CN102961764A - 含钆大分子造影剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含钆大分子造影剂及其制备方法。该造影剂的结构式为:其中,n为16-185。该造影剂能主动定向进入淋巴系统和肿瘤细胞,并通过淋巴系统和肿瘤细胞对其的主动摄取,提高了淋巴系统和肿瘤的定性诊断的敏感性和特异性。
Description
技术领域
本发明涉及一种核磁共振靶向造影剂及其制备方法,特别是一种高核磁共振信号强度的含钆大分子造影剂及其制备方法。
背景技术
近年来,癌症的发病率呈明显的上升趋势,而癌症的主要生物学特征是侵袭和转移,肿瘤转移主要通过血管和淋巴管途径实现,其中,淋巴管是其转移的主要通道。肿瘤一旦发生转移将会给治疗带来很大的困难,因此对淋巴管疾病和肿瘤的诊断具有重要的意义。
核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)是一种无创伤性的影像诊断手段。目前研究的MRI造影剂主要包括两大类,一类是超顺磁性氧化铁及其衍生物,为T2 阴性造影剂;另一类是多胺多羧酸类钆(Gd) 配合物及其衍生物,为T1 阳性造影剂。后者能提供较好的信噪比,无磁化率伪影,给药剂量小,显影时间短,具有高的定性诊断敏感性、特异性,因此在淋巴系统疾病的成像和诊断的研究中更多。但目前临床上利用MRI显像来进行淋巴转移肿瘤诊断时往往是通过淋巴结的大小及形状来区分肿瘤和正常组织,无法达到真正的靶向诊断,而且,该种诊断方式往往会造成假阴性。
透明质酸是由两个双糖单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的高分子聚合物,存在于动物体大部分的软结缔组织中,其主要功能是润滑和保护细胞,调节细胞在粘弹性基质上移动,稳定胶原网状结构并使其免受机械性破坏。人体内的透明质酸受体包括毛细淋巴管内的淋巴内皮透明质酸受体LYVE-1(Lymphatic vascular endothelial hyaluronan receptor-1)和肿瘤细胞表面透明质酸受体CD44。因此,透明质酸受体可被视为肿瘤特异性靶点,不仅可以作为癌症治疗的靶点,还可以作为淋巴转移肿瘤影像学诊断的新靶点。
授权公开号为CN 101862461 B 的专利发明了一种用于淋巴系统特异性成像的含钆大分子造影剂HA-DTPA-Gd的制备方法,但是该方法得到的造影剂钆离子含量只有259ppm,核磁共振信号强度比较弱,并不适用于制备临床应用的造影剂。
因此,如何提高HA-DTPA-Gd复合物中钆含量是一个亟待解决的问题,这就对整个合成设计提出了更高的要求。
发明内容
本发明的目的之一在于针对现有的含钆磁共振造影剂不能进行靶向定位造影成像这一不足,提供一种用于淋巴系统和肿瘤细胞靶向定位成像的含钆大分子造影剂,该造影剂通过二乙三胺五乙酸-透明质酸复合物与钆螯合形成具有靶向特性的钆-二乙三胺五乙酸-透明质酸大分子复合物,使之能主动定向进入淋巴系统和肿瘤细胞。
本发明的目的之二在于提供该造影剂的制备方法。
为了达到上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种含钆大分子造影剂,其特征在于该造影剂的结构式为:
其中,n为 16-185 。
一种制备上述的含钆大分子造影剂的方法,其特征在于该方法的具体步骤为:
a.将透明质酸HA充分溶解于缓冲溶液中,配成浓度为0.05-100g/L的溶液,在搅拌条件下缓慢加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC),N-羟基琥珀酰亚胺(NHS),反应5-30min,用PBS调节pH为4-9,加入二胺类连接剂,其中透明质酸和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、二胺类连接剂的质量比为:1:0.2~20:0.3~30:0.5~60,反应6~48小时后,在去离子水中透析处理7~14日后冷冻干燥,得到产物1,然后将得到的产物1充分溶解于缓冲溶液中, 得到溶液A,
b.取二乙三胺五乙酸溶于缓冲溶液中,配制成浓度为0.5~3000g/L的溶液,在搅拌条件下缓慢加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,N-羟基琥珀酰亚胺,反应5-30min,用PBS调节pH4-9,加入A溶液,其中二乙三胺五乙酸和产物1的质量比为:0.1~10:1,反应6~48小时后,将反应液在去离子水中透析处理7-14日后冷冻干燥处理,得到产物2,然后将得到的产物2充分溶解于去离子水中,得到溶液B;
c.在溶液B中加入含钆离子化合物,其中含钆离子化合物与产物2的质量比为:0.01~40:1,反应4~24小时后,将反应液在去离子水中透析处理7~14日后冷冻干燥处理,得到含钆大分子造影剂。
上述的透明质酸分子量可以为6千-7万。
上述的含钆离子化合物可以为:氯化钆及其水合物、硝酸钆及其水合物或硫酸钆及其水合物。
上述的缓冲溶液可以为:MES缓冲溶液、PBS缓冲溶液、Tris缓冲溶液、HEPES缓冲溶液、TES缓冲溶液、MOPS缓冲溶液、PIPES缓冲溶液、TAPS缓冲溶液或乙酸-乙酸钠缓冲溶液。
上述的二胺类试剂可以为:脂肪族二胺或饱和环二胺。
上述的脂肪族二胺可以为:乙二胺、1,3-丙二胺或2,2-二甲基-1,3-丙二胺;所述的脂肪族二胺为环己二胺
本发明通过二胺类试剂和缩合剂将透明质酸与二乙三胺五乙酸-钆离子螯合物相连接,制备了一种高核磁共振信号强度的钆-二乙三胺五乙酸-透明质酸造影剂,该造影剂能主动定向进入淋巴系统和肿瘤细胞,并通过淋巴系统和肿瘤细胞对其的主动摄取,提高了淋巴系统和肿瘤的定性诊断的敏感性和特异性。与授权公开号为CN 101862461 B 的专利中的造影剂钆离子含量259ppm相比,本发明得到的造影剂钆离子含量提高了一倍,为573ppm。
附图说明
图1为实施例2的钆-二乙三胺五乙酸-透明质酸造影剂的水合粒径分布图。从图上可以清楚看出钆-二乙三胺五乙酸-透明质酸大分子复合物的粒子平均直径是224纳米左右。
图2 为实施例2的钆-二乙三胺五乙酸-透明质酸造影剂和去离子水的磁共振信号图,其中上方为钆-二乙三胺五乙酸-透明质酸造影剂的磁共振信号,下方为去离子水的磁共振信号。从图上可以清楚看出钆-二乙三胺五乙酸-透明质酸造影剂具有较强的核磁共振信号。
具体实施方法
实施例1
A. 将分子量为6千8百的透明质酸HA充分溶解于MES缓冲溶液中,配成透明质酸的浓度为0.5g/L的溶液50mL。在搅拌条件下缓慢加入缩合剂:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC) 200mg,N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)300mg,反应15min,用PBS调节pH为7,加入乙二胺,反应24h后将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到产物A,然后将得到的产物溶解于50mL MES缓冲溶液中, 得到溶液A,
B. 取二乙三胺五乙酸溶于MES缓冲溶液中,配制成浓度为0.5g/L的溶液50mL,在搅拌条件下缓慢加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐200mg,N-羟基琥珀酰亚胺 300mg,反应15min,用PBS调节pH7,加入A溶液,反应24h后,将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到产物B,然后将得到的产物充分溶解于去离子水中, 得到溶液B。
C. 在溶液B中加入含钆离子化合物30mg,反应12h后,将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到钆-二乙三胺五乙酸-透明质酸磁共振造影剂。
实施例2
A. 将分子量为1万的透明质酸HA充分溶解于MES缓冲溶液中,配成透明质酸的浓度为0.5g/L的溶液50mL。在搅拌条件下缓慢加入缩合剂:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC) 200mg,N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)300mg,反应15min,用PBS调节pH为7,加入乙二胺,反应24h后将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到产物A,然后将得到的产物溶解于50mL MES缓冲溶液中, 得到溶液A,
B. 取二乙三胺五乙酸溶于MES缓冲溶液中,配制成浓度为0.5g/L的溶液50mL,在搅拌条件下缓慢加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐200mg,N-羟基琥珀酰亚胺 300mg,反应15min,用PBS调节pH7,加入A溶液,反应24h后,将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到产物B,然后将得到的产物充分溶解于去离子水中, 得到溶液B。
C. 在溶液B中加入含钆离子化合物30mg,反应12h后,将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到钆-二乙三胺五乙酸-透明质酸磁共振造影剂。
实施例3
A. 将分子量为5万的透明质酸HA充分溶解于MES缓冲溶液中,配成透明质酸的浓度为0.5g/L的溶液50mL。在搅拌条件下缓慢加入缩合剂:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC) 200mg,N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)300mg,反应15min,用PBS调节pH为7,加入乙二胺,反应24h后将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到产物A,然后将得到的产物溶解于50mL MES缓冲溶液中, 得到溶液A,
B. 取二乙三胺五乙酸溶于MES缓冲溶液中,配制成浓度为0.5g/L的溶液50mL,在搅拌条件下缓慢加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐200mg,N-羟基琥珀酰亚胺 300mg,反应15min,用PBS调节pH7,加入A溶液,反应24h后,将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到产物B,然后将得到的产物充分溶解于去离子水中, 得到溶液B。
C. 在溶液B中加入含钆离子化合物30mg,反应12h后,将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到钆-二乙三胺五乙酸-透明质酸磁共振造影剂。
实施例4
A. 将分子量为7万的透明质酸HA充分溶解于MES缓冲溶液中,配成透明质酸的浓度为0.5g/L的溶液50mL。在搅拌条件下缓慢加入缩合剂:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC) 200mg,N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)300mg,反应15min,用PBS调节pH为7,加入乙二胺,反应24h后将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到产物A,然后将得到的产物溶解于50mL MES缓冲溶液中, 得到溶液A,
B. 取二乙三胺五乙酸溶于MES缓冲溶液中,配制成浓度为0.5g/L的溶液50mL,在搅拌条件下缓慢加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐200mg,N-羟基琥珀酰亚胺 300mg,反应15min,用PBS调节pH7,加入A溶液,反应24h后,将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到产物B,然后将得到的产物充分溶解于去离子水中, 得到溶液B。
C. 在溶液B中加入含钆离子化合物30mg,反应12h后,将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到钆-二乙三胺五乙酸-透明质酸磁共振造影剂。
实施例5
A. 将分子量为6千8百的透明质酸HA充分溶解于MES缓冲溶液中,配成透明质酸的浓度为0.5g/L的溶液50mL。在搅拌条件下缓慢加入缩合剂:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC) 200mg,N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)300mg,反应15min,用PBS调节pH为7,加入乙二胺,反应12h后将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到产物A,然后将得到的产物溶解于50mL MES缓冲溶液中, 得到溶液A,
B. 取二乙三胺五乙酸溶于MES缓冲溶液中,配制成浓度为0.5g/L的溶液50mL,在搅拌条件下缓慢加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐200mg,N-羟基琥珀酰亚胺 300mg,反应15min,用PBS调节pH7,加入A溶液,反应12h后,将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到产物B,然后将得到的产物充分溶解于去离子水中, 得到溶液B。
C. 在溶液B中加入含钆离子化合物30mg,反应12h后,将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到钆-二乙三胺五乙酸-透明质酸磁共振造影剂。
实施例6
A. 将分子量为1万的透明质酸HA充分溶解于MES缓冲溶液中,配成透明质酸的浓度为0.5g/L的溶液50mL。在搅拌条件下缓慢加入缩合剂:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC) 200mg,N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)300mg,反应15min,用PBS调节pH为7,加入乙二胺,反应12h后将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到产物A,然后将得到的产物溶解于50mL MES缓冲溶液中, 得到溶液A,
B. 取二乙三胺五乙酸溶于MES缓冲溶液中,配制成浓度为0.5g/L的溶液50mL,在搅拌条件下缓慢加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐200mg,N-羟基琥珀酰亚胺 300mg,反应15min,用PBS调节pH7,加入A溶液,反应12h后,将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到产物B,然后将得到的产物充分溶解于去离子水中, 得到溶液B。
C. 在溶液B中加入含钆离子化合物30mg,反应12h后,将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到钆-二乙三胺五乙酸-透明质酸磁共振造影剂。
实施例7
A. 将分子量为5万的透明质酸HA充分溶解于MES缓冲溶液中,配成透明质酸的浓度为0.5g/L的溶液50mL。在搅拌条件下缓慢加入缩合剂:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC) 200mg,N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)300mg,反应15min,用PBS调节pH为7,加入环己二胺,反应12h后将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到产物A,然后将得到的产物溶解于50mL MES缓冲溶液中, 得到溶液A,
B. 取二乙三胺五乙酸溶于MES缓冲溶液中,配制成浓度为0.5g/L的溶液50mL,在搅拌条件下缓慢加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐200mg,N-羟基琥珀酰亚胺 300mg,反应15min,用PBS调节pH7,加入A溶液,反应12h后,将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到产物B,然后将得到的产物充分溶解于去离子水中, 得到溶液B。
C. 在溶液B中加入含钆离子化合物30mg,反应12h后,将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到钆-二乙三胺五乙酸-透明质酸磁共振造影剂。
实施例8
A. 将分子量为7万的透明质酸HA充分溶解于MES缓冲溶液中,配成透明质酸的浓度为0.5g/L的溶液50mL。在搅拌条件下缓慢加入缩合剂:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC) 200mg,N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)300mg,反应15min,用PBS调节pH为7,加入1,3-丙二胺,反应12h后将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到产物A,然后将得到的产物溶解于50mL MES缓冲溶液中, 得到溶液A,
B. 取二乙三胺五乙酸溶于MES缓冲溶液中,配制成浓度为0.5g/L的溶液50mL,在搅拌条件下缓慢加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐200mg,N-羟基琥珀酰亚胺 300mg,反应15min,用PBS调节pH7,加入A溶液,反应12h后,将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到产物B,然后将得到的产物充分溶解于去离子水中, 得到溶液B。
在溶液B中加入含钆离子化合物30mg,反应12h后,将反应液加入透析袋中,在去离子水中透析处理8日后冷冻干燥处理,得到钆-二乙三胺五乙酸-透明质酸磁共振造影剂。
Claims (7)
2.一种制备根据权利要求1所述的含钆大分子造影剂的方法,其特征在于该方法的具体步骤为:
a.将透明质酸HA充分溶解于缓冲溶液中,配成浓度为0.05-100g/L的溶液,在搅拌条件下缓慢加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC),N-羟基琥珀酰亚胺(NHS),反应5-30min,用PBS调节pH为4-9,加入二胺类连接剂,其中透明质酸和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、二胺类连接剂的质量比为:1:0.2~20:0.3~30:0.5~60,反应6~48小时后,在去离子水中透析处理7~14日后冷冻干燥,得到产物1,然后将得到的产物1充分溶解于缓冲溶液中, 得到溶液A,
b.取二乙三胺五乙酸溶于缓冲溶液中,配制成浓度为0.5~3000g/L的溶液,在搅拌条件下缓慢加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,N-羟基琥珀酰亚胺,反应5-30min,用PBS调节pH4-9,加入A溶液,其中二乙三胺五乙酸和产物1的质量比为:0.1~10:1,反应6~48小时后,将反应液在去离子水中透析处理7-14日后冷冻干燥处理,得到产物2,然后将得到的产物2充分溶解于去离子水中,得到溶液B;
c.在溶液B中加入含钆离子化合物,其中含钆离子化合物与产物2的质量比为:0.01~40:1,反应4~24小时后,将反应液在去离子水中透析处理7~14日后冷冻干燥处理,得到含钆大分子造影剂。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于所述的透明质酸分子量为6千-7万。
4.根据权利要求2所述的方法,其特征在于所述的含钆离子化合物为:氯化钆及其水合物、硝酸钆及其水合物或硫酸钆及其水合物。
5.根据权利要求2所述的方法,其特征在于所述的缓冲溶液为:MES缓冲溶液、PBS缓冲溶液、Tris缓冲溶液、HEPES缓冲溶液、TES缓冲溶液、MOPS缓冲溶液、PIPES缓冲溶液、TAPS缓冲溶液或乙酸-乙酸钠缓冲溶液。
6.根据权利要求2所述的方法,其特征在于所述的二胺类试剂为:脂肪族二胺或饱和环二胺。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于所述的脂肪族二胺为:乙二胺、1,3-丙二胺或2,2-二甲基-1,3-丙二胺;所述的脂肪族二胺为环己二胺。
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