CN102584739A

CN102584739A - 羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物及其合成方法

Info

Publication number: CN102584739A
Application number: CN2011104336249A
Authority: CN
Inventors: 马淑兰; 谷庆阳; 潘国华; 马辉; 李新新
Original assignee: Beijing Normal University; Beijing Normal University Science Park Technology Development Co Ltd
Current assignee: Beijing Normal University; Beijing Normal University Science Park Technology Development Co Ltd
Priority date: 2011-12-21
Filing date: 2011-12-21
Publication date: 2012-07-18

Abstract

本发明提供一种羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物，结构式如L1。其合成方法包括：a)将二氮杂冠醚与无水K₂CO₃混合后加入乙腈，得到反应液；b)将邻-溴甲基苯甲腈溶于乙腈，加入以上反应液中，反应结束后滤出K₂CO₃，将滤液蒸发，得油状物；c)向油状物中加入HCl+H₂O的混合液进行水解，反应结束后滤去沉淀，将反应液浓缩，将析出晶体过滤，收集，再次用HCl+H₂O混合液重结晶，得到L1。L1具有较高稳定性和靶向性，与Gd³⁺离子等络合可应用于磁共振造影剂；易与正电层无机层状化合物形成复合材料，应用于非均相催化和吸附。合成方法简便，通过改善水解和重结晶手段提高产率，能够实现大量生产。

Description

羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物及其合成方法

技术领域

本发明涉及化合物合成领域，具体涉及羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物及其合成方法。

背景技术

近年来，由于在磁共振造影增强剂、NMR位移试剂和弛豫试剂等方面的重要应用，人们非常重视具有医学用途的大环化合物及配合物的合成。一些氮杂大环配合物具有抗肿瘤活性或抗HIV-病毒活性，将苯甲酸侧臂与1，4，8，11-环十四烷和1，4，7，10，13-环十五烷连接得到CPTA，与单分子抗体结合，并用⁶⁷Cu进行标记，在接种了肿瘤的老鼠体内，CPTA比用¹²⁵I标记的抗体对肿瘤检测具有更高的灵敏性。对顺磁性造影剂，目前临床上应用最多的是多胺多羧类钆配合物，其中DOTA(1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸)和DO3A环状多胺多羧类钆配合物也已成功应用于临床。目前造影剂的开发重点在新型配体的合成上，目的是提高配合物稳定性及选择靶向性。在多胺多羧类化合物的N支链上引入各种靶向基团，可提高其对特定组织、器官如肝脏、肿瘤和心血管系统等的选择性或靶向性。疏水性苯环基团的引入，能增加分子的亲脂性，在肝成像造影剂方面获得应用。另外，羧基取代的氮杂大环化合物不仅具有相对柔性的支链RCOO^-，而且还有相对刚性的环状结构单元，这种刚柔相济的作用可提高配位能力，其可电离基团的酸效应能产生对pH值敏感的配位选择性，与金属离子配位有一定广泛性和选择性。这些富有潜力的应用激励化学家合成更多新型的氮杂支链大环配体。

但现有冠醚衍生物的合成过程和纯化过程操作繁琐，产率低，使后续的配合物合成及性质研究受到很大限制；有些氮支侧链的络合稳定相差，在应用时存在稳定性低和识别选择性差等缺陷。

发明内容

本发明解决的问题在于提供羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物及其合成方法，该羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物与Gd³⁺配合物可用于磁共振造影剂，合成方法简便，产率高，可大量生产。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物，结构式为

一种以上所述的羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物的制备方法，包括以下步骤：

a)将二氮杂冠醚与无水K₂CO₃混合后加入乙腈，得到反应液；

b)将邻-溴甲基苯甲腈溶于乙腈，将此溶液加入以上反应液中，反应结束后滤出K₂CO₃，将滤液蒸发，得油状物；

c)向所述油状物中加入HCl+H₂O的混合液进行水解，反应结束后滤去沉淀，将反应液浓缩，将析出的晶体过滤，收集，然后再次用HCl+H₂O的混合液重结晶，得到羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物L1。

作为优选，所述a)中二氮杂冠醚、无水K₂CO₃的摩尔比为1∶5～10。

作为优选，根据二氮杂冠醚与无水K₂CO₃的质量和，所述a)中的乙腈的量为1.5mL/g～2.5mL/g。

作为优选，所述邻-溴甲基苯甲腈溶于乙腈得到的溶液，所述b)中邻-溴甲基苯甲腈的浓度为0.05mol/mL～0.25mol/mL，溶液中邻-溴甲基苯甲腈与所述a)中二氮杂冠醚的摩尔比为1～4∶1。

作为优选，所述c)中用于水解的HCl+H₂O的混合液中HCl与H₂O的体积比为1～2∶1，HCl+H₂O的混合液的量根据所述油状物的质量为12mL/g～18mL/g。

作为优选，所述c)中用于重结晶的HCl+H₂O的混合液中HCl与H₂O的体积比为1～2∶1。

本发明制备出一种羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物，此衍生物带2个羧酸侧臂，含配位多样性的羧基氧，能提高配位稳定性；苯环的引入提高脂溶性，在磁共振造影剂应用方面提高靶向性，衍生物可应用于磁共振造影剂等方面；另外，此衍生物去质子后可带2个负电荷，易与目前研究热点的正电层无机层状化合物形成复合材料，应用于非均相催化和吸附。本发明提供的合成方法简便，通过改善水解和重结晶手段提高产率，能够实现大量生产。

附图说明

图1为本发明实施例制备的羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物L1的核磁共振氢谱图；

图2为本发明实施例制备的羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物L1的红外谱图；

图3为本发明实施例制备的羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物L1的分子结构图。

具体实施方式

为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

本发明提供一种羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物L1，结构式为

本发明提供的羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物L1的合成方法包括以下步骤：

a)将二氮杂冠醚A与无水K₂CO₃混合后加入乙腈，得到反应液，回流搅拌4h～6h。其中二氮杂冠醚A、无水K₂CO₃的摩尔比优选为1∶5～10；乙腈的量根据二氮杂冠醚A与无水K₂CO₃的质量和优选为1.5mL/g～2.5mL/g。

b)将邻-溴甲基苯甲腈溶于乙腈制备溶液，邻-溴甲基苯甲腈的浓度优选为0.05mol/mL～0.25mol/mL，邻-溴甲基苯甲腈与a)中二氮杂冠醚A的摩尔比优选为1～4∶1，然后将制备好的溶液加入a)中制好的反应液中，继续回流搅拌20h～24h，反应液变为黄褐色时反应结束，停止反应，趁热滤出K₂CO₃，将滤液蒸发，除去溶剂后得油状物B。

c)向B中加入HCl+H₂O的混合液进行水解，回流搅拌20h～24h。其中HCl与H₂O的体积比优选为1～2∶1，HCl+H₂O的混合液的量根据所述B的质量为12mL/g～18mL/g。反应停止后趁热将少量褐色沉淀滤去，在水浴下将反应液浓缩，冷却后析出大量针状晶体。

将该晶体过滤、收集后再次用适量的HCl与H₂O的体积比为1～2∶1的HCl+H₂O混合液重结晶，得到无色针状晶体，即羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物L1。

反应式为：

实施例：

1、合成过程

a)将0.52g二氮杂冠醚A与2.2g无水K₂CO₃混合后加入30mL乙腈，回流搅拌6h。

b)将0.8g邻-溴甲基苯甲腈溶于乙腈制备成溶液，加入a)中制好的反应液中，继续回流搅拌22h，反应液变为黄褐色时反应结束，停止反应，趁热滤出K₂CO₃，将滤液蒸发，除去溶剂后得油状物B。

c)向B中加入HCl+H₂O的混合液50mL进行水解，回流搅拌24h，其中HCl与H₂O的体积比为3∶2。反应停止后趁热将少量褐色沉淀滤去，在水浴下将反应液浓缩至15mL，冷却后析出大量针状晶体。

将该晶体过滤、收集后再次用HCl与H₂O的体积比为3∶2的HCl+H₂O混合液重结晶，得到羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物L1的晶体。

2、羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物L1的核磁共振氢谱图

以氘代水为溶剂记录化合物L1的¹H核磁共振谱，请结合以下L1的结构式并参考图1，图1为本发明实施例制备的羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物L1的核磁共振氢谱图。

¹H NMR(D₂O)，δ：3.31-3.43(m，16H)，3.51-3.54(t，4H)，3.70-3.72(m，4H)，4.54-4.56(d，4H)，7.48-7.50(d，2H)，7.54-7.61(m，4H)，8.04-8.05ppm(d，2H)。3.31-3.43ppm出现多重峰(16个H)，指认为冠醚环上与N原子相连的四个乙撑基上的16个氢原子(标为1)，由于偶合作用呈现多重峰；3.51-3.54和3.70-3.72ppm范围分别出现三重峰(4个H)和四重峰(4个H)，可指认为连接醚氧原子的两个乙撑基上的氢原子(2，2′)，由于两个富电子的苯甲酸侧臂在空间位置上对乙撑基的氢核影响不同，因此导致2，2′氢核不同的化学位移；在4.54-4.56ppm出现双重峰(4个H)，为连接冠醚环N原子及苯甲酸侧臂的两个亚甲基上的4个氢原子(标为3)；在7.48-7.50ppm出现双重峰(2个H)，为苯环上4位的氢；在7.54-7.61ppm出现多重峰(4个H)，为苯环上5，5′位的氢；在8.04-8.05ppm出现双重峰(2个H)，为苯环上6位的氢，由于它处于羧基的邻位，其化学位移最高。羧基上氢原子被氘代水交换后消失。由上分析可看出，核磁共振结果与目标产物的结构非常吻合。

3、羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物L1的红外谱图

请参考图2，图2为本发明实施例制备的羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物L1的红外谱图。主要吸收带位于：3432(s)，2912(m)；1692(vs)；1596(w)；1578(w)；1493(w)；1451(m)；1383(m)；1292(m)；1229(m)；1115(s)；1082(m)；959(w)；836(w)；748(m)；646(w)cm^-1。化合物中未见N-H伸缩振动吸收，说明-NH基团上的H原子已被取代。3432cm^-1处对应羟基的吸收，2912cm^-1为饱和C-H的伸缩振动吸收，1692和1451cm^-1处分别为-COOH的反对称和对称伸缩振动吸收，1500cm^-1左右的吸收对应苯环的振动，1115cm^-1处的强吸收对应冠醚环中C-O-C的振动。由此我们可判断已成功得到羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物。

4、羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物L1的单晶结构分析

请参考图3，图3为本发明实施例制备的羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物L 1的分子结构图。由图可见，冠醚环上的六个杂原子为椅式构型，四个氧原子(O1、O2、O3和O4)共平面(平均偏差为0.031

)，两个氮原子(N1和N2)位于此平面的上下两侧。两个羧苄基侧臂与此平面的夹角分别为116.8°和117.1°。与冠醚大环相接的羧基基团从大环上下两侧向环内弯曲，这样分布既可使分子能量最低，结构最稳定，又为结合阳离子形成配合物提供了有利环境。化合物晶体中存在水分子，水与化合物的羧基侧链等基团间的氢键作用使其结构更加稳定。

以上对本发明所提供的羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物及其合成方法进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物，其特征在于，结构式为

2.一种权利要求1所述的羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述a)中二氮杂冠醚、无水K₂CO₃的摩尔比为1∶5～10。

4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，根据二氮杂冠醚与无水K₂CO₃的质量和，所述a)中的乙腈的量为1.5mL/g～2.5mL/g。

5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述b)中邻-溴甲基苯甲腈溶于乙腈得到的溶液，邻-溴甲基苯甲腈的浓度为0.05mol/mL～0.25mol/mL，溶液中邻-溴甲基苯甲腈与所述a)中二氮杂冠醚的摩尔比为1～4∶1。

6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述c)中用于水解的HCl+H₂O的混合液中HCl与H₂O的体积比为1～2∶1，HCl+H₂O的混合液的量根据所述油状物的质量为12mL/g～18mL/g。

7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述c)中用于重结晶的HCl+H₂O的混合液中HCl与H₂O的体积比为1～2∶1。