CN102070616A

CN102070616A - 一种制备伏立康唑晶型b的新方法

Info

Publication number: CN102070616A
Application number: CN2010105926291A
Authority: CN
Inventors: 潘领庆; 蹇锋
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-12-14
Filing date: 2010-12-14
Publication date: 2011-05-25
Anticipated expiration: 2030-12-14
Also published as: CN102070616B

Abstract

本发明提供了一种制备伏立康唑晶型B的新方法，其特征在于：将伏立康唑溶解于亲水性有机溶剂中，将上述溶液缓慢加入水中，析出固体，过滤分离得到伏立康唑晶型B。本发明提供的晶型B的制备方法操作简单，所得产品易于粉碎，非常有利于工业化生产。

Description

一种制备伏立康唑晶型B的新方法

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及伏立康唑晶型的制备方法。

背景技术

伏立康唑(voriconazole)是美国辉瑞公司在氟康唑的结构基础上合成的一种新型的广谱三唑类抗真菌药，具有良好的药动学特征和抗菌谱广等优点，已成为侵入性曲霉病的一线治疗药物，化学名为(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，结构式如下：

伏立康唑溶解度低，在pH1.2条件下溶解度为2.7mg/ml，为了在体内达到较高的生物利用度，原料药的粒度分布D90(即从最小的颗粒累积到该粒度的总和占颗粒的总体量的90％)要求在70μm以下。

WO2006065726中首次公开了伏立康唑的晶型A和晶型B，在其说明书中提到使用异丙醇重结晶可以得到晶型B，另外还公开了将伏立康唑溶解于有机溶剂(丙酮、甲醇、乙腈)中，加热条件下往上述溶液中滴加水，冷却分离得到晶型B的方法。本发明人发现根据上述工艺制备得到的晶型B颗粒度较大，在显微镜下显示是块状固体，粉碎多次颗粒度仍难以达到药用标准。

发明内容

本发明的目的在于开发一种改进的伏立康唑晶型B的制备方法，使得所得产品易于粉碎。

本发明所述的伏立康唑晶型B的制备方法，包括以下步骤：

a、将伏立康唑溶解于亲水性有机溶剂中；

b、将上述溶液缓慢加入水中，析出固体；

c、过滤分离得到晶型B。

根据本发明方法得到的晶型B具有如下的理化性质：

差示热分析(DSC)图谱在131.5℃附近有一个吸热峰(加热速率为10℃/min)。

粉末X-射线衍射谱2θ角特征峰为6.9、12.6、13.8、14.8、15.9、16.5、17.4、19.8、21.2、22.5、23.3、26.1、27.8±0.2°。

其中伏立康唑粗品可以按照中国专利CN1026788C或者中国专利CN1076019C制备，可以是纯品或粗品；也可以是各种晶型，如WO2006065726中所阐述的晶型A、B或它们的混合物等。

本发明所述的亲水性有机溶剂优选为醇、酰胺、酮、腈，乙二醇衍生物或它们混合物。其中优选的，醇类如甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇；酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；酮类如丙酮或2-丁酮；腈类如乙腈、丁二腈；二醇衍生物如乙二醇单甲醚、乙二醇单丁醚等。亲水性有机溶剂进一步优选为异丙醇、丙酮或乙腈。

亲水性有机溶剂的加入量应保证至少在加热的条件下伏立康唑能完全溶解，这可通过实验非常容易地确定。

本发明所述的水可以是普通自来水、药用纯化水、注射用水、去离子水或蒸馏水，优选为药用纯化水。

其中亲水性有机溶剂与水的体积比为1∶1～50，优选为1∶2～10，更优选为1∶4～5。

对水的温度没有特别的要求，在低于溶剂的回流温度的基础上，可以在0～100℃范围内选择任意一个温度，优选在室温条件下。

本发明的一个典型实施例是将伏立康唑粗品溶解于异丙醇中，趁热过滤，将热的滤液滴入搅拌的纯化水中，固体立即析出。滴加完毕后，室温继续搅拌，过滤，滤饼用纯化水洗涤，真空干燥15小时得到伏立康唑晶型B，经过气流粉碎一次粒度分布D90即可达到70μm以下。

本发明所述的伏立康唑晶型B的制备方法操作简单，析晶过程快，所得产品在显微镜下呈片状，因此易于粉碎，适合工业化生产。

具体实施方式

参考实施例1：伏立康唑粗品的制备

将(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇46.67g，丙酮980ml，甲醇327ml加入到2L三口瓶中，搅拌溶解后加入31.11g左旋樟脑磺酸，溶清后立刻有大量白色固体析出，加热到回流后溶清，缓慢冷却到20℃，20℃保持2h，过滤后得到白色固体，50℃真空干燥过夜，得到(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇樟脑磺酸盐29.75g，收率38.29％。

将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇樟脑磺酸盐92.4g，加入470ml二氯甲烷和8.5g氢氧化钠的470ml水溶液搅拌2h，分液后水层用400ml×2二氯甲烷提取两次，合并有机相。有机相用450ml×2水洗涤两次，然后用无水硫酸钠干燥2h。过滤后蒸干二氯甲烷得到白色固体53.63g。加入异丙醇106ml，加热到回流使其溶清，缓慢冷却到0℃，0℃搅拌析晶2h后过滤，得到白色固体50℃真空干燥过夜。得伏立康唑粗品51g，收率91.96％。

实施例1：伏立康唑晶型B的制备

取伏立康唑粗品76克，加入异丙醇152ml，加热到回流溶清，热过滤，将滤液滴入搅拌的608ml的室温下的水中，搅拌30分钟，过滤，滤饼用纯化水洗涤，在40～50℃下真空干燥15～20个小时，收集得到伏立康唑晶型B74克，收率97.3％。经过一次气流粉碎粒度达到D90＝50um，二次气流粉碎粒度分布D90为37μm。

实施例2：伏立康唑晶型B的制备

取伏立康唑粗品195克，加入乙腈390ml，加热到回流溶清，热过滤，将滤液滴入搅拌的1560ml的室温下的水中，搅拌30分钟，过滤，滤饼用纯化水洗涤，在40～50℃下真空干燥20～24个小时，收集得到伏立康唑晶型B188.8克，收率96.8％。经过一次气流粉碎粒度分布D90为60μm，二次气流粉碎粒度分布D90为44μm。

实施例3：伏立康唑晶型B的制备

取伏立康唑粗品74.8克，加入丙酮149.6ml，加热到回流溶清，热过滤，将滤液滴入搅拌的598.4ml的室温下的水中，搅拌30分钟，过滤，滤饼用纯化水洗涤，在40～50℃下真空干燥15～16个小时，收集得到伏立康唑晶型B72克，收率96.3％。经过一次气流粉碎粒度分布D90为50μm，二次气流粉碎粒度分布D90为31.8μm。

对比实施例2：伏立康唑晶型B的制备

取伏立康唑粗品100克，加入异丙醇45ml，加热到回流溶清，缓慢冷却到0～5℃，搅拌30分钟，过滤，在40～50℃下真空干燥5～8个小时，收集得到伏立康唑晶型B94.5克，收率94.5％。经过气流粉碎一次粒度分布D90为120μm，再经过多次粉碎都难以降低颗粒度。

Claims

1.一种制备伏立康唑晶型B的方法，包括以下步骤：a、将伏立康唑溶解于亲水性有机溶剂中；b、将上述溶液缓慢加入水中，析出固体；c、过滤分离得到晶型B。

2.根据权利要求1所述的方法，其中亲水性有机溶剂选自醇类、酰胺类、酮类、腈类、或二醇衍生物类或它们的混合溶剂。

3.根据权利要求2所述的方法，其中亲水性有机溶剂醇类为甲醇、乙醇、无水乙醇、异丙醇或乙二醇，酰胺类为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺，酮类为丙酮或2-丁酮，腈类为乙腈或丁二腈，二醇衍生物类为乙二醇单甲醚或乙二醇单丁醚。

4.根据权利要求3所述的方法，其中亲水性有机溶剂为异丙醇、丙酮或乙腈。

5.根据权利要求1所述的方法，其中亲水性有机溶剂与水的重量比为1∶1～50。

6.根据权利要求5所述的方法，其中亲水性有机溶剂与水的重量比为1∶2～10。

7.根据权利要求6所述的方法，其中亲水性有机溶剂与水的重量比为1∶4～5。