CN105311622A - 一种治疗疼痛的联合用药物及其制剂、制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗疼痛的联合用药物及其制剂、制备方法，所述联合用药物由活性成分科博肽、阿托品与药用辅料制成，其药物协同增效效果显著，治疗疼痛效果非常理想；本发明还公开了一种用于治疗疼痛的缓释注射微乳剂，所述的缓释注射微乳剂是以注射用油作为溶媒，通过乳化法将药效活性成分均匀分散于油性溶媒中，形成油包水型乳液，使其制剂能达到了缓慢、平稳释药的目的，其治疗疼痛效果更加显著，避免了药物的毒副作用，并且本复方注射微乳剂制备工艺简单，成本低，适宜工业大生产。

Description

一种治疗疼痛的联合用药物及其制剂、制备方法

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗疼痛的联合用药物，具体涉及药效活性成分科博肽和阿托品制成的联合药物及其制剂。

背景技术：

疼痛是机体受到损伤时发生的一种不愉快的感觉和情绪性的体验，是一组复杂的病理、生理改变的临床表现，疼痛可以是局部的，也可以是全身性疾病的反映，人们把具有以上“疼痛”为主要症状的疾病总称为“痛症”。目前阿片类镇痛药与非甾体类抗炎药都是经典临床镇痛药,用于疼痛治疗的历史悠久。但其临床应用也存在了许多的缺陷和不足，不良反应也是令人生畏。如一些临床用于术后、创伤、癌症等所产生的重度疼痛的强阿片类镇痛药，在临床应用中容易产生依赖性，并且会产生一定程度的耐受性，一旦出现精神依赖性又将给临床用药带来新的更大的问题。

阿托品为阻断M胆碱受体的抗胆碱药。可从颠茄或其它茄科植物中提取而得。在临床医学上，阿托品主要用来解除平清肌痉挛、缓解内脏绞痛、改善循环和抑制腺体分泌，并扩大瞳孔，升高眼压，兴奋呼吸中枢。大剂量服用时可解除副交感神经对心脏的抑制，使心率加快。主要用于缓解内脏绞痛、休克抢救、心律失常、解救有机磷农药中毒等症。

科博肽是从眼镜蛇蛇毒中分离提纯的低分子多肽，其化学名为蛇毒神经毒素。眼镜蛇毒神经毒素与N型乙酰胆碱受体有高度亲和力，能阻止神经肌肉接头神经冲动信号的传递。影响脑内乙酰胆碱的代谢，并能提高人、鼠脑内脑啡肽含量，产生镇痛作用。科博肽在临床上主要用于晚期癌症疼痛、慢性关节痛、坐骨神经痛、三叉神经痛、麻风反应神经痛等慢性疼痛的治疗，长期临床使用表明，科博肽具有良好的镇痛效果，具有无成瘾性、无耐受性，镇痛作用持久，对停药或禁戒海洛因后出现的各种生理和精神依赖症状均有一定疗效，应用范围广，尤其适用于慢性、顽固性、持续性疼痛治疗，出现疗效后可减量维持。但由于对人体而言科博肽属异源蛋白，具有免疫原性，容易引起过敏性反应；其起效较慢、稳定性差，临床应用具有一定的局限性。

临床中常常有将两种或两种以上的药物联合使用治疗某性疾病，两种药物配伍，可能发生多种情况，一是各自发挥药物的作用，药物之间互不干扰；一种药物之间的药效干扰，药效降低，另外可能发生药物联合使用后副作用增强，临床中常有两种不能同时服用或联合使用；最理想的情况就是药物之间配伍，充分发挥药物互补，协同作用，药效提高，毒副作用降低。

目前，治疗疼痛的药物较多，但由于不良反应和成瘾性等问题，使得在临床应用中存在着许多缺陷和不足，未能很好的满足临床需求；本发明针对科博肽与阿托品的临床药理表现，采用大量试验进行筛选组方，探索出了一种起效快、镇痛作用强而持久，避免或降低成瘾性、依赖性等不良反应的联合药物及制剂。因此，本发明创造为临床提供了一种新的用药选择，具有重大意义。

发明内容：

本发明的目的是提供一种治疗疼痛疾病的联合用药物，具体地讲，是以科博肽与阿托品为药物活性成分，与药学上可以接受的药用辅料制成的联合用药物；该联合用药物具有显著的镇痛协同效果，镇痛作用强而持久，稳定性高，能避免或降低药物毒副作用、依赖性等不良反应。

具体地，所述的一种治疗疼痛疾病的联合用药物，按照重量组分计算，由科博肽活性成分5-20份、阿托品活性成分2-10份与药学上可以接受的药用辅料制成。

优选地，所述的一种治疗疼痛疾病的联合用药物,按照重量组分计，由科博肽活性成分10份、阿托品活性成分5份与药学上可以接受的药用辅料制成。

其中，所述的阿托品的活性成分，可以为阿托品、不同取代基形式存在的阿托品、及其药学上可接受的盐；所述的科博肽活性成分，可以为科博肽、及其结构修饰后的科博肽修饰物。

本发明所述的联合用药物，可以与药学上可接受的辅料共同或分别制成临床上可以接受的剂型形式，可以制成片剂、注射剂、胶囊剂、贴剂、颗粒剂、散剂、软膏剂、混悬剂、糖浆剂、混悬剂、口服液、气雾剂、栓剂及其相应的缓控释剂；也可以制成包合物、脂质体、微球、纳米粒或乳剂，用于口腔道给药、外用、口服、注射。

本发明的另一目的是提供所述的联合用药物在制备治疗疼痛疾病的药物中的应用，具体地说，可以用于晚期癌症疼痛、慢性关节痛、坐骨神经痛、神经性头痛，三叉神经痛、麻风反应神经痛等慢性疼痛的治疗，尤其是慢性、顽固性、持续性疼痛的治疗。

本发明的第三个目的是提供一种用于治疗疼痛的缓释注射微乳剂,所述的缓释注射微乳剂，是以前述配方量的科博肽和阿托品作为活性成分，以注射用油作为溶媒，通过乳化法将药效活性成分均匀分散于油性溶媒中，形成油包水型乳液。其皮下或肌内注射后能自动形成油性药物贮库，达到延缓释要的作用，避免了药物半衰期短、易出现释药凸峰而产生的毒副作用等缺陷，更有利于临床使用。

具体讲，一种治疗疼痛的缓释注射微乳剂，按重量体积比计，含有0.05-0.2%科博肽、0.02-0.1%阿托品，0.2-1%表面活性剂，0.2-0.8%单硬脂酸盐，28-32%注射用水，其余为注射用油；

更具体地，所述的一种治疗疼痛的缓释注射微乳剂，按重量体积比计，含有0.1%科博肽、0.05%阿托品，0.6%表面活性剂，0.5%单硬脂酸盐，30%注射用水，其余为注射用油；

本发明所述的表面活性剂可选自司盘、泊洛沙姆、吐温、十二烷基硫、椰油酸二乙醇酰胺等中的一种或多种；

本发明所述的单硬脂酸盐可选自单硬脂酸铝、单硬脂酸镁、单硬脂酸锌等的一种或多种；

发明所述注射用药可以选自大豆油、芝麻油、花生油、甘油酯、橄榄油等药学上可以接受的注射用油中的一种或多种；

本发明的第四个目的是提供前述治疗疼痛的注射微乳剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

按上述配方，取科博肽、阿托品溶解于注射用水中，加入表明活性剂，搅拌均匀，制得水相溶液；取配方量注射用油加热至100-110℃，加入单硬脂酸盐，搅拌至油液澄清透明，105℃保温30min，室温放置冷却制得油相溶液；再将制得的水相溶液倒入制得的油相溶液中，搅拌（2000转/min）30分钟，均质即得到油包水型乳剂，分装与安瓿中，灭菌，即得到注射微乳剂。

本发明有益效果是：本发明在对科博肽作用机理研究时，发现阿托品对科博肽镇痛作用的具有显著的协同增效作用，并且两单方药的镇痛机理不同，基于此，本发明人进行了大量的组方筛选试验，最终得到了一组科博肽联合阿托品治疗疼痛的联合用药药物，其治疗效果非常理想。另外，由于科博肽为多肽类物质，吸收过快，其半衰期短、体内吸收易出现血药浓度凸峰，容易引起过敏性等毒副作用；而且质量不稳定，分子量大，若将药物制成缓释微球的形式，可以达到缓慢释药的目的，但技术难度高，工艺复杂，且对制备微球材料要求极高，不易获得。基于以上不足之处，本发明又研制出了科博肽联合阿托品治疗疼痛的注射微乳剂，该制剂达到了缓慢、平稳释药的目的，其治疗效果显著，避免了药物的毒副作用，并且本复方注射微乳剂制备工艺简单，成本低，适宜工业大生产。

附图说明

图1：联合用药物正常小鼠热板试验镇痛研究图；

图2：联合用药物CFA小鼠热板试验镇痛研究图；

图3：联合用药物正常小鼠福尔马林试验镇痛研究图；

图4：联合用药物正常小鼠vonFrey实验镇痛研究图。

具体实施方式：

以下通过实施例来进一步详细说明本发明的有益效果，应该理解的是，这些实施例仅用于说明本发明，决不限制本发明的范围。

一、实验例

实验1联合用药物的镇痛研究

1.1正常小鼠热板实验：

将体征基本相同的健康小鼠（20±2g）放至加温到56±1℃的金属板上，热刺激小鼠足部产生痛反应，出现舔足反应。以小鼠出现舔后足反应的潜伏期作为痛反应指标，即为痛阈。挑选接触热板后舔后足潜伏期<30s的小鼠用于实验，剔除潜伏期>30s和跳跃的小鼠。给药前每只小鼠测三次痛阈取平均值作为其基础痛阈。

给药方法：

试验组1-4：分别给予小鼠腹腔注射0.5μg阿托品、尾静脉注射0.15μg纳洛酮、尾静脉注射0.01μg托吡卡胺（M4毒蕈碱受体拮抗剂）、尾静脉注射0.1μgMethyllycaconitine（MLA,α7烟碱受体拮抗剂），其给药体积均为0.1ml，20分钟后，每组再次尾静脉给予同体积科博肽0.1μg；

对照组1：给予小鼠0.1ml的生理盐水，20分钟后再次尾静脉给予同体积科博肽0.1μg；

对照组2：给予小鼠腹腔注射0.5μg阿托品，20分钟后再次尾静脉给予0.1ml生理盐水；

对照组3：给予小鼠0.1ml的生理盐水，20分钟后再次尾静脉给予0.1ml生理盐水；

给药后15min、30min，45min，60min不同时间点上进行热板阈值的测定。热板阈值越高表明镇痛作用越好。结果见附图1。

结果表明：阿托品+科博肽组在小鼠给药后的15min、30min、45min、60min四个时间点上，与其他试验组比较，其热板阈值明显升高，显示科博肽联合阿托品的镇痛效应具有显著协同作用；托吡卡胺、纳洛酮、MLA能降低正常小鼠热板阈值，表现出翻转科博肽的镇痛作用。

1.2CFA小鼠热板实验：

取体征基本相同的健康小鼠（20±2g）测定基础痛阈值，小鼠获取热板阈基础值后，进行佐剂性关节炎（CFA）造模，即：左侧后肢足底皮内注射0.1mlCFA致炎，使其产生红、肿、痛等炎症反应。造模后一周再次测定其热板阈值，选产生痛觉过敏的小鼠进行热板实验。

给药方法：同1.1。

给药后15min、30min，45min，60min不同时间点上进行热板阈值的测定。热板阈值越高表明镇痛作用越好。结果见附图2。

结果表明：阿托品+科博肽组在给药后的15min、30min、45min、60min四个时间点上，与其他试验组相比，其热板阈值上升明显，显示科博肽联合阿托品的镇痛效应具有显著的协同作用。

1.3正常小鼠福尔马林实验：

取生理体征基本相同的健康小鼠(20±2g)，给药方法：同1.1。

给药15min后，在其一侧后爪皮下注射1%的福尔马林20μl，将小鼠置于2000ml烧杯中，用秒表观察其行为的变化，即记录小鼠1小时内每5分钟内的缩腿舔爪时间。本实验采用以缩腿及舔爪时间之和作为行为学痛反应的指标。缩腿舔爪时间越短表明镇痛作用越好。结果见附图3。

结果表明：阿托品+科博肽组在小鼠福尔马林第二时相中，与其他实验组相比，其缩腿舔足时间明显缩短，表现出科博肽联合阿托品有显著协同科博肽的镇痛作用。

1.4正常小鼠vonFrey实验：

取体征基本相同的健康小鼠(20±2g)单独放置于透明有机玻璃格子中适应二天，用vonFrey纤维丝垂直刺激小鼠后肢足底中部，持续时间≤4s，小鼠出现抬足或舔足行为视为阳性反应,否则为阴性反应。该纤维丝探针的压力值即为小鼠损伤侧后肢机械刺激缩足阈值（pawwithdrawalthreshold，PWT），记录该压力值（g）。测定首先从1.0g开始，当该力度的刺激不能引起阳性反应，则给予相邻大一级力度的刺激；如出现阳性反应则给予相邻小一级力度的刺激，如此连续进行，直至出现第1次阳性和阴性反应的骑跨，再连续测定4次。每次刺激间隔30s，所得的6次刺激值，利用中位法算出50%PWT，记录各组基础值，给药后，测定各时间点的50%PWT。PWT值越低说明机械性痛觉过敏越明显。给药方法：同1.1。

给药后的15min、30min、45min、60min测定50%机械刺激缩足阈值。结果见附图4。

结果表明：正常小鼠在阿托品+科博肽组给药后的15min、30min、45min、60min四个时间点上，其50%机械刺激缩足阈值，与其他实验组相比，50%机械刺激缩足阈值相比有明显上升趋势，显示科博肽联合阿托品具有协同镇痛作用。

综合上述试验表明：科博肽联合阿托品能提高正常小鼠或CFA小鼠的热板阈值，能降低福尔马林缩腿舔足的时间，能提高50%机械刺激缩足阈的阈值，具有显著的协同镇痛作用。

实验2本发明联合用药物配方筛选研究

将体征基本相同的健康小鼠（20±2g）放至加温到56±1℃的金属板上，热刺激小鼠足部产生痛反应，出现舔足反应。以小鼠出现舔后足反应的潜伏期作为痛反应指标，即为痛阈。挑选接触热板后舔后足潜伏期<30s的小鼠用于实验，剔除潜伏期>30s和跳跃的小鼠。给药前每只小鼠测三次痛阈取平均值作为其基础痛阈。给药方式：

试验组1：分别给予小鼠注射0.2μg阿托品和2μg科博肽；

试验组2：分别给予小鼠注射0.5μg阿托品和1μg科博肽；

试验组3：分别给予小鼠注射1μg阿托品和0.5μg科博肽；

试验组4：（低组分）：分别给予小鼠注射0.1μg阿托品和0.4μg科博肽；

试验组5：（高组分）：分别给予小鼠注射1.1μg阿托品和2.1μg科博肽；

对照组1：给于小鼠科博肽0.5μg；

对照组2：给予小鼠阿托品0.25μg；

给药后15min、30min，45min，60min不同时间点上进行热板阈值的测定。其结果如下表1：

表1：小鼠热板镇痛试验研究结果

实验组	基础值	15'	30'	45'	60'
						对照组1	15.5	15.6	18.0	19.8	25.7
NS	13.4	14.0	14.0	13.3	14.0
						对照组2	15.5	18.5	19.1	18.9	19.4
试验组1	15.1	28.3	31.2	27.9	26.8
						试验组2	14.3	31.7	34.0	30.8	31.3
试验组3	14.6	32.8	33.4	32.2	32.2
						试验组4	14.7	15.3	17.5	20.1	22.3
试验组5	15.6	27.2	31.6	30.1	29.6

上表结果表明：试验组1、2、3镇痛效果显著，符合要求；而低组分试验组4，由于药效成分含量小，镇痛效果不理想；高组分试验组5，随药效成分含量增加反而镇痛效果减小，而且发现部分实验小鼠出现少动、呆滞等中毒迹象。因此，本发明优选联合用药物含药效活性成分科博肽5-20份、阿托品2-10份。

实验3本发明复方注射微乳剂的稳定性与毒性试验

3.1、加速稳定性试验：取本发明实施例1-5制得的样品A1-A5；在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置，分别在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次进行考察。以性状、药液乳粒粒径大小、无菌、热源或细菌内毒素、pH值、有效活性成分含量为指标，检查产品的稳定性，结果表明：本发明制备的复方微乳剂在加速试验条件下贮存，各考察项目均未见异常，有效成分含量也未发生明显变化，均符合质量标准要求。

3.2、将本发明实施例1-5制得的样品A1-A5进行毒理实验研究，经过动物实验，动物血管无刺激性，也未出现皮肤红肿等过敏反应，各组动物体重均增加，饮食及活动正常，未见明显异常。毒性毒理试验综合评价显著高于科博肽与阿托品单方用药，证明本发明复方注射微乳剂毒副作用小，非常有利于临床使用。

实验4本发明复方注射微乳剂镇痛作用研究

实验方法：取雌性昆明种小鼠，20±2g，逐只放入G-8402型热板测痛仪内，测定并记录小鼠出现舔后足所需时间(s)作为该鼠痛阈值，连测三次，取平均值作为该鼠正常值或药前痛阈值。选用痛阈值在10s-40s以内的小鼠40只随机分为4组，按小鼠体重给药，剂量为：

实验组：给予小鼠本发明制得的A1复方乳剂1.25ml/kg；

对照组1：给于小鼠科博肽50μg/kg；

对照组2：给予小鼠阿托品25μg/kg；

生理盐水组：给予等容积生理盐水；

于给药后15min、30min、45min、60min测定各鼠痛阈值，若小鼠在热板仪60S仍无痛觉反应即取出，痛阈值按60s计，结果见表2：

表2复方注射剂对小鼠镇痛作用(热板法)(±s)n=10)

时间	15min	30min	45min	60min
					实验组	18.2±2.6	25.3±2.7	31.2±3.1	31.3±2.8
对照组1	15.5±4.4	19.4±3.7	23.8±3.4	21.6±3.4
					对照组2	20.8±3.4	22.5±3.4	21.1±5.1	20.3±3.3
生理盐水组	13.5±3.3	13.5±2.6	13.9±3.3	13.6±3.7

上表显示：本发明制得的复方注射乳剂在15min就已经起镇痛作用，并且在后续各时间点测定的痛阈值均大于其他对照组，说明本发明制得复方注射剂具有显著的协同镇痛作用，同时在45min、60min时间点痛阈值相对变化不大，未见降低趋势，说明该制剂释药平稳，药物半衰期长，治疗效果更佳。

二、实施例

实施例1含科博肽与阿托品注射微乳剂的制备（注射微乳剂A1）

取药效活性成分科博肽40mg、阿托品20mg溶解于300ml的注射用水，加入6g泊洛沙姆，搅拌均匀，制得水相溶液；取600ml注射用大豆油加热100-110℃，加入5g的单硬脂酸镁，搅拌至油液澄清透明，105℃保温30min，室温放置冷却制得油相溶液；再将制得的水相溶液倒入制得的油相溶液中，补足注射用油至1000ml，搅拌（2000转/min）30分钟，均质后即得到油包水型油乳剂，分装于安瓿中，灭菌，即得到注射微乳剂，每支2.5ml，含科博肽有效量100μg,阿托品50μg。

实施例2含科博肽与阿托品注射微乳剂的制备（注射微乳剂A2）

取药效活性成分科博肽20mg、阿托品8mg溶解于280ml的注射用水，加入2g司盘-60，搅拌均匀，制得水相溶液；取600ml注射用大豆油加热100-110℃，加入2g的单硬脂酸镁，搅拌至油液澄清透明，105℃保温30min，室温放置冷却制得油相溶液；再将制得的水相溶液倒入制得的油相溶液中，补足注射用油至1000ml，搅拌（2000转/min）30分钟，均质后即得到油包水型油乳剂，分装于安瓿中，灭菌，即得到注射微乳剂，每支2.5ml，含科博肽有效量50μg,阿托品20μg。

实施例3含科博肽与阿托品注射微乳剂的制备（注射微乳剂A3）

取药效活性成分科博肽80mg、阿托品40mg溶解于320ml的注射用水，加入10g吐温-80，搅拌均匀，制得水相溶液；取600ml注射用大豆油加热100-110℃，加入2g的单硬脂酸镁，搅拌至油液澄清透明，105℃保温30min，室温放置冷却制得油相溶液；再将制得的水相溶液倒入制得的油相溶液中，补足注射用油至1000ml，搅拌（2000转/min）30分钟，均质后即得到油包水型油乳剂，分装于安瓿中，灭菌，即得到注射微乳剂，每支2.5ml，含科博肽有效量200μg,阿托品100μg。

实施例4含科博肽与阿托品注射微乳剂的制备（注射微乳剂A4）

取药效活性成分科博肽80mg、阿托品8mg溶解于300ml的注射用水，加入6g椰油酸二乙醇酰胺，搅拌均匀，制得水相溶液；取600ml注射用大豆油加热100-110℃，加入5g的单硬脂酸镁，搅拌至油液澄清透明，105℃保温30min，室温放置冷却制得油相溶液；再将制得的水相溶液倒入制得的油相溶液中，补足注射用油至1000ml，搅拌（2000转/min）30分钟，均质后即得到油包水型油乳剂，分装于安瓿中，灭菌，即得到注射微乳剂，每支2.5ml，含科博肽有效量200μg,阿托品20μg。

实施例5含科博肽与阿托品注射微乳剂的制备（注射微乳剂A5）

取药效活性成分科博肽20mg、阿托品40mg溶解于300ml的注射用水，加入6g十二烷基硫，搅拌均匀，制得水相溶液；取600ml注射用大豆油加热100-110℃，加入5g的单硬脂酸镁，搅拌至油液澄清透明，105℃保温30min，室温放置冷却制得油相溶液；再将制得的水相溶液倒入制得的油相溶液中，补足注射用油至1000ml，搅拌（2000转/min）30分钟，均质后即得到油包水型油乳剂，分装于安瓿中，灭菌，即得到注射微乳剂，每支2.5ml，含科博肽有效量50μg,阿托品100μg。

Claims (10)

1.一种治疗疼痛的联合用药物，其特征在于，按照重量份计，由科博肽活性成分5-20份、阿托品活性成分2-10份与药学上可以接受的药用辅料制成。

2.根据权利要求1所述的一种治疗疼痛的联合用药物，其特征在于，按照重量份计，由科博肽活性成分10份、阿托品活性成分5份与药学上可以接受的药用辅料制成。

3.根据权利要求1或2所述的一种治疗疼痛的联合用药物，其特征在于，所述的阿托品的活性成分可以为阿托品、不同取代基形式存在的阿托品、及其药学上可接受的盐；所述的科博肽活性成分可以为科博肽、及其结构修饰后的科博肽修饰物。

4.根据权利要求1或2所述的一种治疗疼痛的联合用药物，其特征在于，所述的联合用药物可以与药学上可接受的辅料共同或分别制成临床上可以接受的制剂形式。

5.根据权利要求4所述的一种治疗疼痛的联合用药物，其特征在于，所述的制剂为片剂、注射剂、胶囊剂、贴剂、颗粒剂、散剂、软膏剂、混悬剂、糖浆剂、混悬剂、口服液、气雾剂、栓剂及其相应的缓控释剂；或包合物、脂质体、微球、纳米粒、乳剂；用于腔道、外用、口服、注射给药。

6.一种治疗疼痛的缓释注射微乳剂，所述的缓释注射微乳剂是以注射用油作为溶媒，通过乳化法将权利要求1所述的药效活性成分阿托品和科博肽及药学上可以接受的药用辅料均匀分散于油性溶媒中，制成油包水型注射微乳剂，其特征在于，按重量体积比计，含有0.05-0.2%科博肽、0.02-0.1%阿托品，0.2-1%表面活性剂，0.2-0.8%单硬脂酸盐，28-32%注射用水，其余为注射用油。

7.根据权利要求6所述的治疗疼痛的缓释注射微乳剂，其特征在于，所述的注射微乳剂，按重量体积比计，含有0.1%科博肽、0.05%阿托品，0.6%表面活性剂，0.5%单硬脂酸盐，30%注射用水，其余为注射用油。

8.根据权利要求6或7所述的治疗疼痛的缓释注射微乳剂，其特征在于，所述的表面活性剂选自司盘、泊洛沙姆、吐温、十二烷基硫、椰油酸二乙醇酰胺中的一种或多种；所述单硬脂酸盐，可选自单硬脂酸铝、单硬脂酸镁、单硬脂酸锌的一种或多种。

9.根据权利要求6或7所述的治疗疼痛的缓释注射微乳剂，其特征在于，所述的注射用油，可选自大豆油、芝麻油、花生油、甘油酯、橄榄油等药学上可以接受的注射用油中的一种或多种。

10.根据权利要求6-9任一所述的治疗疼痛注射微乳剂，其特征在于，制备方法包括以下步骤：

按上述配方，取科博肽、阿托品溶解于注射用水中，加入表明活性剂，搅拌均匀，制得水相溶液；取配方量注射用油加热至100-110℃，加入单硬脂酸盐，搅拌至油液澄清透明，105℃保温30min，室温放置冷却制得油相溶液；再将制得的水相溶液倒入制得的油相溶液中，2000转/min搅拌30分钟，均质即得到油包水型乳剂，分装与安瓿中，灭菌，即得到注射微乳剂。