CN108721250A - 一种生物相容的硼酸类纳米药物复合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种生物相容的硼酸类纳米药物复合物及其制备方法,其组成成分包含天然多酚、硼酸类药物和高分子化合物。在有机溶剂中,先将硼酸类药物和天然多酚混合,得到含有硼酸类药物和天然多酚的复合物,再将前述得到的复合物与高分子化合物混合,得到含有硼酸类药物、天然多酚和高分子化合物的硼酸类抗癌纳米药物复合物。这类纳米药物复合物具有优良的肿瘤细胞抑制能力和良好的生物相容性。本发明制备方法简单且安全,所制备的硼酸类纳米药物复合物能够高效、安全地进行硼酸类药物递送,具有优秀的医用价值。
Description
技术领域
本发明属于材料科学和生物医药领域,涉及一种生物相容的硼酸类纳米药物复合物及其制备方法和应用。
背景技术
天然多酚是一类广泛存在于植物体内的多元酚化合物,包括苯酚酸和黄酮类化合物,可直接食用和饮用。这种多酚类化合物的分子结构中有若干个酚羟基,多项体内外实验证明这类多酚化合物有显著的清除体内自由基、抗氧化、防紫外线、抗肥胖、预防心血管疾病、抗炎症、预防及治疗癌症的功效,常用于保健品或化妆品里的添加物。
硼替佐米(Bortezomib,BTZ)作为一种新型的蛋白酶体抑制剂,已被用于多发性骨髓瘤的治疗中。它通过对肿瘤微环境的影响,提高内质网应激的程度进而引发肿瘤细胞凋亡达到治疗肿瘤的目的。然而,硼替佐米在治疗固体瘤,甚至是骨髓瘤时效果并不明显,另外约百分之四十的肿瘤患者对硼替佐米敏感。硼替佐米在全身给药时也会带来周围神经病变、血小板减少和心脏毒性等副作用。部分患者在治疗时甚至会对硼替佐米产生耐药性。这些问题极大地限制了硼替佐米在生物医学和临床基因治疗领域的使用。
聚乙烯吡咯烷酮是一种合成非离子型高分子化合物,具有优良的水溶性和生物相容性,被广泛应用于医药卫生、食品加工和日用化妆品等领域。它作为国际倡导的三大药用新辅料之一,可用做片剂、制剂粘结剂、共沉淀剂、延效剂、润滑剂、人工玻璃体和包衣成膜剂等。医药级聚乙烯醇是一种极安全的高分子有机物,具有良好的生物相容性,在医疗领域应用广泛。它可被用作制备药用膜、伤口敷料、人工关节和人工肾膜等材料。聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物是一种药用辅料,它被广泛用于制备药物制剂的稳定剂、增溶剂、吸收促进剂和固体分散剂等材料。这些高分子化合物都可以与单宁酸等天然多酚类物质通过氢键相互作用进行络合。聚氧化乙烯是一种医用辅料,具有低毒、高水溶性等特点,已被广泛用于制备药物的包衣和隐形眼镜用液等,具有缓释、生物相容性良好等优点。
硼酸类药物和天然多酚类化合物无法直接形成稳定的纳米复合物。我们曾在之前的专利中使用铁离子作为稳定剂。本发明所提出的高分子化合物稳定剂与铁离子相比,优势在于:不含无机组分、形成的所有组分均可用于药物使用、结构稳定等。
利用纳米载体递送抗癌药物作为一种通行策略已经被广泛的应用于肿瘤治疗中。它基于纳米载体优良的属性,将抗癌药物按需递送到特定的作用位点,进而发挥抗癌作用。其特点在于精准靶向,避免了化疗带来的低效、非特异治疗和较强的副作用。
然而,现今大多数的纳米递送载体本身并无治疗效果。由于部分载体载药率低下,难降解,新陈代谢缓慢,排泄困难等因素会产生严重的肾脏及其他器官的毒性和炎症反应。因此,提高载药率和降低载体毒性仍然是纳米药物递送中亟待解决的问题。
发明内容
本发明提出一种生物相容的硼酸类纳米药物复合物,其组成成分包含天然多酚、硼酸类药物和高分子化合物。本发明所述的生物相容性的硼酸类纳米药物复合物可用于肿瘤治疗等用途。
本发明所述纳米药物复合物中,所述天然多酚选自黄烷醇类、花色苷类、黄酮类、黄酮醇类和酚酸类植物提取物等中的至少一种或多种。
其中,所述天然多酚选自表没食子儿茶素没食子酸酯、单宁酸(TA)、表儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖、1,2,3,6-四没食子酰葡萄糖、1,3,6-三没食子酰葡萄糖、原花青素、花青素、鞣花酸、咖啡酸等中的至少一种或几种。
优选地,所述天然多酚为单宁酸(TA)。
本发明所述纳米药物复合物中,所述硼酸类药物包括硼替佐米(BTZ)。还包括埃沙佐米、CEP-18870。优选地,所述硼酸类药物为硼替佐米(BTZ)。
进一步优选地,所述硼酸类药物包括式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)和式(IX)化合物中之任意一种或两种以上:
其中,
式(I)、式(II)中R为H或者C1-C10烷基;
优选地,为H或者-CH3。
本发明所述纳米药物复合物中,所述高分子化合物具有良好的生物相容性,能通过氢键相互作用,与天然多酚类物质中邻苯二酚基元进行络合。
其中,所述高分子化合物为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物(F127)、聚氧化乙烯(PEO)等中的一种或几种;优选地,为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物(F127),其结构式分别如式(A)-式(D)所示:
式(A)中,分子量为:10000-360000;
式(B)中,分子量为:9000-186000;
式(C)中,分子量为:1000-14600;
式(D)中,分子量为:100000-8000000。
优选地,
式(A)中,分子量为:58000;
式(B)中,分子量为:74800;
式(C)中,分子量为:3700;
式(D)中,分子量为:100000。
本发明所述纳米药物复合物中,当所述高分子化合物为聚乙烯吡咯烷酮时,所述硼酸类药物、天然多酚和聚乙烯吡咯烷酮的用量质量比为1:(0.696~1.476):(1.248~1.754);当所述高分子化合物为聚乙烯醇时,所述硼酸类药物、天然多酚和聚乙烯醇的用量质量比为1:(0.880~1.443):(1.248~1.754);当所述高分子化合物为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物时,所述硼酸类药物、天然多酚和聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物的用量质量比为1:(0.880~1.443):(0.997~2.540)。
本发明还提出了一种生物相容的硼酸类纳米药物复合物的制备方法,其包括如下步骤:在有机溶剂中,先将硼酸类药物和天然多酚混合得到含有硼酸类药物和天然多酚复合物,再将前述得到的复合物与高分子化合物混合,得到含有硼酸类药物、天然多酚和高分子化合物的所述生物相容的硼酸类纳米药物复合物。
本发明制备方法中,所述有机溶剂优选为二甲基亚砜。
本发明制备方法中,所述混合均是在15-25℃下进行的。
本发明制备方法中,当所述高分子化合物为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)时,所述硼酸类药物、所述天然多酚、所述聚乙烯吡咯烷酮的用量质量比为1:(0.696~1.476):(1.248~1.754);优选地,为1:1.475:1.754。
本发明制备方法中,当所述高分子化合物为聚乙烯醇时,所述硼酸类药物、所述天然多酚、所述聚乙烯醇的用量质量比为1:(0.880~1.443):(1.248~1.754);优选地,为1:1.443:1.754。
本发明制备方法中,当所述高分子化合物为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物时,所述硼酸类药物、所述天然多酚、所述聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物的用量质量比为:1:(0.880~1.443):(0.997~2.540);优选地,为1:1.443:1.247。
在一个具体实施方式中,在有机溶液二甲基亚砜中,将硼替佐米、单宁酸和聚乙烯吡咯烷酮按照质量比为1:1.476:1.754混合得到复合物,再将该复合物逐滴加入水溶液中,滴入总体积168微升,得到本发明所述生物相容的硼酸类纳米药物复合物。
在另一个具体实施方式中,在二甲基亚砜溶液中,将硼替佐米、单宁酸按照(1:1.443)混合,再分别与聚乙烯醇和聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物的水溶液混合,制备得到本发明所述生物相容的硼酸类纳米药物复合物。
本发明还提出了所述生物相容的硼酸类纳米药物复合物在制备预防和/或治疗肿瘤、炎症等疾病和具有生物安全性的药物中的应用。
本发明所述的生物相容的纳米药物复合物的两组分(硼替佐米和单宁酸)选自抗肿瘤药物、抗炎症药物和多种天然多酚类物质中的一种,具有良好的生物相容性。高分子化合物可以起到稳定剂作用。本发明所述的生物相容的纳米药物复合物含有硼替佐米和天然多酚作为纳米药物的两组分,并引入高分子化合物作为交联剂以提高载体在体内环境中的稳定性。硼酸键和邻苯二酚键在弱碱性环境下能结合成稳定的硼酸酯键,但是该键遇酸极易水解。利用这一特点,本发明将含有硼酸基元的硼替佐米和含有邻苯二酚基元的天然多酚分子在体外预先结合成为均一的纳米颗粒,同时引入生物相容的高分子化合物,利用高分子化合物与邻苯二酚的氢键相互作用使之在体内稳定。
与传统纳米载药技术相比,本发明纳米药物复合物具有较高的载药率,显著提高了纳米载体递送时的治疗效果。且,另一组份天然多酚具有极高的生物相容性和显著的癌症治疗效率,降低了传统药物载体的副作用。且,生物相容的高分子化合物的存在可以帮助提高组合物在血液运输时的稳定性(参见实施例2)。
本发明复合物的制备方法中,不引入其他化学试剂,合成简单,材料天然,生物安全性高,能高效安全地将硼酸类抗癌药物递送到肿瘤处,同时借助天然多酚良好的生物相容性,保证纳米药物安全性,利用天然多酚自身的抗肿瘤、抗炎、抗氧化等作用和高分子化合物的稳定作用,可以充分发挥此纳米药物在肿瘤等相关疾病治疗中的作用。本发明复合物的制备方法可作为兼具高效、低毒、低成本等优点的抗癌药物递送制备的借鉴策略。
本发明提供一种生物相容的硼酸类纳米药物复合物的普适性制备方法,主要成分包括硼酸类药物,天然多酚和高分子化合物。其中,天然多酚为植物提取物,含多个二酚/三酚结构,生物相容性好,还具有清除自由基,抗肿瘤、抗炎、抗氧化等性质。本发明通过选择适宜的三组分的比值,可以有效保证制备得到的硼酸类纳米药物复合物具有良好的均一性,同时,该复合物具有良好的EPR效应,与单独的硼酸类药物相比,此纳米药物复合物可以保证抗癌药物只在肿瘤部位发生作用,从而降低治疗副作用,具有更好的生物相容性。本发明纳米药物复合物具有良好的治疗效率,并具有良好的稳定性。本发明中所述的纳米药物复合物合成简单且安全,所制备的硼酸类纳米药物复合物能够高效、安全地进行硼酸类药物递送,具有优秀的医用价值。
本发明使用了无载体系统的制备策略,这一制备策略将药物本身作为复合物的一部分,并且通过硼酸-邻苯二酚相互作用的原理进行偶联。本发明所述的药物自身就是复合物的主要组成,因此其具有很高的载药率。同时,本发明通过大量的实验发现,采用两亲性自组装的合成方法可以保证硼酸类纳米颗粒具有良好形貌。
附图说明
图1分别为实施例1中BTZ/TA/F127(硼替佐米/单宁酸/聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物)和BTZ/TA/PVA(硼替佐米/单宁酸/聚乙烯醇)两种复合物在磷酸缓冲液中的尺寸分布图;
图2为实施例1中BTZ/TA/PVP(硼替佐米/单宁酸/聚乙烯吡咯烷酮)复合物在磷酸缓冲液中的尺寸分布图;
图3为实施例1中BTZ/TA/PVP(硼替佐米/单宁酸/聚乙烯吡咯烷酮)复合物在磷酸缓冲液中的透射电镜形貌;
图4为实施例2中BTZ/TA/PVP(硼替佐米/单宁酸/聚乙烯吡咯烷酮)复合物随着时间推移,在水、磷酸缓冲液和10%胎牛血清中的尺寸变化;
图5为实施例3中BTZ/TA/PVP(硼替佐米/单宁酸/聚乙烯吡咯烷酮)复合物不同酸碱度下硼替佐米单体的释放规律;
图6为实施例4中293T细胞在与BTZ/TA/PVP(硼替佐米/单宁酸/聚乙烯吡咯烷酮)复合物和对应浓度的BTZ(硼替佐米)、TA(单宁酸)和PVP(聚乙烯吡咯烷酮)溶液共培养时的存活率;
图7为实施例5中MBA-MD-231细胞在与硼替佐米裸药和不同酸碱度下的BTZ/TA/PVP(硼替佐米/单宁酸/聚乙烯吡咯烷酮)复合物共培养时的存活率。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明,但不以任何形式限制本发明。应当指出的是,对本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1本实施例涉及BTZ/TA/F127、BTZ/TA/PVA和BTZ/TA/PVP三种复合物的尺寸对比和BTZ/TA/PVP的形貌。
将硼替佐米(BTZ)和单宁酸(TA)在室温下于二甲亚砜溶液中混合(质量比1:1.443),然后分别逐滴加入含有聚乙烯醇(PVA)和聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物(F127)的水溶液中搅拌10s形成BTZ/TA/F127和BTZ/TA/PVA复合物。然后将BTZ/TA/F127和BTZ/TA/PVA复合物置于磷酸缓冲液中,通过动态光散射检测复合物粒径。
将硼替佐米(BTZ)、单宁酸(TA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)在室温下于二甲亚砜溶液中混合(质量比1:1.475:1.75),然后逐滴加入水中搅拌10s形成BTZ/TA/PVP复合物,将BTZ/TA/PVP复合物分别置于水溶液和磷酸缓冲液中,通过动态光散射和透射电镜观察BTZ/TA/PVP复合物的尺寸和形貌。
实验结果:
图1A、B分别为BTZ/TA/F127、BTZ/TA/PVA两种复合物在磷酸缓冲液中的尺寸,图2为BTZ/TA/PVP复合物在磷酸缓冲液中的尺寸;图3为BTZ/TA/PVP复合物在磷酸缓冲液中的电镜形貌。
结果表明,BTZ/TA/F127、BTZ/TA/PVA和BTZ/TA/PVP三种复合物均能在磷酸缓冲液中稳定存在,DLS未发生变化,说明复合物可以在磷酸缓冲液直观稳定存在。电镜照片表明加入磷酸缓冲液后形貌良好,无破损或者散架的视野,且BTZ/TA/PVP复合物的电镜形貌均一,尺寸良好。
实施例2本实施例涉及BTZ/TA/PVP复合物在不同生理环境溶液中随时间变化的稳定性情况。
将实施例1制备好的BTZ/TA/PVP复合物分别置于水、磷酸缓冲液和10%胎牛血清中,通过动态光散射观察其在不同生理条件下随时间推移的稳定性情况。
实验结果:
如图4所示,BTZ/TA/PVP复合物随着时间推移,在水、磷酸缓冲液和10%胎牛血清中的尺寸变化,结果表明,随着时间推移,在48小时内,BTZ/TA/PVP复合物都可以稳定存在于上述不同的生理环境中。
实施例3本实施例涉及不同酸碱度下BTZ/TA/PVP复合物中硼替佐米组分的释放规律。
将实施例1制备好的BTZ/TA/PVP复合物进行透析,然后,将透析好的BTZ/TA/PVP复合物封装在透析袋中(截留分子量为3500),然后,置于不同酸碱度的磷酸缓冲液中,利用高效液相色谱仪定时检测磷酸缓冲液中硼替佐米含量(硼替佐米洗脱比例,甲醇:水=7:3),进而绘制其释放曲线。
实验结果:
如图5所示,在不同酸碱度下,BTZ/TA/PVP复合物中硼替佐米单体的释放规律,结果表明,在酸碱度为7.4时,硼替佐米基本无释放;随着酸碱度接近肿瘤微环境(pH=6.5)和内涵体(pH=5.0)时,硼替佐米组分释放极具增大,表明BTZ/TA/PVP复合物在正常生理环境下(pH=7.4时)稳定,在肿瘤微环境(pH=6.5)和肿瘤细胞内(内涵体pH=5.0)释放药物。
实施例4本实施例涉及293T细胞在与BTZ/TA/PVP复合物、对应浓度硼替佐米单独药物、对应浓度单宁酸和对应浓度PVP共培养时的存活率。
将293T细胞与BTZ/TA/PVP复合物、对应浓度硼替佐米单独药物、对应浓度单宁酸和对应浓度PVP在正常生理环境下(pH=7.4)孵育48小时,然后用细胞MTT测试法检测培养皿中活细胞比例。
实验结果:
如图6所示,293T细胞在与BTZ/TA/PVP复合物(BTP)、对应浓度硼替佐米单独药物、对应浓度单宁酸和对应浓度PVP共培养时的存活率,结果表明,单独药物分子硼替佐米对正常细胞293T细胞有明显的毒性作用,而BTZ/TA/PVP复合物及其他组份单宁酸和PVP对正常细胞无明显毒性,证明复合物具有良好的生物相容性。
实施例5本实施例涉及不同酸碱度下MBA-MD-231细胞与BTZ/TA/PVP复合物共培养时的存活率。
将MBA-MD-231细胞与BTZ/TA/PVP复合物(细胞培养基pH值分别调至7.4、6.8、6.5和5.0)孵育48小时,然后用细胞MTT测试法检测培养皿中活细胞比例。
实验结果:
如图7所示,MBA-MD-231细胞在与硼替佐米裸药和不同酸碱度下的BTZ/TA/PVP复合物共培养时的存活率,结果表明,BTZ/TA/PVP复合物在肿瘤酸性微环境(pH=6.5)下对癌细胞具有显著的抑制效果(半数抑制量约为370nM左右)。在内涵体微环境(pH=5.0)下半数抑制量约为60nM,与单独药物硼替佐米接近,证明该复合物在体外具有良好的肿瘤细胞抑制效果。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是,本发明并不局限于上述特定实施方式,本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改,这并不影响本发明的实质内容。
Claims (12)
1.一种生物相容的硼酸类纳米药物复合物,其特征在于,其成分包括天然多酚、硼酸类药物和高分子化合物。
2.如权利要求1所述的复合物,其特征在于,所述天然多酚选自黄烷醇类、花色苷类、黄酮类、黄酮醇类和酚酸类植物提取物中的至少一种或几种。
3.如权利要求1所述的复合物,其特征在于,所述天然多酚选自表没食子儿茶素没食子酸酯、单宁酸TA、表儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖、1,2,3,6-四没食子酰葡萄糖、1,3,6-三没食子酰葡萄糖、原花青素、花青素、鞣花酸、咖啡酸中的至少一种或几种。
4.如权利要求1所述的复合物,其特征在于,所述天然多酚为单宁酸TA。
5.如权利要求1所述的复合物,其特征在于,所述硼酸类药物为硼替佐米BTZ、埃沙佐米、CEP-18870、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)化合物之任意一种或两种以上;
式(I)、式(II)中,R为H或者-CH3。
6.如权利要求1所述的复合物,其特征在于,所述高分子化合物包括式(A)所示的聚乙烯吡咯烷酮PVP、式(B)所示的聚乙烯醇PVA、式(C)所示的聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物F127和式(D)所示的聚氧化乙烯PEO之至少一种,其结构式为:
式(A)中,分子量为:10000-360000;
式(B)中,分子量为:9000-186000;
式(C)中,分子量为:1000-14600;
式(D)中,分子量为:100000-8000000。
7.如权利要求1所述的复合物,其特征在于,当所述高分子化合物为聚乙烯吡咯烷酮时,所述硼酸类药物、天然多酚和聚乙烯吡咯烷酮的用量质量比为1:(0.696~1.476):(1.248~1.754);当所述高分子化合物为聚乙烯醇时,所述硼酸类药物、天然多酚和聚乙烯醇的用量质量比为1:(0.880~1.443):(1.248~1.754);当所述高分子化合物为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物时,所述硼酸类药物、天然多酚和聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物的用量质量比为1:(0.880~1.443):(0.997~2.540)。
8.如权利要求1所述的生物相容的硼酸类纳米药物复合物的制备方法,其特征在于,在有机溶剂中,先将所述硼酸类药物和所述天然多酚混合得到含有硼酸类药物和天然多酚复合物,再将前述复合物与高分子化合物混合,得到所述硼酸类纳米药物复合物。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于,当所述高分子化合物为聚乙烯吡咯烷酮时,所述硼酸类药物、天然多酚和聚乙烯吡咯烷酮的用量质量比为1:(0.696~1.476):(1.248~1.754)。
10.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于,当所述高分子化合物为聚乙烯醇时,所述硼酸类药物、天然多酚和聚乙烯醇的用量质量比为1:(0.880~1.443):(1.248~1.754)。
11.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于,当所述高分子化合物为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物时,所述硼酸类药物、天然多酚和聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物的用量质量比为1:(0.880~1.443):(0.997~2.540)。
12.如权利要求1所述的硼酸类纳米药物复合物在制备预防和/或治疗肿瘤、炎症和具有生物安全性的药物中的应用。
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