CN1821216A - 钆喷酸葡胺及其生产方法 - Google Patents

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本发明公开了一种钆喷酸葡胺及其生产方法，其生产方法是：(1)按照1∶2的摩尔比称取氧化钆和二乙烯三胺五乙酸，置入反应器中，在水溶液的条件下，加热，并搅拌，在70～130℃的温度下反应3～6小时，到反应液无浑浊反应结束，然后浓缩反应液，干燥，得到白色结晶络合物二乙烯三胺五乙酸钆，(2)将此络合物与葡甲胺按照1∶1的摩尔比置于另一反应器中，在水溶液的条件下，加热，并搅拌，在40～60℃的温度下反应1～2小时，到反应液无浑浊反应结束，然后浓缩，干燥，所得白色结晶物即为本发明产品钆喷酸葡胺。本发明产品的生产工艺简单，产品纯度高，纯度可达99.8以上，能满足国内外药物行业的需要；产品投资小，见效快，具有显著的经济效益。

Description

钆喷酸葡胺及其生产方法
一.技术领域：本发明涉及一种磁共振成像MRI造影剂及其生产方法，特别是涉及一种钆喷酸葡胺及其生产方法。
二.技术背景：钆喷酸葡胺，英文Gadopentetate Dimeglumine，别名钆喷葡胺或马根维显，是一种用于磁共振成像的顺磁性造影剂，进入体内后能缩短组织中质子的成像时间，从而增强图像的清晰度和对比度。用于磁共振成像(MRI)增强，包括：神经系统、心肌、肝脏、乳腺、骨骼、肾脏等器官和组织的增强检查。
钆喷酸葡胺为葡甲胺的鳌合物，体内过程同葡甲胺有关。静脉给药后很快弥散到体内各组织的细胞外液内，然后经肾小球滤过以原形排出，有少量分泌于胃肠道后随粪便排出。本品也可通过受损的血脑屏障进入病变组织。
目前国内钆喷酸葡胺产品纯度低，大都在95％以下，不能满足国内外药物市场的要求，急需开发出较高纯度的钆喷酸葡胺产品。
三.发明内容：
本发明的目的：克服现有钆喷酸葡胺产品纯度低的缺陷，生产出纯度高的钆喷酸葡胺。
本发明的技术方案：
一种钆喷酸葡胺的生产方法，(1)按照1∶2的摩尔比称取氧化钆Gd2O3和二乙烯三胺五乙酸DTPA，置入反应器中，在水溶液的条件下，加热，并搅拌，在70～130℃的温度下反应3～6小时，到反应液无浑浊，反应结束，然后浓缩反应液，干燥，得到白色结晶络合物二乙烯三胺五乙酸钆Gd-DTPA，(2)将此络合物与葡甲胺按1∶1的摩尔比置于另一反应器中，在水溶液的条件下，加热，并搅拌，在40～60℃的温度下反应1～2小时，到反应液无浑浊反应结束，然后浓缩反应液，干燥，所得白色结晶物即为钆喷酸葡胺。
在(1)反应或(2)反应中，若反应结束后反应液中有不溶物，则先进行过滤，再浓缩干燥，所述的过滤为减压过滤。
所述的浓缩工艺是用温度为90～100℃的水，水浴加热反应液，浓缩至剩余1/3反应液。
所述的干燥是在2～10毫米汞柱条件下真空干燥8～12小时，或者是将所得反应液水浴加热蒸干，再放入干燥器内在50～130℃的温度下，烘干24～36小时。
所述的水溶液用水用注射用水，或离子交换水，或逆渗透膜水。
所述的反应器为非金属容器，玻璃容器，或陶瓷容器，或搪瓷容器均可。
有关的化学反应式：(1)
                  (2)
其中DTPA代表二乙烯三胺五乙酸，分子式为：C14H23N3O10，Gd-DTPA代表二乙烯三胺五乙酸钆，Meg代表葡甲胺，分子式为：C7H17NO5，Gd-DTPA-Meg代表钆喷酸葡胺，分子式为：C14H20GdN3O10C7H17NO5，结构式为：
Figure A20061001753100041
本发明的积极有益效果：
1.采用简单的生产工艺生产出纯度高的钆喷酸葡胺，纯度可达99.8以上，能满足国内外药物行业的需要。
2.本发明产品投资小，见效快，具有显著的经济效益。
四.具体实施方式：
实施例一：
1.先制取络合物二乙烯三胺五乙酸钆Gd-DTPA：
按照1∶2的摩尔比称取纯度为99.9％的氧化钆(Gd2O3，分子量362.5)362.86克和纯度为97.0％的二乙烯三胺五乙酸(DTPA，分子量393)810.31克，置入装有1升注射用水的玻璃反应器中溶解，加热并搅拌，在70～90℃的温度下，反应5～6小时，到反应液无浑浊，反应结束；如果有不溶物，则过滤，将所得反应液转入减压浓缩用烧瓶中，用温度为90～100℃的水，水浴加热烧瓶，浓缩至剩余1/3反应液，然后将反应液在2～4毫米汞柱下真空干燥8～12小时，得到白色结晶络合物二乙烯三胺五乙酸钆Gd-DTPA 930.89克，该反应收率为82％。
2.称取1中的络合物Gd-DTPA100.0克，在105℃的温度下，干燥4小时后，冷却，再称重，测得其含水分含量为7.56％；然后精确称量1中的Gd-DTPA粉末500.0245克，除去水分，得纯Gd-DTPA的质量：500.245×(1-0.0756)＝462.4265克，约为0.8445moL，将其溶解于装有500mL注射用水的玻璃反应器中；然后精确称量葡甲胺(分子量195.25)0.8445moL，即164.8869克，加入玻璃反应器中，加热并搅拌，在40～60℃的温度下反应1～2小时，待反应液无浑浊，结束反应；如果有不溶物，则过滤，然后将所得反应液转入减压浓缩用烧瓶中，用温度为90～100℃的水，水浴加热烧瓶，浓缩至剩余1/3反应液时，将反应液在2～4毫米汞柱下真空干燥8～12小时，所得白色结晶即为钆喷酸葡胺原药514.3746克，纯度为99.9％，原药成分可通过红外光谱和液相色谱加以确认。该反应收率为82.0％。
实施例二：
1.按照1∶2的摩尔比称取纯度为99.9％的Gd2O310.3g和纯度为98.0％DTPA22.5g，置入装有离子交换水500mL的玻璃反应器中，在90～110℃的温度下搅拌反应4～5小时，到反应液无浑浊，反应结束；如果有不溶物，则先过滤，用温度为90～100℃的水，水浴加热烧瓶，将反应液蒸干，然后放入干燥器内，在50～60℃的温度范围内进行烘干24小时，得到白色结晶络合物Gd-DTPA 28.1g。
2.称取1中的络合物Gd-DTPA 25克，在105℃的温度下，干燥4小时，进行减压减量试验，测得其含水分含量为6.35％；然后精确称量1中的Gd-DTPA粉末20.0216克，除去水分，得纯Gd-DTPA的质量：20.0216×(1-0.0635)＝18.7502克，约为0.034moL，将其溶解于装有100mL逆渗透膜水的玻璃反应器中；然后精确称量葡甲胺(分子量195.25)0.034moL，即6.6385克，也加入玻璃反应器中，加热并搅拌，在40～60℃的温度下反应，到反应液无浑浊，反应结束；如果有不溶物，则先过滤，然后将所得反应液转入减压浓缩用烧瓶中，用温度为90～100℃的水，水浴加热烧瓶，将所得反应液完全蒸干，然后将烧瓶放入干燥器内，在50～130℃的温度范围内进行烘干24小时，所得白色结晶物即为钆喷酸葡胺20.4564克，纯度为99.9％，其成分可通过红外光谱和液相色谱可以确认，该反应收率为81.0％。
实施例三：本实施例与实施例一基本相同，不同之处在于：先称取50克的纯度为99％的氧化钆Gd2O3，和110.6克纯度为96％的DTPA反应，在110～130℃的温度下，反应3～4小时，经干燥得到131.9克Gd-DTPA，再用130克纯Gd-DTPA与47克葡甲胺反应，经干燥得到155克钆喷酸葡胺，所用反应器为搪瓷容器，从原料到成品的收率为75.6％，成品纯度为99.9％，其他生产工艺同实施例一。
实施例四：本实施例与实施例一基本相同，不同之处在于：称取10克的纯度为99％的氧化钆Gd2O3，和22.3克纯度为96％二乙烯三胺五乙酸DTPA反应，经干燥得到27克Gd-DTPA，再用27克纯Gd-DTPA与10克葡甲胺反应，经干燥得到33克钆喷酸葡胺，从原料到成品的收率为90％，纯度为99.9％，其他生产工艺同实施例一。
实施例五：本实施例与实施例二基本相同，不同之处在于：称取15克的纯度为99％的Gd2O3，和33克纯度为96％DTPA反应，经干燥得到40.6克Gd-DTPA，再用40.6克Gd-DTPA与15.3克葡甲胺反应，经干燥得到48.5克钆喷酸葡胺，从原料到成品的收率为88％，纯度为99.9％，其他生产工艺同实施例二。

Claims (8)

1.一种钆喷酸葡胺的生产方法，其特征是：(1)按照1∶2的摩尔比称取氧化钆Gd2O3和二乙烯三胺五乙酸DTPA，置入反应器中，在水溶液的条件下，加热，并搅拌，在70～130℃的温度下反应3～6小时，到反应液无浑浊，反应结束，然后浓缩反应液，干燥，得到白色结晶络合物二乙烯三胺五乙酸钆Gd-DTPA，(2)将此络合物与葡甲胺按1∶1的摩尔比置于另一反应器中，在水溶液的条件下，加热，并搅拌，在40～60℃的温度下反应1～2小时，到反应液无浑浊反应结束，然后浓缩反应液，干燥，所得白色结晶物即为钆喷酸葡胺。
2.根据权利要求1所述的钆喷酸葡胺的生产方法，其特征是：所述的(1)反应或(2)反应中，若反应结束后反应液中有不溶物，则先进行过滤，再浓缩干燥。
3.根据权利要求2所述的钆喷酸葡胺的生产方法，其特征是：所述的过滤为减压过滤。
4.根据权利要求1所述的钆喷酸葡胺的生产方法，其特征是：所述的浓缩是用温度为90～100℃的水，水浴加热反应液，浓缩至剩余1/3反应液。
5.根据权利要求1所述的钆喷酸葡胺的生产方法，其特征是：所述的干燥是在2～10毫米汞柱条件下真空干燥8～12小时，或者是将所得反应液水浴加热蒸干，再放入干燥器内在50～130℃的温度下，烘干24～36小时。
6.根据权利要求1所述的钆喷酸葡胺的生产方法，其特征是：所述的水溶液用水为注射用水，或为离子交换水，或为逆渗透膜水。
7.根据权利要求1所述的钆喷酸葡胺的生产方法，其特征是：所述的反应器为非金属容器。
8.根据权利要求7所述的钆喷酸葡胺的生产方法，其特征是：所述的非金属反应器为玻璃容器，或陶瓷容器，或搪瓷容器。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101862461A (zh) * 2010-06-18 2010-10-20 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 用于淋巴系统特异成像的含钆大分子造影剂及其制备方法
CN101703784B (zh) * 2009-12-18 2013-08-14 泸州医学院附属医院 一种磁共振肿瘤靶向对比剂及其制备方法
CN103664672A (zh) * 2013-10-21 2014-03-26 河北一品制药有限公司 一种高纯度钆喷酸葡胺的工业化制备方法
CN104606686A (zh) * 2015-01-07 2015-05-13 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 一种钆贝葡胺的药物组合物
CN108136054A (zh) * 2015-10-16 2018-06-08 株式会社Enzychem生命科学 制备用于磁共振成像的造影剂的方法
CN110317583A (zh) * 2018-03-29 2019-10-11 中国石油化工股份有限公司 磁性智能可控泡沫体系及其制备方法
CN113801071A (zh) * 2021-09-14 2021-12-17 安徽普利药业有限公司 一种钆特酸葡甲胺的精制方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5560903A (en) * 1981-07-24 1996-10-01 Schering Aktiengesellschaft Method of enhancing paramagnetism in chelates for MRI
CN1121431A (zh) * 1994-10-27 1996-05-01 武汉大学 新型磁共振成像造影剂
CN1321122C (zh) * 2005-02-03 2007-06-13 华东师范大学 一种水热合成钆－二乙三胺五乙酸的方法

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101703784B (zh) * 2009-12-18 2013-08-14 泸州医学院附属医院 一种磁共振肿瘤靶向对比剂及其制备方法
CN101862461A (zh) * 2010-06-18 2010-10-20 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 用于淋巴系统特异成像的含钆大分子造影剂及其制备方法
CN103664672A (zh) * 2013-10-21 2014-03-26 河北一品制药有限公司 一种高纯度钆喷酸葡胺的工业化制备方法
CN103664672B (zh) * 2013-10-21 2016-01-13 河北一品制药有限公司 一种工业化生产钆喷酸葡胺的制备方法
CN104606686A (zh) * 2015-01-07 2015-05-13 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 一种钆贝葡胺的药物组合物
CN108136054A (zh) * 2015-10-16 2018-06-08 株式会社Enzychem生命科学 制备用于磁共振成像的造影剂的方法
CN110317583A (zh) * 2018-03-29 2019-10-11 中国石油化工股份有限公司 磁性智能可控泡沫体系及其制备方法
CN113801071A (zh) * 2021-09-14 2021-12-17 安徽普利药业有限公司 一种钆特酸葡甲胺的精制方法

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