EA021059B1 - Фармацевтический состав - Google Patents

Фармацевтический состав Download PDF

Info

Publication number
EA021059B1
EA021059B1 EA201270216A EA201270216A EA021059B1 EA 021059 B1 EA021059 B1 EA 021059B1 EA 201270216 A EA201270216 A EA 201270216A EA 201270216 A EA201270216 A EA 201270216A EA 021059 B1 EA021059 B1 EA 021059B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
surfactant
ethanol
formula
pharmaceutical composition
compound
Prior art date
Application number
EA201270216A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270216A1 (ru
Inventor
Жан-Пьер Бюрнуф
Циала Бенар
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of EA201270216A1 publication Critical patent/EA201270216A1/ru
Publication of EA021059B1 publication Critical patent/EA021059B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему в качестве действующего начала соединение формулы (I)или соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой.

Description

(57) Изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему в качестве действующего начала соединение формулы (I)
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему в качестве действующего начала соединение формулы (I)
или соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
Техническая задача
Введение противоракового агента внутривенным путем является предпочтительным путем введения в онкологии, так как обеспечивает быструю диффузию агента в кровяном токе. В некоторых случаях используют одну лекарственную форму, если агент не обладает достаточной биодоступностью при введении другим путем, таким как пероральное введение.
Соединение формулы (I) является слаборастворимым в разных средах (см. табл. I).
Таблица I
Таким образом, существует необходимость в стабильном фармацевтическом составе, которым можно манипулировать и который дает возможность вводить достаточное и эффективное количество соединения формулы (I) порядка нескольких сотен мг. Необходимо также, чтобы фармацевтический состав обладал химической и физической стабильностью, также как и раствор для перфузий, полученный после разведения в изотонической среде.
Уровень техники
В \νϋ 2007/003765 описаны производные пиридо[2,3-б]пиримидина формулы (А)
которые можно вводить в форме раствора.
В νθ 08102075 описано применение соединения формулы (I) в лечении лейкемий. Соединение можно вводить в форме раствора. Последний может являться одним из следующих:
РЕС 400 22%/§ОЬиТОЬ® Н815 5%/С5 73% для лечения путем ίν мыши, имеющей опухоли Ка8итй, причем С5 является 5%-ным раствором глюкозы в воде;
ЬАВКА§ОЬ® 21%/§ОЬиТОЬ® Н815 5%/НС1 0,001 N 74% для лечения пероральным путем мыши, имеющей опухоли Каыппй или КС1;
ОМ8О 5%/ΤνΕΕΝ® 80 10%/Н2О 85% для лечения интраперитонеальным путем мыши, имеющей опухоли ЕОЬ-1.
Описанные составы, таким образом, вводят как таковые мышам и не предназначены для разведения для получения раствора для перфузий.
Краткое описание изобретения
Изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему соединение формулы (I) в форме основания или в форме соли фармацевтически приемлемой кислоты, растворенной в смеси этанола и поверхностно-активного вещества макрогол 15 гидроксистеарат в массовом отношении поверхностно-активное вещество/этанол от 25/75 до 80/20, предпочтительно от 73/27 до 77/23.
Оно растворяется в смеси этанола и поверхностно-активного вещества, содержащей сложный полиэтоксилированный моно- и диэфир 12-гидроксистеариновой кислоты, описанные ниже.
Поверхностно-активное вещество содержит от 35 до 55 мас.% сложного моно- и диэфира и от 30 до 40% полиэтиленгликоля Н(ОСН2СН2)П-ОН. Оно содержит в качестве преобладающих компонентов от 35 до 55 мас.% сложного моно- и диэфира и от 30 до 40 мас.% полиэтиленгликоля Н(ОСН2СН2)П-ОН, а также другие соединения, дополняющие до 100%. Оно содержит от 10 до 20 мас.% сложного моноэфира, от 25 до 35 мас.% сложного диэфира и от 30 до 40 мас.% полиэтиленгликоля Н(ОСН2СН2)П-ОН, а также другие соединения, дополняющие до 100%.
Отношение поверхностно-активное вещество/этанол составляет от 73/27 до 77/23 и концентрация
- 1 021059 соединения формулы (I) составляет от 5 до 25 мг/мл.
Фармацевтический состав предназначен для разведения для получения раствора для перфузий.
Изобретение также относится к способу получения фармацевтического состава, включающему следующие стадии:
поверхностно-активное вещество нагревают до перехода в жидкую форму; вводят этанол;
смесь поверхностно-активное вещество/этанол охлаждают до комнатной температуры; соединение формулы (I) вводят в охлажденную смесь; конечную смесь стерилизуют предпочтительно фильтрованием.
Изобретение также относится к раствору для перфузий, содержащему соединение формулы (I) в форме основания или в форме соли фармацевтически приемлемой кислоты, полученному путем разведения 1 объема фармацевтического раствора в 20-500 объемах изотонического раствора. Соединение формулы (I) в концентрации от 0,01 до 1,2 мг/мл, поверхностно-активное вещество в концентрации от 0,48 до 37 мг/мл и этанол в концентрации от 0,35 до 35 мг/мл разводят в изотоническом растворе. Раствор для перфузий предназначен для введения человеку.
Изобретение также относится к способу получения раствора для перфузий, заключающемуся в разведении 1 объема фармацевтического раствора в 20-500 объемах изотонического раствора.
Изобретение также относится к емкости, содержащей фармацевтический раствор, и к карману для перфузий, содержащему раствор для перфузий.
Изобретение также относится к применению поверхностно-активного вещества такого, как определено выше, для получения фармацевтического состава, содержащего соединение формулы (I) в форме основания или в форме соли фармацевтически приемлемой кислоты, причем этот состав предназначен для разведения для получения раствора для перфузий.
Подробное описание
Изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему соединение формулы (I)
в форме основания или в форме соли фармацевтически приемлемой кислоты, растворенной в смеси этанола и поверхностно-активного вещества, макрогол 15 гидроксистеарата, в массовом отношении поверхностно-активное вещество/этанол от 25/75 до 80/20, предпочтительно от 73/27 до 77/23.
Фармацевтический состав содержит соединение формулы (I), растворенное в смеси этанола и поверхностно-активного вещества, содержащего смесь сложного полиэтоксилированного моно- и диэфира 12-гидроксистеариновой кислоты, имеющих соответственно формулы
причем η является целым числом от 15 до 16, в массовом отношении поверхностно-активное вещество/этанол от 25/75 до 80/20, предпочтительно от 73/27 до 77/23.
Соединение формулы (I)
является противораковым агентом, пригодным для лечения лейкемий, описанным в ЕР 1902054 В1. Оно может быть в форме основания (см. формулу (I)) или в форме соли фармацевтически приемлемой кислоты; по этому поводу см. Реттд1оп'8 рйагтасеийса1 8шепсе8, 17 еб., Маек РиЬЙ8Й1пд Сотрапу, Еа8!оп, РА, 1985 и Вегде е! а1., Рйагтасеийса1 8аЙ8, 1. РЬатт. §ск 1977, 66, 1-19.
- 2 021059
Используемое неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество получают путем взаимодействия при 110-165°С 12-гидроксистеариновой кислоты и этиленоксида в присутствии щелочного катализатора, такого как К2СО3, в соответствии с 8уп1Ьейс Ос1сгдсп15 Ггот Атта1 Ра18. VIII. ТЬе ЕШепоху1айоп сГ Райу Ааб аиб Л1соЬок, Α.Ν. Апд1су. I. Ат. Ой. СЬет. §ос. 1957, 34, 39-43 или Ι.ν. КагаЪшок I. Ат. Ой. СЬет. §ос. 1954, 31, 20-23. 12-Гидроксистеариновую кислоту получают гидрированием касторового масла (сайог ой). См. также ЕР 0017059.
Поверхностно-активное вещество содержит главным образом сложный моноэфир формулы
или сложный диэфир формулы
К тому же поверхностно-активное вещество может также содержать свободный полиэтиленгликоль (С3; Н(ОСН2СН2)15-16-ОН). Поверхностно-активное вещество может также содержать от 30 до 40 мас.% полиэтиленгликоля и от 60 до 70 мас.% сложного моно- и диэфира.
Поверхностно-активное вещество может также содержать другие соединения, полученные реакцией этоксилирования, в частности соединения формул:
В качестве примеров композиции двух пригодных поверхностно-активных веществ приведены в табл. II. Таким образом, поверхностно-активное вещество содержит по весу в качестве преобладающих компонентов от 35 до 55% сложного моно- и диэфира 12-гидроксистеариновой кислоты и от 30 до 40% полиэтиленгликоля Н(ОСН2СН2)П-ОН, а также другие соединения, дополняющие до 100%.
Таблица II
Соединения (%масс.) Пример 1 ПАВ Пример 2 ПАВ Вилки
С1(сложный моноэфир) 19 12 10-20
С2(сложный диэфир) 30 34 25-35
сз (рео) 35 35 30-40
С4 9 б Дополнение до 100%*
С5 3 6
Сб 3 2
Другие соединения 1 5
* Для совокупности соединении С4-С6 + другие соединения.
Примером пригодного поверхностно-активного вещества является §ОЬиТОЬ® Ηδ15, выпускаемый фирмой ΒΑδΡ, описанный в I. рЬагт. δα. 1998, 87(2), 200-208, РЬагт. Кек. 2004, 21(2), 201-230 (с. 222), ШР I. Сапсег 1995, 62, 436-442, а также Сапсег Кек. 1991, 51, 897-902. В европейской фармакопее (РЬЕиг 6.0) его описывают как макрогол 15 гидроксистеарат; его описывают как смесь сложного моноэфира и диэфира 12-гидроксистеариновой кислоты и макрогола, полученного этоксилированием 12гидроксистеариновой кислоты. Число моль этиленоксида, прореагировавшего с кислотой, составляет 15 (номинальная величина). Он содержит примерно 30 мас.% свободного макрогола. Он представлен в форме беловатой пасты при комнатной температуре, которая становится жидкой при 30°С. Гидрофиль- 3 021059 но-липофильный баланс составляет примерно 14-16. Критическая мицеллярная концентрация (СМС) составляет от 0,005 до 0,12%. Другие данные: температура плавления 25-30°С; величина омыления: 5663; содержание гидроксила: 90-110; йодный индекс: 2; вязкость при 30 мас.% в воде при 25°С: примерно 12 тРак.
В соответствии с вариантом изобретения фармацевтический состав может содержать по меньшей мере одну другую добавку, традиционно используемую в жидких лекарственных формах. Можно, например, использовать антиоксидант, консервант, буфер и т.д. В соответствии с другим вариантом изобретения фармацевтический состав содержит только поверхностно-активное вещество, этанол и соединение формулы (I).
Фармацевтический состав можно готовить следующим образом: поверхностно-активное вещество нагревают до превращения в жидкость;
температура, при которой поверхностно-активное вещество становится жидким, изменяется в зависимости от поверхностно-активного вещества и содержания сложного моно- и диэфира и в случае необходимости от свободного полиэтиленгликоля. Температура главным образом составляет от 35 до 50°С (включая предельные значения);
вводят этанол;
введенное количество является таким, что отношение поверхностно-активное вещество/этанол является таким, как указано выше;
смесь поверхностно-активное вещество/этанол охлаждают до комнатной температуры; в охлажденную смесь вводят соединение формулы (I); конечную смесь стерилизуют.
Преимущественно можно использовать стерилизацию фильтрованием: по этому поводу см. РЬагтассиОса1 ргосекк ναΐίάαΐίοη. КА. Ναδίι. 3 издание, Магсе1 Эеккег 1пс, 1кЪп=0824708385, с. 119, или УаПбайоп οί рЬагтасеийса1 ргосеккек, ТР. А§а11осо, 3 изд., 2007, 1кЪп=9780849370557, с. 151-152. Стерилизация фильтрованием не разрушает соединение формулы (I), которое чувствительно к нагреванию в противоположность стерилизации нагреванием. Например, в случае лекарственной формы с отношением 75/25 можно использовать фильтрование через фильтр 0,22 мкм.
Описанный выше фармацевтический состав является концентратом, предназначенным для разведения для получения раствора для перфузий. Он может находиться в стеклянной емкости. Раствор для перфузий получают непосредственно перед употреблением, разбавляя концентрат в изотоническом растворе, пригодном для перфузии (например, содержащим глюкозу или соль). Больничный персонал готовит раствор для перфузий главным образом в виде кармана для перфузий за некоторое время до введения. Раствор для перфузий является мицеллярным раствором с избыточным содержанием соединения формулы (I), полученным путем разведения 1 объема концентрата в 20-500 объемах изотонического раствора. Его используют для лечения рака человека.
Функция поверхностно-активного вещества заключается в растворении соединения формулы (I) в составе и стабилизации раствора для перфузий (мицеллизация). Растворимость соединения формулы (I) повышается, таким образом, с увеличением отношения поверхностно-активное вещество/этанол. Тем не менее, при отношении, превышающем 80/20, вязкость состава увеличивается настолько, что забор при помощи шприца становится более трудным, даже невозможным.
Этанол служит сорастворителем и его функция заключается в уменьшении вязкости поверхностноактивного вещества, что упрощает обращение с ним. Если значение отношения поверхностно-активное вещество/этанол ниже 25/75, вводимое количество этанола становится значительным и растворимость соединения формулы (I) становится слишком слабой. Этанол нельзя заменить РЕС 300 или 400, так как поверхностно-активное вещество и РЕС 300/400 не смешиваются при отношениях поверхностноактивное вещество/РЕС от 25/75 до 50/50, или смесь поверхностно-активное вещество/РЕС 300/400 является твердой при комнатной температуре в отношениях от 60/40 до 75/25. Также разведение соединения формулы (I) в одном только РЕС не позволяет превышать растворимость больше 7 мг/мл и физическая стабильность раствора для перфузий не является удовлетворительной (<24 ч). Наконец, исследования химической стабильности позволили показать, что соединение формулы (I) распадается менее быстро, особенно в ускоряющих условиях при 25°С/60% НК (относительная влажность) и 30°С/60% НК в составах по изобретению, чем в составах на основе Р§80 или Р§80/этанол.
Таким образом, состав по изобретению имеет следующие преимущества: он представляет собой однородный раствор;
он позволяет достичь достаточной растворимости соединения формулы (I) с тем, чтобы его можно было вводить пациенту в количестве порядка нескольких сотен мг;
им можно манипулировать и, в частности, его можно брать шприцем;
соединение формулы (I) не разлагается так, как с другими поверхностно-активными веществами (см. табл. IV);
раствор для перфузий, полученный из состава, обладает физической стабильностью в течение по меньшей мере 24 ч при комнатной температуре, т.е. он не имеет видимого осадка;
состав может стерилизоваться через фильтр.
- 4 021059
Концентрация соединения формулы (I) в фармацевтическом составе может варьировать от 5 до 25 мг/мл. В действительности растворимость зависит от отношения поверхностно-активное вещество/этанол. Примеры фармацевтических составов по изобретению являются следующими:
(A) отношение поверхностно-активное вещество/этанол от 73/27 до 77/23, например 75/25; соединение формулы (I): 5-25 мг/мл;
(B) отношение поверхностно-активное вещество/этанол 50/50; соединение формулы (I): 5-10 мг/мл;
(C) отношение поверхностно-активное вещество/этанол 25/75; соединение формулы (I): 5 мг/мл.
Раствор для перфузий содержит соединение формулы (I) в концентрации от 0,01 до 1,2 мг/мл, поверхностно-активное вещество в концентрации от 0,48 до 37 мг/мл и этанол в концентрации от 0,35 до 35 мг/мл, разведенные в изотоническом растворе. Предпочтительно он содержит соединение формулы (I) в концентрации от 0,01 до 1,2 мг/мл, поверхностно-активное вещество в концентрации от 1,4 до 35 мг/мл и этанол в концентрации от 0,4 до 13 мг/мл, разведенные в изотоническом растворе.
Фигуры
Фиг. 1: кривая изменения во времени концентрации примесей в лекарственной форме ЗОЬиТОЬ® НЗ15/этанол.
Фиг. 2: кривая изменения во времени концентрации примесей в лекарственной форме РЗ80/этанол.
Фиг. 3: кривая изменения во времени концентрации примесей в лекарственной форме Р880.
Примеры
Получение состава по изобретению.
В стеклянном реакторе расплавляют ЗОЬиТОЬ® Н815 при 40°С в течение примерно 3 ч, затем нагревание прекращают и емкость инертируют. Температуру емкости понижают до 20°С и не дожидаясь возврата к 20°С в ЗОЬиТОЬ® Н815 вводят этанол. Затем гомогенизируют в течение 30 мин. Вводят соединение формулы (I) (базовая форма), растворяют его в смеси ЗОЬиТОЬ® НЗ15/этанол и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем фильтруют через фильтр РУЭР 0,22 мкм и хранят раствор в течение 24 ч. Затем раствор подвергают стерилизующему фильтрованию через фильтр РУЭР 0,22 мкм.
Другие составы.
Несколько составов соединения формулы (I) сравнивают для определения той, которая позволяет получить целевую растворимость 20 мг/г (табл. III).
Таблица III
Состав на основе Растворимость (мг/г) Комме н т а рии
РЕО 400 9,5 < целевой
пропиленгликоль 1 < целевой
этанол 3,8 < целевой
третбутанол 1,2 < целевой
смешанные мицелии (лецитин/ таурохолат Ыа 1/1) 0,1М 0,004 < целевой
альбумин 4% 0,013 < целевой
эндолипид 20%(эмульсия) 0,26 < целевой
медиалипид 10 %(эмуль сия) 0,13 < целевой
гидроксипропилбетациклодекстрин 40% 0,087 < целевой
Полисорбат 80 рН 6,0 (Р380рн6) 29
Полисорбат 80 рН 3,5 (Р380рнз,5) 32
РЗЗОрнб/зтанол 75/25 (лот Ε3Ν2: чистота=99,7%) 27,5
Р$80рнб/этанол 75/25 (лот СЕК; чистота=95,6%) 30,3
Р380рн«/этанол 50/50 21,2
ЗОЬОТОЬ® Н315/этанол 50/50 26,9
ЗОШТОЬ® Н515/этанол 75/25 (лот Ε3Ν2: чистота-99,7%) 30,7
ЗОЬОТОЬ® Н315/этанол 75/25 (лот СЕК: чистота=95,6%) 33,8
ЗОЬОТОЬ® Н315/РЕО400 20/80 14,4 < целевой
- 5 021059
Исследование химической стабильности путем измерения содержания примесей высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) проводили в отношении лекарственных форм, позволяющих достичь целевой растворимости. Для этого проводили количественное определение во времени примесей, присутствующих в трех следующих составах:
8ОЬиТОЬ® Н815/этанол 50/50;
Р880рН 6/этанол 50/50;
Р880.
Результаты приведены в табл. IV
Таблица IV
Было отмечено, что состав, сочетающий 8ОЬиТОЬ® Н815 и этанол, является наиболее стабильным из трех.
Физическая и химическая устойчивость раствора в кармане для перфузий.
Концентрат 8ОЬиТОЬ® Н815/этанол 75/25 (мас./мас.) разводили непосредственно перед использованием в кармане для перфузии. Исследовали физическую и химическую стабильность раствора в кармане для перфузии. Оценивали разные параметры:
разведение 0,04 мг/мл и 1 мг/мл;
среда разведения (ЫаС1 0,9% или глюкоза 5%);
температура хранения (5 и 30°С);
продолжительность хранения.
Независимо от тестируемых условий было показано, что карманы являются химически и физически стабильными по меньшей мере в течение 72 ч.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтический состав, содержащий соединение формулы (I) в форме основания или в форме соли фармацевтически приемлемой кислоты, растворенное в смеси этанола и поверхностно-активного вещества, содержащего смесь сложного полиэтоксилированного моно- и диэфира 12-гидроксистеариновой кислоты, имеющих соответственно формулы причем η является целым числом от 15 до 16, в массовом отношении поверхностно-активное вещество/этанол от 25/75 до 80/20.
    - 6 021059
  2. 2. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой макрогол 15 гидроксистеарат.
  3. 3. Фармацевтический состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что массовое отношение поверхностно-активное вещество/этанол составляет от 73/27 до 77/23.
  4. 4. Состав по п.2, в котором поверхностно-активное вещество содержит по весу от 35 до 55% сложного моно- и диэфира и от 30 до 40% полиэтиленгликоля Н(ОСН2СН2)П-ОН.
  5. 5. Состав по п.4, в котором поверхностно-активное вещество содержит по весу в качестве преобладающих компонентов от 35 до 55% сложного моно- и диэфира и от 30 до 40% полиэтиленгликоля Н(ОСН2СН2)п-ОН.
  6. 6. Состав по п.1 или 2, в котором поверхностно-активное вещество содержит по весу от 10 до 20% сложного моноэфира, от 25 до 35% сложного диэфира и от 30 до 40% полиэтиленгликоля Н(ОСН2СН2)пОН.
  7. 7. Фармацевтический состав по пп.1-6, в котором отношение поверхностно-активное вещество/этанол составляет от 73/27 до 77/23 и концентрация соединения формулы (I) составляет от 5 до 25 мг/мл.
  8. 8. Применение фармацевтического состава по любому из пп.1-7 для получения после разведения раствора для перфузии.
  9. 9. Способ получения фармацевтического состава по любому из пп.1-7, включающий следующие стадии:
    поверхностно-активное вещество нагревают до перехода в жидкое состояние; вводят этанол;
    смесь поверхностно-активное вещество/этанол охлаждают до комнатной температуры; соединение формулы (I) вводят в охлажденную смесь; конечную смесь стерилизуют.
  10. 10. Способ по п.9, в котором смесь стерилизуют фильтрованием.
  11. 11. Раствор для перфузии, содержащий соединение формулы (I) в форме основания или в форме соли фармацевтически приемлемой кислоты, полученный разведением 1 объема фармацевтического состава по пп.1-7 в 20-500 объемах изотонического раствора.
  12. 12. Раствор для перфузии, содержащий соединение формулы (I) в форме основания или в форме соли фармацевтически приемлемой кислоты, в концентрации от 0,01 до 1,2 мг/мл, поверхностно-активное вещество, такое как определено по любому из пп.1-7, в концентрации от 0,48 до 37 мг/мл и этанол в концентрации от 0,35 до 35 мг/мл, разведенные в изотоническом растворе.
  13. 13. Применение раствора для перфузии по п.11 или 12 для введения человеку.
  14. 14. Способ получения раствора для перфузии, заключающийся в разведении 1 объема фармацевтического состава по пп.1-7 в 20-500 объемах изотонического раствора.
  15. 15. Емкость, содержащая фармацевтический состав, такой как описан в любом из пп.1-7.
  16. 16. Карман для перфузии, содержащий раствор для перфузии по п. 11 или 12.
EA201270216A 2009-07-30 2010-07-29 Фармацевтический состав EA021059B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0903742A FR2948568B1 (fr) 2009-07-30 2009-07-30 Formulation pharmaceutique
PCT/FR2010/051611 WO2011012816A2 (fr) 2009-07-30 2010-07-29 Formulation pharmaceutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270216A1 EA201270216A1 (ru) 2012-06-29
EA021059B1 true EA021059B1 (ru) 2015-03-31

Family

ID=41570922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270216A EA021059B1 (ru) 2009-07-30 2010-07-29 Фармацевтический состав

Country Status (40)

Country Link
US (1) US20120202831A1 (ru)
EP (1) EP2459221B1 (ru)
JP (1) JP5658754B2 (ru)
KR (1) KR20120052943A (ru)
CN (1) CN102470176B (ru)
AR (1) AR077338A1 (ru)
AU (1) AU2010277406B2 (ru)
BR (1) BR112012002105A2 (ru)
CA (1) CA2769477A1 (ru)
CL (1) CL2012000231A1 (ru)
CO (1) CO6491065A2 (ru)
CR (1) CR20120047A (ru)
CY (1) CY1115043T1 (ru)
DK (1) DK2459221T3 (ru)
DO (1) DOP2012000011A (ru)
EA (1) EA021059B1 (ru)
ES (1) ES2458419T3 (ru)
FR (1) FR2948568B1 (ru)
HK (1) HK1169960A1 (ru)
HN (1) HN2012000182A (ru)
HR (1) HRP20140355T1 (ru)
IL (1) IL217762A0 (ru)
MA (1) MA33462B1 (ru)
MX (1) MX2012001386A (ru)
MY (1) MY183312A (ru)
NI (1) NI201200017A (ru)
NZ (1) NZ597963A (ru)
PE (1) PE20120619A1 (ru)
PL (1) PL2459221T3 (ru)
PT (1) PT2459221E (ru)
RS (1) RS53266B (ru)
SG (1) SG177754A1 (ru)
SI (1) SI2459221T1 (ru)
SM (1) SMT201400069B (ru)
TN (1) TN2011000659A1 (ru)
TW (1) TWI478921B (ru)
UA (1) UA105229C2 (ru)
UY (1) UY32816A (ru)
WO (1) WO2011012816A2 (ru)
ZA (1) ZA201200719B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
PT3495367T (pt) 2012-06-13 2020-11-12 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
TWI715901B (zh) 2013-04-19 2021-01-11 美商英塞特控股公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN113004278B (zh) 2015-02-20 2023-07-21 因赛特控股公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
CR20200591A (es) 2018-05-04 2021-03-31 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202128685A (zh) 2019-10-14 2021-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008102075A2 (fr) * 2006-12-28 2008-08-28 Sanofi-Aventis Nouvelle utilisation therapeutique pour le traitement des leucemies

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2911241A1 (de) 1979-03-22 1980-10-02 Basf Ag Alkoxylierte fettsaeuren, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als loesungsvermittler
HU201567B (en) * 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
PL319511A1 (en) * 1994-10-05 1997-08-18 Glaxo Wellcome Inc Parenteral pharmaceutic compositions containing gf120918a
US5922754A (en) * 1998-10-02 1999-07-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions containing paclitaxel
US8618085B2 (en) * 2000-04-28 2013-12-31 Koasn Biosciences Incorporated Therapeutic formulations of desoxyepothilones
KR100866728B1 (ko) * 2004-11-12 2008-11-03 주식회사종근당 타크로리무스를 함유하는 주사제
FR2879932B1 (fr) * 2004-12-27 2007-03-23 Aventis Pharma Sa Formulations injectable ou administrable par voie orale de derives d'azetidine
FR2887882B1 (fr) 2005-07-01 2007-09-07 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrido[2,3-d] pyrimidine, leur preparation, leur application en therapeutique
DE102007021862A1 (de) * 2007-05-10 2008-11-13 Merck Patent Gmbh Wässrige pharmazeutische Zubereitung

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008102075A2 (fr) * 2006-12-28 2008-08-28 Sanofi-Aventis Nouvelle utilisation therapeutique pour le traitement des leucemies

Also Published As

Publication number Publication date
PE20120619A1 (es) 2012-05-29
TWI478921B (zh) 2015-04-01
MX2012001386A (es) 2012-06-01
NI201200017A (es) 2012-05-24
TN2011000659A1 (fr) 2013-05-24
ZA201200719B (en) 2013-05-29
AU2010277406A1 (en) 2012-02-23
AR077338A1 (es) 2011-08-17
CN102470176B (zh) 2015-07-29
TW201120036A (en) 2011-06-16
BR112012002105A2 (pt) 2019-09-24
SG177754A1 (en) 2012-03-29
CL2012000231A1 (es) 2012-09-14
KR20120052943A (ko) 2012-05-24
SMT201400069B (it) 2014-07-07
PL2459221T3 (pl) 2014-06-30
CA2769477A1 (fr) 2011-02-03
DK2459221T3 (da) 2014-04-22
SI2459221T1 (sl) 2014-05-30
EP2459221B1 (fr) 2014-01-22
IL217762A0 (en) 2012-03-29
MA33462B1 (fr) 2012-07-03
FR2948568B1 (fr) 2012-08-24
WO2011012816A2 (fr) 2011-02-03
HN2012000182A (es) 2014-11-10
FR2948568A1 (fr) 2011-02-04
EA201270216A1 (ru) 2012-06-29
WO2011012816A3 (fr) 2011-12-22
AU2010277406B2 (en) 2015-11-12
HK1169960A1 (en) 2013-02-15
US20120202831A1 (en) 2012-08-09
CY1115043T1 (el) 2016-12-14
JP5658754B2 (ja) 2015-01-28
EP2459221A2 (fr) 2012-06-06
RS53266B (en) 2014-08-29
NZ597963A (en) 2014-02-28
HRP20140355T1 (hr) 2014-06-20
UY32816A (es) 2011-02-28
CO6491065A2 (es) 2012-07-31
CR20120047A (es) 2012-06-01
JP2013500321A (ja) 2013-01-07
ES2458419T3 (es) 2014-05-05
CN102470176A (zh) 2012-05-23
UA105229C2 (ru) 2014-04-25
PT2459221E (pt) 2014-04-30
DOP2012000011A (es) 2012-02-29
MY183312A (en) 2021-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021059B1 (ru) Фармацевтический состав
JP4009877B2 (ja) 親脂性に富んだカンプトテシン誘導体治療薬
KR100941210B1 (ko) 백금 유도체를 포함하는 제약 제제
JP2595458B2 (ja) タキサン類の誘導体を基とする新規組成物
JP6356873B2 (ja) タキサン系活性成分含有液体組成物及び液体製剤
SK72595A3 (en) Compositions on taxoides base
KR20210090179A (ko) 경구 약제학적 제형용 공융용매 플랫폼
RU2398578C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая производное таксана, которая предназначена для приготовления инфузионного раствора, способ его приготовления и использование
CN103313697B (zh) 激酶抑制剂的口服制剂
JP2010526783A (ja) 水性医薬組成物
KR20190032494A (ko) 커큐민-기반 약학 조성물 및 이의 제작 방법
JP2013194009A (ja) ドセタキセル製剤
JP2016216504A (ja) ドセタキセル製剤
RU2481827C2 (ru) Фармацевтический состав для инъекций, способ его получения и перфузионный раствор на основе фармацевтического состава
KR101556535B1 (ko) 비경구 투여용 수성 약학 조성물
KR20000061112A (ko) 안정성이 개선된 파크리탁셀 주사제 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU