CN101862461A - 用于淋巴系统特异成像的含钆大分子造影剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于淋巴系统特异成像的含钆大分子造影剂HA-DTPA-Gd及其制备方法。该造影剂的分子结构为:
Description
技术领域
本发明涉及一种新型含钆磁共振造影剂的制备方法,特别是用于淋巴系统特异成像的含钆大分子造影剂HA-DTPA-Gd及其制备方法。
背景技术:
随着显微淋巴外科技术的发展,对淋巴回流障碍性疾病的分类与定位诊断提出了更高的要求;同时,更准确、灵敏地显示淋巴管、淋巴结的结构,并判断其功能状态,对肿瘤患者进行准确分期,是制定治疗计划、判断预后,有效防止术后淋巴水肿的基础,也是淋巴系统疾病诊断和治疗的关键。淋巴造影一直被认为是影像学显示淋巴管结构、判断淋巴结病理性质的“金标准”。间质应用淋巴系统特异性造影剂进行MRI淋巴成像可以提供分辨率高、显示范围广、有解剖背景对照的区域淋巴结、淋巴管三维立体图像,为特异性诊断淋巴管、淋巴结疾病带来了新的希望。目前研究的MRI淋巴造影剂主要包括两大类,一类是超顺磁性氧化铁及其衍生物,为T2阴性造影剂;另一类是多胺多羧酸类钆(Gd)配合物及其衍生物,为T1阳性造影剂,其能提供极好的信噪比,无磁化率伪影,给药剂量小,显影时间短,一次扫描可以同时显示淋巴结和所引流的淋巴管,具有高的定性诊断敏感性、特异性,因此在淋巴系统疾病的成像和诊断的研究中更多。
目前应用得较多的是以含钆(Gd3+)化合物和螯合剂为主要原料,经螯合反应而制得的一种小分子钆类螯合物。如公开号为CN101337078的专利公开了一种以氧化钆、二乙三胺五醋酸和葡甲胺为原料,经鳌合反应、中和反应、浓缩等制备一种磁共振成像造影剂——钆喷酸葡胺注射液的生产工序。公开号为CN1167639的专利公开了一种由钆喷酸二钠、甘露醇、蔗糖为原料制备磁共振造影剂的方法。以上方法制备工艺简单,安全有效。当其用于与淋巴造影时,由于其分子量低,粒径小,经组织间隙注射后可较快地进入毛细淋巴管并随淋巴管引流至目标淋巴结。但是同时该类造影剂易通过自由扩散至毛细血管而进入血液循环系统,不仅干扰了对淋巴管形态的观察与对淋巴回流功能状况的评估,也影响了对目标淋巴结结构特征的显示,以致对淋巴结的性质无法判断。国内外研究者运用临床使用广泛的小分子钆类造影剂,如钆贝酸葡甲胺(分子量约1KD)、钆喷酸葡胺注射液(分子量为938)等采取皮内注射进行肢体淋巴水肿患者淋巴造影的临床和实验研究均证明了这一点。
另外,有研究者把含钆造影剂吸附或包覆于微米级或纳米级的颗粒中,利用微粒的粒径、表面电荷、吸附性等特殊参数及性能增强造影剂在特定领域的应用效果。公开号为CN101637612的专利公开了一种钆造影剂与脂质形成的钆--脂质复合物呼吸道磁共振喷雾造影剂,利用复合物所带的正电荷与呼吸道粘膜表面负电荷的静电作用,使钆有效的分布到远端呼吸道粘膜表面,并借助脂质的表面活性作用,提高雾滴在粘膜表面分布的均匀性,从而能完整、清晰地显示整个呼吸道粘膜表面。公开号为CN101433726的专利公开了一种基于碳纳米管的磁共振造影剂及其制备方法,其为水溶性的填充顺磁性金属钆离子化合物的碳纳米管,该造影剂是在经纯化氧化切割后的管状结构内部通过毛细管作用填充具有高成像能力的顺磁性金属钆的离子化合物而得,并以表面活性剂抑制填充过程中由于金属离子引入而引起的碳纳米管的团聚从而提高填充的金属离子的含量,因此其弛豫度高。申请号为201010023087.6的专利发明了一种采用油包水型(W/O)反相乳液法制备掺杂含钆(Gd)制剂的水溶性二氧化硅纳米微球的制备方法,制备出的含钆微球的粒径范围位于50~200nm之间,可被选择性的被毛细淋巴管吸收而不透过毛细血管,因此可用于淋巴系统特异成像,防止毛细血管的干扰,提高淋巴定性诊断的敏感性和特异性,同时降低对人体的危害,是一种新型的高靶向含钆磁共振造影剂;但此种造影剂利用微球的尺寸效应实现淋巴管的被动靶向,靶向过程较长,对MRI显影测试造成了不便,且影响了显影效果。
将小分子阳性磁共振成像造影剂连接到大分子载体上,不仅能增加造影剂分子的尺寸、降低分子旋转速率、提高弛豫率,而且使造影剂更易被网状内皮系统识别吞噬,可以使大分子造影剂富集于淋巴组织,从而实现靶向成像的目的,以提高淋巴结定性诊断的敏感性和特异性。与小分子造影剂相比,大分子亲淋巴磁共振造影剂有较长的峰值平台期,在淋巴结肿瘤转移灶的检出率上有优势,肿瘤转移淋巴结表现为信号部分或全部的充盈缺损区,在MRI淋巴造影中和炎性增生淋巴结的表现截然相反,这对提高淋巴结肿瘤转移诊断的特异性、敏感性和磁共振引导下的穿刺活检有着潜在的应用价值。如周正杨等人合成的以二氨基乙基乙二醇醚(EOEA)-二乙三胺五乙酸(DTPA)线性共聚合物为配体的大分子造影剂Gd-poly-DTPA-EOEA、吴元魁等人制备的Gd标记的人血清白蛋白HAS-Gd-DTPA、Herborn CU等人合成的蛋白连接MS-325的Gd-DTPA等含钆大分子造影剂均具有一定的亲淋巴特性,引入体内一定时间后可聚积在淋巴结内。公开号为CN1943791的专利公开了一种肝靶向性高分子磁共振成像造影剂及其合成方法,以α,β-聚[(2-胺乙基)-L-天冬酰胺]为主链,以半乳糖为靶向基团,二乙三胺五乙酸/L-酪氨酸甲酯衍生物为Gd3+配体,合成了一种具有肝靶向性的、生物可降解的高分子磁共振成像造影剂,该造影剂的毒性较低,生物相容性好,驰豫率高,具有较高的肝靶向性。公开号为CN101619106的专利公开了一种多糖类大分子顺磁性金属配合物的合成方法,其涉及一类多糖类大分子顺磁性金属配合物及合成方法和用途,以多糖类大分子作为载体,侧链含有开链的或环状的多氨多羧酸化合物的配体化合物与顺磁性金属离子作用形成的顺磁性金属配合物,可用作对人或其他哺乳动物的淋巴器官、淋巴管、淋巴系统、心血管系统的磁共振成像造影剂。公开号为CN1224622的专利公开了一种肿瘤靶向造影剂的制备方法,其采用化学交联法将泛影葡胺、欧乃派克、优维显等商用MRI造影剂与亲肿瘤物质磺胺嘧啶、四环素或抗肿瘤膜蛋白单克隆抗体、生长因子受体类单克隆抗体连接,成为二元偶联物,也可是MRI造影剂通过人血清白蛋白与亲肿瘤物质化学交联成三元偶联物,此造影剂具有在肿瘤组织部位聚焦的特性,能选择性增加肿瘤病灶的信号强度,提高MRI扫描在肿瘤诊断中的特异性和敏感性。
以上造影剂的制备方法在肝、肿瘤等特殊部位的靶向应用都取得了良好的效果,但针对淋巴系统特异成像的研究较少,具有良好靶向性与信号强度的淋巴靶向造影剂更寥寥无几。现代医学对淋巴管的研究得知,毛细淋巴管管壁仅由一层扁的上皮细胞构成,连接疏松,缺乏完整的基膜,通透性大,分子量大的物质主要靠其吸收。同时,淋巴管内具有淋巴内皮透明质酸受体LYVE-1(Lymphatic vascular endothelial hyaluronan receptor-1),LYVE-1通过介导细胞粘附,从组织间隙摄取透明质酸在淋巴内皮细胞内分解,并通过淋巴内皮细胞的胞吞作用从组织间隙转运透明质酸进入淋巴。近来有报道用近红外线荧光染料链接透明质酸标记猪淋巴管内皮细胞透明质酸受体LYVE-1获得成功,证实了这一受体分子的存在。相对于毛细血管,其内皮细胞却无此分子表达,这就为造影剂向淋巴管的主动靶向富集提供了一种新的途径。
发明内容:
本发明的目的之一在于针对现有的用于淋巴系统特异成像的含钆磁共振造影剂易于同时扩散进入毛细淋巴管和毛细血管、从而干扰了对淋巴管、淋巴结形态特征的观察这一不足,提供一种用于淋巴系统特异成像的含钆大分子造影剂,该通过含钆大分子造影剂将生物大分子透明质酸(HA)与钆(Gd3+)离子连接形成HA、Gd-DTPA二元偶联物,使之能主动定向进入毛细淋巴管。
本发明的目的之二在于提供了该含钆大分子造影剂的制备方法,
为达到上述目的,本发明采用如下机理:本发明将生物大分子透明质酸(HA)与钆(Gd3+)离子连接形成HA、Gd-DTPA二元偶联物,通过毛细淋巴管的主动摄取,使之主动定向进入毛细淋巴管,最后富集于淋巴系统而不进入血液循环系统,以防止淋巴系统核磁共振检查中毛细血管的干扰,提高淋巴结定性诊断的敏感性和特异性。
根据上述机理,本发明采用如下技术方案:
一种用于淋巴系统特异成像的含钆大分子造影剂,其特征在于该造影剂的结构式可表示为HA-DTPA-Gd,是通过二乙三胺五乙酸(DTPA)将透明质酸(HA)与钆离子(Gd3+)连接,其分子结构为:
一种制备上述的用于淋巴系统特异成像的含钆大分子造影剂的方法,其特征在于该方法的具体步骤为:
a.将透明质酸HA充分溶解于缓冲溶液中,配制成透明质酸的浓度为0.05~100g/L的溶液;在搅拌条件下缓慢加入缩合剂、N-羟基丁二酰亚胺并在室温下搅拌12~24小时,其后在反应溶液中加入乙二胺,室温下继续搅拌12~24小时;然后将反应溶液加入截留分子量为30000的透析袋中,在去离子水中透析处理7~14日后冷冻干燥处理,然后将得到的产物充分溶解于去离子水中,得到溶液A;其中缩合剂、N-羟基丁二酰亚胺和乙二胺与透明质酸的质量比分别为:0.025~20∶1、0.010~20∶1和0.01~60∶1;
b.取二乙三胺五乙酸溶于溶剂中配制成浓度为0.5~3000g/L的溶液,在氮气流的气氛下充分搅拌直至溶解后依次加入三乙胺、缩合剂、N-羟基丁二酰亚胺,室温下搅拌12~48小时,得到溶液B;其中三乙胺、缩合剂和N-羟基丁二酰亚胺与二乙三胺五乙酸的分别质量比为:0.05~50∶1、0.01~20∶1和0.008~40∶1;
c.将溶液A于10~30min时间内缓慢滴入溶液B中,控制二乙三胺五乙酸与透明质酸的质量比为:0.1~10∶1;在室温下搅拌12~48小时,滤去固态杂质后,将溶液加入截留分子量为30000的透析袋中,在去离子水中透析7~14日,得到溶液C;
d.在溶液C中加入含钆Gd3+离子化合物,其中含钆Gd3+离子化合物与透明质酸的质量比为:0.01~20∶1搅拌均匀后,加入透析袋中,在去离子水中透析7~14日后,冷冻干燥后即得含钆Gd3+大分子造影剂。
所述的缓冲溶液为缓冲能力在pH值4.0~6.0的缓冲溶液。
上述的缓冲溶液为浓度为0.02~1mol/L的2-(N-吗啡啉)乙磺酸MES缓冲溶液、磷酸盐PBS缓冲溶液或乙酸-乙酸铵缓冲溶液。
上述的缩合剂为碳二亚胺类缩合剂。
上述的碳二亚胺类缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N,N′-二环己基碳二亚胺、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)-碳二亚胺对甲苯甲磺酸或N,N′-二异丙基碳二亚胺。
上述的溶剂为非质子性极性溶剂。
上述的非质子性极性溶剂为:二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃或N,N-2甲基甲酰胺。
上述的含钆Gd3+离子化合物为在水溶液中能游离出Gd3+离子的含钆化合物及其水合物。
上述的含钆Gd3+离子化合物为:氯化钆及其水合物、硝酸钆及其水合物或硫酸钆及其水合物。
本发明的优点:本发明通过适当的连接方法将透明质酸(HA)与二乙三胺五乙酸-钆离子螯合物(Gd-DTPA)相连接,制备了一种新型的含钆(III)类MRI阳性大分子HA-DTPA-Gd造影剂,通过毛细淋巴管对其的主动摄取,最后富集于淋巴系统而不进入血液循环系统,防止淋巴系统核磁共振检查中毛细血管的干扰,提高了淋巴结定性诊断的敏感性和特异性。
采用本发明所制备得到的大分子MRI造影剂,其分子量大(大于105),因此组织间隙给药后,主要被毛细淋巴管吸收而不能进入毛细血管;同时,造影剂的主链为透明质酸分子,因此极易被毛细淋巴管内的淋巴内皮透明质酸受体LYVE-1所摄取而进入淋巴系统,实现淋巴主动靶向,杜绝了在淋巴系统核磁共振检查中毛细血管的干扰,提高了淋巴定性诊断的敏感性和特异性;在动物体内模拟实验中,此造影剂可大大增强淋巴管、结的对比度,证明了其有效性。同时,采用本方法所制备大分子MRI造影剂接枝率高,经ICP测试其Gd3+离子含量可达259ppm,有效保证了该造影剂的MRI信号强度。
具体实施方式:
以下结合实施例对本发明进一步说明。
实施例1:将400mg透明质酸(HA)充分溶解于50ml 2-(N-吗啡啉)乙磺酸(MES)缓冲溶液中(0.1mol/L,pH5.0),在搅拌条件下缓慢加入200mg1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、120mg N-羟基丁二酰亚胺(NHS)并在室温下搅拌12小时,其后在反应溶液中加入1200mg乙二胺(EDA),室温下继续搅拌12小时。然后将反应溶液加入截留分子量为30000的透析袋中,在去离子水中透析处理7日后冷冻干燥处理,然后将得到的产物充分溶解于50ml去离子水中,得到溶液a;取1000mg二乙三胺五乙酸(DTPA)溶于10ml二甲亚砜(DMSO)中,在氮气流的气氛下充分搅拌直至溶解后依次加入1760mg三乙胺(TEA)、514mgN,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、288mg N-羟基丁二酰亚胺(NHS),室温下搅拌12小时,得到溶液b;将溶液a于15min时间内缓慢滴入溶液b中,在室温下搅拌24小时。采用真空抽滤滤去反应得到的固态杂质后,将溶液加入截留分子量为30000的透析袋中,在去离子水中透析7日,得到溶液c;将溶液c中加入371mg六水氯化钆(GdCl3·6H2O),搅拌均匀后,加入透析袋中,在去离子水中透析14日后,冷冻干燥后即得含钆大分子造影剂。
实施例2:将50mg透明质酸(HA)充分溶解于10ml磷酸盐(PBS)缓冲溶液中(0.02mol/L,pH6.0),在搅拌条件下缓慢加入25mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、10mgN-羟基丁二酰亚胺(NHS)并在室温下搅拌12小时,其后在反应溶液中加入10mg乙二胺(EDA),室温下继续搅拌12小时。然后将反应溶液加入截留分子量为30000的透析袋中,在去离子水中透析处理7日后冷冻干燥处理,然后将得到的产物充分溶解于10ml去离子水中,得到溶液a;取100mg二乙三胺五乙酸(DTPA)溶于1ml乙腈(ACN)中,在氮气流的气氛下充分搅拌直至溶解后依次加入200mg三乙胺(TEA)、50mgCMC、25mg N-羟基丁二酰亚胺(NHS),室温下搅拌12小时,得到溶液b;将溶液a于10min时间内缓慢滴入溶液b中,在室温下搅拌12小时。采用真空抽滤滤去反应得到的固态杂质后,将溶液加入截留分子量为30000的透析袋中,在去离子水中透析7日,得到溶液c;将溶液c中加入10mg四水硝酸钆(Gd(NO3)3·4H2O),搅拌均匀后,加入透析袋中,在去离子水中透析7日后,冷冻干燥后即得含钆大分子造影剂。
实施例3:将1000mg透明质酸(HA)充分溶解于1000ml磷酸盐(PBS)缓冲溶液(1mol/L,pH6.0),在搅拌条件下缓慢加入1000mg1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)-碳二亚胺对甲苯甲磺酸(CMC)、1000mg N-羟基丁二酰亚胺(NHS)并在室温下搅拌24小时,其后在反应溶液中加入3000mg乙二胺(EDA),室温下继续搅拌24小时。然后将反应溶液加入截留分子量为30000的透析袋中,在去离子水中透析处理14日后冷冻干燥处理,然后将得到的产物充分溶解于1000ml去离子水中,得到溶液a;取3000mg二乙三胺五乙酸(DTPA)溶于200ml四氢呋哺(THF)中,在氮气流的气氛下充分搅拌直至溶解后依次加入5000mg三乙胺(TEA)、2000mg N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)、4000mg N-羟基丁二酰亚胺(NHS),室温下搅拌48小时,得到溶液b;将溶液a于30min时间内缓慢滴入溶液b中,在室温下搅拌48小时。采用真空抽滤滤去反应得到的固态杂质后,将溶液加入截留分子量为30000的透析袋中,在去离子水中透析14日,得到溶液c;将溶液c中加入1000mg硫酸钆(Gd2(SO4)3),搅拌均匀后,加入透析袋中,在去离子水中透析14日后,冷冻干燥后即得含钆大分子造影剂。
实施例4:将500mg的透明质酸(HA)充分溶解于50ml的乙酸-乙酸铵缓冲溶液中(0.5mol/L,pH5.5),在搅拌条件下缓慢加入300mg1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、200mg N-羟基丁二酰亚胺(NHS)并在室温下搅拌12小时,其后在反应溶液中加入1200mg乙二胺(EDA),室温下继续搅拌24小时。然后将反应溶液加入截留分子量为30000的透析袋中,在去离子水中透析处理7日后冷冻干燥处理,然后将得到的产物充分溶解于50ml去离子水中,得到溶液a;取1000mg二乙三胺五乙酸(DTPA)溶于10ml N,N-2甲基甲酰胺(DMF)中,在氮气流的气氛下充分搅拌直至溶解后依次加入1800mg三乙胺(TEA)、600mg N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)、300mg N-羟基丁二酰亚胺(NHS),室温下搅拌24小时,得到溶液b;将溶液a于10min时间内缓慢滴入溶液b中,在室温下搅拌24小时。采用真空抽滤滤去反应得到的固态杂质后,将溶液加入截留分子量为30000的透析袋中,在去离子水中透析7日,得到溶液c;将溶液c中加入800mg八水硫酸钆(Gd2(SO4)3·8H2O),搅拌均匀后,加入透析袋中,在去离子水中透析7日后,冷冻干燥后即得含钆大分子造影剂。
实施例5:将400mg的透明质酸(HA)充分溶解于100ml的乙酸-乙酸铵缓冲溶液中(0.1mol/L,pH5.5),在搅拌条件下缓慢加入300mg1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、180mg N-羟基丁二酰亚胺(NHS)并在室温下搅拌12小时,其后在反应溶液中加入2000mg 乙二胺(EDA),室温下继续搅拌12小时。然后将反应溶液加入截留分子量为30000的透析袋中,在去离子水中透析处理7日后冷冻干燥处理,然后将得到的产物充分溶解于30ml去离子水中,得到溶液a;取1500mg二乙三胺五乙酸(DTPA)溶于20ml乙腈(ACN)中,在氮气流的气氛下充分搅拌直至溶解后依次加入2000mg三乙胺(TEA)、700mg1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)-碳二亚胺对甲苯甲磺酸(CMC)、300mg N-羟基丁二酰亚胺(NHS),室温下搅拌12小时,得到溶液b;将溶液a于10min时间内缓慢滴入溶液b中,在室温下搅拌12小时。采用真空抽滤滤去反应得到的固态杂质后,将溶液加入截留分子量为30000的透析袋中,在去离子水中透析7日,得到溶液c;将溶液c中加入400mg六水氯化钆(GdCl3·6H2O),搅拌均匀后,加入透析袋中,在去离子水中透析14日后,冷冻干燥后即得含钆大分子造影剂。
Claims (10)
1.一种用于淋巴系统特异成像的含钆大分子造影剂,其特征在于该造影剂的结构式可表示为HA-DTPA-Gd,是通过二乙三胺五乙酸DTPA将透明质酸HA与钆离子Gd3+连接,其分子结构为:
2.一种制备根据权利要求1所述的用于淋巴系统特异成像的含钆大分子造影剂的方法,其特征在于该方法的具体步骤为:
a.将透明质酸HA充分溶解于缓冲溶液中,配制成透明质酸的浓度为0.05~100g/L的溶液;在搅拌条件下缓慢加入缩合剂、N-羟基丁二酰亚胺并在室温下搅拌12~24小时,其后在反应溶液中加入乙二胺,室温下继续搅拌12~24小时;然后将反应溶液加入截留分子量为30000的透析袋中,在去离子水中透析处理7~14日后冷冻干燥处理,然后将得到的产物充分溶解于去离子水中,得到溶液A;其中缩合剂、N-羟基丁二酰亚胺和乙二胺与透明质酸的质量比分别为:0.025~20∶1、0.010~20∶1和0.01~60∶1;
b.取二乙三胺五乙酸溶于溶剂中配制成浓度为0.5~3000g/L的溶液,在氮气流的气氛下充分搅拌直至溶解后依次加入三乙胺、缩合剂、N-羟基丁二酰亚胺,室温下搅拌12~48小时,得到溶液B;其中三乙胺、缩合剂和N-羟基丁二酰亚胺与二乙三胺五乙酸的分别质量比为:0.05~50∶1、0.01~20∶1和0.008~40∶1;
c.将溶液A于10~30min时间内缓慢滴入溶液B中,控制二乙三胺五乙酸与透明质酸的质量比为:0.1~10∶1;在室温下搅拌12~48小时,滤去固态杂质后,将溶液加入截留分子量为30000的透析袋中,在去离子水中透析7~14日,得到溶液C;
d.在溶液C中加入含钆Gd3+离子化合物,其中含钆Gd3+离子化合物与透明质酸的质量比为:0.01~20∶1搅拌均匀后,加入透析袋中,在去离子水中透析7~14日后,冷冻干燥后即得含钆Gd3+大分子造影剂。
3.根据权利要求步骤2所述的用于淋巴系统特异成像的含钆大分子造影剂的制备方法,其特征在于所述的缓冲溶液为缓冲能力在pH值4.0~6.0的缓冲溶液。
4.根据权利要求步骤3所述的用于淋巴系统特异成像的含钆大分子造影剂的制备方法,其特征在于所述的缓冲溶液为浓度为0.02~1mol/L的2-(N-吗啡啉)乙磺酸MES缓冲溶液、磷酸盐PBS缓冲溶液或乙酸-乙酸铵缓冲溶液。
5.根据权利要求步骤2所述的用于淋巴系统特异成像的含钆大分子造影剂的制备方法,其特征在于所述的缩合剂为碳二亚胺类缩合剂。
6.根据权利要求步骤5所述的用于淋巴系统特异成像的含钆大分子造影剂的制备方法,其特征在于所述的碳二亚胺类缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N,N′-二环己基碳二亚胺、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)-碳二亚胺对甲苯甲磺酸或N,N′-二异丙基碳二亚胺。
7.根据权利要求步骤2所述的用于淋巴系统特异成像的含钆大分子造影剂的制备方法,其特征在于所述的溶剂为非质子性极性溶剂。
8.根据权利要求步骤7所述的用于淋巴系统特异成像的含钆大分子造影剂的制备方法,其特征在于所述的非质子性极性溶剂为:二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃或N,N-2甲基甲酰胺。
9.根据权利要求步骤2所述的用于淋巴系统特异成像的含钆大分子造影剂的制备方法,其特征在于所述的含钆Gd3+离子化合物为在水溶液中能游离出Gd3+离子的含钆化合物及其水合物。
10.根据权利要求步骤9所述的用于淋巴系统特异成像的含钆大分子造影剂的制备方法,其特征在于所述的含钆Gd3+离子化合物为:氯化钆及其水合物、硝酸钆及其水合物或硫酸钆及其水合物。
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