KR20120052943A

KR20120052943A - 제약 제제

Info

Publication number: KR20120052943A
Application number: KR1020127002290A
Authority: KR
Inventors: 장-피에르 뷔르누프; 치알라 베나르
Original assignee: 사노피
Priority date: 2009-07-30
Filing date: 2010-07-29
Publication date: 2012-05-24
Also published as: CL2012000231A1; PT2459221E; FR2948568A1; JP2013500321A; DK2459221T3; HK1169960A1; PE20120619A1; SG177754A1; UY32816A; US20120202831A1; CY1115043T1; EP2459221A2; EP2459221B1; ZA201200719B; IL217762A0; TN2011000659A1; CO6491065A2; MA33462B1; CR20120047A; JP5658754B2

Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 하기 화학식 I:
<화학식 I>

의 화합물 또는 제약상 허용되는 산과의 상기 화합물의 염을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.

Description

제약 제제{PHARMACEUTICAL FORMULATION}

본 출원은 활성 성분으로서 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 산과의 이 화합물의 염을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다:

<화학식 I>

[기술적 문제]

항암제의 정맥내 투여는 종양학에서 바람직한 투여 경로이며, 그 이유는 이것이 혈류에서의 항암제의 신속한 확산을 가능하게 하기 때문이다. 항암제가 경구 경로와 같은 또 다른 경로를 통하여 투여될 경우 항암제가 충분한 생체이용성을 나타내지 못할 때 이것이 때로 유일한 투여 형태이다.

화학식 I의 화합물은 다양한 매질에서 용해도가 낮다 (표 I 참조).

[표 I]

그러나, 취급가능하며, 대략 수백 mg의 충분하고 유효한 양의 화학식 I의 화합물이 투여될 수 있게 하는 안정한 제약 제제를 가질 수 있는 것이 필요하다. 또한, 제약 제제는 화학적으로 및 물리적으로 안정한 것이 필요하며, 이와 마찬가지로, 등장성 매질에서의 희석 후 관류액이 얻어지는 것이 필요하다.

[종래 기술]

국제 특허 공개 제WO 2007/003765호에는 용액의 형태로 투여될 수 있는 하기 화학식 A의 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체가 기술되어 있다:

<화학식 A>

.

국제 특허 공개 제WO 08102075호에는 백혈병의 치료에서의 화학식 I의 화합물의 사용이 기술되어 있다. 상기 화합물은 용액의 형태로 투여될 수 있다. 상기 용액은 하기 중 하나일 수 있다:

● 카수미1 (Kasumi1) 종양을 지닌 마우스의 iv 처리용의 22% PEG 400/ 5% 솔루톨 (SOLUTOL)^® HS15/73% G5 - G5는 물 중 포도당의 5% 용액임 - ;

● 카수미1 또는 KG1 종양을 지닌 마우스의 경구 처리용의 21% 라브라졸 (LABRASOL)^®/5% 솔루톨^® HS15/74% 0.001 N HCl;

● EOL-1 종양을 지닌 마우스의 복강내 처리용의 5% DMSO/10% 트윈 (TWEEN)^® 80/85% H₂O.

따라서 기술된 제제들은 제제가 마우스에 투여되듯이 투여되며, 관류액을 형성하도록 희석시키기 위한 것은 아니다.

[발명의 간단한 설명]

본 발명은 25/75 내지 80/20, 바람직하게는 73/27 내지 77/23 범위의 계면활성제/에탄올의 중량비의 에탄올과 계면활성제 마크로골 (Macrogol) 15 히드록시스테아레이트의 혼합물에 가용화된, 염기 형태의 또는 제약상 허용되는 산의 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.

이는 이하에 기술된 12-히드록시스테아르산의 폴리에톡실화 모노에스테르 및 디에스테르의 혼합물을 포함하는 계면활성제와 에탄올의 혼합물에 가용화된다.

계면활성제는 35 중량% 내지 55 중량%의 모노에스테르 및 디에스테르와 30 중량% 내지 40 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 H(OCH₂CH₂)_n-OH를 포함한다. 이것은 주 성분으로서 35 중량% 내지 55 중량%의 모노에스테르 및 디에스테르와 30 중량% 내지 40 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 H(OCH₂CH₂)_n-OH, 및 또한 100 중량%가 되도록 나머지를 구성하는 기타 화합물을 포함한다. 이것은 10 중량% 내지 20 중량%의 모노에스테르, 25 중량% 내지 35 중량%의 디에스테르 및 30 중량% 내지 40 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 H(OCH₂CH₂)_n-OH, 및 또한 100 중량%가 되도록 나머지를 구성하는 기타 화합물을 포함한다.

계면활성제/에탄올의 비는 73/27 내지 77/23의 범위이며, 화학식 I의 화합물의 농도는 5 내지 25 mg/ml의 범위이다.

본 제약 제제는 관류액을 형성하도록 희석시키기 위한 것이다.

또한 본 발명은 하기 단계를 포함하는 제약 제제의 제조 방법에 관한 것이다:

- 계면활성제를 액체가 될 때까지 가열하는 단계;

- 에탄올을 첨가하는 단계;

- 계면활성제/에탄올 혼합물을 주위 온도로 냉각시키는 단계;

- 화학식 I의 화합물을 냉각된 혼합물에 첨가하는 단계;

- 최종 혼합물을 바람직하게는 여과에 의해 살균하는 단계.

또한 본 발명은 염기 형태의 또는 제약상 허용되는 산의 염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 관류액에 관한 것으로서, 이는 1배 부피의 제약 용액을 20 내지 500배 부피의 등장액 중에 희석시킴으로써 얻어진다. 0.01 내지 1.2　mg/ml 범위의 농도의 화학식 I의 화합물, 0.48 내지 37　mg/ml 범위의 농도의 계면활성제 및 0.35 내지 35 mg/ml 범위의 농도의 에탄올이 등장액 중에 희석된다. 관류액은 인간에게 투여하기 위한 것이다.

또한 본 발명은 1배 부피의 제약 용액을 20 내지 500배 부피의 등장액 중에 희석시키는 단계로 구성된 관류액의 제조 방법에 관한 것이다.

또한 본 발명은 제약 용액을 함유하는 병 및 관류액을 함유하는 점적 백에 관한 것이다.

또한 본 발명은 염기 형태의 또는 제약상 허용되는 산의 염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제의 제조에 있어서의 상기에 정의된 계면활성제의 용도에 관한 것이며, 이 제제는 관류액을 형성하도록 희석시키기 위한 것이다.

[상세한 설명]

본 발명은 25/75 내지 80/20, 바람직하게는 73/27 내지 77/23 범위의 계면활성제/에탄올의 중량비의 에탄올과 계면활성제 마크로골 15 히드록시스테아레이트의 혼합물에 가용화된, 염기 형태의 또는 제약상 허용되는 산의 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다:

<화학식 I>

본 제약 제제는 25/75 내지 80/20, 바람직하게는 73/27 내지 77/23 범위의 계면활성제/에탄올의 중량비의,

● 에탄올 및

● 하기의 각각의 화학식:

(n은 15 내지 16 범위의 정수임)을 갖는 12-히드록시스테아르산의 폴리에톡실화 모노에스테르 및 디에스테르의 혼합물을 포함하는 계면활성제

의 혼합물에 가용화된 화학식 I의 화합물을 포함한다.

하기 화학식 I:

<화학식 I>

의 화합물은 백혈병 치료에 사용될 수 있는 항암제로서, 유럽 특허 제1902054 B1호에 기술되어 있다. 이것은 제약상 허용되는 산의 염의 형태 또는 염기의 형태 (화학식 I 참조)일 수 있으며, 이와 관련하여, 문헌["Remington's pharmaceutical sciences", 17^th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985] 및 [Berge et al., "Pharmaceutical salts" J. Pharm . Sci . 1977, 66, 1-19]을 참조한다.

사용되는 비이온성 친수성 계면활성제는 문헌["Synthetic Detergents from Animal Fats. VIII. The Ethenoxylation of Fatty Acids and Alcohols" A.N.Wrigley J. Am . Oil . Chem . Soc . 1957, 34, 39-43] 또는 [J.V.Karabinos J. Am . Oil Chem . Soc . 1954, 31, 20-23]의 교시에 따라 K₂CO₃과 같은 염기성 촉매의 존재하에 약 110-165℃에서 12-히드록시스테아르산과 에틸렌 옥시드를 반응시킴으로써 얻어진다. 12-히드록시스테아르산은 피마자유의 수소화로부터 유도된다. 유럽 특허 제0017059호를 또한 참조한다.

계면활성제는

; CAS 번호 61909-81-7의 모노에스테르 및

의 디에스테르를 주로 포함한다.

게다가, 계면활성제는 유리 폴리에틸렌 글리콜 (C3; H(OCH₂CH₂)_15-16-OH)을 또한 포함할 수 있다. 따라서, 계면활성제는 30 중량% 내지 40 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 및 60 중량% 내지 70 중량%의 모노에스테르 및 디에스테르를 포함할 수 있다.

또한 계면활성제는 에톡실화 반응으로부터 유도된 기타 화합물, 특히 하기 화학식을 갖는 것을 포함할 수 있다:

.

예로서, 사용될 수 있는 두 계면활성제의 조성이 표 II에 주어져 있다. 따라서 계면활성제는 주 성분으로서 35 중량% 내지 55 중량%의 12-히드록시스테아르산의 모노에스테르 및 디에스테르와, 30 중량% 내지 40 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 H(OCH₂CH₂)_n-OH, 및 또한 100%가 되도록 나머지를 구성하는 기타 성분을 포함한다.

[표 II]

사용될 수 있는 계면활성제의 일례로는 바스프사에 의해 판매되는 솔루톨 (SOLUTOL)^® HS15가 있으며, 이는 문헌[J. Pharm . Sci . 1998, 87(2), 200-208], [Pharm.Res. 2004, 21(2), 201-230 (page 222)], [Int . J. Cancer 1995, 62, 436-442] 및 또한 [Cancer Res . 1991, 51, 897-902]에 기술되어 있고, 그의 기술 정보는 첨부 1에서 발견된다. 유럽 약전 (European Pharmacopeia, PhEur 6.0)에는 이것이 마크로골 15 히드록시스테아레이트로 기술되어 있으며, 이것은 12-히드록시스테아르산의 에톡실화에 의해 얻어진 마크로골과 12-히드록시스테아르산의 모노에스테르 및 디에스테르의 혼합물로 기술되어 있다. 상기 산과 반응한 에틸렌 옥시드의 몰수는 15이다 (명목상 값). 이것은 대략 30 중량%의 유리 마크로골을 포함한다. 이것은 주위 온도에서 약간 흰색인 페이스트의 형태이며, 이는 대략 30℃에서 액체로 된다. 친수성-친유성 균형은 대략 14-16이다. 임계 미셀 농도 (critical micelle concentration, CMC)는 0.005%와 0.12% 사이에 있다. 기타 데이타: 융점: 25-30℃; 비누화가: 56-63; 히드록실가: 90-110; 요오드가: 2; 25℃에서 물 중 30 중량%에서의 점도: 대략 12 mPa.s.

본 발명의 일 실시양태에 따르면, 제약 제제는 액상 제약 제제에 통상적으로 사용되는 적어도 하나의 기타 첨가제를 포함할 수 있다. 이것은 예를 들어 항산화제, 보존제, 완충제 등일 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 제약 제제는 단지 계면활성제, 에탄올 및 화학식 I의 화합물을 포함한다.

제약 제제는 하기 방식으로 제조될 수 있다:

- 계면활성제를 액체가 될 때까지 가열;

계면활성제가 액체가 되는 온도는 계면활성제에 따라 또한 모노에스테르 및 디에스테르, 및 적절할 경우 유리 폴리에틸렌 글리콜의 비율에 따라 달라진다. 상기 온도는 일반적으로 35 내지 50℃이다 (한계치가 포함됨).

- 에탄올을 첨가;

첨가량은 계면활성제/에탄올의 비가 상기에 주어진 것이 되도록 한다.

- 계면활성제/에탄올 혼합물을 주위 온도로 냉각;

- 화학식 I의 화합물을 냉각된 혼합물에 첨가;

- 최종 혼합물을 살균. 여과 살균이 유리하게 사용될 수 있으며, 이와 관련하여 문헌["Pharmaceutical process validation", R.A.Nash, 3^rd edition, Marcel Dekker Inc, isbn=0824708385, page 119] 또는 ["Validation of pharmaceutical processes", J.P.Agalloco, 3^rd edition, 2007, isbn=9780849370557, pages 151-152]을 참조한다. 여과 살균은 가열 살균과는 달리 열-민감성인 화학식 I의 화합물을 분해시키지 않는다. 예를 들어, 75/25의 비를 갖는 제제의 경우, 0.22　㎛ 필터를 통한 여과를 이용할 수 있었다.

상기에 기술된 제약 제제는 관류액을 형성하도록 희석시키기 위한 농축물이다. 이것은 유리병 내에 함유될 수 있다. 관류액은 관류에 적합한 등장액 (예를 들어, 포도당을 함유하는 용액 또는 식염액) 중에 상기 농축물을 희석시킴으로써 즉석으로 제조된다. 일반적으로 관류액은 투여 직전에 병원 직원에 의해 관류 점적액의 형태로 제조된다. 관류액은 1배 부피의 농축물을 20 내지 500배 부피의 등장액 중에 희석시킴으로써 얻어지는 화학식 I의 화합물의 과포화 미셀 용액이다. 이것은 인간 암의 치료에 사용될 수 있다.

계면활성제의 기능은 제제 중에 화학식 I의 화합물을 용해시키고 관류액을 안정화시키는 것이다 (미셀화). 따라서 화학식 I의 화합물의 용해도는 계면활성제/에탄올의 비가 증가함에 따라 증가된다. 그러나, 80/20 초과의 비에서는 제제의 점도는 샘플을 시린지로 취하는 것이 더욱 어려워지게 하거나 심지어 불가능해지게 하는 점까지 증가된다.

에탄올은 공용매로서의 역할을 하며, 계면활성제의 점도를 감소시킴으로써 그의 취급성을 개선시키는 기능을 갖는다. 25/75 미만의 계면활성제/에탄올 비에서는 에탄올의 투여량은 상당해지게 되며, 화학식 I의 화합물의 용해도는 너무 낮아지게 된다. 에탄올은 PEG 300 또는 400으로 대체될 수 없으며, 그 이유는 계면활성제 및 PEG 300/400이 25/75 내지 50/50 범위의 계면활성제/PEG 비에서는 혼화가능하지 않거나 대안적으로는 계면활성제/PEG 300/400 혼합물은 60/40 내지 75/25 범위의 비에서 주위 온도에서 고형물이기 때문이다. 이와 유사하게, 단독의 PEG 중에 화학식 I의 화합물을 희석시키면 7 mg/ml 초과의 용해도를 초과하는 것이 가능해지지 않으며, 관류액의 물리적 안정성은 만족스럽지 못하게 된다 (24시간 미만). 마지막으로, 화학적 안정성 연구에 의하면 화학식 I의 화합물이 특히 가속화된 조건하에 25℃/60%RH 상대 습도 및 30℃/65%RH에서 PS80 또는 PS80/에탄올을 기재로 하는 제제에서보다 본 발명에 따른 제제에서 덜 급속하게 분해됨을 보여주는 것이 가능해졌다.

따라서 본 발명에 따른 제제는 하기 이점을 제공한다:

- 이것은 균질한 용액임;

- 이것은 충분한 용해도의 화학식 I의 화합물이 환자에게 투여될 수 있게 하는 것을 가능하게 함 (그의 양은 대략 수백 mg임);

- 이것은 취급가능하며, 특히 샘플이 시린지로 취해질 수 있게 함;

- 화학식 I의 화합물은 다른 계면활성제를 이용하는 경우만큼 많이 분해되지 않음 (표 IV 참조);

- 본 제제를 이용하여 얻어진 관류액은 주위 온도에서 24시간 이상의 기간 동안 물리적으로 안정하며, 즉, 이것은 임의의 가시적인 기준의 침전을 나타내지 않음;

- 본 제제는 필터-여과가능할 수 있음.

제약 제제 중 화학식 I의 화합물의 농도는 5 내지 25 mg/ml의 범위일 수 있다. 용해도는 사실상 계면활성제/에탄올 비에 의존적이다. 본 발명에 따른 제약 제제의 예로는 하기가 있다:

(A) 계면활성제/에탄올 비: 73/27 내지 77/23, 예를 들어 75/25; 화학식 I의 화합물: 5-25 mg/ml;

(B) 계면활성제/에탄올 비: 50/50; 화학식 I의 화합물: 5-10　mg/ml;

(C) 계면활성제/에탄올 비: 25/75; 화학식 I의 화합물: 5 mg/ml.

관류액은 0.01 내지 1.2　mg/ml 범위의 농도의 화학식 I의 화합물, 0.48 내지 37　mg/ml 범위의 농도의 계면활성제 및 0.35 내지 35　mg/ml 범위의 농도의 에탄올을 포함하며, 이는 등장액 중에 희석된다. 바람직하게는, 이것은 0.01 내지 1.2　mg/ml 범위의 농도의 화학식 I의 화합물, 1.4 내지 35　mg/ml 범위의 농도의 계면활성제 및 0.4 내지 13　mg/ml 범위의 농도의 에탄올을 포함하며, 이는 등장액 중에 희석된다.

[도면]

도 1: 솔루톨^® HS15/에탄올 제제에 있어서 시간이 지남에 따른 불순물의 농도 변화의 곡선;

도 2: PS80/에탄올 제제에 있어서 시간이 지남에 따른 불순물의 농도 변화의 곡선;

도 3: PS80 제제에 있어서 시간이 지남에 따른 불순물의 농도 변화의 곡선.

[실시예]

본 발명에 따른 제제의 제조

유리 반응기에서 솔루톨^® HS15를 40℃에서 대략 3시간 동안 용융시키고, 그 후 가열을 중단하고, 상기 용기를 불활성으로 만들었다. 상기 용기의 온도를 20℃로 낮추고, 20℃로 되돌아가기를 기다리지 않고서 에탄올을 솔루톨^® HS15에 첨가하였다. 그 후 상기 혼합물을 30분 동안 균질화하였다. 화학식 I의 화합물 (염기 형태)을 첨가하고, 솔루톨^® HS15/에탄올 혼합물에 용해시키고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 0.22 ㎛ PVDF 필터를 통하여 여과시키고, 용액을 24시간 동안 보관하였다. 그 후 용액을 0.22 ㎛ PVDF 필터를 통하여 살균 여과시켰다.

기타 제제

화학식 I의 화합물의 몇몇 제제들을 비교하여 20 mg/g의 표적 용해도의 달성이 가능해지게 하는 것을 결정하였다 (표 III).

[표 III]

고성능 액체 크로마토그래피 (high performance liquid chromatography, HPLC)에 의한 불순물 함량 측정에 의한 화학적 안정성 연구를 제제에서 실시하여 표적 용해도 달성이 가능해지게 하였다. 이것을 행하기 위하여, 하기 세 가지의 제제에 존재하는 불순물을 시간이 지남에 따라 분석하였다:

● 50/50의 솔루톨^® HS15/에탄올

● 50/50의 PS80_pH6/에탄올

● PS80

결과가 표 IV에 주어져 있다.

[표 IV]

솔루톨^® HS15와 에탄올을 조합한 제제가 세 가지 중에서 가장 안정함이 나타났다.

점적 백 중 희석물의 물리적 및 화학적 안정성

75/25 (중량/중량)의 솔루톨^® HS15/에탄올 농축물을 점적 백에서 즉석으로 희석시켰다. 점적 백 중 희석물의 물리적 및 화학적 안정성을 연구하였다. 다양한 파라미터를 평가하였다:

- 희석물: 0.04 mg/mL 및 1 mg/mL

- 희석 매질 (0.9% NaCl 또는 5% 포도당)

- 보관 온도 (5℃ 및 30℃)

- 보관 시간

시험한 조건에 관계없이, 백들은 72시간 이상 동안 화학적으로 및 물리적으로 안정함이 밝혀졌다.

Claims

25/75 내지 80/20 범위의 계면활성제/에탄올의 중량비의 에탄올과 계면활성제 마크로골 (macrogol) 15 히드록시스테아레이트의 혼합물에 가용화된, 염기 형태의 또는 제약상 허용되는 산의 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제.
<화학식 I>
25/75 내지 80/20 범위의 계면활성제/에탄올의 중량비의,
● 에탄올 및
● 하기의 각각의 화학식:

(n은 15 내지 16 범위의 정수임)을 갖는 12-히드록시스테아르산의 폴리에톡실화 모노에스테르 및 디에스테르의 혼합물을 포함하는 계면활성제
의 혼합물에 가용화된, 염기 형태의 또는 제약상 허용되는 산의 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제.
<화학식 I>
제1항 또는 제2항에 있어서, 계면활성제/에탄올의 중량비가 73/27 내지 77/23의 범위인 것을 특징으로 하는 제약 제제.
제2항에 있어서, 계면활성제가 35 중량% 내지 55 중량%의 모노에스테르 및 디에스테르와 30 중량% 내지 40 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 H(OCH₂CH₂)_n-OH를 포함하는 것인 제제.
제4항에 있어서, 계면활성제가 주 성분으로서 35 중량% 내지 55 중량%의 모노에스테르 및 디에스테르와 30 중량% 내지 40 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 H(OCH₂CH₂)_n-OH, 및 또한 100%가 되도록 나머지를 구성하는 기타 화합물을 포함하는 것인 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 계면활성제가 10 중량% 내지 20 중량%의 모노에스테르, 25 중량% 내지 35 중량%의 디에스테르 및 30 중량% 내지 40 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 H(OCH₂CH₂)_n-OH, 및 또한 100%가 되도록 나머지를 구성하는 기타 화합물을 포함하는 것인 제제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제/에탄올의 비가 73/27 내지 77/23의 범위이며 화학식 I의 화합물의 농도가 5 내지 25 mg/ml의 범위인 것인 제약 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 관류액을 형성하도록 희석시키기 위한 것인 제약 제제.
- 계면활성제를 액체가 될 때까지 가열하는 단계;
- 에탄올을 첨가하는 단계;
- 계면활성제/에탄올 혼합물을 주위 온도로 냉각시키는 단계;
- 화학식 I의 화합물을 냉각된 혼합물에 첨가하는 단계;
- 최종 혼합물을 살균하는 단계
를 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 제약 제제를 제조하는 방법.
제9항에 있어서, 혼합물을 여과에 의해 살균하는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 1배 부피의 제약 용액을 20 내지 500배 부피의 등장액 중에 희석시킴으로써 얻어진, 염기의 형태 또는 제약상 허용되는 산의 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 관류액.
<화학식 I>
등장액 중에 희석된, 0.01 내지 1.2　mg/ml 범위의 농도의 염기 형태의 또는 제약상 허용되는 산의 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물, 0.48 내지 37　mg/ml 범위의 농도의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 계면활성제 및 0.35 내지 35 mg/ml 범위의 농도의 에탄올을 포함하는 관류액.
<화학식 I>
제11항 또는 제12항에 있어서, 인간에게 투여하기 위한 관류액.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 1배 부피의 제약 용액을 20 내지 500배 부피의 등장액 중에 희석시키는 단계로 구성된, 관류액을 제조하는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 개시된 제약 용액을 함유하는 병.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항의 관류액을 함유하는 점적 백.
관류액을 형성하도록 희석시키기 위한 염기 형태의 또는 제약상 허용되는 산의 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 계면활성제의 용도.
<화학식 I>