CN102470176A - 药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂,其包含作为活性成分的式(I)化合物或所述化合物与药用酸的加成盐。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂,其包含作为活性成分的式(I)化合物或该化合物与药用酸的加成盐:
背景技术
技术问题
静脉给药抗癌药物是肿瘤学中优选的给药途径,因为其能使所述药物快速扩散到血流中。当所述药物经另一种给药途径例如口服给药未表现出足够的生物利用度时,静脉给药有时是唯一的一种给药形式。
式(I)化合物在各种介质中具有低溶解度(参见表I)。
表I
然而,有必要的是能够得到可操作的和可给予充足且有效量几百毫克级式(I)化合物的稳定药物制剂。所述药物制剂还必须是化学和物理学稳定的,并且在等渗介质中稀释后同样获得灌注溶液。
现有技术
WO 2007/003765描述了可按溶液形式给药的式(A)的吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物:
WO 08102075描述了式(I)化合物在治疗白血病中的用途。所述化合物可按溶液形式给药。所述溶液可为以下溶液中的一种:
因此,将描述的制剂原样给药至小鼠,并不预期进行稀释以形成灌注溶液。
发明内容
本发明涉及药物制剂,其包含溶解在乙醇和表面活性剂聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(Macrogol 15 hydroxystearate)的混合物中的碱形式或与药用酸的加成盐形式的式(I)化合物,其中表面活性剂/乙醇的重量比范围为25/75至80/20,优选73/27至77/23。
其溶解在乙醇和表面活性剂的混合物中,所述表面活性剂包含本申请下文描述的12-羟基硬脂酸聚乙氧基化单酯和12-羟基硬脂酸二酯的混合物。
所述表面活性剂按重量计包含35%至55%的单酯和二酯和30%至40%的聚乙二醇H(OCH2CH2)n-OH。其按重量计包含作为主要组分的35%至55%的单酯和二酯和30%至40%的聚乙二醇H(OCH2CH2)n-OH,并且也包含其他化合物补足剩余部分至100%。其按重量计包含10%至20%的单酯、25%至35%的二酯和30%至40%的聚乙二醇H(OCH2CH2)n-OH,并且也包含其他化合物补足剩余部分至100%。
表面活性剂/乙醇的比例范围为73/27至77/23,并且式(I)化合物的浓度范围为5至25mg/ml。
预期对所述药物制剂进行稀释,从而形成灌注溶液。
本发明还涉及制备药物制剂的方法,包括以下步骤:
-加热所述表面活性剂直到其变为液体;
-加入乙醇;
-将所述表面活性剂/乙醇混合物冷却至环境温度;
-将式(I)化合物加至冷却的混合物中;
-对最终的混合物进行灭菌,优选通过过滤进行灭菌。
本发明还涉及灌注溶液,其包含碱形式或与药用酸的加成盐形式的式(I)化合物,所述灌注溶液是通过将1体积药物溶液在20至500体积等渗溶液中稀释获得的。浓度范围为0.01至1.2mg/ml的式(I)化合物、浓度范围为0.48至37mg/ml的表面活性剂和浓度范围为0.35至35mg/ml的乙醇是在等渗溶液中稀释的。预期将所述灌注溶液给药至人类。
本发明还涉及制备所述灌注溶液的方法,包括将1体积药物溶液在20至500体积等渗溶液中稀释。
本发明还涉及装有药物溶液的瓶和装有所述灌注溶液的滴注袋(dripbag)。
本发明还涉及如上定义的表面活性剂在制备药物制剂中的用途,所述药物制剂包含碱形式或与药用酸的加成盐形式的式(I)化合物,预期对该制剂进行稀释,从而形成灌注溶液。
发明详述
本发明涉及药物制剂,其包含溶解在乙醇和表面活性剂聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的混合物中的碱形式或与药用酸的加成盐形式的式(I)化合物:
其中表面活性剂/乙醇的重量比范围为25/75至80/20,优选为73/27至77/23。
所述药物制剂包含溶解在以下物质的混合物中的式(I)化合物:
·乙醇,和
·表面活性剂,其包含分别具有下式的12-羟基硬脂酸聚乙氧基化单酯和12-羟基硬脂酸聚乙氧基化二酯的混合物:
n为范围为15至16的整数,
其中表面活性剂/乙醇的重量比范围为25/75至80/20,优选为73/27至77/23。
式(I)化合物在EP 1902054 B1中被描述为可用于治疗白血病的抗癌药物:
其可为碱形式(参见式(I))或其与药用酸的加成盐形式:就该方面而言,参见“Remington’s pharmaceutical sciences”,17th ed.,Mack PublishingCompany,Easton,PA,1985 and Berge et al.,“Pharmaceutical salts”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
通过以下方式获得所使用的非离子亲水性表面活性剂:根据“SyntheticDetergents from Animal Fats.VIII.The Ethenoxylation of Fatty Acids andAlcohols”A.N.Wrigley J.Am.Oil.Chem.Soc.1957,34,39-43 or of J.V.KarabinosJ.Am.Oil Chem.Soc.1954,31,20-23的教导,在约110-165℃,在碱性催化剂例如K2CO3存在下,12-羟基硬脂酸与环氧乙烷反应。所述12-羟基硬脂酸衍生自蓖麻油的氢化。还参见EP 0017059。
所述表面活性剂主要含有下式的单酯:
此外,所述表面活性剂也可含有游离的聚乙二醇(C3;H(OCH2CH2)15-16-OH)。因此,所述表面活性剂按重量计可包含30%至40%的聚乙二醇和60%至70%的单酯和二酯。
所述表面活性剂也可包含衍生自乙氧基化反应的其他化合物,特别是具有下面各式的那些化合物:
举例而言,可使用的两种表面活性剂的组成在表II中给出。因此,所述表面活性剂按重量计包含作为主要成分的35%至55%的12-羟基硬脂酸单酯和12-羟基硬脂酸二酯以及30%至40%的聚乙二醇H(OCH2CH2)n-OH,并且也包含其他组分补足剩余至100%。
表II
*代表所有化合物即C4-C6+其他化合物
可使用的表面活性剂的实例为由BASF公司出售的HS15,其描述在J.Pharm.Sci.1998,87(2),200-208,Pharm.Res.2004,21(2),201-230(page 222),Int.J.Cancer 1995,62,436-442和Cancer Res.1991,51,897-902中,并且所述表面活性剂的技术信息会在附录1中找到。欧洲药典(PhEur 6.0)将其描述为聚乙二醇15羟基硬脂酸酯;其被描述为12-羟基硬脂酸单酯和12-羟基硬脂酸二酯与12-羟基硬脂酸乙氧基化获得的聚乙二醇的混合物。与所述酸反应的环氧乙烷的摩尔数目为15(标称值)。其含有约30wt%的游离聚乙二醇。其在环境温度为发白的糊状物形式,并且在约30℃变为液体。亲水-亲油平衡为约14-16。临界胶束浓度(CMC)位于0.005至0.12%之间。其他数据:熔点:25-30℃;皂化值:56-63;羟值:90-110;碘值:2;在25℃,30wt%于水中的粘度:约12mPa.s。
根据本发明一个实施方案,所述药物制剂可包含至少一种液体药物制剂中通常使用的其他添加剂。例如,其可为抗氧化剂、防腐剂、缓冲剂等。根据本发明另一个实施方案,所述药物制剂仅包含表面活性剂、乙醇和式(I)化合物。
可按以下方式制备所述药物制剂:
-加热所述表面活性剂直到其变为液体;
表面活性剂变为液体的温度根据表面活性剂、单酯与二酯的比例以及(如果适当)游离聚乙二醇而变化。温度通常在35至50℃之间(包括界限值)。
-加入乙醇;
加入量是使表面活性剂/乙醇的比例为上面所给出的比例。
-将所述表面活性剂/乙醇混合物冷却至环境温度;
-将式(I)化合物加至冷却的混合物中;
-对最终混合物进行灭菌。可有利地使用过滤除菌:就该方面而言,参见“Pharmaceutical process validation”,R.A.Nash,3rd edition,Marcel Dekker Inc,isbn=0824708385,第119页或“Validation of pharmaceutical processes”,J.P.Agalloco,3rd edition,2007,isbn=9780849370557,151-152页。与热力灭菌不同,过滤除菌不降解热敏性式(I)化合物。例如,在75/25比例的制剂情况下,可使用经0.22μm滤器进行的过滤。
上述药物制剂为预期进行稀释从而形成灌注溶液的浓缩物。其可装在玻璃瓶中。通过将所述浓缩物在适于灌注的等渗溶液(例如,含有葡萄糖或盐水溶液的溶液)中稀释来临时制备所述灌注溶液。所述灌注溶液通常由医护人员在给药前即时制备成灌注滴液形式。所述灌注溶液为式(I)化合物的过饱和胶束溶液,其是通过将1体积浓缩物在20至500体积等渗溶液中稀释获得的。其可用于治疗人类癌症。
表面活性剂的作用是使式(I)化合物在所述制剂中增溶并使所述灌注溶液稳定(胶束化)。因此,随着表面活性剂/乙醇的比例增加,式(I)化合物的溶解度增大。然而,高于比例80/20时,所述制剂的粘度增大到很难甚至不可能用注射器取样的程度(point)。
所述乙醇用作共溶剂并具有降低表面活性剂粘度的作用,从而提高其可操作性。当表面活性剂/乙醇的比例低于25/75时,所给予的乙醇量变得相当大并且式(I)化合物的溶解度变得过低。所述乙醇不能用PEG 300或400代替,因为所述表面活性剂和所述PEG 300/400在表面活性剂/PEG的比例范围为25/75至50/50时不混溶,或者所述表面活性剂/PEG 300/400的混合物在比例范围为60/40至75/25时在环境温度为固体。类似地,将式(I)化合物只在PEG中稀释不可能使溶解度超过7mg/ml,并且灌注溶液的物理稳定性不是令人满意的(<24小时)。最后,化学稳定性研究能够证明(特别是在25℃/60%RH(相对湿度)和30℃/65%RH加速条件下),本发明制剂中的式(I)化合物不如基于PS80或基于PS80/乙醇的制剂中的式(I)化合物降解的快。
因此,本发明的制剂具有以下优点:
-其为均质溶液;
-其能够获得式(I)化合物的足够溶解度,从而能够向患者给予几百毫克级的量的式(I)化合物;
-其是可操作的,特别是可使用注射器取样;
-式(I)化合物不像使用其他表面活性剂那样降解的那么多(参照,表IV);
-使用所述制剂获得的灌注溶液为物理稳定的,在环境温度保持至少24小时,即其不表现任何可见的沉淀指标(criterion of precipitation);
-所述制剂可为滤器可灭菌的。
式(I)化合物在药物制剂中的浓度可在5至25mg/ml范围内。实际上,所述溶解度依赖于表面活性剂/乙醇的比例。本发明药物制剂的实例如下:
(A)表面活性剂/乙醇的比例为从73/27至77/23,例如75/25;式(I)化合物:5-25mg/ml;
(B)表面活性剂/乙醇的比例为:50/50;式(I)化合物:5-10mg/ml;
(C)表面活性剂/乙醇的比例为:25/75;式(I)化合物:5mg/ml。
所述灌注溶液包含在等渗溶液中稀释的浓度范围为0.01至1.2mg/ml的式(I)化合物、浓度范围为0.48至37mg/ml的表面活性剂和浓度范围为0.35至35mg/ml的乙醇。优选地,其包含在等渗溶液中稀释的浓度范围为0.01至1.2mg/ml的式(I)化合物、浓度范围为1.4至35mg/ml的表面活性剂和浓度范围为0.4至13mg/ml的乙醇。
附图说明
图2:对于PS80/乙醇制剂,杂质浓度随时间变化的曲线;
图3:对于PS80制剂,杂质浓度随时间变化的曲线。
实施例
本发明制剂的制备
在玻璃反应器中,将HS15在40℃熔化约3小时,然后停止加热并使所述容器惰化(inert)。将所述容器的温度降至20℃,并且不等恢复到20℃就向HS15中加入乙醇。然后将所述混合物匀化30分钟。加入式(I)化合物(碱形式)并溶解在HS15/乙醇混合物中,将所得混合物在环境温度搅拌3小时。然后将其用0.22μm PVDF滤器过滤并将溶液存储24小时。然后用0.22μm PVDF滤器使溶液经历无菌过滤。
其他制剂
对式(I)化合物的数种制剂进行比较,目的是确定可获得目标溶解度为20mg/g的制剂(表III)。
表III
通过高效液相色谱法(HPLC)测量杂质含量来对制剂进行化学稳定性研究,从而可获得目标溶解度。为了进行该研究,测定下面三种制剂中随时间存在的杂质:
·PS80pH6/乙醇50/50
·PS80
结果在表IV中给出。
表IV
滴注袋中的稀释液的物理和化学稳定性
在滴注袋中即时地稀释HS15/乙醇75/25(重量/重量)浓缩物。研究稀释液在滴注袋中的物理和化学稳定性。评价各种参数:
-稀释液:0.04mg/mL和1mg/mL
-稀释介质:(0.9%NaCl或5%葡萄糖)
-存储温度(5℃和30℃)
-存储时间
不论试验条件怎样,所述袋经证明为化学和物理稳定的,保持至少72小时。
Claims (17)
3.权利要求1或2的药物制剂,特征在于所述表面活性剂/乙醇的重量比范围为73/27至77/23。
4.权利要求2的制剂,其中所述表面活性剂按重量计包含35%至55%的单酯和二酯和30%至40%的聚乙二醇H(OCH2CH2)n-OH。
5.权利要求4的制剂,其中所述表面活性剂按重量计包含作为主要组分的35%至55%的单酯和二酯和30%至40%的聚乙二醇H(OCH2CH2)n-OH,也包含其他化合物补足剩余至100%。
6.权利要求1或2的制剂,其中所述表面活性剂按重量计包含10%至20%的单酯、25%至35%的二酯和30%至40%的聚乙二醇H(OCH2CH2)n-OH,也包含其他化合物补足剩余至100%。
7.权利要求1至6中任一项的药物制剂,其中表面活性剂/乙醇的比例范围为73/27至77/23,式(I)化合物的浓度范围为5至25mg/ml。
8.权利要求1至7中任一项的药物制剂,预期对其进行稀释从而形成灌注溶液。
9.制备权利要求1至8中任一项的药物制剂的方法,包括以下步骤:
-加热所述表面活性剂直到其变为液体;
-加入乙醇;
-将所述表面活性剂/乙醇的混合物冷却至环境温度;
-将式(I)化合物加至冷却的混合物中;
-对最终的混合物进行灭菌。
10.权利要求9的方法,其中通过过滤对所述混合物进行灭菌。
13.权利要求11或12的灌注溶液,预期将其给药至人类。
14.制备灌注溶液的方法,包括将1体积权利要求1至8中任一项的药物溶液在20至500体积等渗溶液中稀释。
15.瓶,其装有权利要求1至8中任一项的药物溶液。
16.滴注袋,其装有权利要求11至13的灌注溶液。
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US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
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US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
CN113004278B (zh) | 2015-02-20 | 2023-07-21 | 因赛特控股公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
WO2019213544A2 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
CR20200591A (es) | 2018-05-04 | 2021-03-31 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de fgfr |
WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
TW202128685A (zh) | 2019-10-14 | 2021-08-01 | 美商英塞特公司 | 作為fgfr抑制劑之雙環雜環 |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
EP4069696A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CA3162010A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Derivatives of an fgfr inhibitor |
US12012409B2 (en) | 2020-01-15 | 2024-06-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
CA3220274A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008102075A2 (fr) * | 2006-12-28 | 2008-08-28 | Sanofi-Aventis | Nouvelle utilisation therapeutique pour le traitement des leucemies |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2911241A1 (de) | 1979-03-22 | 1980-10-02 | Basf Ag | Alkoxylierte fettsaeuren, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als loesungsvermittler |
HU201567B (en) * | 1988-07-21 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
PL319511A1 (en) * | 1994-10-05 | 1997-08-18 | Glaxo Wellcome Inc | Parenteral pharmaceutic compositions containing gf120918a |
US5922754A (en) * | 1998-10-02 | 1999-07-13 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions containing paclitaxel |
US8618085B2 (en) * | 2000-04-28 | 2013-12-31 | Koasn Biosciences Incorporated | Therapeutic formulations of desoxyepothilones |
KR100866728B1 (ko) * | 2004-11-12 | 2008-11-03 | 주식회사종근당 | 타크로리무스를 함유하는 주사제 |
FR2879932B1 (fr) * | 2004-12-27 | 2007-03-23 | Aventis Pharma Sa | Formulations injectable ou administrable par voie orale de derives d'azetidine |
FR2887882B1 (fr) | 2005-07-01 | 2007-09-07 | Sanofi Aventis Sa | Derives de pyrido[2,3-d] pyrimidine, leur preparation, leur application en therapeutique |
DE102007021862A1 (de) * | 2007-05-10 | 2008-11-13 | Merck Patent Gmbh | Wässrige pharmazeutische Zubereitung |
-
2009
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2010
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2012
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2014
- 2014-04-14 HR HRP20140355AT patent/HRP20140355T1/hr unknown
- 2014-04-22 CY CY20141100298T patent/CY1115043T1/el unknown
- 2014-06-12 SM SM201400069T patent/SMT201400069B/xx unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008102075A2 (fr) * | 2006-12-28 | 2008-08-28 | Sanofi-Aventis | Nouvelle utilisation therapeutique pour le traitement des leucemies |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BASF: "Solutol HS 15", 《SOLUTOL HS 15》, 31 August 2004 (2004-08-31) * |
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