TW201330847A - 一種具有預防及治療癌症效果之奈米組合物及其製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係揭露一種具有預防及治療癌症效果之奈米組合物，其係包含一兒茶素以及一奈米金，該兒茶素以及該奈米金之比例範圍為23:0.5~23:10(ppm/ppm)；本發明更揭露一種製造該組合物之方法，其係利用一種超音波震盪法將兒茶素以及奈米金充分混合，使其具有良好的結合程度。

Description

一種具有預防及治療癌症效果之奈米組合物及其製造方法
本發明係關於一種具有預防及治療癌症效果之奈米組合物及其製造方法，尤指一種含有特定比例之兒茶素及奈米金的組合物，並利用物理方法將兒茶素及奈米金充分混合的製造方法，藉由該組合物可用以有效預防及治療多種癌症。
許多自然產生的酚類化合物以及生物技術產品，其在於抗氧化作用方面係持續受到關注的，並且已被證明在生物系統中是有效的抗氧化劑。綠茶的許多癌症預防特性係藉由一種兒茶素-3-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate,EGCG)來達成，EGCG係一種酚類化合物，其可誘導細胞凋亡以及阻止細胞生長。綠茶可提升體液性及細胞性免疫，降低某些癌症發生的風險，並可治療發炎性疾病。EGCG及其衍生物係常重要的候選成分以發展出有效且無毒性的藥物，其具有很強的自由基清除能力以及抗氧化作用。在許多研究中指出，EGCG可用以預防及治療許多癌症，例如膀胱癌、乳癌、攝護腺癌以及大腸癌。另外，在流行病學的研究更指出，飲用綠茶可降低罹患如胃癌、肺癌、大腸癌、肝癌、乳癌以及胰臟癌的風險。雖然EGCG有許多理想的抗癌特性，但有研究指出過量服用EGCG會導致如肝炎等副作用。因此，為了能有效利用EGCG在臨床上做為抗癌劑，必須考慮到如何將EGCG傳送到正確的位置並保持適當的細胞流體程度。
近年來，奈米醫藥的發展突飛猛進。奈米醫藥涉及了利用奈米技術來造福人類健康和福祉。將奈米技術應用於各種醫藥療法上，已對於醫藥領域產生了革命性的進展。金屬奈米粒子是新一代的材料，其係廣泛的被使用於生物醫學和治療上的應用，包括使用於診斷、治療以及研究生物醫學的工具。例如物理性的奈米金(nanogold particles,pNGs)，其大小、形狀、表面化學、光學性質等參數皆可受到良好的控制。他們也有非常獨特和令人興奮的能力，例如和生物分子相同的大小以及結合多種生物分子的能力，這使得他們具有潛力應用於化學及生物領域上，例如藥物傳遞、細胞特異性標的以及藥物控制釋放等。藉由其光電特性的優勢，各種衍生技術已廣泛應用於生醫領域，例如電漿子的標籤與成像、光學與電化學感測、診斷以及治療多種疾病與癌症。
有鑑於此，必須提出一種新穎的奈米組合物來用以有效預防及治療癌症，使該組合物包含有EGCG的抗癌特性，同時能藉由奈米金的藥物傳遞及細胞特異性標的功能而使EGCG能準確被傳送到癌細胞，以增加癌症的治療效果。
故，有鑑於前述之問題與缺失，發明人不斷試作與修改之後，始有本發明之一種具有預防及治療癌症效果之奈米組合物及其製造方法。
本發明之主要目的係提供一種具有預防及治療癌症效果之奈米組合物，藉由該組合物同時包含兒茶素及奈米金的特性，以有效提升癌症的預防及治療效果。
為達上述目的，本發明係揭露一種具有預防及治療癌症效果之奈米組合物，係至少包含一兒茶素以及一奈米金屬，其中，該兒茶素以及該奈米金之比例範圍為23:0.5~23:10(ppm/ppm)。
本發明之另一目的係提供一種具有預防及治療癌症效果之奈米組合物的製造方法，藉由物理方法將兒茶素及奈米金充分混合，使兒茶素及奈米金能緊密結合，並有效控制其相對濃度，使組合物對於癌症的預防及治療效果能達到最佳。
為達上述目的，本發明係揭露一種具有預防及治療癌症效果之奈米組合物的製造方法，係包含以下步驟：(1)提供一兒茶素及一奈米金屬；(2)混合該兒茶素及該奈米金屬；(3)將步驟(2)之混合產物以14000rpm離心2個小時，並去除上清液；(4)以去離子水回溶步驟(3)之沉澱物；(5)額外重複步驟(3)以及步驟(4)兩次；及(6)分別測量兒茶素以及奈米金屬之濃度。
首先對於本發明一種具有預防及治療癌症效果之奈米組合物的成分進行介紹。本發明具有預防及治療癌症效果之奈米組合物主要係包含一特定含量之兒茶素以及奈米金屬，其中，該特定含量的範圍可為23毫克到800毫克之間，該奈米金屬為物理、化學或生物奈米金，其粒徑為1.0nm~50nm。該兒茶素以及該奈米金之比例範圍為23:0.5~23:10(ppm/ppm)，其中，兒茶素以及奈米金之最佳比例為23:2.5(ppm/ppm)。藉由本發明所提供之組合物，可對於多種癌症種類具有治療效果，例如膀胱癌、皮膚癌、胃癌、大腸癌、乳癌、攝護腺癌、口腔癌、血癌及肺癌。本發明所提供之組合物具有多項特性，包括抗酸特性、抑制血管增生之特性、促進免疫系統抗癌以及促進自然殺手細胞抗癌之特性等，其中，該組合物抑制腫瘤細胞之機轉為藉由細胞毒殺、生長抑制、抑制血管新生、促進免疫抗癌與自然殺手細胞來達成抗癌效果。
接著請參照如第一圖所示，係本發明具有預防及治療癌症效果之奈米組合物的製造方法流程圖。本發明具有預防及治療癌症效果之奈米組合物的製造方法係包含以下步驟：提供一兒茶素及一奈米金(步驟101)，其中，該兒茶素以及該奈米金之比例範圍為23:0.5~23:10(ppm/ppm)，而該兒茶素以及該奈米金之最佳比例為23:2.5(ppm/ppm)；利用一物理方法混合該兒茶素及該奈米金(步驟102)，其中，該物理方法係一種超音波震盪法，並且該超音波震盪法係於室溫下超音波震盪5分鐘；將步驟102之混合產物以14000rpm離心2個小時，並去除上清液(步驟103)；以去離子水回溶步驟103之沉澱物(步驟104)；額外重複步驟103以及步驟104兩次(步驟105)；及分別測量兒茶素以及奈米金之濃度(步驟106)，以確定兒茶素以及奈米金之濃度以及比例是否達到預期情況。
膀胱癌是目前最普遍的癌症之一。在2009年，美國人民中約有70980的案例被檢測出罹患有膀胱癌，其中更有14330位病患死於此癌症。利用化學治療方法將藥物經由尿道注入膀胱內是目前最普遍用於治療早期膀胱癌，並且隨著膀胱癌的進展，在外科手術治療之前或之後，化學治療方法仍可做為輔助療法。然而，有許多副作用會隨著化學治療方法而產生，包括了腹部疼痛、貧血、膀胱刺激、視力模糊、過度呼吸、瘀傷、疲勞、頭痛、感染、食欲不振、噁心以及嘔吐等，甚至有其他更嚴重的副作用。
為了確定本發明所提供之組合物是否確實具有預防及治療癌症的效果，發明人以膀胱癌做為代表性的研究標的，利用本發明之組合物處理膀胱癌細胞，進行了多項相關實驗及測試，以下對於相關的實驗結果進行詳細的介紹。
1.　兒茶素-奈米金組合物的抗氧化作用
請參照如第二圖所示，係兒茶素-奈米金組合物的抗氧化作用示意圖。如圖中所示，本實驗測試了兒茶素-奈米金組合物對於超氧化物自由基的清除效果、氫氧自由基效果，以及兒茶素-奈米金組合物(23:2.5 ppm)對於老鼠紅血球中H2O2所誘導的溶血情況以及老鼠肝臟中脂質過氧化的治療效果(縱軸表示三種成分在三種測試組中與維生素E的相對活性比值)。
如結果顯示，兒茶素、奈米金以及兒茶素-奈米金組合物具有顯著的超氧化物自由基清除效果。
在紅血球中H2O2所誘導的溶血過程中，H2O2與Fe2+共同作用以形成羥自由基，其可誘導溶血現象。在紅血球溶血實驗中，其結果與羥自由基清除作用的結果一致。
脂質過氧化係一種複雜的過程，其牽涉到過氧化脂質的形成及傳播，以及細胞膜脂質的最終銷毀，進而製造分解產物，例如微粒(microsome)中的丙二醛(malondialdehyde)。在本實驗中，兒茶素-奈米金組合物具有強烈的脂質過氧化自由基的清除效果，其效果大約是原生細胞的4倍。
2.　兒茶素以及奈米金在細胞試驗中的抗腫瘤活性
首先，為了確認不同的兒茶素與奈米金比例分別對於正常細胞以及癌細胞的毒殺作用，發明人利用多種比例的兒茶素與奈米金分別處理猴腎細胞(vero cell，代表正常細胞)以及MBT-2(老鼠膀胱癌細胞)，觀察這兩種細胞在處理48小時後的存活率，即可代表正常細胞以及癌細胞對於本發明的組合物的感受性。如第三圖所示，係猴腎細胞與MBT-2細胞在處理不同濃度的兒茶素及奈米金之後的細胞存活率示意圖，由圖中可見，兒茶素及奈米金可抑制MBT-2細胞的存活率，並且隨著其濃度的增加有更加顯著的趨勢。接著請參照如第四圖所示，係兒茶素及奈米金對於細胞抑制率達50%(IC50)的濃度統計表，兒茶素及奈米金對於膀胱癌細胞的IC50值分別為28.4μM以及4.3ppm。相較之下，猴腎細胞在兒茶素及奈米金的處理之下，其細胞數量並未有明顯的改變。為了測定兒茶素與奈米金結合後對於抗腫瘤效果是否有加乘作用，發明人將多種兒茶素及奈米金的濃度組合處理MTB-2細胞。結果顯示當兒茶素及奈米金的濃度分別為12.5μM以及2ppm時，MTB-2細胞數量相較於控制組顯著僅剩下25.5%，而同樣濃度的兒茶素及奈米金分別單獨處理MTB-2細胞時，其細胞數量相較於控制組仍分別有49.7%以及48.1%。因此，兒茶素及奈米金對於MTB-2細胞的抑制作用具有協同效果。
3.　兒茶素以及奈米金在體內試驗中的抗腫瘤活性
由於兒茶素-奈米金已被證實在細胞實驗中具有有效抑制腫瘤細胞生長的效果，接著發明人利用體內試驗測試其藥效及安全性。本實驗分別在將MTB-2腫瘤細胞植入老鼠體內之前或之後，分別將單獨的兒茶素以及兒茶素-奈米金組合物以口服的方式送入老鼠體內，藉以測試兒茶素-奈米金的預防及治療效果。如第五圖所示，係單獨的兒茶素以及兒茶素-奈米金組合物對於老鼠體內試驗的抗腫瘤效果。結果顯示儘有當兒茶素-奈米金組合物處理老鼠時能顯著抑制腫瘤的大小。此外，預防組及治療組對於腫瘤大小皆可顯著抑制，腫瘤大小相對於控制組分別為75%以及50%。
4.　兒茶素-奈米金組合物對於膀胱癌細胞的細胞凋亡誘導作用
細胞凋亡的特徵包含了一些型態學上的改變，例如染色質凝縮、細胞膜起泡、DNA裂解以及細胞凋亡小體的形成。先前的研究指出兒茶素可透過PI3K/Akt途徑以及Bcl-2基因家族而在T24人類膀胱癌細胞株中誘導細胞凋亡的進行。為了測定兒茶素與奈米金對於MBT-2細胞株的細胞毒性是否經由上述相同的分子途徑，MBT-2細胞株係以兒茶素(12.5、25以及50μM)與奈米金(0.5、1以及2ppm)處理24小時。細胞處理之後利用細胞流式儀分析，而細胞凋亡小體可利用Annexin V以及PI染色來偵測。請參照如第六圖所示，係MBT-2細胞株以各種濃度的兒茶素及奈米金處理後以Annexin V染色法偵測細胞凋亡情況分析圖。在以兒茶素及奈米金處理48小時後，單純以兒茶素處理的癌細胞，其可被Annexin V染色的比例為16.6%，而兒茶素-奈米金組合物處理後的細胞比例為40.2%，結果相差了2.5倍，此結果表示兒茶素-奈米金組合物確實可增加細胞凋亡的誘導。
接著對於兒茶素及奈米金引發細胞凋亡的機制做探討。請參照如第七圖所示，係MBT-2細胞株以各種濃度的兒茶素及奈米金處理後的細胞週期表。MBT-2細胞株以兒茶素或奈米金處理後，細胞週期似乎停留在S週期。當兒茶素(50 μM)以及奈米金(2ppm)濃度增加時，細胞週期進入G0/G1週期。
為了確定兒茶素及奈米金所引發的細胞凋亡係藉由半胱天冬酶(caspase)的作用來進行，發明人接著檢測細胞凋亡相關酵素caspase-3以及-7的表現程度。請參照如第八圖所示，係MBT-2細胞在不同兒茶素及奈米金濃度處理後的caspase-3以及-7相對表現程度分析圖。當MBT-2細胞以兒茶素處理後，caspase-3以及-7的表現量顯著增加。並且，當細胞以兒茶素-奈米金組合物處理後，其caspase-3以及-7相對於控制組的表現量為5.81，而單獨的兒茶素處理為2.42，兒茶素-奈米金組合物的效果明顯高於兒茶素組。
5.　兒茶素-奈米金組合物在不同pH值下的穩定度
為了確認兒茶素-奈米金組合物是否能應用在各種治療方法及生化環境中，發明人利用高效液相層析法(high performance liquid chromatography,HPLC)於合理的時間區間以及pH值範圍(2.32~6.12)分析兒茶素-奈米金組合物的穩定度。請參照如第九圖所示，係兒茶素由兒茶素-奈米金組合物上分離出來的態樣統計圖。兒茶素-奈米金組合物係於多種pH值環境中處理40oC及7天。結果顯示，在pH值6.12及5.67之下，兒茶素-奈米金組合物容易分離出兒茶素。
接著請參照如第十圖所示，係兒茶素-奈米金組合物在不同pH質環境下的解離速率常數(k)分析圖。pH值2.23、2.77、3.60、4.46、5.67以及6.12的k值分別為0.0118、0.0097、0.0062、0.018、0.4553以及1.7109。在pH值大於4時，k值明顯上升，表示兒茶素-奈米金組合物在pH值大於4時變得較不穩定，而兒茶素-奈米金組合物在pH值小於4時相當的穩定。此結果顯示，在酸性環境下，兒茶素-奈米金組合物應用於藥物傳遞系統可有很高的穩定性。
經由上述內容對於本發明進行詳細說明後，可得知本發明具有以下之優點：
(1)　藉由本發明所提供之兒茶素-奈米金組合物，可有效預防與治療多種癌症，例如膀胱癌、皮膚癌、胃癌、大腸癌、乳癌、攝護腺癌、口腔癌、血癌及肺癌，並且其效果比單獨的兒茶素或奈米金更好。
(2)　本發明將兒茶素與奈米金的比例做最佳化調整，可最有效的預防及治療各種癌症。
(3)　藉由本發明所提供之製造方法，可提高兒茶素及奈米金之間的結合程度，進而穩定兒茶素-奈米金對癌症預防與治療的效果及時間。
以上所述之實施例僅係說明本發明之技術思想與特點，其目的在使熟習此項技藝之人士能夠瞭解本發明之內容並據以實施，當不能以之限定本發明之專利範圍，若依本發明所揭露之精神作均等變化或修飾，仍應涵蓋在本發明之專利範圍內。
發明人經過不斷的構想與修改，最終得到本發明之設計，並且擁有上述之諸多優點，實為優良之發明，應符合申請發明專利之要件，特提出申請，盼　貴審查委員能早日賜與發明專利，以保障發明人之權益。
101~106．．．本發明奈米組合物製造方法之步驟編號
第一圖　係本發明一種具有預防及治療癌症效果之奈米組合物的製造方法流程圖；
第二圖　係兒茶素-奈米金組合物的抗氧化作用示意圖；
第三圖　係猴腎細胞與MBT-2細胞在處理不同濃度的兒茶素及奈米金之後的細胞存活率示意圖；
第四圖　係兒茶素及奈米金對於細胞抑制率達50%(IC50)的濃度統計表；
第五圖　係單獨的兒茶素以及兒茶素-奈米金組合物對於老鼠體內試驗的抗腫瘤效果；
第六圖　係MBT-2細胞株以各種濃度的兒茶素及奈米金處理後以Annexin V染色法偵測細胞凋亡情況分析圖；
第七圖　係MBT-2細胞株以各種濃度的兒茶素及奈米金處理後的細胞週期表；
第八圖　係MBT-2細胞在不同兒茶素及奈米金濃度處理後的caspase-3以及-7相對表現程度分析圖；
第九圖　係兒茶素由兒茶素-奈米金組合物上分離出來的態樣統計圖；及
第十圖　係兒茶素-奈米金組合物在不同pH質環境下的解離速率常數(k)分析圖。
101~106．．．本發明之奈米組合物製造方法之步驟編號

Claims (22)

  1. 一種具有預防及治療癌症效果之奈米組合物，係至少包含一兒茶素以及一奈米金屬。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之奈米組合物，其中，該奈米金屬為奈米金。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之組合物，其中，該奈米金為物理、化學或生物奈米金。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之組合物，其中，該奈米金之粒徑為1.0nm~50nm。
  5. 如申請專利範圍第2項所述之組合物，其中，該兒茶素以及該奈米金之比例範圍為23:0.5~23:10(ppm/ppm)。
  6. 如申請專利範圍第2項所述之組合物，其中，該兒茶素以及該奈米金之最佳比例為23:2.5(ppm/ppm)。
  7. 如申請專利範圍第2項所述之組合物，其中，各式癌症均含之尤其是以下組合：膀胱癌、皮膚癌、胃癌、大腸癌、乳癌、攝護腺癌、口腔癌、血癌及肺癌。
  8. 如申請專利範圍第2項所述之組合物，其中，該組合物具有強抗氧化力及抗酸特性。
  9. 如申請專利範圍第2項所述之組合物，其中，該組合物具有抑制血管增生之特性。
  10. 如申請專利範圍第2項所述之組合物，其中，該組合物具有促進免疫系統抗癌以及促進自然殺手細胞抗癌之特性。
  11. 如申請專利範圍第2項所述之組合物，其中，該組合物抑制腫瘤細胞之機轉為藉由細胞毒殺、生長抑制、抑制血管新生、促進免疫抗癌與自然殺手細胞來達成抗癌效果。
  12. 一種具有預防及治療癌症效果之奈米組合物的製造方法，係包含以下步驟：(1)　提供一兒茶素及一奈米金屬；及(2)　混合該兒茶素及該奈米金屬。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之製造方法，更包含以下步驟：(3)　將步驟(2)之混合產物以14000rpm離心2個小時，並去除上清液；(4)　以去離子水回溶步驟(3)之沉澱物；(5)　額外重複步驟(3)以及步驟(4)兩次；及(6)　分別測量兒茶素以及奈米金屬之濃度。
  14. 如申請專利範圍第12項所述之製造方法，其中，該奈米金屬為奈米金。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之製造方法，其中，該奈米金為物理、化學或生物奈米金。
  16. 如申請專利範圍第14項所述之製造方法，其中，該奈米金之粒徑為1.0nm~50nm。
  17. 如申請專利範圍第12項所述之製造方法，其中，在步驟(1)中，該兒茶素以及該奈米金之比例範圍為23:0.5~23:10(ppm/ppm)。
  18. 如申請專利範圍第12項所述之製造方法，其中，在步驟(1)中，該兒茶素以及該奈米金之最佳比例為23:2.5(ppm/ppm)。
  19. 如申請專利範圍第12項所述之製造方法，其中，在步驟(2)中，係利用一物理方法將該兒茶素及該奈米金屬混合。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之製造方法，其中，該物理方法係一種超音波震盪法。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之製造方法，其中，該超音波震盪法係於室溫下超音波震盪5分鐘。
  22. 如申請專利範圍第12項所述之製造方法，其中，所有癌症尤其是該癌症之種類係選自於以下組合：膀胱癌、皮膚癌、胃癌、大腸癌、乳癌、攝護腺癌、口腔癌、血癌及肺癌。
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