CN111481559A - 一种高浓度的氟维司群组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本公开公开中提供了一种高浓度的氟维司群组合物及其制备方法。具体而言，本公开提供了一种包含氟维司群和柠檬酸酯的药物组合物及其制备方法。该组合物中不含刺激性有机溶剂如苯甲酸苄酯，给药体积小，减少临床使用时的注射部位疼痛，提高病人的顺应性，同时，该体系维持了产品长效缓释的临床优势。

Description

一种高浓度的氟维司群组合物及其制备方法
技术领域
本公开涉及药物制剂领域，具体涉及一种高浓度的氟维司群组合物及其制备方法，该组合物具有低粘度，适合于肌肉注射。
背景技术
氟维司群是由阿斯利康公司研发的一种肌肉注射药物，作为一种雌激素受体拮抗剂，无部分雌激素样激动效应，能与雌激素受体(ER)竞争性结合，通过结合、阻断并下调ER从而抑制雌激素信号通路，起到抗肿瘤作用。阿斯利康制药有限公司研发的氟维司群注射液(商品名：芙仕得/
Figure BDA0002377749460000011
)于2002年经FDA批准上市，用于经抗雌激素治疗后的绝经妇女雌激素受体阳性晚期乳腺癌。
氟维司群是一种低水溶性的药物，在很多可注射溶剂中溶剂度低，为了提高氟维司群的溶剂度，制备适合临床给药的注射用溶液，人们对此进行了大量研究。
目前上市的
Figure BDA0002377749460000012
的处方为氟维司群，乙醇，苯甲醇，苯甲酸苄酯和蓖麻油。外观为粘稠油溶液，每支注射液中氟维司群能达到最大浓度为50mg/ml(250mg；5ml)。考虑到临床上肌肉注射给药时人体可接受的最大药液体积，一般认为单次肌肉注射体积不宜超过5ml，为了达到有效给药剂量500mg，需要分两次分别给药。而且为了确保药效，FDA规定，
Figure BDA0002377749460000013
需要将250mg药物于患者左右臀部同时注射。这给患者用药带来极大的不便，且在生产氟维司群注射液时，也不得将500mg剂量的药物分成两支装，这大大增加了产品的制造、运输和存储成本，也给用药过程中带来极大不便。
WO20010051056报道了利用苯甲酸苄酯提高氟维司群在蓖麻油中的溶解度，15w/v％的苯甲酸苄酯可以使得氟维司群癌共溶剂中的溶解度提高至65mg/ml，降低组合物的粘度，从而使得该组合物更适合于肌肉注射。然而，已知苯甲酸苄酯对皮肤、眼睛和粘膜均具有较强的刺激性，接触该物资需要做好必要的防护，而且应该尽量在通风出完成上述操作。因此，使用苯甲酸苄酯不仅会增加患者的皮肤刺激风险，而且对生产和操作该组合物的人员的健康也存在潜在的危险。
US20090227549公开了一种不含有蓖麻油的氟维司群制剂，但该制剂中氟维司群浓度最高可为40mg/ml。US20090227552公开了一种含有丙二醇和/或聚乙二醇的氟维司群制剂，该制剂中氟维司群的浓度可达50mg/ml。CN103070871A和CN104337761分别报道了采用甘油类药用辅料增容的液体制剂。这些远不能满足医师和患者对高浓度的氟维司群的需要。
另一方面，药物研究人员还采用新剂型如纳米制剂、胶束或脂质体的方式来改善氟维司群的溶解度，提高液体制剂中氟维司群的浓度。譬如，CN108159055A报道了一种氟维司群纳米制剂，其含有缓释材料磷脂和/或磷脂与油，该制剂的粘度为20-45mPa.s。CN107362142A报道了一种氟维司群脂质体注射液，其中含有大豆磷脂和二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇和表面活性剂。然而，新剂型固然能解决氟维司群的溶出度问题，提高液体制剂中氟维司群的浓度，但是新剂型如脂质体的应用受到药物包封率和稳定性影响，同时，脂质体的制备工艺非常复杂，也无形增加其生产成本。
因此，提供一种刺激性小，安全有效、患者顺应性高、使用方便且易于生产的氟维司群组合物是药物研究人员所追求的。
发明内容
本公开一方面提供了一种药物组合物，该药物组合物中包含氟维司群和柠檬酸酯。
在一些实施方案中，所述柠檬酸酯选自但不限于柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯中的至少一种。
在一些实施方案中，所述柠檬酸酯选自柠檬酸三乙酯。
在一些实施方案中，所述柠檬酸酯选自柠檬酸三乙酯与乙酰柠檬酸三丁酯的混合物。
在一些实施方案中，柠檬酸三乙酯与乙酰柠檬酸三丁酯的体积比为1:1～1:4，可以为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4或任意两数值之间任意值。
在一些实施方案中，所述组合物中柠檬酸酯的含量为1％～45％(质量/体积比，w/v)，可以为1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％或任意两数值间任意值，优选2％～20％。
另一方面，在可选实施方案中，本公开所述组合物中氟维司群的含量为5％～20％(质量/体积比，w/v)，可以为5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％或任意两数值间任意值，优选8％～15％。
在一些实施方案中，本公开组合物中氟维司群的浓度至少为50mg/ml。在一些可选实施方案中，所述氟维司群的浓度为50～300mg/ml，包括50mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、110mg/ml、130mg/ml、150mg/ml、170mg/ml、190mg/ml、200mg、230mg/ml、250mg/ml、270mg/ml、290mg/ml、300mg/ml或任意两数值间任意值，优选80～250mg/ml，更优选100～200mg/ml。
另一方面，本公开所述组合物还含有聚乙二醇，所述聚乙二醇优选聚乙二醇200、聚乙二醇400或聚乙二醇800，更优选聚乙二醇400。
在一些实施方案中，所述组合物中聚乙二醇的含量为5％～30％(质量/体积比，w/v)，可以为5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％或任意两数值间任意值，优选10％～25％。
进一步地，本公开所述组合物中还含有磷脂，所述磷脂包括但不限于大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂等，优选蛋黄卵磷脂。
在一些实施方案中，本公开所述组合物中磷脂的含量为0.1％～15％(质量/体积比，w/v)，可以为0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％或任意两数值间任意值，优选0.1％～5％。
在一些实施方案中，本公开组合物中加入氟维司群易溶且与柠檬酸酯互溶的有机溶剂，如醇，易于获得浓度>50mg/ml的氟维司群组合物。另一方面，有机溶剂的添加可降低组合物的粘度，使得该组合物更适合于肌肉注射。在一些实施方案中，本公开所述组合物中添加了药学上可接受的醇，所述醇的含量为2～30％(质量/体积比，w/v)，可以为2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％或任意两数值间任意值，优选5～25％。在可选实施方案中，所述药学上可接受的醇选自乙醇、丙醇、异丙醇或丙二醇中的至少一种。另外，本公开所用乙醇符合药典标准，如中国药典2010版规定，乙醇中含有约5％的水分。
进一步地，本公开所述药物组合物为液体制剂，适合于肌肉给药。在某些实施方案中，本公开所述组合物用于肌肉给药，注射入人体后，氟维司群治疗有效血浆浓度持续至少2周。优选地，氟维司群治疗有效血浆浓度至少为2.5ng/ml，且持续至少2周。同时，为了避免已知苯甲酸苄酯和苯甲醇对皮肤、眼睛和粘膜的刺激性，本公开所述组合物中不含或基本不含有苯甲酸苄酯和/或苯甲醇。
与WO2001051056不同的是，即便本公开组合物不含有苯甲酸苄酯和/或苯甲醇，该组合物中氟维司群仍能维持高浓度，如至少50mg/ml、至少100mg/ml、至少110mg/ml、至少120mg/ml、至少130mg/ml、至少140mg/ml、至少150mg/ml、至少160mg/ml、至少170mg/ml、至少180mg/ml、至少190mg/ml、至少200mg/ml、至少210mg/ml、至少220mg/ml、至少230mg/ml、至少240mg/ml、250mg/ml、260mg/m、270mg/ml、280mg/ml、290mg/ml、300mg/ml或更高。
另一方面，WO2001051056中苯甲醇的添加避免了组合物因乙醇在体内扩散被稀释而导致活性物氟维司群快速析出，进而增加肌肉注射后的疼痛感或给药的不适，本公开所述药物组合物并不存在这一方面的问题。
在一些实施方案中，本公开所述药物组合物中还含有蓖麻油或其衍生物，优选蓖麻油。
蓖麻油属于不干性油，它的主要成分为高级脂肪酸的甘油三酸酯。蓖麻油可以发生多种反应，进而获得不同改性化学产品，但仍保持蓖麻油对氟维司群的溶解的性能，如脱水蓖麻油、氢化蓖麻油、磺化蓖麻油、氧化乙烯蓖麻油等蓖麻油衍生物。
在一些实施方案中，本公开所述组合物中的氟维司群总量至少为250mg，所述组合物的总体积为3ml或3ml以下。
在另一实施方案中，所述组合物中的氟维司群总量至少为500mg，所述组合物的总体积为5ml或5ml以下。
在另一实施方案中，所述组合物中的氟维司群总量至少为500mg，所述组合物的总体积为3ml或3ml以下。
本公开另一方面提供了一种药物组合物，其包含：氟维司群、2～30％的药学上可接受的醇、1％～45％的柠檬酸三乙酯和蓖麻油或其衍生物基质，其中所述氟维司群的浓度至少为100mg/ml。
进一步地，所述组合物中还含有聚乙二醇，所述聚乙二醇优选聚乙二醇200、聚乙二醇400或聚乙二醇800，更优选聚乙二醇400。
进一步地，所述组合物中还含有磷脂，所述磷脂包括但不限于大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂等，优选蛋黄卵磷脂。
本公开还提供一种不含有苯甲醇的氟维司群组合物。进一步地，所述组合物中不含或基本不含有苯甲酸苄酯。
在一些实施方案中，所述氟维司群组合物不含或基本不含有苯甲酸苄酯和/或苯甲醇。
本公开还提供了一种氟维司群药物组合物，其中氟维司群的浓度至少为100mg/ml，可以为100mg/ml、110mg/ml、120mg/ml、130mg/ml、140mg/ml、150mg/ml、160mg/ml、170mg/ml、180mg/ml、190mg/ml、200mg/ml、210mg/ml、220mg/ml、230mg/ml、240mg/ml、250mg/ml、260mg/ml、270mg/ml、280mg/ml、290mg/ml、300mg/ml或更高。
另一方面，本公开所述药物组合物还具有另一特征，所述组合物粘度低于200cp，优选低于100cp，更优选低于50cp，最优选低于30cp。
本公开进一步还提供了制备前述组合物的方法，包括：氟维司群与药学上可接受的醇和/或柠檬酸酯混合，加入蓖麻油或其衍生物基质至预先设定的体积。
本公开还提供了前述药物组合物在制备用于治疗良性或恶性乳腺或生殖道疾病的药物中的应用。例如本公开的药物组合物在制备治疗经抗雌激素治疗后的绝经妇女雌激素受体阳性晚期乳腺癌的药物中用途；本公开的药物组合物与CDK4/6联合在制备治疗内分泌治疗后进展HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的药物中用途；本公开的药物组合物在制备治疗既往未接受内分泌治疗的绝经女性HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的药物中用途；本公开的药物组合物在制备治疗既往未接受内分泌治疗的绝经后女性ER阳性局部晚期或转移性乳腺癌的药物中用途。
术语解释：
本公开所述的“混合”表示的意思是不限定组分的加入顺序，例如将A和B混合，可以表达A加入B混合的意思，也可以表达B加入A混合的意思。
本公开所述的各种物质的含量(包括百分含量)及相互之间的比例，均允许存在±5％的误差，包括±1％、±2％、±3％、±4％或±5％。
本公开所用试剂或原料药可通过商业途径获得，或按照现有技术文献进行制备获得。
本公开“不含”是指处于如本领域的普通技术人员所可接受之内的“基本不含”范围内，即在没有柠檬酸酯的情况下，药物组合物中苯甲醇的不足以改变组合物在体内因乙醇被稀释而会快速析出的性能。
附图说明
图1：不同氟维司群处方体外释放曲线
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本公开。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本公开的范围。
对比例1：
Figure BDA0002377749460000051
处方1
表1
Figure BDA0002377749460000052
处方
Figure BDA0002377749460000053
Figure BDA0002377749460000061
制备方法：
1)将原料氟维司群加入至乙醇和苯甲醇的混合溶液中；
2)原料搅拌溶解后，加入苯甲酸苄酯，混合均匀；
3)加入蓖麻油至300ml，搅拌混合均匀。
对比例2：50mg/ml氟维司群注射液处方2
表2 50mg/ml氟维司群注射液处方
Figure BDA0002377749460000062
制备方法：
1)取处方量氟维司群、乙醇和苯甲醇混合，搅拌至氟维司群完全溶解；
2)向上述溶液中加入处方量的三乙酸甘油酯，搅拌，混合均匀；
3)加入蓖麻油至300ml，搅拌混合均匀。
对比例3：100mg/ml氟维司群注射液处方3
表3 100mg/ml氟维司群注射液处方
Figure BDA0002377749460000063
1)取处方量氟维司群、乙醇、苯甲醇、中链甘油三酯，室温下搅拌混合，直至氟维司群完全溶解；
2)加入蓖麻油至终体积，搅拌均匀。
实施例1：
表4氟维司群长效注射剂处方4
Figure BDA0002377749460000071
1)将原料氟维司群加入至乙醇中；
2)原料搅拌溶解后，加入柠檬酸三乙酯，混合均匀；
3)加入蓖麻油定容至300ml，搅拌混合均匀。
实施例2：氟维司群长效注射液处方
包含乙醇、柠檬酸三乙酯、蓖麻油的氟维司群长效注射剂，具体处方组成及用量如下：
表5处方5组成及用量
Figure BDA0002377749460000072
制备方法：
1)将处方量的氟维司群溶解于乙醇；
2)将处方量柠檬酸三乙酯加入上述体系中，混合均匀；
3)将蓖麻油加入上述体系中并定容至目标体积，混合均匀；
4)将药液经过0.2μm PTFE滤膜过滤；
5)将过滤后的药液灌装至2ml西林瓶中，充氮后加塞，轧盖密封。
实施例3：氟维司群长效注射液处方
包含乙醇、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇400、蓖麻油的氟维司群长效注射剂，具体处方组成及用量如下：
表6处方6组成及用量
Figure BDA0002377749460000081
制备方法：
1)将处方量的氟维司群溶解于乙醇；
2)将处方量柠檬酸三乙酯、聚乙二醇400、磷脂依次加入上述体系中，混合均匀；
3)将蓖麻油加入上述体系中并定容至目标体积，混合均匀；
4)将药液经过0.2μm PTFE滤膜过滤；
5)将过滤后的药液灌装至2ml西林瓶中，充氮后加塞，轧盖密封。
实施例4：氟维司群长效注射液处方
包含乙醇、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、蓖麻油的氟维司群长效注射剂，具体处方组成及用量如下：
表7处方7组成及用量
Figure BDA0002377749460000082
制备方法：
1)将处方量的氟维司群溶解于乙醇；
2)将处方量柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯依次加入上述体系中，混合均匀；
3)将蓖麻油加入上述体系中并定容至目标体积，混合均匀；
4)将药液经过0.2μm PTFE滤膜过滤；
5)将过滤后的药液灌装至2ml西林瓶中，充氮后加塞，轧盖密封。
实施例5：氟维司群长效注射液处方
包含乙醇、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、磷脂、蓖麻油的氟维司群长效注射剂，具体处方组成及用量如下：
表8处方8组成及用量
Figure BDA0002377749460000091
制备方法：
1)将处方量的氟维司群溶解于乙醇；
2)将处方量柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、磷脂依次加入上述体系中，混合均匀；
3)将蓖麻油加入上述体系中并定容至目标体积，混合均匀；
4)将药液经过0.2μm PTFE滤膜过滤；
5)将过滤后的药液灌装至2ml西林瓶中，充氮后加塞，轧盖密封。
实施例6：氟维司群长效注射液处方
包含乙醇、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、蓖麻油的氟维司群长效注射剂，具体处方组成及用量如下：
表9处方9组成及用量
Figure BDA0002377749460000092
制备方法：
1)将处方量的氟维司群溶解于乙醇；
2)将处方量柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯依次加入上述体系中，混合均匀；
3)将蓖麻油加入上述体系中并定容至目标体积，混合均匀；
4)将药液经过0.2μm PTFE滤膜过滤；
5)将过滤后的药液灌装至2ml西林瓶中，充氮后加塞，轧盖密封。
比较对比例1、2、3与实施例1和、2、3、4、5、6制剂载药量，对比例1、2的制剂载药量较低仅为50mg/ml，对比例3的制剂载药量可达100mg/ml，实施例1、4、5、6的载药量可达到100mg/ml，实施例2的载药量可达150mg/ml，实施例3的载药量可达200mg/ml。
实施例7：原料在不同溶剂中的溶解度
表10氟维司群在不同溶剂中的溶解度
Figure BDA0002377749460000101
结果显示，氟维司群在溶剂体系中溶解度情况，在单一柠檬酸三乙酯溶剂中，氟维司群的溶解度并不优异，即便在氟维司群/蓖麻油体系，氟维司群的溶解度也并没有得到显著提高，但在乙醇/乙酰柠檬酸三乙酯/蓖麻油体系中，氟维司群溶解度提高至100mg/ml以上。
实施例8：体外乙醇挥发试验考察
CN 1222292C中报道将含有氟维司群的水悬浮液肌内注射后，在注射部位会析出氟维司群固体微粒，引起组织刺激作用/炎症，并预期苯甲醇和乙醇从注射部位迅速消散。为了模拟乙醇消散后，药物在注射部分的溶解/析出情况，技术人员通过体外乙醇挥发试验，即观察样品在敞口置于室温环境放置，观察药物溶解/析出情况。
表11体外乙醇挥发实验结果
Figure BDA0002377749460000102
Figure BDA0002377749460000111
表11结果显示，处方4-9在乙醇挥发后均未有药物析出，可以避免肌内注射后引起组织刺激作用/炎症，且能提供高浓度的氟维司群组合物。
实施例9：体外释放试验考察
为了模拟药物在体内的释放情况，技术人员通过体外释放试验，即取一定体积氟维司群注射液(以氟维司群计10mg)加入750ml 0.5％SDS、PH7.0磷酸缓冲盐溶液中，置于37℃磁力搅拌器上，设置速度约为25转/分，定时取样测定氟维司群含量。
Figure BDA0002377749460000112
Figure BDA0002377749460000121
可以看出，处方5、7、8、9均与
Figure BDA0002377749460000122
处方有相似的体外释放趋势，由此可以推断体内可达到良好的长效缓释作用。

Claims (17)

1.一种药物组合物，其包含氟维司群和柠檬酸酯，所述柠檬酸酯优选柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯中的至少一种，更优选柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯或其混合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述柠檬酸酯的含量选自1％～45％，优选2％～20％，例如2.5％或15％。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述氟维司群的含量5％～20％，优选8％～15％，例如10％。
4.如权利要求3所述的组合物，其中所述氟维司群的浓度选自50～300mg/ml，优选80～250mg/ml，更优选100～200mg/ml，例如150mg/ml、200mg/ml。
5.如权利要求1-3任一项所述的组合物，其中所述组合物还含有聚乙二醇，所述聚乙二醇优选聚乙二醇200、聚乙二醇400或聚乙二醇800，更优选聚乙二醇400。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所述聚乙二醇的含量选自5～30％，优选10％～25％，例如10％。
7.如权利要求1-6任一项所述的组合物，其中所述组合物还含有磷脂，所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂，优选蛋黄卵磷脂。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述磷脂的含量选自0.1～15％，优选0.1％～5％，例如0.2％。
9.如权利要求1-8任一项所述的组合物，其中所述组合物还含有药学上可接受的醇，所述药学上可接受的醇的含量优选2～30％，更优选5～25％，例如10％。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述药学上可接受的醇选自乙醇、丙醇、异丙醇或丙二醇中的至少一种。
11.如权利要求1-10任一项所述的组合物，其中还含有蓖麻油或蓖麻油衍生物，优选蓖麻油。
12.如权利要求1-11任一项所述的组合物，其中所述组合物适合肌肉给药，且氟维司群治疗有效血浆浓度持续至少2周；优选氟维司群治疗有效血浆浓度至少为2.5ng/ml，且持续至少2周。
13.如权利要求1-12任一项所述的组合物，其包含：氟维司群、2～30％的药学上可接受的醇、1％～45％的柠檬酸三乙酯和蓖麻油或其衍生物，所述氟维司群的浓度至少为100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml或250mg/ml。
14.如权利要求1-13任一项所述的组合物，其中所述组合物不含有苯甲酸苄酯和/或苯甲醇。
15.如权利要求1-14任一项所述的组合物，其中所述组合物粘度低于200cp，优选低于100cp，更优选低于50cp，最优选低于30cp。
16.制备如权利要求1-15所述的组合物的方法，包括：氟维司群与药学上可接受的醇和/或柠檬酸酯混合，加入蓖麻油或其衍生物至预先设定的体积。
17.权利要求1-16任一项所述的组合物在制备用于治疗良性或恶性乳腺或生殖道疾病的药物中的用途。
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