JP2021095359A - 脂質ペルオキシラジカルのスカベンジャー - Google Patents
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Abstract
【課題】脂質ペルオキシラジカルを特異的に捕捉し、過酸化脂質蓄積や脂質ペルオキシラジカル生成を抑制し、過酸化脂質や脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスを抑制したり、これらに起因する疾患を予防又は治療する作用を有する低分子化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）を含む８種の化合物等から選択される１種又は２種以上の化合物。【選択図】なし
Description
本発明は、脂質ペルオキシラジカルの捕捉剤（スカベンジャー）；過酸化脂質蓄積の抑制剤；過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスの抑制剤；過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患を予防又は治療するための製剤；等に関する。
フェロトーシスは、遊離鉄（Ｆｅ２＋）依存的な非アポトーシス性の制御された細胞死であり、細胞における過酸化脂質の蓄積を特徴とする（非特許文献１）。フェロトーシスは、急性組織障害や神経変性疾患等の様々な疾患に関与することが報告されている（非特許文献２）。
脂質が酸化したり、過酸化脂質を還元する酵素であるグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰＸ４）活性が低下すると、細胞内に過酸化脂質が生成・蓄積される。そして、細胞内に生成・蓄積された過酸化脂質から、Ｆｅ２＋を触媒とするフェントン反応により脂質ペルオキシラジカルが生成され、脂質ペルオキシラジカルによる脂質の過酸化が促進される。
抗酸化物質であるトロロックス（Trolox）及びコエンザイムＱ１０や、過酸化脂質の生成に関与するリポキシゲナーゼの阻害剤であるバイカレイン（Baicalein）は、フェロトーシスを抑制する作用を有することが知られている。また、最近、特定のスピロキノキサリン誘導体がフェロトーシスの抑制効果を有することが報告されている（特許文献１）。
Cell. 2012 May 25;149(5):1060-72.
Cell. 2017 Oct 5;171(2):273-285.
本発明の課題は、脂質ペルオキシラジカルを特異的に捕捉し、過酸化脂質蓄積や脂質ペルオキシラジカル生成を抑制し、過酸化脂質や脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスを抑制したり、これらに起因する疾患を予防又は治療する作用を有する低分子化合物を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を続けている。その過程において、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）を誘導する物質やＣＹＰの基質に焦点を絞り、ＢＳＯ依存的な細胞死（すなわち、フェロトーシス）の抑制作用を有する物質をスクリーニングしたところ、後述する本件化合物群に包含される８種類の化合物（オメプラゾール、リファンピシン、Ｉ３Ｃ、カルベジロール、プロプラノロール、プロメタジン、エストラジオール、及びＴ３；以下、「本件化合物８種」ということがある）が同定された。また、本件化合物８種が、脂質ペルオキシラジカルに対する特異的な捕捉能を有し、過酸化脂質蓄積及び脂質ペルオキシラジカル生成を抑制し、過酸化脂質や脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスを特異的に抑制する作用を有することを見いだした。さらに、急性腎障害（ＡＫＩ；Acute Kidney Injury）モデルマウスと、急性肝障害（ＡＨＩ；Acute HepaticInjury）モデルマウスとを用いたインビボでの解析により、本件化合物８種が、腎臓や肝臓における過酸化脂質蓄積及び脂質ペルオキシラジカル生成を抑制し、過酸化脂質蓄積及び脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスにより生じる腎障害や肝障害を抑制できることを確認した。本発明は、これら知見に基づき、完成するに至ったものである。
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
〔１〕以下の式（Ｉ）；
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；あるいは、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を表す。）、
以下の式（II）；
（式中、Ｚ２１〜Ｚ２５及びＺ２７〜Ｚ３０は、それぞれ独立して、Ｈ；ＯＨ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；あるいは、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；を表し、Ｚ２６及びＺ３１〜Ｚ３５は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表す。）、
以下の式（III）；
（式中、Ｒ３１及びＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、Ｒ３２及びＲ３４は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；あるいは、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；を表す。）、
以下の式（IV）；
（式中、Ｒ４１は、ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；ＯＨ；ＮＨ２；あるいは、ＣＯＯＨ；を表し、Ｒ４２は、Ｈ；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；を表し、ｎは、０、１、２、３又は４を表す。）、
以下の式（Ｖ）；
（式中、Ｒ５１、Ｒ５２及びＲ５５は、それぞれ独立して、ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；ＯＨ；ＮＨ２；あるいは、ＣＯＯＨ；を表し、Ｒ５３及びＲ５４は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、ｐは、０、１、２、３又は４を表し、ｑは、０、１、２又は３を表し、ｒは、０、１、２、３又は４を表す。）、
以下の式（VI）；
（式中、Ｒ６１及びＲ６２は、それぞれ独立して、ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；ＯＨ；ＮＨ２；あるいは、ＣＯＯＨ；を表し、Ｒ６３は、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、Ｒ６４及びＲ６５は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；ＯＨ；ＮＨ２；あるいは、ＣＯＯＨ；を表し、ｓは、０、１、２、３又は４を表し、ｔは、０、１、２又は３を表す。）、
以下の式（VII）；
（式中、Ｒ７１及びＲ７３は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、Ｒ７２は、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；あるいは、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；を表す。）、及び
以下の式（VIII）；
（式中、Ｒ８１及びＲ８２は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、Ｘ１〜Ｘ３は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表す。）
で表される化合物、並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群（以下、これらを総称して「本件化合物群」ということがある）から選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする脂質ペルオキシラジカルの捕捉剤。
〔２〕以下の式（Ｉ）；
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；あるいは、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を表す。）、
以下の式（II）；
（式中、Ｚ２１〜Ｚ２５及びＺ２７〜Ｚ３０は、それぞれ独立して、Ｈ；ＯＨ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；あるいは、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；を表し、Ｚ２６及びＺ３１〜Ｚ３５は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表す。）、
以下の式（III）；
（式中、Ｒ３１及びＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、Ｒ３２及びＲ３４は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；あるいは、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；を表す。）、
以下の式（IV）；
（式中、Ｒ４１は、ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；ＯＨ；ＮＨ２；あるいは、ＣＯＯＨ；を表し、Ｒ４２は、Ｈ；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；を表し、ｎは、０、１、２、３又は４を表す。）、
以下の式（Ｖ）；
（式中、Ｒ５１、Ｒ５２及びＲ５５は、それぞれ独立して、ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；ＯＨ；ＮＨ２；あるいは、ＣＯＯＨ；を表し、Ｒ５３及びＲ５４は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、ｐは、０、１、２、３又は４を表し、ｑは、０、１、２又は３を表し、ｒは、０、１、２、３又は４を表す。）、
以下の式（VI）；
（式中、Ｒ６１及びＲ６２は、それぞれ独立して、ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；ＯＨ；ＮＨ２；あるいは、ＣＯＯＨ；を表し、Ｒ６３は、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、Ｒ６４及びＲ６５は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；ＯＨ；ＮＨ２；あるいは、ＣＯＯＨ；を表し、ｓは、０、１、２、３又は４を表し、ｔは、０、１、２又は３を表す。）、
以下の式（VII）；
（式中、Ｒ７１及びＲ７３は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、Ｒ７２は、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；あるいは、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；を表す。）、及び
以下の式（VIII）；
（式中、Ｒ８１及びＲ８２は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、Ｘ１〜Ｘ３は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表す。）
で表される化合物、並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする過酸化脂質蓄積の抑制剤。
〔３〕以下の式（Ｉ）；
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；あるいは、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を表す。）、
以下の式（II）；
（式中、Ｚ２１〜Ｚ２５及びＺ２７〜Ｚ３０は、それぞれ独立して、Ｈ；ＯＨ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；あるいは、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；を表し、Ｚ２６及びＺ３１〜Ｚ３５は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表す。）、
以下の式（III）；
（式中、Ｒ３１及びＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、Ｒ３２及びＲ３４は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；あるいは、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；を表す。）、
以下の式（IV）；
（式中、Ｒ４１は、ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；ＯＨ；ＮＨ２；あるいは、ＣＯＯＨ；を表し、Ｒ４２は、Ｈ；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；を表し、ｎは、０、１、２、３又は４を表す。）、
以下の式（Ｖ）；
（式中、Ｒ５１、Ｒ５２及びＲ５５は、それぞれ独立して、ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；ＯＨ；ＮＨ２；あるいは、ＣＯＯＨ；を表し、Ｒ５３及びＲ５４は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、ｐは、０、１、２、３又は４を表し、ｑは、０、１、２又は３を表し、ｒは、０、１、２、３又は４を表す。）、
以下の式（VI）；
（式中、Ｒ６１及びＲ６２は、それぞれ独立して、ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；ＯＨ；ＮＨ２；あるいは、ＣＯＯＨ；を表し、Ｒ６３は、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、Ｒ６４及びＲ６５は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；ＯＨ；ＮＨ２；あるいは、ＣＯＯＨ；を表し、ｓは、０、１、２、３又は４を表し、ｔは、０、１、２又は３を表す。）、
以下の式（VII）；
（式中、Ｒ７１及びＲ７３は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、Ｒ７２は、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；あるいは、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；を表す。）、及び
以下の式（VIII）；
（式中、Ｒ８１及びＲ８２は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、Ｘ１〜Ｘ３は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表す。）
で表される化合物、並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスの抑制剤。
〔４〕以下の式（Ｉ）；
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；あるいは、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を表す。）、
以下の式（II）；
（式中、Ｚ２１〜Ｚ２５及びＺ２７〜Ｚ３０は、それぞれ独立して、Ｈ；ＯＨ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；あるいは、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；を表し、Ｚ２６及びＺ３１〜Ｚ３５は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表す。）、
以下の式（III）；
（式中、Ｒ３１及びＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、Ｒ３２及びＲ３４は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；あるいは、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；を表す。）、
以下の式（IV）；
（式中、Ｒ４１は、ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；ＯＨ；ＮＨ２；あるいは、ＣＯＯＨ；を表し、Ｒ４２は、Ｈ；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；を表し、ｎは、０、１、２、３又は４を表す。）、
以下の式（Ｖ）；
（式中、Ｒ５１、Ｒ５２及びＲ５５は、それぞれ独立して、ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；ＯＨ；ＮＨ２；あるいは、ＣＯＯＨ；を表し、Ｒ５３及びＲ５４は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、ｐは、０、１、２、３又は４を表し、ｑは、０、１、２又は３を表し、ｒは、０、１、２、３又は４を表す。）、
以下の式（VI）；
（式中、Ｒ６１及びＲ６２は、それぞれ独立して、ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；ＯＨ；ＮＨ２；あるいは、ＣＯＯＨ；を表し、Ｒ６３は、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、Ｒ６４及びＲ６５は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；ＯＨ；ＮＨ２；あるいは、ＣＯＯＨ；を表し、ｓは、０、１、２、３又は４を表し、ｔは、０、１、２又は３を表す。）、
以下の式（VII）；
（式中、Ｒ７１及びＲ７３は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、Ｒ７２は、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；あるいは、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；を表す。）、及び
以下の式（VIII）；
（式中、Ｒ８１及びＲ８２は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、Ｘ１〜Ｘ３は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表す。）
で表される化合物、並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患の予防又は治療剤。
〔５〕疾患が腎障害又は肝障害であることを特徴とする上記〔４〕に記載の剤。
〔６〕経口投与されることを特徴とする上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の剤。
〔７〕式（Ｉ）で表される化合物が、以下の式（Ｉ−１）で表される化合物であり、式（II）で表される化合物が、以下の式（II−１）で表される化合物であり、式（III）で表される化合物が、以下の式（III−１）で表される化合物であり、式（IV）で表される化合物が、以下の式（IV−１）で表される化合物であり、式（Ｖ）で表される化合物が、以下の式（Ｖ−１）で表される化合物であり、式（VI）で表される化合物が、以下の式（VI−１）で表される化合物であり、式（VII）で表される化合物が、以下の式（VII−１）で表される化合物であり、式（VIII）で表される化合物が、以下の式（VIII−１）で表される化合物であることを特徴とする上記〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の剤。
〔１〕以下の式（Ｉ）；
以下の式（II）；
以下の式（III）；
以下の式（IV）；
以下の式（Ｖ）；
以下の式（VI）；
以下の式（VII）；
以下の式（VIII）；
で表される化合物、並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群（以下、これらを総称して「本件化合物群」ということがある）から選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする脂質ペルオキシラジカルの捕捉剤。
〔２〕以下の式（Ｉ）；
以下の式（II）；
以下の式（III）；
以下の式（IV）；
以下の式（Ｖ）；
以下の式（VI）；
以下の式（VII）；
以下の式（VIII）；
で表される化合物、並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする過酸化脂質蓄積の抑制剤。
〔３〕以下の式（Ｉ）；
以下の式（II）；
以下の式（III）；
以下の式（IV）；
以下の式（Ｖ）；
以下の式（VI）；
以下の式（VII）；
以下の式（VIII）；
で表される化合物、並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスの抑制剤。
〔４〕以下の式（Ｉ）；
以下の式（II）；
以下の式（III）；
以下の式（IV）；
以下の式（Ｖ）；
以下の式（VI）；
以下の式（VII）；
以下の式（VIII）；
で表される化合物、並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患の予防又は治療剤。
〔５〕疾患が腎障害又は肝障害であることを特徴とする上記〔４〕に記載の剤。
〔６〕経口投与されることを特徴とする上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の剤。
〔７〕式（Ｉ）で表される化合物が、以下の式（Ｉ−１）で表される化合物であり、式（II）で表される化合物が、以下の式（II−１）で表される化合物であり、式（III）で表される化合物が、以下の式（III−１）で表される化合物であり、式（IV）で表される化合物が、以下の式（IV−１）で表される化合物であり、式（Ｖ）で表される化合物が、以下の式（Ｖ−１）で表される化合物であり、式（VI）で表される化合物が、以下の式（VI−１）で表される化合物であり、式（VII）で表される化合物が、以下の式（VII−１）で表される化合物であり、式（VIII）で表される化合物が、以下の式（VIII−１）で表される化合物であることを特徴とする上記〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の剤。
また本発明の実施の他の形態として、
本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を、脂質ペルオキシラジカルの捕捉を必要とする対象に投与するステップを含む、脂質ペルオキシラジカルを捕捉する方法；や、
脂質ペルオキシラジカルの捕捉剤として使用するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物；や、
脂質ペルオキシラジカルの捕捉における使用のための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物；や、
脂質ペルオキシラジカルの捕捉剤を製造するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物の使用；
を挙げることができる。
本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を、脂質ペルオキシラジカルの捕捉を必要とする対象に投与するステップを含む、脂質ペルオキシラジカルを捕捉する方法；や、
脂質ペルオキシラジカルの捕捉剤として使用するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物；や、
脂質ペルオキシラジカルの捕捉における使用のための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物；や、
脂質ペルオキシラジカルの捕捉剤を製造するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物の使用；
を挙げることができる。
また本発明の実施の他の形態として、
本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を、過酸化脂質蓄積の抑制を必要とする対象に投与するステップを含む、過酸化脂質蓄積を抑制する方法；や、
過酸化脂質蓄積の抑制剤として使用するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物；や、
過酸化脂質蓄積の抑制における使用のための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物；や、
過酸化脂質蓄積の抑制剤を製造するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物の使用；
を挙げることができる。
本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を、過酸化脂質蓄積の抑制を必要とする対象に投与するステップを含む、過酸化脂質蓄積を抑制する方法；や、
過酸化脂質蓄積の抑制剤として使用するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物；や、
過酸化脂質蓄積の抑制における使用のための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物；や、
過酸化脂質蓄積の抑制剤を製造するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物の使用；
を挙げることができる。
また本発明の実施の他の形態として、
本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を、過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスの抑制を必要とする対象に投与するステップを含む、過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスを抑制する方法；や、
過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスの抑制剤として使用するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物；や、
過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスの抑制における使用のための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物；や、
過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスの抑制剤を製造するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物の使用；
を挙げることができる。
本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を、過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスの抑制を必要とする対象に投与するステップを含む、過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスを抑制する方法；や、
過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスの抑制剤として使用するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物；や、
過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスの抑制における使用のための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物；や、
過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスの抑制剤を製造するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物の使用；
を挙げることができる。
また本発明の実施の他の形態として、
本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を、過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患の予防又は治療を必要とする対象（すなわち、過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患に罹患した患者）に投与するステップを含む、過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患を予防又は治療する方法；や、
過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患の予防又は治療剤として使用するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物；や、
過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患の予防又は治療における使用のための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物；や、
過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患の予防又は治療剤を製造するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物の使用；
を挙げることができる。
本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を、過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患の予防又は治療を必要とする対象（すなわち、過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患に罹患した患者）に投与するステップを含む、過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患を予防又は治療する方法；や、
過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患の予防又は治療剤として使用するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物；や、
過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患の予防又は治療における使用のための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物；や、
過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患の予防又は治療剤を製造するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物の使用；
を挙げることができる。
本件化合物群に包含される化合物は、（スーパーオキシド又はヒドロキシラジカルではなく）脂質ペルオキシラジカルに対する特異的な捕捉能；過酸化脂質の蓄積の抑制作用；脂質ペルオキシラジカルの生成の抑制作用；（スーパーオキシド又はヒドロキシラジカルに起因するフェロトーシスや、アポトーシスではなく）過酸化脂質や脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスに対する特異的な抑制作用；及び過酸化脂質や脂質ペルオキシラジカルに起因するに起因する疾患に対する予防・治療効果；を有する。また、本件化合物群に包含される化合物は、低分子化合物であるため、脳血管関門（ＢＢＢ）を通過することが期待され、神経系の上記疾患に対しても予防・治療効果が期待される。
本発明の脂質ペルオキシラジカルの捕捉剤は、「脂質ペルオキシラジカルを捕捉するため」という用途に特定された、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物（すなわち、本件化合物）を含有する剤（以下、「本件捕捉剤」ということがある）であり、ここで、「脂質ペルオキシラジカルを捕捉する」とは、脂質ペルオキシラジカルが生成される反応、より具体的には、過酸化脂質（脂質ペルオキシド［ＬＯＯＨ］ともいう）からＦｅ２＋を触媒とするフェントン反応により、脂質ペルオキシラジカルが生成される反応を、抑制することを意味する。したがって、「脂質ペルオキシラジカルの捕捉剤」は、換言すると、「脂質ペルオキシラジカル生成の抑制剤」である。
本発明の過酸化脂質蓄積の抑制剤は、「過酸化脂質の蓄積を抑制するため」という用途に特定された、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を含有する剤（以下、「本件過酸化脂質蓄積抑制剤」ということがある）である。
本発明の過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスの抑制剤は、「過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスを抑制するため」という用途に特定された、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を含有する剤（以下、「本件フェロトーシス抑制剤」ということがある）であり、ここで、「過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシス」とは、過酸化脂質の蓄積及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する細胞死（より具体的には、能動的又は制御された細胞死）を意味し、スーパーオキシドアニオンラジカル（Ｏ２ −・、単に、「スーパーオキシド」ともいう）又はヒドロキシラジカル（・ＯＨ）に起因するフェロトーシスや、フェロトーシス以外の細胞死（例えば、アポトーシス、ネクローシス、オートファジー細胞死）とは異なる。
本件捕捉剤、本件過酸化脂質蓄積抑制剤、及び本件フェロトーシス抑制剤には、医薬品の他、健康補助食品、保健機能食品、サプリメント等の特定の機能を有し、健康維持などを目的として摂食される医薬品類似の（食品）組成物や機能性食品も含まれる。本明細書において、過酸化脂質や脂質ペルオキシラジカルは、生体外（インビトロ）に存在するものであってもよいが、通常、生体、具体的には、各種臓器又は組織（例えば、大腸［結腸又は直腸］、胃、肝臓、脳、脊髄、肺、食道、十二指腸、小腸、皮膚、前立腺、膀胱、子宮、腎臓、膵臓、脾臓、気管、気管支、胆嚢、胆管）内に存在するものである。
本発明の過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患の予防又は治療剤は、「過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患を予防又は治療するため」という用途に特定された、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を含有する剤（以下、「本件予防／治療剤」ということがある）であり、ここで、「過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患を予防する」とは、過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患の発症を予防する；過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患の症状悪化を予防する；等を意味する。本件予防／治療剤は、単独で医薬品（製剤）として使用してもよいし、さらに添加剤を混合し、組成物の形態（医薬組成物）として使用してもよい。なお、本件捕捉剤、本件過酸化脂質蓄積抑制剤、本件フェロトーシス抑制剤、及び本件予防／治療剤を総称して、以下、「本件剤」ということがある。
本明細書において、「脂質ペルオキシラジカル」とは、過酸化脂質のラジカル（すなわち、不対電子を有する原子又は分子；「フリーラジカル」ともいう）を意味し、反応性に富む活性酸素の１種であり、「ＬＯＯ・」とも表記される。脂質ペルオキシラジカルは、ＬＯＯＨからＦｅ２＋を触媒とするフェントン反応により生成される他、脂質ラジカル（Ｌ・）と酸素分子との反応でも生成される。また、過酸化脂質は、例えば、脂質（ＬＨ）から、脂質ペルオキシラジカル等のフリーラジカルによる過酸化反応により生成・蓄積されたり、ＧＰＸ４活性が低下することにより生成・蓄積される。
上記「過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患」としては、各種臓器又は組織における過酸化脂質蓄積及び／又は脂質ペルオキシラジカルの生成に起因する疾患（より具体的には、フェロトーシスを特徴とする疾患）であればよく、例えば、前述した各種臓器又は組織における障害を挙げることができ、後述する本実施例でその効果が実証されているため、腎臓における障害（腎障害）や肝臓における障害（肝障害）を好適に例示することができる。また、上記疾患は、急性疾患でも慢性疾患でもよいが、後述する本実施例でその効果が実証されているため、急性疾患を好適に例示することができる。
本発明において、本件化合物群から選択される化合物とは、以下の（１）〜（８）の化合物やそれらの薬理学的に許容される塩を意味する。
（１）以下の式（Ｉ）の化合物（以下、「プロメタジン系化合物」ということがある）
式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；あるいは、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を表す。
（２）以下の式（II）の化合物（以下、「リファンピシン系化合物」ということがある）
式中、Ｚ２１〜Ｚ２５及びＺ２７〜Ｚ３０は、それぞれ独立して、Ｈ；ＯＨ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；あるいは、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；を表し、Ｚ２６及びＺ３１〜Ｚ３５は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表す。
（３）以下の式（III）の化合物（以下、「オメプラゾール系化合物」ということがある）
式中、Ｒ３１及びＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、Ｒ３２及びＲ３４は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；あるいは、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；を表す。
（４）以下の式（IV）の化合物（以下、「Ｉ３Ｃ系化合物」ということがある）
式中、Ｒ４１は、ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；ＯＨ；ＮＨ２；あるいは、ＣＯＯＨ；を表し、Ｒ４２は、Ｈ；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；を表し、ｎは、０、１、２、３又は４を表す。
（５）以下の式（Ｖ）の化合物（以下、「カルベジロール系化合物」ということがある）
式中、Ｒ５１、Ｒ５２及びＲ５５は、それぞれ独立して、ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；ＯＨ；ＮＨ２；あるいは、ＣＯＯＨ；を表し、Ｒ５３及びＲ５４は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、ｐは、０、１、２、３又は４を表し、ｑは、０、１、２又は３を表し、ｒは、０、１、２、３又は４を表す。
（６）以下の式（VI）の化合物（以下、「プロプラノロール系化合物」ということがある）
式中、Ｒ６１及びＲ６２は、それぞれ独立して、ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；ＯＨ；ＮＨ２；あるいは、ＣＯＯＨ；を表し、Ｒ６３は、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、Ｒ６４及びＲ６５は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；ＯＨ；ＮＨ２；あるいは、ＣＯＯＨ；を表し、ｓは、０、１、２、３又は４を表し、ｔは、０、１、２又は３を表す。
（７）以下の式（VII）の化合物（以下、「エストラジオール系化合物」ということがある）
式中、Ｒ７１及びＲ７３は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、Ｒ７２は、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；あるいは、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基；を表す。
（８）以下の式（VIII）の化合物（以下、「Ｔ３系化合物」ということがある）
式中、Ｒ８１及びＲ８２は、それぞれ独立して、Ｈ；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表し、Ｘ１〜Ｘ３は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロゲン；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキル基；置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基；あるいは、置換された若しくは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ２−６アルケニル基；を表す。
上記化合物の各々における「系化合物」とは、式（Ｉ）〜（VIII）の各々で表される骨格を有し、可変基が相違する化合物群を意味する。プロメタジン系化合物を例にとると、プロメタジン系化合物とは、式（Ｉ）で表される環状の骨格（プロメタジン骨格）を有し、可変基であるＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＸが相違する化合物群を意味する。
本明細書において、「置換された若しくは置換されていない」における「置換された」とは、１又は２以上の置換基を有することを意味し、「置換されていない」とは、置換基を全く有さないことを意味する。置換基の例としては、ハロゲン原子（すなわち、フッ素原子［フルオロ基］、塩素原子［クロロ基］、臭素原子［ブロモ基］、又はヨウ素原子［ヨード基］）、素数１〜４のアルキル基、素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ基、アセチル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、フェニル基などを挙げることができる。２以上の置換基を有する場合、各置換基は独立的に選択され、同一であっても異なっていてもよい。なお。「（Ｃ１−６）」は炭素数１〜６を意味する。
本明細書において、「直鎖」とは、水素原子以外の原子が枝分かれせずに直線状に連なっている構造を意味する。
本明細書において、「分枝鎖」とは、１若しくは２以上の任意の炭素原子に２以上の別の炭素原子が結合している構造を意味する。
本明細書において、「アルキル基」とは、一般式ＣｎＨ２ｎ＋２（ｎは正の整数）で表されるアルカン（脂肪族飽和炭化水素）の任意の炭素原子から水素原子１個を除いた残りの炭化水素基を意味する。本発明におけるアルキル基の炭素数は１〜６の範囲内であり、例えば、１〜５、１〜４、１〜３等が包含される。
上記「アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等を挙げることができる。
本明細書において、「ハロゲン」とは、フッ素原子（Ｆ）、塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）、又はヨウ素原子（Ｉ）を意味する。
本明細書において、「アルコキシ基」とは、「−Ｏ−アルキル基」で表される基を意味する。「アルキル基」は前記で定義したとおりである。本明細書において、「置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基」とは、「−Ｏ−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基」を意味する。本発明におけるアルコキシ基のアルキル基の炭素数は１〜６の範囲内であり、例えば、１〜５、１〜４、１〜３等が包含される。
上記「アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、３−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシル基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基等を挙げることができる。
本明細書において、「アルケニル基」とは、分子内に炭素間二重結合を１つ有し、一般式ＣｎＨ２ｎ（ｎは２又は３以上の正の整数）で表されるアルケン（オレフィン系炭化水素）の任意の炭素原子から水素原子１つを除いた残りの炭化水素基を意味する。本発明におけるアルケニル基の炭素数は２〜６の範囲内であり、例えば、２〜５、２〜４等が包含される。
上記「アルケニル基」としては、例えば、エテニル基（ビニル基）、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、イソブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基等を挙げることができる。
本明細書において、「シクロアルキル基」とは、一般式ＣｎＨ２ｎ（ｎは３以上の正の整数）で表されるシクロアルカン（環状飽和炭化水素）の任意の炭素原子から水素原子１つを除いた残りの炭化水素基を意味する。本発明の「シクロアルキル基」における炭素数は３〜８の範囲内であり、例えば、３〜７、３〜６、３〜５、３〜４等が包含される。
上記「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等を挙げることができる。
本明細書において、「薬理学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトや動物の組織と接触して用いるのに、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答、及びその他の問題や合併症を伴うことなく、適度な受益性／危険性比率に相応して適している塩を意味する。
上記式（Ｉ）〜（VIII）の化合物における薬理学的に許容される塩としては、塩基塩が存在する。上記式（Ｉ）〜（VIII）の化合物における薬理学的に許容される塩基塩としては、例えば、アンモニウム塩；ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等の有機塩基との塩；アルギニン、リシン、オルニチン等のアミノ酸との塩；塩基性窒素含有基により生じる塩；などを挙げることができる。かかる塩基性窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピル、ブチル等の低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル等の硫酸ジアルキル；硫酸ジアミル；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチル、ステアリル等の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル等のアリールアルキルハロゲン化物；などの物質により、第四級化されていてもよい。上記式（Ｉ）〜（VIII）の化合物における薬理学的に許容される塩としては、無毒性のものを好適に例示することができる。
上記式（Ｉ）〜（VIII）の化合物には、種々の異性体（例えば、光学異性体、位置異性体、互変異性体等）、水和物等の溶媒和物、結晶多形、及びエステル体（例えば、式（Ｉ）で表される本発明の化合物とメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、又はｔｅｒｔ−ブタノールとのエステル、）が存在するが、これらの異性体は、いずれも本発明の範囲に包含される。なお、式（Ｉ）、式（II）、式（VII）及び式（VIII）で表される化合物は光学異性体であるが、これらの光学異性体以外のすべての光学異性体も本件化合物群に包含される。
上記式（Ｉ）〜（VIII）の化合物を構成する１又は２以上の原子が同位体である化合物も本件化合物群に包含される。本件化合物群に包含される同位体としては、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、臭素、又は塩素の同位体（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、３７Ｃｌ）等を挙げることができる。
上記式（Ｉ）〜（VIII）の化合物としては、具体的には、それぞれ、以下の表１〜８に示す化合物を例示することができる。
表１に示す式（Ｉ−１）の化合物の構造式；表２に示す式（II−１）の化合物の構造式；表３に示す式（III−１）の化合物の構造式；表４に示す式（IV）の化合物の構造式；表５に示す式（Ｖ−１）の化合物の構造式；表６に示す式（VI−１）の化合物の構造式；表７に示す式（VII−１）の化合物の構造式；及び表８に示す式（VIII−１）の化合物の構造式；を、以下の表９に示す。
上記式（Ｉ）〜（VIII）の化合物は、公知の反応を適宜組み合わせることによって合成することができる。原料は市販購入又は市販購入品に一般的な保護基等を付与して合成することが可能である。カルボニル基の還元やアルコール基のハロゲン化については、一般的な有機化学で使用する還元剤やハロゲン化試薬等により合成可能である。またいずれの工程も有機化学で汎用される保護・脱保護による精製等も適用可能である。
本件剤は、必要に応じて、薬理学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、等張剤、添加剤、被覆剤、可溶化剤、潤滑剤、溶解補助剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、溶剤、ゲル化剤、栄養剤等の添加剤をさらに含むものであってもよい。かかる添加剤としては、具体的に、水、生理食塩水、動物性脂肪及び油、植物油、乳糖、デンプン、ゼラチン、結晶性セルロース、ガム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセリンを例示することができる。
本件剤の投与形態としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液などの剤型で投与する経口投与や、溶液、乳剤、懸濁液などの剤型を注射（例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射）、又はスプレー剤の型で鼻孔内投与する非経口投与を挙げることができ、経口投与が好ましい。
本件剤における、本件化合物群に包含される化合物の投与量は、年齢、体重、性別、症状、薬剤への感受性等に応じて適宜決定され、例えば、０．１（μｇ／ｋｇ［体重］／日）〜２００（ｍｇ／ｋｇ［体重］／日）の投与量の範囲である。後述する本実施例において、モデルマウスを用いた実験により、４０（ｍｇ／ｋｇ［体重］／日）のプロメタジン又はリファンピシンの投与量が具体的に示されている。かかる投与量は、マウスにおけるヒト等価用量（ＨＥＤ）１２．３（資料「Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting DoseinInitial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers」参照）を基に、ヒトへの投与量に換算した場合、３．２５（ｍｇ／ｋｇ［体重］／日）である。このため、本件剤における、本件化合物群に包含される化合物の投与量としては、１．０（μｇ／ｋｇ［体重］／日）〜１００（ｍｇ／［体重］／日）が好ましく、１０（μｇ／ｋｇ［体重］／日）〜６０（ｍｇ／ｋｇ［体重］／日）がより好ましく、３０（μｇ／ｋｇ［体重］／日）〜３０（ｍｇ／ｋｇ［体重］／日）がさらに好ましく、６０（μｇ／ｋｇ［体重］／日）〜１０（ｍｇ／ｋｇ［体重］／日）がさらにより好ましく、１００（μｇ／ｋｇ［体重］／日）〜５．０（ｍｇ／ｋｇ［体重］／日）が最も好ましい。なお、本件剤は、一日あたり単回又は複数回（例えば、２〜４回）に分けて投与してもよい。
本件剤としては、有効成分として、本件化合物群に包含される化合物以外にも、脂質ペルオキシラジカルの捕捉能を有する成分；過酸化脂質蓄積の抑制作用を有する成分；過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスの抑制作用を有する成分；及び、過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患の予防又は治療作用を有する成分；からなる群から選択される成分を含むものであってもよいが、本件化合物群に包含される化合物単独でも、効果的に、脂質ペルオキシラジカルを捕捉したり、過酸化脂質蓄積を抑制したり、過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスを抑制したり、過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患を予防又は治療することができるため、本件化合物群に包含される化合物以外の上記成分（例えば、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、植物由来の抽出物、ポリマー）を含まないもの（換言すると、本件化合物群に包含される化合物を単独の有効成分として含有するもの）であってもよい。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
１．材料と方法
［細胞株］
５種類の細胞株（Ｈ９Ｃ２細胞株［ラット心筋芽細胞株］、ＮＲＫ４９Ｆ細胞株［ラット腎間質線維芽細胞株］、ＨＫ２細胞株［ヒト腎近位尿細管上皮細胞株］、Ｃ２Ｃ１２細胞株［マウス筋芽細胞株］、及びＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞［ヒト乳がん細胞株］）は、ＡＴＣＣ（American Type Culture. Collection）より入手した。また、ＰＡＮＣ−１細胞株（ヒト膵臓がん由来細胞株）は、東北大学医用細胞資源センターより入手した。また、ＨＴ−２２細胞株（マウス海馬由来神経細胞株）は、Millipore社より購入した。ＨＵＰＥＣ（Human urine-derivedpodocyte-like cells)（文献「Am J Physiol Renal Physiol, 298: F557-567, 2010」参照）は、Jeffrey B. Kopp博士（NIH, Bethesda, MD）より提供された。ＨＵＰＥＣ以外のすべての細胞株は、１％ペニシリン−ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ（Dulbecco’s Modified Eagle Medium）培養液（以下、単に「ＤＭＥＭ培養液」という）に、１０％ＦＢＳ（fetal bovineserum）及び４．５ｇグルコース／Ｌを含むもの（以下、「ＤＭＥＭ［高グルコース］培養液」という）中で５％ＣＯ２／２０％Ｏ２、３７℃条件下で継代した。ＨＵＰＥＣは、１０％ＦＢＳ、及び１％ＩＴＳ（Insulin-Transferrin-Selenium）溶液(Thermo Fisher Scientific社製)を含むＲＰＭＩ１６４０培養液（以下、単に「ＲＰＭＩ１６４０培養液」という）中で５％ＣＯ２／２０％Ｏ２、３３℃又は３７℃条件下で継代した。なお、以下の実験において、細胞のインキュベーションは、５％ＣＯ２／２０％Ｏ２、３７℃条件下で行った。
［細胞株］
５種類の細胞株（Ｈ９Ｃ２細胞株［ラット心筋芽細胞株］、ＮＲＫ４９Ｆ細胞株［ラット腎間質線維芽細胞株］、ＨＫ２細胞株［ヒト腎近位尿細管上皮細胞株］、Ｃ２Ｃ１２細胞株［マウス筋芽細胞株］、及びＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞［ヒト乳がん細胞株］）は、ＡＴＣＣ（American Type Culture. Collection）より入手した。また、ＰＡＮＣ−１細胞株（ヒト膵臓がん由来細胞株）は、東北大学医用細胞資源センターより入手した。また、ＨＴ−２２細胞株（マウス海馬由来神経細胞株）は、Millipore社より購入した。ＨＵＰＥＣ（Human urine-derivedpodocyte-like cells)（文献「Am J Physiol Renal Physiol, 298: F557-567, 2010」参照）は、Jeffrey B. Kopp博士（NIH, Bethesda, MD）より提供された。ＨＵＰＥＣ以外のすべての細胞株は、１％ペニシリン−ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ（Dulbecco’s Modified Eagle Medium）培養液（以下、単に「ＤＭＥＭ培養液」という）に、１０％ＦＢＳ（fetal bovineserum）及び４．５ｇグルコース／Ｌを含むもの（以下、「ＤＭＥＭ［高グルコース］培養液」という）中で５％ＣＯ２／２０％Ｏ２、３７℃条件下で継代した。ＨＵＰＥＣは、１０％ＦＢＳ、及び１％ＩＴＳ（Insulin-Transferrin-Selenium）溶液(Thermo Fisher Scientific社製)を含むＲＰＭＩ１６４０培養液（以下、単に「ＲＰＭＩ１６４０培養液」という）中で５％ＣＯ２／２０％Ｏ２、３３℃又は３７℃条件下で継代した。なお、以下の実験において、細胞のインキュベーションは、５％ＣＯ２／２０％Ｏ２、３７℃条件下で行った。
［ＢＳＯに対する細胞の感受性の検討］
４０００個のＨ９Ｃ２細胞株を９６ウェルプレートに播種し、３種類の培養液（ＤＭＥＭ［高グルコース］培養液；ＤＭＥＭ培養液に、１．０ｇグルコース／Ｌ及び１０％ＦＢＳを含むもの［以下、「ＤＭＥＭ［低グルコース］培養液」という］；及びＤＭＥＭ培養液に、１．０ｇグルコース／Ｌ（低グルコース）及び１％ＦＢＳを含むもの［以下、「ＤＭＥＭ［低グルコース低血清］培養液」という］）中で１晩培養した後、各種濃度（０μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、５０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、５００μＭ、１０００μＭ、及び２０００μＭ）のグルタチオン合成阻害剤ＢＳＯ（L-Buthionine sulphoximine）（Sigma-Aldrich社製）を添加し、６０時間インキュベートした。その後、生細胞レベル（生細胞数レベル）を、Cell Count Reagent SF（Nacalai tesque社製）を用いたＷＳＴ−８アッセイにより測定した。生細胞レベルは、ＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中でＢＳＯ未処理のＨ９Ｃ２細胞株の生細胞レベルを１としたときの相対値として算出した。
４０００個のＨ９Ｃ２細胞株を９６ウェルプレートに播種し、３種類の培養液（ＤＭＥＭ［高グルコース］培養液；ＤＭＥＭ培養液に、１．０ｇグルコース／Ｌ及び１０％ＦＢＳを含むもの［以下、「ＤＭＥＭ［低グルコース］培養液」という］；及びＤＭＥＭ培養液に、１．０ｇグルコース／Ｌ（低グルコース）及び１％ＦＢＳを含むもの［以下、「ＤＭＥＭ［低グルコース低血清］培養液」という］）中で１晩培養した後、各種濃度（０μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、５０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、５００μＭ、１０００μＭ、及び２０００μＭ）のグルタチオン合成阻害剤ＢＳＯ（L-Buthionine sulphoximine）（Sigma-Aldrich社製）を添加し、６０時間インキュベートした。その後、生細胞レベル（生細胞数レベル）を、Cell Count Reagent SF（Nacalai tesque社製）を用いたＷＳＴ−８アッセイにより測定した。生細胞レベルは、ＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中でＢＳＯ未処理のＨ９Ｃ２細胞株の生細胞レベルを１としたときの相対値として算出した。
［抗フェロトーシス活性を有する物質のスクリーニング］
４０００個のＨ９Ｃ２細胞株を９６ウェルプレートに播種し、ＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中で１晩培養した後、１００μＭのＢＳＯと０．１〜１００μＭの被検物質３０種（表１０参照）とを添加し、６０時間インキュベートした。なお、陽性コントロール及び陰性コントロールとして、それぞれ、ＢＳＯ及び被検物質の非存在下；並びに、ＢＳＯ存在下で、かつ被検物質の非存在下（被検物質の溶媒であるＤＭＳＯ存在下）；で細胞をインキュベートした。その後、生細胞レベルを、Cell Count Reagent SFを用いたＷＳＴ−８アッセイにより測定した。生細胞レベルは、陽性コントロールの細胞生存レベルを１としたときの相対値として算出し、０．５よりも高い値を示す被検物質を、抗フェロトーシス活性を有する物質として同定した。
４０００個のＨ９Ｃ２細胞株を９６ウェルプレートに播種し、ＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中で１晩培養した後、１００μＭのＢＳＯと０．１〜１００μＭの被検物質３０種（表１０参照）とを添加し、６０時間インキュベートした。なお、陽性コントロール及び陰性コントロールとして、それぞれ、ＢＳＯ及び被検物質の非存在下；並びに、ＢＳＯ存在下で、かつ被検物質の非存在下（被検物質の溶媒であるＤＭＳＯ存在下）；で細胞をインキュベートした。その後、生細胞レベルを、Cell Count Reagent SFを用いたＷＳＴ−８アッセイにより測定した。生細胞レベルは、陽性コントロールの細胞生存レベルを１としたときの相対値として算出し、０．５よりも高い値を示す被検物質を、抗フェロトーシス活性を有する物質として同定した。
［各種フェロトーシス誘導処理及び各種アポトーシス誘導処理］
以下の手順〔１〕〜〔３〕に従って実験を行った。
〔１〕８種類の細胞株（Ｈ９Ｃ２細胞株［４０００個］、ＮＲＫ４９Ｆ細胞株［３０００個］、Ｃ２Ｃ１２細胞株［２５００個］、ＨＴ−２２細胞株［２０００個］、ＨＫ２細胞株［３０００個］、ＨＵＰＥＣ［３０００個］、ＰＡＮＣ−１細胞株［２０００個］、及びＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞［２０００個］）を、それぞれ９６ウェルプレートに播種し、ＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中で１晩培養した。
〔２〕上記〔１〕の手順の後、５種類の処理（ＢＳＯ処理；エラスチン又はＲＳＬ３処理；高濃度グルタミン酸処理；及びアポトーシス誘導処理；）を行った。具体的には、ＢＳＯ処理は、各種細胞株のプレートに、図２及び５の簡単な説明に示す濃度のＢＳＯと、図２及び５の簡単な説明に示す濃度の８種類の本件化合物（オメプラゾール［Sigma-Aldrich社製］、Ｉ３Ｃ［Sigma-Aldrich社製］、リファンピシン［Nacalai tesque社製］、プロメタジン［Fujifilm Wako社製］、カルベジロール［Sigma-Aldrich社製］、プロプラノロール［Sigma-Aldrich社製］、エストラジオール［Sigma-Aldrich社製］、及びＴ３［Sigma-Aldrich社製］）とを添加し、図２及び５の簡単な説明に示す時間インキュベートすることにより行った。また、エラスチン又はＲＳＬ３処理は、各種細胞株のプレートに、図４及び６の簡単な説明に示す濃度のエラスチン（Cayman社製）又はＲＳＬ３を添加し、１時間インキュベートした後、図４及び６の簡単な説明に示す濃度の本件化合物８種を添加し、さらに図４及び６の簡単な説明に示す時間インキュベートすることにより行った。また、高濃度グルタミン酸処理は、ＨＴ−２２細胞株のプレートに、４ｍＭのグルタミン酸を添加し、２４時間インキュベートすることにより行った。また、アポトーシス誘導処理は、Ｈ９Ｃ２細胞株のプレートに、図４の簡単な説明に示す濃度の１７ＡＡＧ（Adooq Bioscience社製）、スタウロスポリン、又はメナジオンを添加するか、あるいは、図４の簡単な説明に示す用量のＵＶの存在下で、本件化合物８種を添加し、スタウロスポリン及びメナジオンで処理した場合は２４時間インキュベートし、１７ＡＡＧ及びＵＶで処理した場合は４８時間インキュベートすることにより行った。
〔３〕生細胞レベルを、Cell CountReagent SFを用いたＷＳＴ−８アッセイにより測定した。生細胞レベルは、各種処理を行わない細胞（陽性コントロール）の細胞生存レベルを１としたときの相対値として算出した。また、細胞中のミトコンドリアの形態を評価するために、エラスチン処理した細胞を、ミトコンドリア染色試薬（Mitotracker Green FM；Thermo FisherScientific社製）で処理し、蛍光顕微鏡（BZ-X810；キーエンス社製）を用いてミトコンドリアの形態を観察した。
以下の手順〔１〕〜〔３〕に従って実験を行った。
〔１〕８種類の細胞株（Ｈ９Ｃ２細胞株［４０００個］、ＮＲＫ４９Ｆ細胞株［３０００個］、Ｃ２Ｃ１２細胞株［２５００個］、ＨＴ−２２細胞株［２０００個］、ＨＫ２細胞株［３０００個］、ＨＵＰＥＣ［３０００個］、ＰＡＮＣ−１細胞株［２０００個］、及びＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞［２０００個］）を、それぞれ９６ウェルプレートに播種し、ＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中で１晩培養した。
〔２〕上記〔１〕の手順の後、５種類の処理（ＢＳＯ処理；エラスチン又はＲＳＬ３処理；高濃度グルタミン酸処理；及びアポトーシス誘導処理；）を行った。具体的には、ＢＳＯ処理は、各種細胞株のプレートに、図２及び５の簡単な説明に示す濃度のＢＳＯと、図２及び５の簡単な説明に示す濃度の８種類の本件化合物（オメプラゾール［Sigma-Aldrich社製］、Ｉ３Ｃ［Sigma-Aldrich社製］、リファンピシン［Nacalai tesque社製］、プロメタジン［Fujifilm Wako社製］、カルベジロール［Sigma-Aldrich社製］、プロプラノロール［Sigma-Aldrich社製］、エストラジオール［Sigma-Aldrich社製］、及びＴ３［Sigma-Aldrich社製］）とを添加し、図２及び５の簡単な説明に示す時間インキュベートすることにより行った。また、エラスチン又はＲＳＬ３処理は、各種細胞株のプレートに、図４及び６の簡単な説明に示す濃度のエラスチン（Cayman社製）又はＲＳＬ３を添加し、１時間インキュベートした後、図４及び６の簡単な説明に示す濃度の本件化合物８種を添加し、さらに図４及び６の簡単な説明に示す時間インキュベートすることにより行った。また、高濃度グルタミン酸処理は、ＨＴ−２２細胞株のプレートに、４ｍＭのグルタミン酸を添加し、２４時間インキュベートすることにより行った。また、アポトーシス誘導処理は、Ｈ９Ｃ２細胞株のプレートに、図４の簡単な説明に示す濃度の１７ＡＡＧ（Adooq Bioscience社製）、スタウロスポリン、又はメナジオンを添加するか、あるいは、図４の簡単な説明に示す用量のＵＶの存在下で、本件化合物８種を添加し、スタウロスポリン及びメナジオンで処理した場合は２４時間インキュベートし、１７ＡＡＧ及びＵＶで処理した場合は４８時間インキュベートすることにより行った。
〔３〕生細胞レベルを、Cell CountReagent SFを用いたＷＳＴ−８アッセイにより測定した。生細胞レベルは、各種処理を行わない細胞（陽性コントロール）の細胞生存レベルを１としたときの相対値として算出した。また、細胞中のミトコンドリアの形態を評価するために、エラスチン処理した細胞を、ミトコンドリア染色試薬（Mitotracker Green FM；Thermo FisherScientific社製）で処理し、蛍光顕微鏡（BZ-X810；キーエンス社製）を用いてミトコンドリアの形態を観察した。
［ＭＤＡの測定］
４０００個のＨ９Ｃ２細胞株を９６ウェルプレートに播種し、ＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中で１晩培養した後、１００μＭのＢＳＯと、図７Ａの簡単な説明に示す濃度の本件化合物８種とを添加し、６０時間インキュベートした。その後、培養上清を回収し、TBARS Fluorometric Microplate Assay（OxfordBiochemical Research社製）を用いて培養上清中のＭＤＡを測定した。
４０００個のＨ９Ｃ２細胞株を９６ウェルプレートに播種し、ＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中で１晩培養した後、１００μＭのＢＳＯと、図７Ａの簡単な説明に示す濃度の本件化合物８種とを添加し、６０時間インキュベートした。その後、培養上清を回収し、TBARS Fluorometric Microplate Assay（OxfordBiochemical Research社製）を用いて培養上清中のＭＤＡを測定した。
［過酸化脂質のイメージング］
４０００個のＨ９Ｃ２細胞株を、clear-bottomμClear９６ウェルプレート（Greiner社製）に播種し、ＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中で１晩培養した後、１００μＭのＢＳＯと、図７Ａの簡単な説明に示す濃度の本件化合物８種とを添加し、４０時間インキュベートした。その後、培養液を、２μＭの過酸化脂質検出用試薬（Liperfluo；同仁化学研究所社製）を含むＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩溶液）と交換し、３０分間インキュベートした後、細胞をＨＢＳＳで洗浄し、蛍光顕微鏡（BZ-X800；キーエンス社製）を用いて過酸化脂質のイメージングを行った。
４０００個のＨ９Ｃ２細胞株を、clear-bottomμClear９６ウェルプレート（Greiner社製）に播種し、ＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中で１晩培養した後、１００μＭのＢＳＯと、図７Ａの簡単な説明に示す濃度の本件化合物８種とを添加し、４０時間インキュベートした。その後、培養液を、２μＭの過酸化脂質検出用試薬（Liperfluo；同仁化学研究所社製）を含むＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩溶液）と交換し、３０分間インキュベートした後、細胞をＨＢＳＳで洗浄し、蛍光顕微鏡（BZ-X800；キーエンス社製）を用いて過酸化脂質のイメージングを行った。
［脂質ペルオキシラジカルに対する捕捉能］
脂質ペルオキシラジカル（ＬＯＯ・）に対する捕捉能は、文献「Nat Chem Biol 12: 608-613, 2016」に記載の方法に従って、ＮＢＤ−Ｐｅｎ蛍光プローブを用いたＡＡ／ＬＯＸシステムにより解析した。具体的には、５００μＭのアラキドン酸（Sigma-Aldrich社製）を含むＰＢＳ（ｐＨ７．４）と、図８の簡単な説明に示す濃度の７種類の本件化合物（Ｉ３Ｃ、リファンピシン、プロメタジン、カルベジロール、プロプラノロール、エストラジオール、及びＴ３）、又は、オメプラゾール存在下でインキュベートした細胞抽出液との混合液を９６ウェルプレートに添加した後、５μＭのＮＢＤ−Ｐｅｎ蛍光プローブ及び１０μｇ／ｍＬのＬＯＸ溶液（Sigma-Aldrich社製）を添加し、蛍光レベル（励起光；４７０ｎｍ、蛍光波長；５３０ｎｍ）を、３７℃条件下でマイクロプレートリーダー（Spectra Max M2e；Molecular Devices社製）を用いて測定した。上記細胞抽出液は、Ｈ９Ｃ２細胞株（１５００００個）を、６ウェルプレートに播種し、ＤＭＳＯ又は図８の簡単な説明に示す濃度の本件化合物８種を含むＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中で１２時間培養した後、細胞を回収し、１００％メタノールの存在下で超音波破砕処理を１分間行い、遠心処理（１２０００ｇ×５分、４℃）によりタンパク質を除去することにより調製した。
脂質ペルオキシラジカル（ＬＯＯ・）に対する捕捉能は、文献「Nat Chem Biol 12: 608-613, 2016」に記載の方法に従って、ＮＢＤ−Ｐｅｎ蛍光プローブを用いたＡＡ／ＬＯＸシステムにより解析した。具体的には、５００μＭのアラキドン酸（Sigma-Aldrich社製）を含むＰＢＳ（ｐＨ７．４）と、図８の簡単な説明に示す濃度の７種類の本件化合物（Ｉ３Ｃ、リファンピシン、プロメタジン、カルベジロール、プロプラノロール、エストラジオール、及びＴ３）、又は、オメプラゾール存在下でインキュベートした細胞抽出液との混合液を９６ウェルプレートに添加した後、５μＭのＮＢＤ−Ｐｅｎ蛍光プローブ及び１０μｇ／ｍＬのＬＯＸ溶液（Sigma-Aldrich社製）を添加し、蛍光レベル（励起光；４７０ｎｍ、蛍光波長；５３０ｎｍ）を、３７℃条件下でマイクロプレートリーダー（Spectra Max M2e；Molecular Devices社製）を用いて測定した。上記細胞抽出液は、Ｈ９Ｃ２細胞株（１５００００個）を、６ウェルプレートに播種し、ＤＭＳＯ又は図８の簡単な説明に示す濃度の本件化合物８種を含むＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中で１２時間培養した後、細胞を回収し、１００％メタノールの存在下で超音波破砕処理を１分間行い、遠心処理（１２０００ｇ×５分、４℃）によりタンパク質を除去することにより調製した。
［ホスファチジルコリンヒドロペルオキシラジカルの検出］
ホスファチジルコリンヒドロペルオキシラジカル（ＰＣＯＯ・）を検出するために、まず、ホスファチジルコリンヒドロペルオキシド（ＰＣＯＯＨ）を、文献「J Oleo Sci 63: 431-437, 2014」及び「Biochem Biophys Res Commun458: 920-927, 2015」に記載の方法に従って、「１６：０−１８：２ ＰＣ」（Avanti Polar Lipids社製）から酵素的に合成し、クロマトグラフィーにより精製した。次いで、図９Ａの簡単な説明に示す濃度のＰＣＯＯＨと、５μＭのＮＢＤ−Ｐｅｎ蛍光プローブとを含むＰＢＳを９６ウェルプレートに添加した後、５０μＭの硫酸鉄(II)アンモニウム六水和物を添加し、フェントン反応によりＰＣＯＯ・を生成した。ＰＣＯＯ・の検出は、上記［脂質ペルオキシラジカルに対する捕捉能］の項目に記載の方法に従って、ＮＢＤ−Ｐｅｎ蛍光プローブを用いたＡＡ／ＬＯＸシステムにより行った。
ホスファチジルコリンヒドロペルオキシラジカル（ＰＣＯＯ・）を検出するために、まず、ホスファチジルコリンヒドロペルオキシド（ＰＣＯＯＨ）を、文献「J Oleo Sci 63: 431-437, 2014」及び「Biochem Biophys Res Commun458: 920-927, 2015」に記載の方法に従って、「１６：０−１８：２ ＰＣ」（Avanti Polar Lipids社製）から酵素的に合成し、クロマトグラフィーにより精製した。次いで、図９Ａの簡単な説明に示す濃度のＰＣＯＯＨと、５μＭのＮＢＤ−Ｐｅｎ蛍光プローブとを含むＰＢＳを９６ウェルプレートに添加した後、５０μＭの硫酸鉄(II)アンモニウム六水和物を添加し、フェントン反応によりＰＣＯＯ・を生成した。ＰＣＯＯ・の検出は、上記［脂質ペルオキシラジカルに対する捕捉能］の項目に記載の方法に従って、ＮＢＤ−Ｐｅｎ蛍光プローブを用いたＡＡ／ＬＯＸシステムにより行った。
［ＰＣＯＯ・によるフェロトーシス誘導１］
４０００個のＨ９Ｃ２細胞株を９６ウェルプレートに播種し、ＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中で１晩培養した後、図９Ｂの簡単な説明に示す濃度のＢＳＯと、図９Ｂの簡単な説明に示す濃度のＰＣＯＯＨと、５０μＭの硫酸鉄(II)アンモニウム六水和物とを添加し、４８時間インキュベートした。その後、生細胞レベルを、Cell Count Reagent SFを用いたＷＳＴ−８アッセイにより測定した。生細胞レベルは、ＢＳＯ及びＰＣＯＯＨの非存在下でインキュベートした細胞の生存レベルを１としたときの相対値として算出した。
４０００個のＨ９Ｃ２細胞株を９６ウェルプレートに播種し、ＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中で１晩培養した後、図９Ｂの簡単な説明に示す濃度のＢＳＯと、図９Ｂの簡単な説明に示す濃度のＰＣＯＯＨと、５０μＭの硫酸鉄(II)アンモニウム六水和物とを添加し、４８時間インキュベートした。その後、生細胞レベルを、Cell Count Reagent SFを用いたＷＳＴ−８アッセイにより測定した。生細胞レベルは、ＢＳＯ及びＰＣＯＯＨの非存在下でインキュベートした細胞の生存レベルを１としたときの相対値として算出した。
［ＰＣＯＯ・によるフェロトーシス誘導２］
４０００個のＨ９Ｃ２細胞株を９６ウェルプレートに播種し、ＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中で１晩培養した後、１００μＭのＢＳＯ；図９Ｃの簡単な説明に示す濃度の本件化合物８種；２０μＭのＰＣＯＯＨ；及び５０μＭの硫酸鉄(II)アンモニウム六水和物；を添加し、６０時間インキュベートした。なお、コントロールとして、ＢＳＯ及び本件化合物８種の非存在下；ＢＳＯ存在下で、かつ本件化合物８種の非存在下（被検物質の溶媒であるＤＭＳＯ存在下）；並びに、ＢＳＯ、本件化合物８種、及び硫酸鉄(II)アンモニウム六水和物の存在下で、かつＰＣＯＯＨの非存在下；で細胞をインキュベートした。その後、生細胞レベルを、Cell Count Reagent SFを用いたＷＳＴ−８アッセイにより測定した。生細胞レベルは、ＢＳＯ及びＰＣＯＯＨの非存在下でインキュベートした細胞の生存レベルを１としたときの相対値として算出した。
４０００個のＨ９Ｃ２細胞株を９６ウェルプレートに播種し、ＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中で１晩培養した後、１００μＭのＢＳＯ；図９Ｃの簡単な説明に示す濃度の本件化合物８種；２０μＭのＰＣＯＯＨ；及び５０μＭの硫酸鉄(II)アンモニウム六水和物；を添加し、６０時間インキュベートした。なお、コントロールとして、ＢＳＯ及び本件化合物８種の非存在下；ＢＳＯ存在下で、かつ本件化合物８種の非存在下（被検物質の溶媒であるＤＭＳＯ存在下）；並びに、ＢＳＯ、本件化合物８種、及び硫酸鉄(II)アンモニウム六水和物の存在下で、かつＰＣＯＯＨの非存在下；で細胞をインキュベートした。その後、生細胞レベルを、Cell Count Reagent SFを用いたＷＳＴ−８アッセイにより測定した。生細胞レベルは、ＢＳＯ及びＰＣＯＯＨの非存在下でインキュベートした細胞の生存レベルを１としたときの相対値として算出した。
［ＰＣＯＯ・によるフェロトーシス誘導の抑制］
４０００個のＨ９Ｃ２細胞株を９６ウェルプレートに播種し、ＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中で１晩培養した後、１００μＭのＢＳＯ；図１０Ａの簡単な説明に示す濃度のリファンピシン（ＲＦＰ）、又は図１０Ｂの簡単な説明に示す濃度のプロメタジン（ＰＭＺ）；２０μＭのＰＣＯＯＨ；及び５０μＭの硫酸鉄(II)アンモニウム六水和物；を添加し、６０時間インキュベートした。その後、生細胞レベルを、Cell Count Reagent SFを用いたＷＳＴ−８アッセイにより測定した。リファンピシン添加による生細胞レベルは、ＰＣＯＯＨ非存在下で、かつ３０μＭのリファンピシン存在下でインキュベートした細胞の生存レベルを１としたときの相対値として算出した。また、プロメタジン添加による生細胞レベルは、ＰＣＯＯＨ非存在下で、かつ１μＭのプロメタジン存在下でインキュベートした細胞の生存レベルを１としたときの相対値として算出した。
４０００個のＨ９Ｃ２細胞株を９６ウェルプレートに播種し、ＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中で１晩培養した後、１００μＭのＢＳＯ；図１０Ａの簡単な説明に示す濃度のリファンピシン（ＲＦＰ）、又は図１０Ｂの簡単な説明に示す濃度のプロメタジン（ＰＭＺ）；２０μＭのＰＣＯＯＨ；及び５０μＭの硫酸鉄(II)アンモニウム六水和物；を添加し、６０時間インキュベートした。その後、生細胞レベルを、Cell Count Reagent SFを用いたＷＳＴ−８アッセイにより測定した。リファンピシン添加による生細胞レベルは、ＰＣＯＯＨ非存在下で、かつ３０μＭのリファンピシン存在下でインキュベートした細胞の生存レベルを１としたときの相対値として算出した。また、プロメタジン添加による生細胞レベルは、ＰＣＯＯＨ非存在下で、かつ１μＭのプロメタジン存在下でインキュベートした細胞の生存レベルを１としたときの相対値として算出した。
［スーパーオキシド及びヒドロキシラジカルに対する捕捉能］
本件化合物８種について、スーパーオキシド及びヒドロキシラジカルに対する捕捉能は、文献「BiosciBiotechnol Biochem, 71: 1145-1153, 2007」及び「JBiochem, 150: 173-181, 2011」に記載の方法に従って、１００μＭの本件化合物８種、陽性コントロールである１００μＭのアスコルビン酸、及びトラップ剤であるＤＭＰＯ（5,5-dimethyl-1-pyrroline-N-oxide）を用いたＥＳＲ（ElectronSpin Resonance）−スピントラッピング法により解析した。
本件化合物８種について、スーパーオキシド及びヒドロキシラジカルに対する捕捉能は、文献「BiosciBiotechnol Biochem, 71: 1145-1153, 2007」及び「JBiochem, 150: 173-181, 2011」に記載の方法に従って、１００μＭの本件化合物８種、陽性コントロールである１００μＭのアスコルビン酸、及びトラップ剤であるＤＭＰＯ（5,5-dimethyl-1-pyrroline-N-oxide）を用いたＥＳＲ（ElectronSpin Resonance）−スピントラッピング法により解析した。
［ＡＫＩモデルマウスを用いたインビボでの解析１］
急性腎障害（ＡＫＩ；Acute HepaticInjury）モデルマウスは、シスプラチン投与により作製した。具体的には、８〜９週齢の野生型オスマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ；CLEA社製）を、４種類の群（野生型群［ｎ＝３］、ＡＫＩ溶媒投与群［ｎ＝８］、ＡＫＩプロメタジン投与群［ｎ＝８］、及びＡＫＩリファンピシン投与群［ｎ＝８］）に分け、シスプラチン投与の１時間前に、ＡＫＩ溶媒投与群には、０．５％メチルセルロース溶液（溶媒）を２０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で１２時間毎４日間経口投与し、ＡＫＩプロメタジン投与群には、プロメタジンを含むメチルセルロース溶液を２０ｍｇ（プロメタジン）／ｋｇ（体重）の用量で１２時間毎４日間経口投与し、ＡＫＩリファンピシン投与群には、リファンピシンを含むメチルセルロース溶液を２０ｍｇ（リファンピシン）／ｋｇ（体重）の用量で１２時間毎４日間経口投与した。シスプラチン投与は、０．５ｍｇ／ｍＬのシスプラチン溶液（日医工社製）を、３種類のＡＫＩ群（すなわち、ＡＫＩ溶媒投与群、ＡＫＩプロメタジン投与群、及びＡＫＩリファンピシン投与群）に、１６ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で注射することにより行った（文献「Cell 171: 273-285, 2017」及び「Cell 177:1262-1279 e25, 2019」参照）。上記メチルセルロース、プロメタジン、及びリファンピシンの最初の経口投与から９６時間後、マウスを屠殺し、血液及び腎組織を採取した。採取した血液を基に、血中クレアチニン濃度及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）濃度を、血液アナライザー（i-STAT；Abbott社製）を用いて測定した。また、採取した腎組織は、以下の［ＡＫＩモデルマウスを用いたインビボでの解析２］の項目に記載の解析に用いた。
急性腎障害（ＡＫＩ；Acute HepaticInjury）モデルマウスは、シスプラチン投与により作製した。具体的には、８〜９週齢の野生型オスマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ；CLEA社製）を、４種類の群（野生型群［ｎ＝３］、ＡＫＩ溶媒投与群［ｎ＝８］、ＡＫＩプロメタジン投与群［ｎ＝８］、及びＡＫＩリファンピシン投与群［ｎ＝８］）に分け、シスプラチン投与の１時間前に、ＡＫＩ溶媒投与群には、０．５％メチルセルロース溶液（溶媒）を２０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で１２時間毎４日間経口投与し、ＡＫＩプロメタジン投与群には、プロメタジンを含むメチルセルロース溶液を２０ｍｇ（プロメタジン）／ｋｇ（体重）の用量で１２時間毎４日間経口投与し、ＡＫＩリファンピシン投与群には、リファンピシンを含むメチルセルロース溶液を２０ｍｇ（リファンピシン）／ｋｇ（体重）の用量で１２時間毎４日間経口投与した。シスプラチン投与は、０．５ｍｇ／ｍＬのシスプラチン溶液（日医工社製）を、３種類のＡＫＩ群（すなわち、ＡＫＩ溶媒投与群、ＡＫＩプロメタジン投与群、及びＡＫＩリファンピシン投与群）に、１６ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で注射することにより行った（文献「Cell 171: 273-285, 2017」及び「Cell 177:1262-1279 e25, 2019」参照）。上記メチルセルロース、プロメタジン、及びリファンピシンの最初の経口投与から９６時間後、マウスを屠殺し、血液及び腎組織を採取した。採取した血液を基に、血中クレアチニン濃度及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）濃度を、血液アナライザー（i-STAT；Abbott社製）を用いて測定した。また、採取した腎組織は、以下の［ＡＫＩモデルマウスを用いたインビボでの解析２］の項目に記載の解析に用いた。
［ＡＫＩモデルマウスを用いたインビボでの解析２］
採取した腎組織を１０％中性緩衝ホルマリンで固定し、パラフィン包埋を行った。パラフィン包埋した腎組織をスライスし、腎組織切片を作製後、マッソントリクローム染色法を行った。また、腎組織切片を、０．０１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）中で１２０℃、５分間加熱することにより、脱パラフィン処理を行い、脱パラフィン処理した腎組織切片を調製後、抗ＫＩＭ−１抗体（４００倍希釈；AF1817、R&D Systems社製）を用いたＤＡＢ染色法を定法に従って行った。また、脱パラフィン処理した腎組織切片について、抗ＨＥＬ（ヘキサノイルリジン）抗体（５０倍希釈；clone 5F12、日本老化制御研究所［Japan Institute for theControl of Aging；JaICA］社製］、及び抗４−ＨＮＥ（ヒドリキシノネナール）抗体（１０倍希釈；clone HNEJ-2、JaICA社製）を用いた免疫組織染色法は、ストレプトアビジン・ビオチン−アルカリホスファターゼキット（Histofine SAB-AP [M] kit、ニチレイ社製）と、Vector RedSubstrate kit（Vector Laboratories社製）とを用いて定法に従って行った。また、腎組織におけるミトコンドリアを可視化するために、マッソントリクローム染色法を、文献「Presented at the American Society of Nephrology(ASN) Kidney Week 2017 Annual Meeting; November 3, 2017; NewOrleans, LA, 2017」に記載の方法に従って行った。
採取した腎組織を１０％中性緩衝ホルマリンで固定し、パラフィン包埋を行った。パラフィン包埋した腎組織をスライスし、腎組織切片を作製後、マッソントリクローム染色法を行った。また、腎組織切片を、０．０１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）中で１２０℃、５分間加熱することにより、脱パラフィン処理を行い、脱パラフィン処理した腎組織切片を調製後、抗ＫＩＭ−１抗体（４００倍希釈；AF1817、R&D Systems社製）を用いたＤＡＢ染色法を定法に従って行った。また、脱パラフィン処理した腎組織切片について、抗ＨＥＬ（ヘキサノイルリジン）抗体（５０倍希釈；clone 5F12、日本老化制御研究所［Japan Institute for theControl of Aging；JaICA］社製］、及び抗４−ＨＮＥ（ヒドリキシノネナール）抗体（１０倍希釈；clone HNEJ-2、JaICA社製）を用いた免疫組織染色法は、ストレプトアビジン・ビオチン−アルカリホスファターゼキット（Histofine SAB-AP [M] kit、ニチレイ社製）と、Vector RedSubstrate kit（Vector Laboratories社製）とを用いて定法に従って行った。また、腎組織におけるミトコンドリアを可視化するために、マッソントリクローム染色法を、文献「Presented at the American Society of Nephrology(ASN) Kidney Week 2017 Annual Meeting; November 3, 2017; NewOrleans, LA, 2017」に記載の方法に従って行った。
［ＡＨＩモデルマウスを用いたインビボでの解析１］
ＡＨＩモデルマウスは、リポ多糖（ＬＰＳ）及びＤ−ガラクトサミン（Ｄ−ＧａｌＮ）投与により作製した。具体的には、８〜９週齢の野生型オスマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ；CLEA社製）を、３種類の群（野生型群［ｎ＝４］、ＡＨＩ溶媒投与群［ｎ＝８］、及びＡＨＩプロメタジン投与群［ｎ＝１０］）に分け、ＬＰＳ及びＤ−ＧａｌＮ投与の１２時間及び２時間前のそれぞれに、ＡＨＩ溶媒投与群には、０．５％メチルセルロース溶液（溶媒）を２０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で経口投与し、ＡＨＩプロメタジン投与群には、プロメタジンを含むメチルセルロース溶液を２０ｍｇ（プロメタジン）／ｋｇ（体重）の用量で経口投与した。ＬＰＳ及びＤ−ＧａｌＮ投与は、ＬＰＳ及びＤ−ＧａｌＮを含むＰＢＳを、２種類のＡＨＩ群（すなわち、ＡＨＩ溶媒投与群及びＡＨＩプロメタジン投与群）に、５μｇ（ＬＰＳ）／ｋｇ（体重）及び５００ｍｇ（Ｄ−ＧａｌＮ）／ｋｇ（体重）の用量で腹腔内注射することにより行った（文献「Sci Rep 7: 1884, 2017」参照）。注射後、６時間目に、マウスを屠殺し、血液及び肝組織を採取した。採取した血液を基に、血漿中のＡＬＴ値を、比色分析器（DRI-CHEM 7000V；Fujifilm社製）を用いて測定した。また、採取した肝組織は、以下の［ＡＨＩモデルマウスを用いたインビボでの解析２］の項目に記載の解析に用いた。
ＡＨＩモデルマウスは、リポ多糖（ＬＰＳ）及びＤ−ガラクトサミン（Ｄ−ＧａｌＮ）投与により作製した。具体的には、８〜９週齢の野生型オスマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ；CLEA社製）を、３種類の群（野生型群［ｎ＝４］、ＡＨＩ溶媒投与群［ｎ＝８］、及びＡＨＩプロメタジン投与群［ｎ＝１０］）に分け、ＬＰＳ及びＤ−ＧａｌＮ投与の１２時間及び２時間前のそれぞれに、ＡＨＩ溶媒投与群には、０．５％メチルセルロース溶液（溶媒）を２０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で経口投与し、ＡＨＩプロメタジン投与群には、プロメタジンを含むメチルセルロース溶液を２０ｍｇ（プロメタジン）／ｋｇ（体重）の用量で経口投与した。ＬＰＳ及びＤ−ＧａｌＮ投与は、ＬＰＳ及びＤ−ＧａｌＮを含むＰＢＳを、２種類のＡＨＩ群（すなわち、ＡＨＩ溶媒投与群及びＡＨＩプロメタジン投与群）に、５μｇ（ＬＰＳ）／ｋｇ（体重）及び５００ｍｇ（Ｄ−ＧａｌＮ）／ｋｇ（体重）の用量で腹腔内注射することにより行った（文献「Sci Rep 7: 1884, 2017」参照）。注射後、６時間目に、マウスを屠殺し、血液及び肝組織を採取した。採取した血液を基に、血漿中のＡＬＴ値を、比色分析器（DRI-CHEM 7000V；Fujifilm社製）を用いて測定した。また、採取した肝組織は、以下の［ＡＨＩモデルマウスを用いたインビボでの解析２］の項目に記載の解析に用いた。
［ＡＨＩモデルマウスを用いたインビボでの解析２］
採取した肝組織を１０％中性緩衝ホルマリンで固定し、パラフィン包埋を行った。パラフィン包埋した肝組織をスライスし、肝組織切片を作製後、ヘマトキシリン・エオジン染色法を行った。また、肝組織切片を、０．０１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）中で１２０℃、５分間加熱することにより、脱パラフィン処理を行い、脱パラフィン処理した肝組織切片を調製した。脱パラフィン処理した肝組織切片について、抗ＨＥＬ抗体（５０倍希釈；clone5F12、JaICA社製）を用いた免疫組織染色法は、ストレプトアビジン・ビオチン−アルカリホスファターゼキット（Histofine SAB-AP [M] kit、ニチレイ社製）と、Vector RedSubstrate kit（Vector Laboratories社製）とを用いて定法に従って行った。
採取した肝組織を１０％中性緩衝ホルマリンで固定し、パラフィン包埋を行った。パラフィン包埋した肝組織をスライスし、肝組織切片を作製後、ヘマトキシリン・エオジン染色法を行った。また、肝組織切片を、０．０１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）中で１２０℃、５分間加熱することにより、脱パラフィン処理を行い、脱パラフィン処理した肝組織切片を調製した。脱パラフィン処理した肝組織切片について、抗ＨＥＬ抗体（５０倍希釈；clone5F12、JaICA社製）を用いた免疫組織染色法は、ストレプトアビジン・ビオチン−アルカリホスファターゼキット（Histofine SAB-AP [M] kit、ニチレイ社製）と、Vector RedSubstrate kit（Vector Laboratories社製）とを用いて定法に従って行った。
２．結果
［ＢＳＯに対する細胞の感受性の検討］
抗フェロトーシス活性を有する物質を同定するために、フェロトーシスを誘導することが報告されているグルタチオン合成阻害剤ＢＳＯを使用した（文献「Cell,156: 317-331, 2014」及び「BiochemBiophys Res Commun, 499: 44-51, 2018」参照）。まず、ＢＳＯに対する感受性を確認するために、Ｈ９Ｃ２細胞株を、ＢＳＯを含む３種類の培養液（ＤＭＥＭ［高グルコース］培養液、ＤＭＥＭ［低グルコース］培養液、及びＤＭＥＭ［低グルコース低血清］培養液）中で培養した。その結果、ＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中で培養した場合、ＢＳＯ濃度に依存して生細胞レベルが最も低下する傾向にあった（図１参照）。
この結果は、ＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中のＨ９Ｃ２細胞株が、他の２種類の培養液中のＨ９Ｃ２細胞株と比べ、ＢＳＯに対する感受性が高いことを示している。
［ＢＳＯに対する細胞の感受性の検討］
抗フェロトーシス活性を有する物質を同定するために、フェロトーシスを誘導することが報告されているグルタチオン合成阻害剤ＢＳＯを使用した（文献「Cell,156: 317-331, 2014」及び「BiochemBiophys Res Commun, 499: 44-51, 2018」参照）。まず、ＢＳＯに対する感受性を確認するために、Ｈ９Ｃ２細胞株を、ＢＳＯを含む３種類の培養液（ＤＭＥＭ［高グルコース］培養液、ＤＭＥＭ［低グルコース］培養液、及びＤＭＥＭ［低グルコース低血清］培養液）中で培養した。その結果、ＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中で培養した場合、ＢＳＯ濃度に依存して生細胞レベルが最も低下する傾向にあった（図１参照）。
この結果は、ＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中のＨ９Ｃ２細胞株が、他の２種類の培養液中のＨ９Ｃ２細胞株と比べ、ＢＳＯに対する感受性が高いことを示している。
［抗フェロトーシス活性を有する物質のスクリーニング］
ＣＹＰを誘導する物質やＣＹＰの基質の一部には、過酸化脂質の産生を抑制するものが存在することが、不明確ながら知られていた（文献「FEBSLett, 151: 185-188, 1983」及び「BiochemJ, 113: 333-341, 1969」参照）。そこで、ＣＹＰを誘導する物質や、ＣＹＰの基質であることが知られているものの中から、表１０に示す３０種類の被検物質を選択し、ＢＳＯ依存的な細胞死（すなわち、フェロトーシス）の抑制作用を有する物質を同定することを試みた。
ＣＹＰを誘導する物質やＣＹＰの基質の一部には、過酸化脂質の産生を抑制するものが存在することが、不明確ながら知られていた（文献「FEBSLett, 151: 185-188, 1983」及び「BiochemJ, 113: 333-341, 1969」参照）。そこで、ＣＹＰを誘導する物質や、ＣＹＰの基質であることが知られているものの中から、表１０に示す３０種類の被検物質を選択し、ＢＳＯ依存的な細胞死（すなわち、フェロトーシス）の抑制作用を有する物質を同定することを試みた。
その結果、抗フェロトーシス活性を有する物質として８種類の本件化合物（オメプラゾール、リファンピシン、Ｉ３Ｃ、カルベジロール、プロプラノロール、プロメタジン、エストラジオール、及びＴ３）が同定された。
［各種フェロトーシス誘導処理及び各種アポトーシス誘導処理］
Ｈ９Ｃ２細胞株を、ＢＳＯを含むＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中でインキュベートすると、陽性コントロールであるＢＳＯ不含のＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中でインキュベートした場合と比べ、生細胞レベルが陽性コントロールの２０％以下まで低下することを確認した（図２参照）。一方、ＢＳＯで処理する際に、本件化合物８種を添加すると、本件化合物８種のすべてにおいて、生細胞レベルの低下が陽性コントロールの７５％以上まで有意に抑制されることが示された（図２参照）。
Ｈ９Ｃ２細胞株を、ＢＳＯを含むＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中でインキュベートすると、陽性コントロールであるＢＳＯ不含のＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中でインキュベートした場合と比べ、生細胞レベルが陽性コントロールの２０％以下まで低下することを確認した（図２参照）。一方、ＢＳＯで処理する際に、本件化合物８種を添加すると、本件化合物８種のすべてにおいて、生細胞レベルの低下が陽性コントロールの７５％以上まで有意に抑制されることが示された（図２参照）。
また、培養液中に添加する本件化合物８種の濃度を、０．０１〜１００μＭの範囲で検討した結果、本件化合物８種のすべてにおいて、濃度依存的にＢＳＯ依存的なフェロトーシスが抑制された（図３参照）。特に、プロメタジン、カルベジロール、及びリファンピシンは、それぞれ０．１μＭ、１μＭ、及び３μＭで最も高いフェロトーシス抑制効果を示した（図３参照）。
エラスチン及びＲＳＬ３は、それぞれSystem Xc−及びＧＰ４を阻害することにより、過酸化脂質が生成され、フェロトーシスが誘導される（文献「CellDeath Differ, 23: 369-379, 2016」参照）。エラスチン及びＲＳＬ３依存的なフェロトーシスを誘導するために、Ｈ９Ｃ２細胞株を、エラスチン又はＲＳＬ３存在下でインキュベートした結果、陽性コントロールであるエラスチン又はＲＳＬ３の非存在下でインキュベートした場合と比べ、生細胞レベルが陽性コントロールの２０％以下まで低下すること（図４Ａ参照）や、ミトコンドリアの形態が崩壊すること（図４Ｂ参照）が確認された。一方、エラスチン又はＲＳＬ３で処理する際に、本件化合物８種を添加すると、本件化合物８種のすべてにおいて、生細胞レベルの低下が陽性コントロールの７５％以上まで有意に抑制すること（図４Ａ参照）や、上記２種類の本件化合物（プロメタジン及びリファンピシン）について、ミトコンドリアの形態の崩壊が抑制すること（図４Ｂ参照）が示された。
これらの結果は、本件化合物は、ＢＳＯ依存的なフェロトーシスに加えて、エラスチン及びＲＳＬ３依存的なフェロトーシスに対しても同様に、抑制効果があることを示している。
これらの結果は、本件化合物は、ＢＳＯ依存的なフェロトーシスに加えて、エラスチン及びＲＳＬ３依存的なフェロトーシスに対しても同様に、抑制効果があることを示している。
１７ＡＡＧ、スタウロスポリン、メナジオン、及びＵＶは、アポトーシスによる細胞死を生じさせる因子であることが知られている。アポトーシスによる細胞死を誘導するために、Ｈ９Ｃ２細胞株をこれら４種類の因子の存在下でインキュベートした結果、これら因子の非存在下でインキュベートした場合と比べ、生細胞レベルが有意に低下することが確認された（図４Ｃ参照）。一方、上記４種類の因子で処理する際に、本件化合物８種を添加しても、生細胞レベルの低下を抑制する効果は認められなかった（図４Ｃ参照）。
さらに、心筋芽細胞株（Ｈ９Ｃ２細胞株）以外の他の組織由来の細胞株（すなわち、腎近位尿細管上皮細胞株［ＨＫ２細胞株］、ポドサイト様細胞株［ＨＵＰＥＣ］、筋芽細胞株［Ｃ２Ｃ１２細胞株］、腎間質線維芽細胞株［ＮＲＫ４９Ｆ細胞株］、膵臓がん由来細胞株［ＰＡＮＣ−１細胞株］、及び乳がん細胞株［ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞］）を用いて解析した結果、本件化合物によるＢＳＯ又はエラスチン依存的なフェロトーシスの抑制効果は、これら細胞株でも確認された（図５及び６参照）。
以上の結果を総合すると、各種組織の細胞において、本件化合物は（アポトーシスではなく）フェロトーシス特異的な細胞死を抑制する効果を有することを示している。
［ＭＤＡの測定］
フェロトーシスは、過酸化脂質の蓄積により引き起こされる。一方、ＭＤＡは、過酸化脂質分解生成物の１つであり、過酸化脂質の主要なマーカーとして用いられている。そこで、ＢＳＯ処理による過酸化脂質の蓄積を、ＭＤＡを指標として検出するために、Ｈ９Ｃ２細胞株を、ＢＳＯを含むＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中でインキュベートした結果、陽性コントロールであるＢＳＯ不含のＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中でインキュベートした場合と比べ、培養液中のＭＤＡ濃度が上昇することが確認された（図７Ａ参照）。一方、ＢＳＯで処理する際に、本件化合物８種を添加すると、培養液中のＭＤＡ濃度上昇は有意に抑制された（図７Ａ参照）。
フェロトーシスは、過酸化脂質の蓄積により引き起こされる。一方、ＭＤＡは、過酸化脂質分解生成物の１つであり、過酸化脂質の主要なマーカーとして用いられている。そこで、ＢＳＯ処理による過酸化脂質の蓄積を、ＭＤＡを指標として検出するために、Ｈ９Ｃ２細胞株を、ＢＳＯを含むＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中でインキュベートした結果、陽性コントロールであるＢＳＯ不含のＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中でインキュベートした場合と比べ、培養液中のＭＤＡ濃度が上昇することが確認された（図７Ａ参照）。一方、ＢＳＯで処理する際に、本件化合物８種を添加すると、培養液中のＭＤＡ濃度上昇は有意に抑制された（図７Ａ参照）。
［過酸化脂質のイメージング］
次に、ＢＳＯ処理による細胞中の過酸化脂質の蓄積を、イメージング解析するために、Ｈ９Ｃ２細胞株を、ＢＳＯを含むＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中でインキュベートした結果、陽性コントロールであるＢＳＯ不含のＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中でインキュベートした場合と比べ、細胞中の過酸化脂質レベルが上昇することが確認された（図７Ｂ参照）。一方、ＢＳＯで処理する際に、本件化合物８種を添加すると、細胞中の過酸化脂質レベル上昇は抑制された（図７Ｂ参照）。
次に、ＢＳＯ処理による細胞中の過酸化脂質の蓄積を、イメージング解析するために、Ｈ９Ｃ２細胞株を、ＢＳＯを含むＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中でインキュベートした結果、陽性コントロールであるＢＳＯ不含のＤＭＥＭ（低グルコース低血清）培養液中でインキュベートした場合と比べ、細胞中の過酸化脂質レベルが上昇することが確認された（図７Ｂ参照）。一方、ＢＳＯで処理する際に、本件化合物８種を添加すると、細胞中の過酸化脂質レベル上昇は抑制された（図７Ｂ参照）。
これらの結果は、本件化合物が、フェロトーシスが誘導される原因である過酸化脂質の蓄積を、抑制する作用を有することを示している。なお、ＢＳＯやエラスチン処理した細胞を、本件化合物８種存在下でインキュベートしても、本件化合物８種非存在下でインキュベートした場合と比べ、ＢＳＯやエラスチンのレベルに変化は認められなかった。
［脂質ペルオキシラジカルに対する捕捉能］
本件化合物による過酸化脂質の蓄積抑制効果が、脂質ペルオキシラジカルに対する捕捉能によるものかどうかを、ＮＢＤ−Ｐｅｎ蛍光プローブを用いたＡＡ／ＬＯＸシステムにより解析した。まず、ＮＢＤ−Ｐｅｎ蛍光プローブが、ＡＡ及びＬＯＸの両方が存在する場合にのみ、蛍光シグナルが検出されることを確認した（図８Ａ参照）。この結果は、ＡＡがＬＯＸにより酸化することにより生じた脂質ペルオキシド（ＬＯＯＨ）が、鉄イオン（Ｆｅ２＋）を触媒とするフェントン反応により脂質ペルオキシラジカル（ＬＯＯ・）が生成され、かかる脂質ペルオキシラジカルが、ＮＢＤ−Ｐｅｎと反応することにより、ＮＢＤ−Ｐｅｎ由来の蛍光が検出されたことを示している。次いで、ＮＢＤ−Ｐｅｎ蛍光プローブを、ＡＡ及びＬＯＸに加えて、本件化合物や、本件化合物を含む培養液中でＨ９Ｃ２細胞株を培養した後の細胞抽出液の存在下に置くと、本件化合物や、本件化合物を含む培養液中でＨ９Ｃ２細胞株を培養した後の細胞抽出液の非存在下に置いた場合と比べ、蛍光シグナルレベルが低下すること（図８Ｂ〜Ｉ参照）や、かかる低下は本件化合物の濃度依存的に生じること（図８Ｂ〜Ｈ参照）が示された。
この結果は、本件化合物やその代謝物が脂質ペルオキシラジカルに対して捕捉能を発揮した結果、ＮＢＤ−Ｐｅｎの蛍光体の生成が抑制されたことを示している。
本件化合物による過酸化脂質の蓄積抑制効果が、脂質ペルオキシラジカルに対する捕捉能によるものかどうかを、ＮＢＤ−Ｐｅｎ蛍光プローブを用いたＡＡ／ＬＯＸシステムにより解析した。まず、ＮＢＤ−Ｐｅｎ蛍光プローブが、ＡＡ及びＬＯＸの両方が存在する場合にのみ、蛍光シグナルが検出されることを確認した（図８Ａ参照）。この結果は、ＡＡがＬＯＸにより酸化することにより生じた脂質ペルオキシド（ＬＯＯＨ）が、鉄イオン（Ｆｅ２＋）を触媒とするフェントン反応により脂質ペルオキシラジカル（ＬＯＯ・）が生成され、かかる脂質ペルオキシラジカルが、ＮＢＤ−Ｐｅｎと反応することにより、ＮＢＤ−Ｐｅｎ由来の蛍光が検出されたことを示している。次いで、ＮＢＤ−Ｐｅｎ蛍光プローブを、ＡＡ及びＬＯＸに加えて、本件化合物や、本件化合物を含む培養液中でＨ９Ｃ２細胞株を培養した後の細胞抽出液の存在下に置くと、本件化合物や、本件化合物を含む培養液中でＨ９Ｃ２細胞株を培養した後の細胞抽出液の非存在下に置いた場合と比べ、蛍光シグナルレベルが低下すること（図８Ｂ〜Ｉ参照）や、かかる低下は本件化合物の濃度依存的に生じること（図８Ｂ〜Ｈ参照）が示された。
この結果は、本件化合物やその代謝物が脂質ペルオキシラジカルに対して捕捉能を発揮した結果、ＮＢＤ−Ｐｅｎの蛍光体の生成が抑制されたことを示している。
［ホスファチジルコリンヒドロペルオキシラジカルの検出］
本件化合物が、脂質ペルオキシラジカルに対する捕捉能を有することをさらに確認するために、ＰＣＯＯ・による負荷試験を行った。まず、ＰＣＯＯＨからＦｅ２＋を触媒とするフェントン反応によりＰＣＯＯ・が生成されたことを、ＮＢＤ−Ｐｅｎ蛍光プローブを用いたＡＡ／ＬＯＸシステムにより確認した（図９Ａ参照）。
本件化合物が、脂質ペルオキシラジカルに対する捕捉能を有することをさらに確認するために、ＰＣＯＯ・による負荷試験を行った。まず、ＰＣＯＯＨからＦｅ２＋を触媒とするフェントン反応によりＰＣＯＯ・が生成されたことを、ＮＢＤ−Ｐｅｎ蛍光プローブを用いたＡＡ／ＬＯＸシステムにより確認した（図９Ａ参照）。
［ＰＣＯＯ・によるフェロトーシス誘導１及び２］
次に、Ｈ９Ｃ２細胞株をＢＳＯで処理する際に、ＰＣＯＯＨ及び硫酸鉄(II)アンモニウム六水和物を添加すると、Ｈ９Ｃ２細胞株をＢＳＯで処理した場合と比べ、生細胞レベルがＰＣＯＯＨの濃度依存的にさらに低下することが示された（図９Ｂ参照）。次いで、Ｈ９Ｃ２細胞株をＢＳＯで処理する際に、本件化合物８種に加えて、ＰＣＯＯＨを添加すると、Ｈ９Ｃ２細胞株をＢＳＯで処理する際に、本件化合物８種を添加した場合と比べ、生細胞レベルが低下することが示された（図９Ｃ参照）。
これらの結果は、本件化合物による過酸化脂質の蓄積抑制効果が、添加されたＰＣＯＯ・によりサプレス（抑圧）された結果、フェロトーシスが誘導されたことを示している。
次に、Ｈ９Ｃ２細胞株をＢＳＯで処理する際に、ＰＣＯＯＨ及び硫酸鉄(II)アンモニウム六水和物を添加すると、Ｈ９Ｃ２細胞株をＢＳＯで処理した場合と比べ、生細胞レベルがＰＣＯＯＨの濃度依存的にさらに低下することが示された（図９Ｂ参照）。次いで、Ｈ９Ｃ２細胞株をＢＳＯで処理する際に、本件化合物８種に加えて、ＰＣＯＯＨを添加すると、Ｈ９Ｃ２細胞株をＢＳＯで処理する際に、本件化合物８種を添加した場合と比べ、生細胞レベルが低下することが示された（図９Ｃ参照）。
これらの結果は、本件化合物による過酸化脂質の蓄積抑制効果が、添加されたＰＣＯＯ・によりサプレス（抑圧）された結果、フェロトーシスが誘導されたことを示している。
［ＰＣＯＯ・によるフェロトーシス誘導の抑制］
さらに、各種濃度の２種類の本件化合物（リファンピシン及びプロメタジン）を用いて、添加されたＰＣＯＯ・によるフェロトーシス誘導を、抑制できるかどうかを検討したところ、３０μＭのリファンピシンと、１μＭのプロメタジンを添加することより、ＰＣＯＯ・による生細胞レベルの低下が抑制されることが示された（図１０Ａ及びＢ参照）。
この結果は、ＰＣＯＯ・によるフェロトーシス誘導（換言すると、過酸化脂質の蓄積誘導）を、高濃度の本件化合物を添加することにより、抑制できることを示している。
さらに、各種濃度の２種類の本件化合物（リファンピシン及びプロメタジン）を用いて、添加されたＰＣＯＯ・によるフェロトーシス誘導を、抑制できるかどうかを検討したところ、３０μＭのリファンピシンと、１μＭのプロメタジンを添加することより、ＰＣＯＯ・による生細胞レベルの低下が抑制されることが示された（図１０Ａ及びＢ参照）。
この結果は、ＰＣＯＯ・によるフェロトーシス誘導（換言すると、過酸化脂質の蓄積誘導）を、高濃度の本件化合物を添加することにより、抑制できることを示している。
［スーパーオキシド及びヒドロキシラジカルに対する捕捉能］
さらに、本件化合物８種について、Ｏ２ −及び・ＯＨに対する捕捉能を解析した結果、本件化合物８種はＯ２ −及び・ＯＨに対する捕捉能を示さなかった（図１１参照）。
以上の結果から、本件化合物は、（スーパーオキシド及びヒドロキシラジカルではなく）脂質ペルオキシラジカル特異的に捕捉能を発揮することを示している。
さらに、本件化合物８種について、Ｏ２ −及び・ＯＨに対する捕捉能を解析した結果、本件化合物８種はＯ２ −及び・ＯＨに対する捕捉能を示さなかった（図１１参照）。
以上の結果から、本件化合物は、（スーパーオキシド及びヒドロキシラジカルではなく）脂質ペルオキシラジカル特異的に捕捉能を発揮することを示している。
［ＡＫＩモデルマウスを用いたインビボでの解析１及び２］
本件化合物による過酸化脂質の蓄積抑制効果をインビボで確認するために、ＡＫＩモデルマウスを用いた解析を行った。まず、ＡＫＩ溶媒投与群のマウス（すなわち、ＡＫＩモデルマウス）において、腎機能低下のマーカーである血中クレアチニン濃度及びＢＵＮ濃度は、野生型群のマウス（すなわち、野生型マウス）のそれら濃度と比べ、有意に上昇し（図１２参照）、ＡＫＩ溶媒投与群のマウスの腎組織において、腎障害マーカーであるＫＩＭ−１や、過酸化脂質マーカーであるＨＥＬ及び４−ＨＮＥが検出され（図１３Ａ参照）、腎尿細管におけるミトコンドリアの形態が崩壊することが確認された（図１３Ｂ参照）。
これらの結果は、ＡＫＩモデルマウスの腎組織において、シスプラチンにより過酸化脂質が蓄積し、脂質ペルオキシラジカルが生成された結果、腎障害が生じたことを示している。
本件化合物による過酸化脂質の蓄積抑制効果をインビボで確認するために、ＡＫＩモデルマウスを用いた解析を行った。まず、ＡＫＩ溶媒投与群のマウス（すなわち、ＡＫＩモデルマウス）において、腎機能低下のマーカーである血中クレアチニン濃度及びＢＵＮ濃度は、野生型群のマウス（すなわち、野生型マウス）のそれら濃度と比べ、有意に上昇し（図１２参照）、ＡＫＩ溶媒投与群のマウスの腎組織において、腎障害マーカーであるＫＩＭ−１や、過酸化脂質マーカーであるＨＥＬ及び４−ＨＮＥが検出され（図１３Ａ参照）、腎尿細管におけるミトコンドリアの形態が崩壊することが確認された（図１３Ｂ参照）。
これらの結果は、ＡＫＩモデルマウスの腎組織において、シスプラチンにより過酸化脂質が蓄積し、脂質ペルオキシラジカルが生成された結果、腎障害が生じたことを示している。
一方、ＡＫＩプロメタジン投与群のマウス（すなわち、プロメタジンを投与したＡＫＩモデルマウス）及びＡＫＩリファンピシン投与群のマウス（すなわち、リファンピシンを投与したＡＫＩモデルマウス）の血中クレアチニン濃度及びＢＵＮ濃度は、ＡＫＩ溶媒投与群のマウスにおけるそれら濃度と比べ、野生型群のマウスと同レベルまで有意に減少した（図１２参照）。また、ＡＫＩプロメタジン投与群のマウス及びＡＫＩリファンピシン投与群のマウスのそれぞれの腎組織において、ＫＩＭ−１や、ＨＥＬ及び４−ＨＮＥの検出レベルは、ＡＫＩ溶媒投与群のマウスにおける検出レベルと比べ、減少するとともに（図１３Ａ参照）、ＡＫＩ溶媒投与群のマウスにおいて認められた、腎尿細管におけるミトコンドリア形態の崩壊が抑制された（図１３Ｂ参照）。
これらの結果は、プロメタジンやリファンピシンを、ＡＫＩモデルマウスに投与すると、プロメタジンやリファンピシンによる作用により、腎組織における過酸化脂質の蓄積及び脂質ペルオキシラジカルの生成が抑制され、その結果、腎障害が抑制されたことを示している。
これらの結果は、プロメタジンやリファンピシンを、ＡＫＩモデルマウスに投与すると、プロメタジンやリファンピシンによる作用により、腎組織における過酸化脂質の蓄積及び脂質ペルオキシラジカルの生成が抑制され、その結果、腎障害が抑制されたことを示している。
［ＡＨＩモデルマウスを用いたインビボでの解析１及び２］
さらに、本件化合物による過酸化脂質の蓄積抑制効果をインビボで確認するために、ＡＨＩモデルマウスを用いた解析を行った。まず、ＡＨＩ溶媒投与群のマウス（すなわち、ＡＨＩモデルマウス）において、肝機能低下のマーカーである血漿中のＡＬＴ値が、野生型群のマウス（すなわち、野生型マウス）の値と比べ、有意に上昇し（図１４Ａ参照）、ＡＨＩ溶媒投与群のマウスの肝組織において、過酸化脂質マーカーであるＨＥＬが検出されるとともに、重度の出血が確認された（図１４Ｂ参照）。
これらの結果は、ＡＨＩモデルマウスの肝組織において、ＬＰＳ及びＤ−ＧａｌＮにより過酸化脂質が蓄積し、脂質ペルオキシラジカルが生成された結果、肝障害が生じたことを示している。
さらに、本件化合物による過酸化脂質の蓄積抑制効果をインビボで確認するために、ＡＨＩモデルマウスを用いた解析を行った。まず、ＡＨＩ溶媒投与群のマウス（すなわち、ＡＨＩモデルマウス）において、肝機能低下のマーカーである血漿中のＡＬＴ値が、野生型群のマウス（すなわち、野生型マウス）の値と比べ、有意に上昇し（図１４Ａ参照）、ＡＨＩ溶媒投与群のマウスの肝組織において、過酸化脂質マーカーであるＨＥＬが検出されるとともに、重度の出血が確認された（図１４Ｂ参照）。
これらの結果は、ＡＨＩモデルマウスの肝組織において、ＬＰＳ及びＤ−ＧａｌＮにより過酸化脂質が蓄積し、脂質ペルオキシラジカルが生成された結果、肝障害が生じたことを示している。
一方、ＡＨＩプロメタジン投与群のマウス（すなわち、プロメタジンを投与したＡＨＩモデルマウス）の血漿中のＡＬＴ値は、ＡＨＩ溶媒投与群のマウスにおける値と比べ、有意に減少した（図１４Ａ参照）。また、ＡＨＩプロメタジン投与群のマウスの肝組織において、ＨＥＬの検出レベルは、ＡＨＩ溶媒投与群のマウスにおける検出レベルと比べ、減少するとともに、ＡＨＩ溶媒投与群のマウスにおいて認められた、肝組織における重度の出血は軽減された（図１４Ｂ参照）。
これらの結果は、プロメタジンを、ＡＨＩモデルマウスに投与すると、プロメタジンによる作用により、肝組織における過酸化脂質の蓄積及び脂質ペルオキシラジカルの生成が抑制され、その結果、肝障害が抑制されたことを示している。
以上のインビボでの実験結果を総合すると、本件化合物は、腎臓や肝臓などの組織における過酸化脂質の蓄積及び脂質ペルオキシラジカルの生成を抑制し、フェロトーシスにより生じる組織障害を抑制できることを示している。
これらの結果は、プロメタジンを、ＡＨＩモデルマウスに投与すると、プロメタジンによる作用により、肝組織における過酸化脂質の蓄積及び脂質ペルオキシラジカルの生成が抑制され、その結果、肝障害が抑制されたことを示している。
以上のインビボでの実験結果を総合すると、本件化合物は、腎臓や肝臓などの組織における過酸化脂質の蓄積及び脂質ペルオキシラジカルの生成を抑制し、フェロトーシスにより生じる組織障害を抑制できることを示している。
本発明は、臓器又は組織における過酸化脂質蓄積や脂質ペルオキシラジカル生成に起因する疾患の予防又は治療に資するものである。
Claims (7)
- 以下の式（Ｉ）；
以下の式（II）；
以下の式（III）；
以下の式（IV）；
以下の式（Ｖ）；
以下の式（VI）；
以下の式（VII）；
以下の式（VIII）；
で表される化合物、並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする脂質ペルオキシラジカルの捕捉剤。 - 以下の式（Ｉ）；
以下の式（II）；
以下の式（III）；
以下の式（IV）；
以下の式（Ｖ）；
以下の式（VI）；
以下の式（VII）；
以下の式（VIII）；
で表される化合物、並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする過酸化脂質蓄積の抑制剤。 - 以下の式（Ｉ）；
以下の式（II）；
以下の式（III）；
以下の式（IV）；
以下の式（Ｖ）；
以下の式（VI）；
以下の式（VII）；
以下の式（VIII）；
で表される化合物、並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因するフェロトーシスの抑制剤。 - 以下の式（Ｉ）；
以下の式（II）；
以下の式（III）；
以下の式（IV）；
以下の式（Ｖ）；
以下の式（VI）；
以下の式（VII）；
以下の式（VIII）；
で表される化合物、並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする過酸化脂質及び／又は脂質ペルオキシラジカルに起因する疾患の予防又は治療剤。 - 疾患が腎障害又は肝障害であることを特徴とする請求項４に記載の剤。
- 経口投与されることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の剤。
- 式（Ｉ）で表される化合物が、以下の式（Ｉ−１）で表される化合物であり、式（II）で表される化合物が、以下の式（II−１）で表される化合物であり、式（III）で表される化合物が、以下の式（III−１）で表される化合物であり、式（IV）で表される化合物が、以下の式（IV−１）で表される化合物であり、式（Ｖ）で表される化合物が、以下の式（Ｖ−１）で表される化合物であり、式（VI）で表される化合物が、以下の式（VI−１）で表される化合物であり、式（VII）で表される化合物が、以下の式（VII−１）で表される化合物であり、式（VIII）で表される化合物が、以下の式（VIII−１）で表される化合物であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の剤。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08259422A (ja) * | 1995-03-22 | 1996-10-08 | Kira Keshohin Kk | 化粧料 |
| US20130190515A1 (en) * | 2012-01-20 | 2013-07-25 | Gold Nano Tech Inc. | Physical Nano-complexes for Preventing and Treating Cancer and Method for Manufacturing the Same |
-
2019
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08259422A (ja) * | 1995-03-22 | 1996-10-08 | Kira Keshohin Kk | 化粧料 |
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| BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, vol. 74, JPN6023051607, 2007, pages 265 - 272, ISSN: 0005220339 * |
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| DATABASE CAPLUS ON STN, AN 1998:474743, DN 129:241872, HUADONG SHIFAN DAXUE XUEBAO, ZIRAN KEXUEBAN,, JPN7023004833, ISSN: 0005220336 * |
| JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY, vol. 30, JPN6023051603, 2019, pages 122 - 040, ISSN: 0005220333 * |
| PHARMACOLOGICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 18(8), JPN6023051604, 1986, pages 699 - 705, ISSN: 0005220334 * |
| PHYS. CHEM. CHEM. PHYS., vol. 12, JPN6023051609, 2010, pages 7662 - 7670, ISSN: 0005220338 * |
| YAKUGAKU ZASSHI, vol. 122(3), JPN6023051608, 2002, pages 203 - 218, ISSN: 0005220340 * |
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