CN100355723C - 钆喷酸葡胺及其生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种钆喷酸葡胺及其生产方法,其生产方法是:(1)按照1∶2的摩尔比称取氧化钆和二乙烯三胺五乙酸,置入反应器中,在水溶液的条件下,加热,并搅拌,在70~130℃的温度下反应3~6小时,到反应液无浑浊反应结束,然后浓缩反应液,干燥,得到白色结晶络合物二乙烯三胺五乙酸钆,(2)将此络合物与葡甲胺按照1∶1的摩尔比置于另一反应器中,在水溶液的条件下,加热,并搅拌,在40~60℃的温度下反应1~2小时,到反应液无浑浊反应结束,然后浓缩,干燥,所得白色结晶物即为本发明产品钆喷酸葡胺。本发明产品的生产工艺简单,产品纯度高,纯度可达99.8以上,能满足国内外药物行业的需要;产品投资小,见效快,具有显著的经济效益。
Description
一.技术领域:本发明涉及一种磁共振成像MRI造影剂及其生产方法,特别是涉及一种钆喷酸葡胺及其生产方法。
二.技术背景:钆喷酸葡胺,英文Gadopentetate Dimeglumine,别名钆喷葡胺或马根维显,是一种用于磁共振成像的顺磁性造影剂,进入体内后能缩短组织中质子的成像时间,从而增强图像的清晰度和对比度。用于磁共振成像(MRI)增强,包括:神经系统、心肌、肝脏、乳腺、骨骼、肾脏等器官和组织的增强检查。
钆喷酸葡胺为葡甲胺的鳌合物,体内过程同葡甲胺有关。静脉给药后很快弥散到体内各组织的细胞外液内,然后经肾小球滤过以原形排出,有少量分泌于胃肠道后随粪便排出。本品也可通过受损的血脑屏障进入病变组织。
目前国内钆喷酸葡胺产品纯度低,大都在95%以下,不能满足国内外药物市场的要求,急需开发出较高纯度的钆喷酸葡胺产品。
三.发明内容:
本发明的目的:克服现有钆喷酸葡胺产品纯度低的缺陷,生产出纯度高的钆喷酸葡胺。
本发明的技术方案:
一种钆喷酸葡胺的生产方法,(1)按照1∶2的摩尔比称取氧化钆Gd2O3和二乙烯三胺五乙酸DTPA,置入反应器中,在水溶液的条件下,加热,并搅拌,在70~130℃的温度下反应3~6小时,到反应液无浑浊,反应结束,然后浓缩反应液,干燥,得到白色结晶络合物二乙烯三胺五乙酸钆Gd-DTPA,(2)将此络合物与葡甲胺按1∶1的摩尔比置于另一反应器中,在水溶液的条件下,加热,并搅拌,在40~60℃的温度下反应1~2小时,到反应液无浑浊反应结束,然后浓缩反应液,干燥,所得白色结晶物即为钆喷酸葡胺。
在(1)反应或(2)反应中,若反应结束后反应液中有不溶物,则先进行过滤,再浓缩干燥,所述的过滤为减压过滤。
所述的浓缩工艺是用温度为90~100℃的水,水浴加热反应液,浓缩至剩余1/3反应液。
所述的干燥是在2~10毫米汞柱条件下真空干燥8~12小时,或者是将所得反应液水浴加热蒸干,再放入干燥器内在50~130℃的温度下,烘干24~36小时。
所述的水溶液用水用注射用水,或离子交换水,或逆渗透膜水。
所述的反应器为非金属容器,玻璃容器,或陶瓷容器,或搪瓷容器均可。
有关的化学反应式:(1)Gd2O3+2DTPA→2Gd-DTPA
(2)Gd-DTPA+Meg→Gd-DTPA-Meg
其中DTPA代表二乙烯三胺五乙酸,分子式为:C14H23N3O10,Gd-DTPA代表二乙烯三胺五乙酸钆, Meg代表葡甲胺,分子式为:C7H17NO5,Gd-DTPA-Meg代表钆喷酸葡胺,分子式为:C14H20GdN3O10C7H17NO5,
结构式为:
本发明的积极有益效果:
1.采用简单的生产工艺生产出纯度高的钆喷酸葡胺,纯度可达99.8以上,能满足国内外药物行业的需要。
2.本发明产品投资小,见效快,具有显著的经济效益。
四.具体实施方式:
实施例一:
1.先制取络合物二乙烯三胺五乙酸钆Gd-DTPA:
按照1∶2的摩尔比称取纯度为99.9%的氧化钆(Gd2O3,分子量362.5)362.86克和纯度为97.0%的二乙烯三胺五乙酸(DTPA,分子量393)810.31克,置入装有1升注射用水的玻璃反应器中溶解,加热并搅拌,在70~90℃的温度下,反应5~6小时,到反应液无浑浊,反应结束;如果有不溶物,则过滤,将所得反应液转入减压浓缩用烧瓶中,用温度为90~100℃的水,水浴加热烧瓶,浓缩至剩余1/3反应液,然后将反应液在2~4毫米汞柱下真空干燥8~12小时,得到白色结晶络合物二乙烯三胺五乙酸钆Gd-DTPA 930.89克,该反应收率为82%。
2.称取1中的络合物Gd-DTPA100.0克,在105℃的温度下,干燥4小时后,冷却,再称重,测得其含水分含量为7.56%;然后精确称量1中的Gd-DTPA粉末500.0245克,除去水分,得纯Gd-DTPA的质量:500.245×(1-0.0756)=462.4265克,约为0.8445moL,将其溶解于装有500mL注射用水的玻璃反应器中;然后精确称量葡甲胺(分子量195.25)0.8445moL,即164.8869克,加入玻璃反应器中,加热并搅拌,在40~60℃的温度下反应1~2小时,待反应液无浑浊,结束反应;如果有不溶物,则过滤,然后将所得反应液转入减压浓缩用烧瓶中,用温度为90~100℃的水,水浴加热烧瓶,浓缩至剩余1/3反应液时,将反应液在2~4毫米汞柱下真空干燥8~12小时,所得白色结晶即为钆喷酸葡胺原药514.3746克,纯度为99.9%,原药成分可通过红外光谱和液相色谱加以确认。该反应收率为82.0%。
实施例二:
1.按照1∶2的摩尔比称取纯度为99.9%的Gd2O310.3g和纯度为98.0%DTPA22.5g,置入装有离子交换水500mL的玻璃反应器中,在90~110℃的温度下搅拌反应4~5小时,到反应液无浑浊,反应结束;如果有不溶物,则先过滤,用温度为90~100℃的水,水浴加热烧瓶,将反应液蒸干,然后放入干燥器内,在50~60℃的温度范围内进行烘干24小时,得到白色结晶络合物Gd-DTPA 28.1g。
2.称取1中的络合物Gd-DTPA 25克,在105℃的温度下,干燥4小时,进行减压减量试验,测得其含水分含量为6.35%;然后精确称量1中的Gd-DTPA粉末20.0216克,除去水分,得纯Gd-DTPA的质量:20.0216×(1-0.0635)=18.7502克,约为0.034moL,将其溶解于装有100mL逆渗透膜水的玻璃反应器中;然后精确称量葡甲胺(分子量195.25)0.034moL,即6.6385克,也加入玻璃反应器中,加热并搅拌,在40~60℃的温度下反应,到反应液无浑浊,反应结束;如果有不溶物,则先过滤,然后将所得反应液转入减压浓缩用烧瓶中,用温度为90~100℃的水,水浴加热烧瓶,将所得反应液完全蒸干,然后将烧瓶放入干燥器内,在50~130℃的温度范围内进行烘干24小时,所得白色结晶物即为钆喷酸葡胺20.4564克,纯度为99.9%,其成分可通过红外光谱和液相色谱可以确认,该反应收率为81.0%。
实施例三:本实施例与实施例一基本相同,不同之处在于:先称取50克的纯度为99%的氧化钆Gd2O3,和110.6克纯度为96%的DTPA反应,在110~130℃的温度下,反应3~4小时,经干燥得到131.9克Gd-DTPA,再用130克纯Gd-DTPA与47克葡甲胺反应,经干燥得到155克钆喷酸葡胺,所用反应器为搪瓷容器,从原料到成品的收率为75.6%,成品纯度为99.9%,其他生产工艺同实施例一。
实施例四:本实施例与实施例一基本相同,不同之处在于:称取10克的纯度为99%的氧化钆Gd2O3,和22.3克纯度为96%二乙烯三胺五乙酸DTPA反应,经干燥得到27克Gd-DTPA,再用27克纯Gd-DTPA与10克葡甲胺反应,经干燥得到33克钆喷酸葡胺,从原料到成品的收率为90%,纯度为99.9%,其他生产工艺同实施例一。
实施例五:本实施例与实施例二基本相同,不同之处在于:称取15克的纯度为99%的Gd2O3,和33克纯度为96%DTPA反应,经干燥得到40.6克Gd-DTPA,再用40.6克Gd-DTPA与15.3克葡甲胺反应,经干燥得到48.5克钆喷酸葡胺,从原料到成品的收率为88%,纯度为99.9%,其他生产工艺同实施例二。
Claims (8)
1.一种钆喷酸葡胺的生产方法,其特征是:(1)按照1∶2的摩尔比称取氧化钆Gd2O3和二乙烯三胺五乙酸DTPA,置入反应器中,在水溶液的条件下,加热,并搅拌,在70~130℃的温度下反应3~6小时,到反应液无浑浊,反应结束,然后浓缩反应液,干燥,得到白色结晶络合物二乙烯三胺五乙酸钆Gd-DTPA,(2)将此络合物与葡甲胺按1∶1的摩尔比置于另一反应器中,在水溶液的条件下,加热,并搅拌,在40~60℃的温度下反应1~2小时,到反应液无浑浊反应结束,然后浓缩反应液,干燥,所得白色结晶物即为钆喷酸葡胺。
2.根据权利要求1所述的钆喷酸葡胺的生产方法,其特征是:所述的(1)反应或(2)反应中,若反应结束后反应液中有不溶物,则先进行过滤,再浓缩干燥。
3.根据权利要求2所述的钆喷酸葡胺的生产方法,其特征是:所述的过滤为减压过滤。
4.根据权利要求1所述的钆喷酸葡胺的生产方法,其特征是:所述的浓缩是用温度为90~100℃的水,水浴加热反应液,浓缩至剩余1/3反应液。
5.根据权利要求1所述的钆喷酸葡胺的生产方法,其特征是:所述的干燥是在2~10毫米汞柱条件下真空干燥8~12小时,或者是将所得反应液水浴加热蒸干,再放入干燥器内在50~130℃的温度下,烘干24~36小时。
6.根据权利要求1所述的钆喷酸葡胺的生产方法,其特征是:所述的水溶液用水为注射用水,或为离子交换水,或为逆渗透膜水。
7.根据权利要求1所述的钆喷酸葡胺的生产方法,其特征是:所述的反应器为非金属容器。
8.根据权利要求7所述的钆喷酸葡胺的生产方法,其特征是:所述的非金属反应器为玻璃容器,或陶瓷容器,或搪瓷容器。
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