KR20190032494A

KR20190032494A - 커큐민-기반 약학 조성물 및 이의 제작 방법

Info

Publication number: KR20190032494A
Application number: KR1020197005188A
Authority: KR
Inventors: 데니스 일라이어스 사데; 나디아 이브라힘
Original assignee: 해로우 헬스 인코포레이티드
Priority date: 2016-07-26
Filing date: 2017-07-19
Publication date: 2019-03-27
Also published as: MX2019000977A; EP3490578A4; US20180028470A1; AU2017301645A1; CA3032149A1; EP3490578A1; JP2019523264A; WO2018022378A1

Abstract

약학 조성물이 기재되며, 상기 조성물은 본질적으로 치료적 유효량의 디아릴헵타노이드 화합물 (예컨대 커큐민) 의 수성 에멀션으로 이루어진다. 조성물의 제작 및 이의 사용 방법이 또한 기재된다.

Description

커큐민-기반 약학 조성물 및 이의 제작 방법

관련 출원에 대한 교차 참조

본 출원은, 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는, 2016 년 7 월 26 일에 출원한 미국 가출원 번호 62/366,807 의 35 U.S.C. § 119(e) 하에 우선권의 이득을 주장한다.

발명의 분야

본 발명은 일반적으로, 의약품 분야, 및 더 구체적으로 활성 성분으로서 치료적 유효량의 디아릴헵타노이드 화합물 (예컨대 커큐민) 을 포함하는 약학 조성물, 및 이러한 조성물을 제조하고 사용하는 방법에 관한 것이다.

강황 (tumeric) 및 그의 활성 성분, 커큐민 (curcumin) 은 다양한 질환 및 병태를 치료하기 위해 장시간 사용되어왔다. 이는 항-염증성 물질이며 신생물 (즉, 다양한 암), 소화적 문제, 간 문제, 피부 질환, 상처, 소화불량 (indigestion), 소화불량증 (dyspepsia), 궤양, 결장염, 심장 질환 등의 치료를 도울 수 있다. 일부 이론에 따르면, 커큐민으로 인한 건강 이점은 그것이 강력한 산화방지제라는 것에서 기인한다. 물론, 산화방지제가 신체 내 자유 라디칼을 찾아내며, 자유 라디칼이 세포막을 손상시키고 DNA 를 조작하며 심지어 세포사를 일으킬 수 있다는 것이 잘 알려져 있다. 산화방지제는 자유 라디칼과 맞설 수 있으며 이들이 일으키는 손상의 일부를 감소시키거나 방지를 도울 수 있다. 또한, 커큐민은 염증을 일으키는 신체 내 특정 효소의 수준을 낮추는 것으로 여겨진다. 또한 커큐민이, 혈소판이 함께 응집하여 혈액 응고를 형성하는 것을 중단시킨다는 것이 이론으로 제시된다.

그에 의해 커큐민이 귀중한 건강 이점을 부여할 수 있는 정확한 메커니즘이 불확실한 것으로 남아 있으나, 전체적인 긍정적 효과가 일부 경우에 꽤 확연하다. 사실상, 수많은 연구가 커큐민이 아마도 다중 세포-신호전달 경로 조정에 의해 항-증식성 특성을 갖는다는 것을 입증하였다. 이러한 효과는 췌장, 간, 결장직장, 난소, 유방, 폐, 전립선 및 두경부의 암을 포함하는 다양한 종류의 암에 대해 나타났다.

강황 (및, 결과적으로, 그에 함유된 커큐민) 을 사용하는 것이 유리하다는 유의한 증거에도 불구하고, 이것이 많은 경우에서 역시 작용하지 않을 수 있다는 것이 결정된 바 있다. 강황의 한 심각한 결점은, 아마도 물 중 그의 불량한 용해도로 인한 그의 불량한 생체이용률이다.

따라서, 결점 및 결함이 없는 커큐민-기반 약학 조성물을 갖는 것이 바람직하다. 본 특허 명세서는 이러한 긍정적 환자 결과를 달성할 수 있는 이러한 약학 조성물, 및 이를 제작하고 투여하는 방법을 개시한다.

발명의 개요

본 발명의 한 구현예에 따르면, 콜로이드 에멀션으로서 제형화된 약학 조성물이 제공되는데, 상기 조성물은 치료적 유효량의 적어도 하나의 디아릴헵타노이드 화합물, 또는 그의 유도체 또는 유사체로 이루어지는 입자로 이루어지는 분산상, 및 치료적 유효량의, 적어도 하나의 식물성 오일, 적어도 하나의 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 임의로는 적어도 하나의 추가적 가용화 및 현탁제를 포함하는 군에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 가용화 및 현탁제로 이루어지는 분산 매질, 및 약학적으로 허용가능한 담체로 이루어지며, 여기서 분산상은 분산 매질 내에 분산된다.

본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 디아릴헵타노이드 화합물은 선형 디아릴헵타노이드, 예컨대 커큐민이다.

본 발명의 추가적 또 다른 구현예에 따르면, 분산 매질의 일부인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 Poloxamer® 또는 Pluronic® 계열, 예를 들어 Poloxamer 407® 또는 Pluronic® L64 의 공중합체이다.

본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 사용되는 경우, 추가적 가용화 및 현탁제는 임의의 셀룰로오스의 수용성 유도체 (예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 또는 히드록시프로필 셀룰로오스), 비-가교결합된 또는 부분적으로 가교결합된 폴리아크릴레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트이다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본원에 기재된 약학 조성물은 다양한 신생물성 질환 및 질병 (즉, 암) 을 치료하기 위해 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 대상에게 투여될 수 있다.

발명의 상세한 설명

A. 용어 및 정의

특정 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 및 무기 화학의 실험실 절차 및 기법과 연결되어 이용한 명명법은 당업계에 공지된 것들이다. 표준 화학적 기호는 이러한 기호에 의해 표시되는 전체 명칭과 상호교환가능하게 사용된다. 따라서 예를 들어, 용어 "수소" 및 "H" 는 동일한 의미를 갖는 것으로 이해된다. 표준 기법은 화학적 합성, 화학적 분석, 조성물의 제형화 및 이의 시험에 사용될 수 있다. 전술한 기법 및 절차는 당업계에 널리 공지된 종래의 방법에 따라 일반적으로 수행될 수 있다.

전술한 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명 모두가 단지 예시적이고 설명적이며 청구된 본 발명을 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 단수 표현의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 복수 표현을 포함한다. 본원에 사용된 섹션 제목은 조직상의 목적만을 위한 것이며 기재된 주제를 제한하는 것으로서 해석되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, "또는" 은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는" 을 의미한다. 게다가, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하다" 및 "포함된" 의 사용은 제한적인 것이 아니다.

본원에서 사용된 바와 같은 "약" 은, "약" 으로서 나타낸 숫자가 인용된 숫자의 ± 1-10% 를 포함한다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "약" 100도는 문맥에 따라 95-105도 또는 99-101도 만큼을 의미할 수 있다. 본원에서 나타날 때마다, "1 내지 20" 과 같은 수치 범위는 주어진 범위에서의 각각의 정수를 나타낼 수 있고; 즉, 오직 1, 오직 2, 오직 3 등에서 오직 20 까지 및 이를 포함하는 것을 의미한다.

용어 "약학 조성물" 은 의료 진단, 치유, 치료, 또는 질환 또는 병적 측면의 예방에서 사용을 위해 의도된, 화학적 또는 생물학적 화합물 또는 물질, 또는 둘 이상의 이러한 화합물 또는 물질의 혼합물 또는 조합로서 정의된다.

용어 "에멀션" 은 본 출원의 목적을 위해, 제 1 상 및 제 2 상을 갖는 액체 분산계 중 2-상 액체로서 정의된다. 다시 말해, "에멀션" 의 IUPAC 정의가 본원에서 채택되는데, 그에 따르면 이는 액적이 또 다른 액체에 분산되는 유체계이다. 3, 4 또는 그보다 많은 상을 갖는 분산계가 본 출원의 목적을 위해 "에멀션" 의 의미 내에 있지 않다는 것이 또한 구체적으로 제공된다.

게다가, 상기 언급된 에멀션의 제 1 상은 다수의 액체 입자로 이루어지며 분산상으로서 지정되고 정의되고, 상기 언급된 에멀션의 제 2 상은 또한 액체이며 분산 매질, 또는 상호교환가능하게 및 동의어로, 연속상으로서 지정되고 정의된다.

또한, 상기 언급된 분산상은 상기 언급된 분산 매질에 분산되고, 용어 "분산된" 은 분산상이 에멀션의 전체 부피에 걸쳐 연속상 내에 통계적으로 고르게 분포되며, 상이한 부분의 에멀션 중 분산상의 농도에 있어서 통계적으로 유의한 편차가 없다는 것을 의미하는 것으로서 정의된다.

용어 "피마자 오일" 은 리시놀레산을 기반으로 하는 화합물, 12 번째 탄소에 히드록실 작용기를 갖는 불포화된, 18-탄소 지방산 (IUPAC, 12-히드록시옥타데크-9-에논산) 을 나타낸다. 당업자는 피마자 오일이 매우 복잡한 화학 구조를 가지며 리시놀레산의 트리글리세리드 (약 80%) + 리놀레산 (IUPAC, 9,12-옥타데카디엔산) 및 올레산 (IUPAC, 옥타데크-9-에논산) 의 트리글리세리드 (약 20% 조합된) 의 혼합물을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 주요한 트리글리세리드 성분은 하기 나타낸 단순화된 화학 구조를 갖는다:

상기에서 언급되고 나타낸 바와 같이 주요한 화합물이 불포화된 리시놀레산을 기반으로 하지만, 혼합물 중 일부 화합물은, 9 번째 탄소에서의 이중 결합이 포화된 일부 부분적으로 수소화된 단편을 포함할 수 있다.

용어 "페길화된" 은 오일 분자에 공유 또는 비-공유결합된 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG) 의 양을 갖는 식물성 오일을 나타낸다. "페길화" 는 이러한 페길화된 생성물을 수득하는 과정을 의미한다.

용어 "담체" 는 약학 조성물의 유효성 및 전달의 효율을 개선시키기 위한 비히클로서 역할하는 물질을 나타낸다.

본 출원의 목적을 위한 용어 "가용화제" 는, 피가용화물 (즉, 본원에 기재된 활성 성분) 을 교질입자에 통합시키는 과정을 향상시키는 화학적 화합물을 광범위하게 나타내며; 다시 말해, 가용화제의 존재는 가용화제가 없는 조성물과 비교하여 가용화 과정을 더 빠르게, 더 용이하게 및/또는 더 완전하게 만든다.

본 출원의 목적을 위한 용어 "현탁제" 는 활성 약학 성분이 제형에 현탁되어 남고 본원에 기재된 2-상 분산계의 상 분리를 방지 및/또는 감소시키는 것을 돕는 화학적 화합물을 광범위하게 나타낸다.

용어 "치료적 유효량" 은 연구자, 의사 또는 다른 임상의에 의해 탐색되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 끌어낼 화합물 또는 약학 조성물의 양으로서 정의된다.

용어 "약학적으로 허용가능한" 은 제형의 다른 성분과 양립가능하며 그의 수용자에게 유해하지 않은 희석제 또는 부형제인 담체로서 정의된다.

용어 "조성물의 투여" 또는 "조성물을 투여하는" 은 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 제공하는 행위를 포함하는 것으로 정의된다.

B. 본 발명의 구현예

본 발명의 구현예에 따르면, 다양한 질환 및 질병, 예컨대 신생물을 예방 및/또는 치료하는 것으로 의도된 약학 조성물이 제공된다. 조성물은 콜로이드 에멀션의 형태이다. 에멀션은 분산 매질 (즉, 연속상), 분산 매질 내에 분산되는 분산상, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 분산상은 치료적 유효량의 적어도 하나의 활성 성분, 디아릴헵타노이드 화합물 (선형일 수 있음), 또는 그의 유도체 또는 유사체의 입자를 포함한다. 분산 매질은 적어도 둘의 가용화 및 현탁제를 포함하며, 임의로는 둘 초과의 가용화 및 현탁제를 포함할 수 있다.

상기에서 언급된 바와 같이, 하나의 디아릴헵타노이드 화합물 또는 몇몇 이러한 화합물의 조합을 사용하여 활성 성분을 형성시킬 수 있다. 사용될 수 있는 선형 디아릴헵타노이드 화합물의 한 예는 커큐민이며, 이는 IUPAC 명칭 1,7-비스(4-히드록시-3-메톡시페닐)-1,6-헵타디엔-3,5-디온을 갖고, 하기 화학 구조를 갖는 화합물이다:

커큐민의 에놀 형태가 상기에 설명되나, 케토 형태 (도시되지 않음) 이 또한 대신 사용될 수 있고; 자연 발생적이거나 그렇지 않은 케토 및 에놀 형태의 임의의 호변이성질체성 혼합물이 또한 사용될 수 있다.

커큐민에 추가로, 또는 그 대신 사용될 수 있는 다른 허용가능한 선형 디아릴헵타노이드 화합물은 데스메톡시커큐민, 비스 -데스메톡시커큐민 및 이의 조합을 포함한다. 당업자는 필요시, 상기-명명된 헤파린류 대신 또는 이와 조합으로 다른 디아릴헵타노이드(들) 을 사용할 수 있다.

본 조성물 중 커큐민의 질량 농도는 약 1.0% 내지 약 2.0%, 또는 약 5 mg/㎖ 내지 약 50 mg/㎖, 예컨대 약 10 mg/㎖ 내지 약 20 mg/㎖ 일 수 있다 .

모든 구현예에 따르면, 적어도 3 개의 별개의 성분은 항상 분산 매질에 존재한다. 이러한 요구되는 화합물은 하기를 포함한다:

(a) 적어도 하나의 식물성 오일, 예컨대 피마자 오일, 대두 오일, 코코넛 오일, 아보카도 오일, 올리브 오일 또는 아몬드 오일;

(b) 제 1 가용화 및 현탁제로서, 하기의 일반적 구조를 갖는 적어도 하나의 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체:

[식 중, 상기 화학 구조에서 x 는 적어도 8 의 값을 갖는 정수이고, y 는 적어도 38 의 값을 갖는 정수임]; 및

(c) 약학적으로 허용가능한 담체 예컨대 탈이온화 및 정제수.

모든 구현예에 따르면, 분산 매질은 약 10.0 질량% 내지 30.0 질량%, 예컨대 약 15.0 질량% 내지 약 20.0 질량%, 예를 들어 약 17.0 질량% 의 식물성 오일(들), 및 약 0.5 질량% 내지 약 10.0 질량% 예컨대 약 2.0 질량% 내지 약 8.0 질량%, 예를 들어 약 2.0 질량% 의 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 함유할 수 있다. 분산 매질의 나머지는 물 및 필요시 임의로는 적어도 하나의 추가적인 가용화 및 안정화제를 포함한다.

상기-언급된 식물성 오일(들) 은 임의로는 부분적으로 페길화될 수 있다. 예를 들어, 페길화된 피마자 오일에서 피마자 오일 트리글리세리드의 히드록실기는 에틸렌 옥시드로 에톡실화되어 폴리에틸렌 글리콜 에테르를 형성한다. 당업자는 페길화된 생성물이 식물성 오일의 몰 당 단량체성 에틸렌 옥시드의 PEG 약 20.0 내지 약 50.0 몰을 포함하도록, 공지된 기법 및 방법에 따라 식물성 오일(들) 의 페길화에 의해 페길화된 생성물을 합성할 수 있다.

필요시, 시판되는 페길화된 오일(들) 을 이용할 수 있다. 시판되는 페길화된 오일의 한 특정 비-제한적 예는 피마자 오일 몰 당 약 40 몰의 단량체성 에틸렌 옥시드를 함유하는 PEG-40 피마자 오일이다. 본 출원의 목적을 위해 당업자가 허용가능한 것으로 발견할 수 있는 시판되는 페길화된 오일의 다른 예는 PEG-30, PEG-33, PEG-35 또는 PEG-36 피마자 오일 (피마자 오일의 몰 당 각각 30, 33, 35 또는 36 몰의 단량체성 에틸렌 옥시드 함유) 를 포함한다. 모든 상기 언급된 페길화된 피마자 오일은 Cremophor® 또는 Kolliphor® 와 같은 몇몇 상표명 하에 BASF Corp. (Florham Park, New Jersey) 로부터 이용가능하다.

본 발명의 약학 조성물 중 제 1 가용화 및 안정화제로서 사용될 수 있는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(들) 는 Pluronic® 또는 Poloxamer® 계열에 속하는 것들, 화학적으로, 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌 글리콜) 일 수 있으며, 둘 모두 BASF Corp. 및 몇몇 다른 판매자로부터 이용가능하고 하기 일반적 화학 구조를 갖는다:

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본 발명의 약학 조성물 중 제 1 가용화 및 안정화제로서 사용될 수 있는 특정한 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체의 한 비-제한적 예는, 상기 화학 구조에 의해 기재되며 폴리옥시프로필렌 부분의 분자량이 약 1,750 달톤이고 약 40% 폴리옥시에틸렌 함량 (질량) 을 가지며 평균 전체 분자량이 약 2,900 달톤인, 상표명 Pluronic® L64 하에 공지된 생성물이다.

본 발명의 약학 조성물 중 제 1 가용화 및 안정화제로서 사용될 수 있는 특정한 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체의 또 다른 비-제한적 예는, 상기 화학 구조에 의해 또한 기재되며 폴리옥시프로필렌 부분의 분자량이 약 4,000 달톤이고, 약 70% 폴리옥시에틸렌 함량 (질량) 을 가지며 전체 분자량이 약 9,840 달톤 내지 약 14,600 달톤인, 상표명 Poloxamer 407® (Pluronic® F127 로도 공지됨) 하에 공지된 생성물이다.

상기에서 언급된 바와 같이, 일부 구현예는 추가적 가용화 및 현탁제(들) 의 분산 매질 내로의 선택적 포함을 제공한다. 이러한 추가적 가용화 및 현탁제(들) 의 일부 비-제한적 예는 셀룰로오스의 수용성 유도체, 임의로는 부분적으로 가교결합된 폴리아크릴레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (예를 들어, Polysorbate® 계열 생성물의 일원) 를 포함한다.

당업자는 다른 추가적 가용화 및 현탁제(들) 가 필요시 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이며, 이러한 보충적 가용화 및 현탁제(들) 를 선택할 뿐만 아니라 그의 양을 선정할 것이다.

더 구체적으로, 추가적 가용화 및 현탁제(들) 로서 사용될 수 있는 셀룰로오스의 적합한 수용성 유도체는 비제한적으로, 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다 (다른 공급원 중에서도, The Dow Chemical Company of Midland, Michigan 으로부터 이용가능함). 사용될 수 있는 허용가능한 수용성, 부분적으로 가교결합된 폴리아크릴레이트의 예는 비제한적으로, The Lubrizol Corporation of Wickliffe, Ohio 로부터 이용가능한 예컨대 Carbopol® 계열의 중합체를 포함한다. 전형적으로, 이러한 폴리아크릴레이트를 가교결합시키는데 사용될 수 있는 가교결합제는 알릴 수크로오스 또는 알릴 펜타에리트리톨이다.

사용될 수 있는 Polysorbate® 계열의 적합한 생성물 (즉, 지방산으로 에스테르화된 에톡실화 소르비탄) 은 비제한적으로, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하여, Tween® 생성물, 예컨대 Polysorbate® 80 으로도 공지되는 이의 일부가 제 2 가용화 및 안정화제로서 사용될 수 있다. 이러한 생성물은 Croda Americas, L.L.C. of Wilmington, Delaware 또는 Sigma-Aldrich Corp. 로부터 이용가능하며, 다른 공급자 중에서도 이들 생성물이 이용가능하다.

사용될 수 있는 후자 계열의 한 전형적인 생성물은 Polysorbate® 80 (대안적으로, Tween® 80) (화학적으로, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노-9-옥타데세노에이트 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 로도 공지됨, 즉, 폴리에톡실화된 소르비탄 및 올레산 (에틸렌 글리콜에서 유래한 20 개 단위를 가짐) 의 중축합 생성물), 비이온성 계면활성제 및 유화제 (하기 구조를 가짐) 이다:

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본 출원의 구현예에 따르면, 본원에 기재된 약학 조성물은 상기 정의된 바와 같이 안정한 2-상 에멀션으로서 제형화된다. 더 구체적으로, 이들 구현예에 따르면, 에멀션은 2 개의 상, 즉 분산 매질 내에 분산되는 분산상으로 이루어진다. 분산상은 치료적 유효량의 약학 활성 성분, 즉 디아릴헵타노이드 화합물, 또는 그의 유도체 또는 유사체로 이루어지는 입자로 이루어진다. 일부 구현예에서, 상기 본원에서 기재된 디아릴헵타노이드 화합물 외의 화합물은 분산상을 형성하는 입자 내에 존재하지 않는다.

이러한 구현예에 따르면, 분산 매질은 본 출원에 기재된 약학 조성물에 존재하는 모든 다른 화합물을 포함하는 액체이다. 본 출원은, 디아릴헵타노이드 화합물이 예컨대 분산 매질의 일부인 분산상의 외부에서 사용될 수 있는 구현예를 구상하지 않는다.

본 발명의 조성물의 분산 매질을 형성하는데 사용될 수 있는 다양한 예시적, 비제한적인 생성물 (언급된 것들 및 일부 추가적 생성물 포함) 의 간략한 요약 뿐만 아니라 그의 분류를 또한 표 1 에 나타낸다.

표 1. 조성물의 분산 매질에서 유용한 일부 통상적인 생성물

다른 구현예에서, 디아릴헵타노이드 화합물, 또는 그의 유도체 또는 유사체에 추가로, 분산상은 임의로는 다른 화합물, 예컨대 안정화제, 산화방지제, 킬레이트제 등을 함유할 수 있다.

추가 구현예에 따르면, 상기-기재된 약학 조성물을 제작하는 방법이 제공된다. 1-배치 (batch) 제형 방법이 사용될 수 있는데, 여기서 약학 제형의 성분이 단일 용기에서 조합될 수 있고; 성분이 용기에 동시에 또는 연속적으로 첨가될 수 있다.

한 예시적, 비제한적인 절차에서, 상기 기재된 약학 조성물의 제조 방법은, 분산물 상을 제작하고 명시된 순서의 단계대로 진행하여 시작될 수 있다. 먼저, 사전결정된 양의 식물성 오일(들) (예를 들어, PEG-40 피마자 오일 또는 폴리옥실 35 피마자 오일), 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 (예를 들어, Poloxamer® 407), 및 추가적 가용화 및 현탁제(들) (사용하는 경우) 을 완전히 혼합하고 약 50℃ 내지 약 70℃ 의 온도로 약 20 내지 30 분 동안 가열한다. 다음으로, 사전측정된 양의 커큐민을 분산물 상에 첨가하면서 이를 교반하고 50-70℃ 범위의 온도에서 유지시킨다. 이 온도에서의 교반을 약 30 분 동안 지속한다. 직후에, 물 및 다른 성분 (사용하는 경우) (예를 들어, 안정화제, 킬레이트제 등) 을 느리게 첨가하면서 교반 및 가열을 유지시킨다. 마지막으로, 이렇게 수득된 조성물에 약 30 분 동안 균질기에서 전단력이 가해지게 하고, 냉각시킨다. 그 결과, 안정한 콜로이드 에멀션이 수득된다.

본 조성물이 하기 상이한 순서의 단계에 의해 상이한 방식으로 수득될 수 있으나, 최종 생성물이 우월한 안정성 및 건강에 좋은 특성 둘 모두를 갖는 것으로 예상되므로, 당업자가 상기 기재된 제조 절차를 따르는 것이 유익하다는 것을 발견할 것으로 여겨진다. 특히, 방법의 메커니즘에 대한 정교화 없이, 상기 기재된 가열 프로토콜이, 폴록사머-기반 콜로이드계를 제조하는 기존 방법 (즉, 플레이크가 사라질 때까지만 가열) 과 비교하여 안정성 및 효력의 관점에서 더 양호한 품질을 보장한다고 여겨진다.

상기 기재된 바와 같이 제조된 약학 조성물은 양성, 전암성 및 악성 종양 뿐만 아니라 비-고형 종양 예컨대 림프종 및 백혈병을 포함하는 신생물성 질환 및 병태를 치료, 예방 또는 경감시키는데 사용될 수 있다.

본원에 기재된 약학 제형은 전형적으로, 주사를 통해, 예를 들어 정맥내로, 근육내로 또는 피하로 전달될 수 있다. 통상적으로 숙련된 의사는, 바람직하고 표시된다면, 임의의 다른 허용가능한 방법에 의한 전달을 처방할 수 있다.

임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 투약 빈도가 가변적일 수 있으며, 이용한 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 및 치료하는 특정한 질환 및 병태의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우될 것임이 당업자에 의해 이해될 것이다.

추가적 구현예에서, 약학 키트가 제공된다. 키트는 약학 조성물의 저장을 위해 승인된 밀봉 용기를 포함하며, 용기는 상기-기재된 약학 조성물 중 하나를 함유한다. 조성물의 사용에 대한 지침 및 조성물에 관한 정보가 키트에 포함될 것이다.

하기 실시예는 본 발명의 이점 및 특징을 더 설명하기 위해 제공되지만, 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다. 실시예는 예시적 목적만을 위한 것이다. USP 약품 등급 생성물을 사용하여 하기 기재된 제형을 제조하였다.

C. 실시예

실시예 1. 약학 조성물의 제조

약학 조성물을 하기 기재된 바와 같이 제조하였다. 하기 생성물을 명시된 양으로 사용하였다:

(a) 약 1.05 g 의 95% 커큐민 분말;

(b) 약 4.0 ㎖ 의 글리세린;

(c) 약 4.0 ㎖ 의 Polysorbate® 80;

(d) 약 15 ㎖ 의 PEG-40 피마자 오일;

(e) 약 0.5 ㎖ 의 Pluronic® L64;

(f) 약 0.1 g 의 에데데이트 (ededate) 이나트륨 건조 분말;

(g) 약 0.1 g 의 비타민 E 아세테이트;

(h) 약 2.0 ㎖ 의 벤질 알코올; 및

(i) 약 100.0 ㎖ 의 주사용 멸균수.

교반 바가 장착된 비이커에, 글리세린 및 Polysorbate® 80 을 첨가하고 혼합물을 약 50℃ 내지 70℃ 의 온도로 가열하고, 이 온도에서 유지시켰다. PEG-40 피마자 오일 및 Pluronic® L64 를 교반을 지속하면서 첨가하고, 그러면서 동일한 범위 내의 온도를 유지시켰다. 그런 다음 커큐민 분말을 천천히 첨가하고 혼합을 약 30 분 동안, 동일한 온도에서 지속하였다.

그런 다음, 약 50% 의 물을 천천히 첨가한 후, 벤질 알코올, 에데데이트 이나트륨 건조 분말, 비타민 E 를 첨가하면서, 약 30 분 동안, 동일한 온도에서 혼합을 지속하였다. 혼합물을 이후 표준 균질기의 전단력을 사용하여 약 30 분 동안 균질화하고, 나머지 물을 첨가하였다. 그런 다음, 최종 생성물을 0.22 μM 필터를 통해 가온-여과하고 멸균 호박색 바이알에 넣은 후, 표준 시험을 사용하여 효력 및 멸균에 대해 시험하였는데, 둘 모두 통과하였다.

본 발명을 상기 실시예와 관련하여 기재하였으나, 본 발명의 취지 및 범주 내에 변형 및 변화가 포함된다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 청구범위에 의해서만 제한된다.

Claims

하기로 이루어지는 콜로이드 에멀션으로서 제형화된 약학 조성물:
(a) 치료적 유효량의 적어도 하나의 디아릴헵타노이드 화합물, 또는 그의 유도체 또는 유사체로 이루어지는 입자로 이루어지는 분산상; 및
(b) 분산 매질로서, 하기로 이루어지는 분산 매질:
(b1) 적어도 하나의 식물성 오일;
(b2) 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 가용화 및 현탁제;
(b3) 임의로는 적어도 하나의 추가적 가용화 및 현탁제; 및
(b4) 약학적으로 허용가능한 담체,
여기서, 분산상은 분산 매질 내에 분산됨.
제 1 항에 있어서, 추가적 가용화 및 현탁제가 분산 매질에 존재하고, 추가적 가용화 및 현탁제가 셀룰로오스의 수용성 유도체, 임의로는 부분적으로 가교결합된 폴리아크릴레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 시클로덱스트린 및 이의 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 디아릴헵타노이드 화합물이 선형 디아릴헵타노이드인 약학 조성물.
제 3 항에 있어서, 선형 디아릴헵타노이드가 커큐민, 데스메톡시커큐민, 비스-데스메톡시커큐민 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 약학 조성물.
제 3 항에 있어서, 선형 디아릴헵타노이드가 화학 구조 A 를 갖는 약학 조성물:

.
제 4 항에 있어서, 선형 디아릴헵타노이드가 커큐민인 약학 조성물.
제 2 항에 있어서, 셀룰로오스의 수용성 유도체가 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 약학 조성물.
제 2 항에 있어서, 제 2 가용화 및 현탁제가 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트인 약학 조성물.
제 2 항에 있어서, 제 2 가용화 및 현탁제가 히드록시프로필 β-시클로덱스트린인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 조성물 중 커큐민의 질량 농도가 약 1.0% 내지 약 2.0% 인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 식물성 오일이 피마자 오일, 대두 오일, 코코넛 오일, 아보카도 오일, 올리브 오일 및 아몬드 오일로 이루어지는 군에서 선택되는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 식물성 오일이 페길화된 피마자 오일인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌 글리콜) 인 약학 조성물.
질환, 병태, 증후군, 증상, 병적 측면 또는 질병을 치료, 예방 또는 경감하기 위한 방법으로서, 제 1 항의 약학 조성물을 대상에게 전달하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 대상에서의 치료, 예방 또는 경감 방법.
제 14 항에 있어서, 치료하는 질환이 신생물인 방법.
하기를 포함하는, 제 1 항의 약학 조성물의 제작 방법:
(a) 적어도 하나의 식물성 오일, 적어도 하나의 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 및 임의로는 적어도 하나의 추가적 가용화 및 현탁제를 조합하여 제 1 혼합물을 형성시킨 후,
(b) 교반하면서, 제 1 혼합물을 약 20 내지 30 분 동안 약 50℃ 내지 약 70℃ 의 온도로 가열한 후,
(c) 제 1 혼합물에 치료적 유효량의 디아릴헵타노이드 화합물, 또는 그의 유도체 또는 유사체를 첨가하여 제 2 혼합물을 형성시킨 후,
(d) 교반하면서, 제 2 혼합물을 약 30 분 동안 약 50℃ 내지 약 70℃ 의 온도에서 유지시킨 후,
(e) 약학적으로 허용가능한 담체를 약 30 분 동안 교반하면서 첨가하고, 그러면서 제 2 혼합물을 약 50℃ 내지 약 70℃ 의 온도에서 유지시켜 제 3 혼합물을 형성시킨 후,
(f) 제 3 혼합물에 약 30 분 동안 균질기에서 전단력이 가해지게 하여,
그로써 약학 조성물을 수득함.
제 16 항에 있어서, 디아릴헵타노이드 화합물이 커큐민, 데스메톡시커큐민, 비스 - 데스메톡시커큐민 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 선형 디아릴헵타노이드인 제작 방법.
제 16 항에 있어서, 선형 디아릴헵타노이드가 커큐민인 제작 방법.
제 16 항에 있어서, 식물성 오일이 피마자 오일, 대두 오일, 코코넛 오일, 아보카도 오일, 올리브 오일 및 아몬드 오일로 이루어지는 군에서 선택되는 제작 방법.
제 19 항에 있어서, 식물성 오일이 페길화된 피마자 오일인 제작 방법.
제 16 항에 있어서, 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌 글리콜) 인 제작 방법.