CZ2013496A3 - Tuhý roztok febuxostatu - Google Patents
Tuhý roztok febuxostatu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2013496A3 CZ2013496A3 CZ2013-496A CZ2013496A CZ2013496A3 CZ 2013496 A3 CZ2013496 A3 CZ 2013496A3 CZ 2013496 A CZ2013496 A CZ 2013496A CZ 2013496 A3 CZ2013496 A3 CZ 2013496A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- febuxostat
- solid solution
- solution
- cellulose
- polymeric carrier
- Prior art date
Links
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 241
- 229960005101 febuxostat Drugs 0.000 title claims abstract description 239
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 title claims abstract description 129
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 78
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000000352 supercritical drying Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 56
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 51
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N Caprolactam Natural products O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 43
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 39
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 37
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 36
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 30
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 29
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 28
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 28
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 23
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 22
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 22
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 20
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 12
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 12
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 11
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940102838 methylmethacrylate Drugs 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011876 fused mixture Substances 0.000 claims description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 7
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 7
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 claims description 7
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 6
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001483 poly(ethyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000120 polyethyl acrylate Polymers 0.000 claims description 6
- -1 polyethylene triacetate Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 6
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229920002292 Nylon 6 Polymers 0.000 claims description 5
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 5
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 5
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 4
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 4
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 4
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims 2
- KIQNOXFYOCZBMH-UHFFFAOYSA-N 2-methylpent-2-enoic acid prop-2-enoic acid Chemical compound C(C=C)(=O)O.C(C)C=C(C(=O)O)C KIQNOXFYOCZBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHLPIOPUASGRQN-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C WHLPIOPUASGRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940070721 polyacrylate Drugs 0.000 claims 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 43
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 16
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 14
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000012803 melt mixture Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001370 static light scattering Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000000305 Fourier transform infrared microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HUSUHZRVLBSGBO-UHFFFAOYSA-L calcium;dihydrogen phosphate;hydroxide Chemical class O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O HUSUHZRVLBSGBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940063002 magnesium palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L magnesium;hexadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- NKBWPOSQERPBFI-UHFFFAOYSA-N octadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NKBWPOSQERPBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000007712 rapid solidification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Řešení se týká tuhého roztoku febuxostatu sestávajícího se z febuxostatu a pomocných látek, přičemž hmotnostní poměr febuxostatu k pomocným látkám leží v rozmezí 1:3 až 3:2 včetně mezních hodnot a pomocnými látkami jsou polymerní nosič a popřípadě změkčovadlo. Hmotnostní poměr polymerního nosiče a změkčovadla je menší nebo roven 1:0,6 včetně mezních hodnot. Dalším řešením je způsob přípravy tuhého roztoku febuxostatu, jenž lze připravit tavením sprejovým sušením, lyofilizací nebo superkritickým sušením. Tuhý roztok lze použít ve farmaceutických formulacích.
Description
Předmětem vynálezu jsou farmaceutické kompozice obsahující febuxostat (2-(3-kyano-4isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazol karboxylová kyselina) vzorce I ve formě tuhého roztoku a postup jejich přípravy.
(I)
Dosavadní stav techniky
Febuxostat (2-(3-kyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazol karboxylová kyselina) je známý svými silnými inhibičními účinky na xanthinoxidázu a používá se jako účinná látka při léčbě dny a hyperurikémie. Poprvé byl febuxostat a jeho účinky popsán v mezinárodní přihlášce W092/09279.
Febuxostat je v současné době na trhu dostupný ve formě potažených tablet prodávaných pod názvem Adenuric. Tyto tablety obsahují 80 mg nebo 120 mg febuxostatu polymorfní formy A. Jádro tablety je tvořeno účinnou látkou, laktózou, mikrokrystalickou celulózou, stearanem hořečnatým, hydoxypropylmethyl celulózou, sodnou solí kroskarmelózy a koloidním oxidem křemičitým. Potah tablety je tvořen polyvinyl alkoholem, oxidem titaničitým, polyethylen glykolem, mastkem a pigmentem.
Febuxostat může tvořit různé krystalické struktury. Tento jev se nazývá polymorfie a jednotlivé krystalické struktury se nazývají polymorfní formy. V literatuře bylo popsáno velké množství polymorfních forem febuxostatu, avšak v průběhu času se ukázalo, většina z nich
-1• · • « · ·
není termodynamicky stabilní a vlivem vnějších podmínek (např. vystavením působení vlhkosti) dochází ke konverzi na jinou, případně jiné polymorfní formy. V mezinárodní přihlášce WO99/65885 byly charakterizovány polymorfní formy A, B, C, D a G. Tyto formy jsou charakteristické svými charakteristickými píky při práškové rentgenové difrakci a specifickými hodnotami absorpce při infračervené spektrální analýze. V této přihlášce je vyzdvihována forma A jako nejvhodnější pro průmyslové využití, aniž by tento fakt byl blíže specifikován a podložen daty.
Další polymorfní formy febuxostatu byly popsány v dokumentech WO2010144685A1 (formy F10, F1 a F2), WO2011080651A2 (formy Rl, R2, R3, R4 a R5), WO2011107911A1 (forma R), WO2011134101 (forma N), WO2011161245 (formy I a II), WO2012038971 (formy H1 a H2), WO2012168948 (formy H3 a H4), WO2012048861 (forma III), WO2012056442 (formy VIII a IX), CN102093309 a CN102093308 (formy Η, I a J), CN101386605 a CN101817801 (forma K), CN101824007 a CN101891702 (forma M), CN 101824006 (forma P), CN101824005 (forma Q), CN101928260 (formy R, S a T), CN102070558 (krystaly tvaru L), CN101805310 (krystalová forma delta), a dále v dokumentech CN101525319, CN101768150, CN101671314, CN101857578, CN102127033 a CN101891703.
Mezinárodní přihláška WO03/082279 popisuje tuhé farmaceutické formulace febuxostatu pro orální užití, v nichž je febuxostat přítomen v jediné krystalické formě, a to ve formě A. Tyto farmaceutické formulace má být možné připravit jak přímým tabletováním, tak s využitím suché granulace anebo vlhké granulace vodou, etanolem, a případně roztoky obsahujícími pojivo. Podle autorů přihlášky WO03/082279 byla forma A vybrána na základě přihlášky WO99/65885, kde byla tato forma upřednostňována nad formami B, C, D a G. Příklady je v WO03/082279 doloženo, že při přípravě farmaceutických formulací s ostatními formami docházelo ke konverzi na jiné krystalické formy. Byla-li jako výchozí použita forma B febuxostatu, docházelo během procesu k částečné konverzi a ve výsledné formulaci byla detekována směs forem B, G a E. Obdobně čistá forma C během přípravy farmaceutické formulace rekrystalovala na směs forem C a E. Výchozí čistá forma D během formulování přešla na směs forem D, G a E a vycházeli-li autoři z čisté formy G, získali ve formulaci směs forem G a E. V textu přihlášky je také zmíněna důležitost velikosti částic febuxostatu v krystalické formě A, která musí být „ve stanoveném rozsahu“ proto, aby disoluční profily výsledných farmaceutických formulací byly jednotné a opakovatelné, a nikoli variabilní. Jako preferované rozpětí velikostí částic je uvedené rozmezí 3-50 pm.
-2• · • · · ·
Mezinárodní přihláška WO2012140632 popisuje amorfní tuhé disperze febuxostatu, přičemž termín „tuhá disperze“ je vysvětlován jako systém, v němž je febuxostat dispergován ve formě malých tuhých částeček v nosiči v tuhém stavu. Zatímco prvním aspektem vynálezu popsaného v WO2012140632 jsou tuhé disperze febuxostatu, druhým aspektem je proces přípravy amorfní tuhé disperze febuxostatu a nosiče zahrnující rozpuštění febuxostatu a nosiče v rozpouštědle a následné odstranění rozpouštědla z roztoku.
Mezinárodní přihláška WO2012153313 popisuje formulace s okamžitým uvolňováním febuxostatu obsahující vnitřní nosič pokrytý vrstvou ící mikronizovaný febuxostat o velikosti částic menší než 50 um.
Mezinárodní přihláška WO2012172461 popisuje farmaceutické formulace febuxostatu připravené vlhkou granulací, zatímco mezinárodní přihláška W02013001441 téhož přihlašovatele nárokuje farmaceutické formulace febuxostatu připravené suchými procesy, přičemž ani v jednom případě nejsou tyto metody přípravy nijak vymezené oproti postupům používaným v běžné farmaceutické praxi.
Všechny doposavad popsané formulace tedy obsahují částice febuxostatu, které mohou být zdrojem termodynamické nestability formulací. Cílem tohoto vynálezu bylo odstranění tohoto zdroje nestability, což se podařilo přípravou tuhého roztoku febuxostatu a jeho následným použitím ve farmaceutické formulaci.
Výhodou tuhého roztoku febuxostatu v polymeru rozpustném ve vodě je zvýšení rozpouštěcí rychlosti, které vede k rychlejší absorpci do těla pacienta a zvýšení biodostupnosti aktivní látky.
Podstata vynálezu
Febuxostat je ve vodě špatně rozpustná látka pro léčbu dny, která snadno podléhá změnám v krystalické struktuře v přítomnosti vody a vzdušné vlhkosti. Podstatou vynálezu jsou tuhé roztoky febuxostatu sestávající z febuxostatu a pomocných látek, přičemž hmotnostní poměr febuxostatu k pomocným látkám leží v rozmezí 1:3 až 3:2 včetně mezních hodnot a pomocnými látkami jsou polymemí nosič a popřípadě změkčovadlo. V případě použití
-3···»··*·· · · t · · ··»· S · 9 • · · · ·· « · ·· * * · · * změkčovadla je poměr polymerního nosiče a změkčovadla je menší nebo roven 1 : 0,6 včetně mezních hodnot.
Dalším aspektem vynálezu je příprava tuhých roztoků febuxostatu tavením, sprejovým sušením, lyofilizací a superkritickým sušením za účelem stabilizace této látky a zvýšení její biodostupnosti, a použití těchto tuhých roztoků ve farmaceutických formulacích.
Příprava tuhého roztoku febuxostatu tavením se vyznačuje tím, že použitá tavící teplota leží v rozmezí 140 až 160 °C včetně mezních hodnot, doba zdržení tavené směsi leží v rozmezí 3 až 7 min včetně mezních hodnot a tavená směs sestává z febuxostatu a pomocných látek, přičemž hmotnostní poměr febuxostatu k pomocným látkám leží v rozmezí 1:3 až 3:2 včetně mezních hodnot a pomocnými látkami jsou polymerní nosič a popřípadě změkčovadlo.
Příprava tuhého roztoku febuxostatu sprejovým sušením z organických roztoků se vyznačuje tím, že teplota sušícího plynu na vstupu leží v rozmezí 30 až 160 °C včetně mezních hodnot, rychlost sušícího plynu je nejméně 450 1/hod, velikost kapek po nástřiku roztoku leží v rozmezí 10 až 100 pm včetně mezních hodnot a organický roztok febuxostatu sestává z febuxostatu, organického rozpouštědla a pomocných látek, přičemž hmotnostní poměr febuxostatu k pomocným látkám leží v rozmezí 1:3 až 3:2 včetně mezních hodnot a pomocnými látkami jsou polymerní nosič a popřípadě změkčovadlo.
Výhodou tuhých roztoků febuxostatu je stabilizace a ochrana febuxostatu proti působení vzdušné vlhkosti. Další nespornou výhodou tuhého roztoku febuxostatu je snazší uvolňování do roztoku a tím i zvýšení biokompatibility této účinné látky v porovnání s krystalickými formami.
Popis obrázků
Obrázek 1: Rychlost vzniku nečistot při různých teplotách tavení
Obrázek 2: Degradace febuxostatu v závislosti na teplotě při stanovení termogravimetrickou analýzou, rychlost ohřevu 10 °C za minutu; hranice degradace 1% hmotn. febuxostatu patrna při překročení 220 °C (křivka č. 1 - hmotnostní procenta febuxostatu; křivka č. 2 - derivace hmotnostních procent febuxostatu)
-4• · · · • · · · · * · · · • · · « * # · · · * « ·····*··♦ · »
W · ···* · · · • ♦ · · ·· · « ·_> «·· · ·
Detailní popis vynálezu
Výhodou tuhého roztoku febuxostatu v polymeru rozpustném ve vodě je zvýšení rozpouštěcí rychlosti, které vede k rychlejší absorpci do těla pacienta, a ke zvýšení biodostupnosti aktivní látky.
Febuxostat je látka, která je velice málo rozpustná ve vodě. Zároveň však většina jeho polymorfních forem je termodynamicky nestálá a vlivem vnějších podmínek, zejména vlhkosti, dochází k nekontrolovatelným termodynamickým přechodům mezi jednotlivými polymorfními formami. To má za následek nekonzistentní výsledky při přípravě farmaceutických formulací obsahujících krystalický febuxostat. Takové formulace obsahují směs několika polymorfních forem v předem nedefinovatelném poměru, výsledkem čehož jsou např. nereprodukovatelné disoluční profily. Rozpustnost farmaceutické formulace v disolučních testech je přitom jeden z nej výraznějších parametrů pro predikci úspěšnosti farmaceutické formulace in-vivo. Vzhledem kmalé rozpustnosti febuxostatu je pak o to důležitější mít jistotu o kvalitě farmaceutické formulace a jejích vlastnostech.
Poznatky popsané v dřívějších dokumentech, ale také vlastní laboratorní testy autorů tohoto vynálezu, jasně indikují, že formulace obsahující krystalický febuxostat neposkytují vysokou spolehlivost a metody jejich přípravy nejsou robustní. Nejsou tedy příliš vhodné pro standardní průmyslovou výrobu.
Proto se autoři vynálezu přiklonili k hledání farmaceutických formulací, které budou poskytovat bez většího úsilí standardizované výsledky, opakovatelné disoluční profily a které budou polymorfně i chemicky stabilní. Dále byly hledány metody přípravy těchto farmaceutických formulací, které budou robustní a energeticky, časově i technologicky nenáročné.
Cílem tohoto patentu je stabilizace febuxostatu ve formě tuhého roztoku. Tuhý roztok je chemicky i fyzikálně homogenní materiál, neboli sestává z jediné fáze, tak jak se fáze definuje v termodynamickém významu. Toto je nespornou výhodou nejen oproti běžným formulacím, které obsahují částice febuxostatu, ale také oproti tuhé disperzi febuxostatu
-5• · ·· · · ·· · ···· • V* · * · ··· ···· · ·> » » 9 9· ·«····»·· ·· e » · ···»»·· ·«·· ·· ·· a· ♦ ···· v nosiči, v níž jsou částice febuxostatu sice chráněny nosičem, ale mechanickým namáháním během procesu výroby konečné lékové formy (např. mletím, mícháním, tabletováním atd.) může dojít k poškození obalu a vystavení částic febuxostatu na povrch, a tím k destabilizaci febuxostatu.
Stabilizace febuxostatu převedením na tuhý roztok chrání febuxostat před termodynamickými strukturními změnami při zachování chemické stability a zvyšuje jeho biodostupnost při uvolňování do organismu.
„Tuhým roztokem“ se rozumí chemicky i fyzikálně homogenní materiál, v němž jsou molekuly rozpouštěné látky homogenně rozptýleny mezi molekulami nosné látky (látky tvořící matrici tuhého roztoku) a v němž nejsou detekovatelné částice rozpouštěné látky žádnou metodou známou ze stavu techniky (např. optický a elektronový mikroskop, FTIR mikroskopie, rentgenovou analýzou, NMR).
Tuhý roztok Febuxostatu může být připraven rozpouštěním v tavenině polymeru, sprejovým sušením, lyofilizací nebo superkritickým sušením.
Příprava tuhého roztoku tavením
Výhodou přípravy tuhého roztoku tavením je jednoduchá příprava a lehká manipulace s produktem. Při přípravě tuhého roztoku tavením v polymeru je jednou z nej důležitějších procesních podmínek nastavení tavící teploty a doba tavení polymeru a aktivní látky. Samotný krystalický febuxostat degraduje při teplotách 220 až 240 °C, jak potvrzuje termogravimetrická analýza (TGA; viz obr. 1). Nad touto teplotní hranicí je tedy febuxostat destabilizován a bylo zjištěno, že nárůst nečistot je způsoben dekarboxylací febuxostatu, a tedy nárůstem obsahu nečistoty vzorce II.
-6• · • · • ·
Jak je detailně vysvětleno v příkladu 1, při přípravě tuhého roztoku febuxostatu tavením překvapivě docházelo k dekarboxylaci febuxostatu i při mnohem nižších teplotách. Podrobným mapováním kinetiky vzniku nečistot se ukázalo, že dekarboxylace Febuxostatu nastává až po rozpuštění febuxostatu v polymeru, tedy po zkapalnění tavené směsi. Proto je při přípravě tuhého roztoku febuxostatu nutné pracovat s takovými teplotami a takovou dobou zdržení v extrudéru, aby byla hmota ve stavu tekuté viskózní taveniny co nejkratší dobu.
Jako optimální parametry pro tavení směsi v extrudéru tak, aby vznikalo přijatelné množství nečistot, tj. max 1% hmotn., se ukázala teplota tavení do 160 °C. Zároveň však musí být teplota tavení minimálně 140 °C, aby byl veškerý Febuxostat v polymeru zcela rozpuštěn a nikoli pouze dispergován. Doba zdržení tavící směsi v extrudéru se pohybuje v rozmezí od 3 minut do 7 minut. Tyto meze byly stanoveny na základě tesů popsaných v příkladu 1, a to tak, aby nedocházelo ke vzniku nečistot vlivem vysoké teploty tavení, a zároveň aby byl veškerý febuxostat v polymeru zcela rozpuštěn a nikoli pouze dispergován.
Tuhý roztok febuxostatu je tvořen febuxostatem a polymerním nosičem, přičemž do taviči směsi je možné přidat také jedno nebo více změkčovadel. Polymerním nosičem se rozumí jeden polymer nebo směs dvou nebo více polymerů.
Poměr febuxostatu a polymerního nosiče ovlivňuje množství vzniklé taveniny a výsledného tuhého roztoku a tím i hmotnost finální lékové formy. Vzhledem k následnému použití tuhého roztoku ve finální lékové formě je nutné, aby hmotnostní poměr účinné látky k ostatním pomocným látkám (polymernímu nosiči nebo polymernímu nosiči s přídavkem změkčovadla) byl nejméně 1:3, aby hmotnost a tedy i velikost finální lékové formy byla co nejmenší a co nej přijatelnější pro pacienty. Zároveň je ale nutné respektovat maximum 60% hmotn.
* · · · · ♦ · ······ « · « · · * ··· *··· « » · · ♦ ·· »»··*>«-·· ·· «·« ·>»·· · · ···· ·· · · ·· ··· · · febuxostatu ve výsledném tuhém roztoku, protože nad tuto koncentrační mez již není možné zaručit, že veškerá účinná látka bude rozpuštěna a nevznikne nežádoucí tuhá disperze. Hmotnostní poměr febuxostatu k ostatním pomocným látkám (polymernímu nosiči nebo směsi polymerních nosičů, případně s přídavkem změkčovadla) tedy musí ležet v rozmezí 1:3 až 3:2.
Jako polymemí nosiče vhodné pro přípravu tuhých roztoků febuxostatu tavením lze uvést následující výčet, aniž by byl rozsah vynálezu tímto výčtem omezen: ethylcelulóza, polyethylen glykol, glycerin triacetát, polyethylen oxid, polymetakryláty, hydroxypropyl celulóza, hydroxypropyl methylcelulóza ftalát, celulóza acetát butyrát, polyvinyl alkohol, polykaprolaktam, kopolymer metakrylátové kyseliny s methylmetakrylátem, kopolymer polyvinyl kaprolaktamu, polyvinyl acetátu a polyethylen glykolu, celulóza, polyvinylpyrrolidon (povidon, PVP). Jako polymemí nosič může být použit jeden polymer nebo směs více polymerů.
Do taviči směsi je možné přidat také jedno nebo více změkčovadel, a to v takovém množství, aby hmotnostní poměr polymerního nosiče a změkčovadla maximálně 1:0,6. Jako změkčovadla mohou být použity polyvinylpyrrolidon (povidon, PVP), polyethylen oxid, polyethylen glykol, hydroxypropylmethyl celulóza, hydroxypropyl celulóza, kopolymer polyvinylpyrrolidonu s vinilacetátem, ethyl celulóza, celulóza, polyvinil kaprolaktam, polyvinylacetát, butyl stearát, glycerol monostearát, stearyl alkohol, triethyl citrát, tributyl citrát, propylen glykol, minerální olej, diethyl ftalát, dibutyl ftalát a další.
Tuhý roztok připravený tavením je v dalším kroku nutno upravit běžně používanými metodami tak, aby jeho velikost částic umožňovala použití tuhého roztoku ve farmaceutických formulacích. Velikost částic namletého tuhého roztoku se pohybuje v rozmezí 5 až 120 pm, s výhodou 5 až 80 pm, nejvýhodněji 5až25pm, stanoveno jako hodnota D90 metodou statického rozptylu světla. Hodnota D90 udává takovou velikost částic, že 90 % hmotn. všech částic je menších než tato hodnota.
Příprava tuhého roztoku sprejovým sušením
-8• · · · ·· · * · · · * · ··* ··« · · « · * · · * · * · » «« · · · · · · · · · «- · · «··· «· · « • 9 · · 4 ♦ · · · » · · · · ·
Další možností přípravy tuhého roztoku febuxostatu je sprejové sušení vodných a organických roztoků polymeru a febuxostatu. Výhodou tohoto způsobu přípravy je snadná kontrola procesních parametrů a rychlost produkce. Vzniklé částice mají úzkou distribuci velikosti, což usnadňuje jejich další použití k přípravě tuhých léčivých forem.
Kritickým parametrem tohoto procesu je teplota sušení roztoku, která nesmí přesáhnout 220°C. Při vyšších teplotách dochází k dekarboxylaci febuxostatu. Důležitá je také rychlost sušení, neboť při nedostatečné rychlosti sušení dochází uvnitř sušených částic ještě před úplným dosušením k segregaci febuxostatu od polymerního nosiče a výsledný produkt není ve formě požadovaného tuhého roztoku, ale ve formě tuhé disperze.
Při použití příliš nízkých teplot sušení z vodných roztoků však byla pozorována nežádoucí rekrystalizace febuxostatu v částicích. Pravděpodobně je tento jev způsoben nedostatečnou rychlostí sušení, čímž dochází ještě před dosušením částic k segregaci febuxostatu od polymerního nosiče a tím ke vzniku krystalické formy febuxostatu v částicích. Teplota sušení z vodných roztoků proto musela být vyšší než 140°C, maximálně však 220°C. Výhodné teplotní rozmezí je 140-200°C a nejvýhodněji 160-180°C. Limitací sušení vodných roztoků Febuxostatu je jeho malá rozpustnost ve vodě, protože k získání tuhých roztoků je nutné zajistit, aby výchozí kapalina byla úplným pravým roztokem, nikoli suspenzí nebo částečnou suspenzí febuxostatu. Při pH roztoků menším než pH 6 je febuxostat prakticky nerozpustný (rozpustnost 0,09 mg/ml při pH 5,5) a v roztocích, které mají hodnotu pH vyšší než pH 6, se jeho rozpustnost mírně zvyšuje (rozpustnost 1,7 mg/ml ve vodě o pH 6,8). Další zvýšení rozpustnosti febuxostatu je možné přidáním povrchově aktivních látek (např. lauryl síran sodný, polyoxyethylen, estery mastných kyselin a sorbitanu, polyoxyethylen alkyl etery, polyethylenglykoly, cukerné estery mastných kyselin a glyceridy mastných kyselin; nej výhodněji lauryl síran sodný) do roztoku. Polymery vhodné pro přípravu vodných matečných roztoků pro sušení jsou např. póly vinyl pyrrolidon, polyethylen glykol, polyethylen oxid, polymetakryláty, poly(methyl metakrylát), poly(ethyl akrylát), celulóza, maltodextrin, chitosan, alginát sodný, methyl metakrylát a další. Použití vodných roztoků však není optimální vzhledem k nutnosti použití většího objemu sušené kapaliny a vzhledem k delšímu času sušení za použití vyšších teplot.
Sprejové sušení z roztoků polymerů a febuxostatu v organických rozpouštědlech umožňuje použití nižší sušící teploty a je tedy vhodnější pro přípravu tuhých roztoků febuxostatu. Také
-9 «· ·· · · · · ····· • · · · · *· · · · • ··· · »«·· * · • β ······· · · « · · ··«· * · · *1*1 · ♦ ·· ·· ··· ·· rozpustnost febuxostatu v organických rozpouštědlech je vyšší a proto je objem sušené kapaliny menší a celková doba sušení je kratší, což činí celý proces energeticky méně náročný. Teploty sušení se pohybují v rozmezí 30 - 160°C na vstupu v závislosti na použitém organickém rozpouštědle (např. pro sušení etanolového roztoku je teplota sušení 45 °C), rychlost nástřiku se pohybuje v rozmezí 3 ml/min až 15ml/min. Teploty na výstupu se pohybují v rozmezí 20 až 120 °C.
Podstatným parametrem se ukázala být rychlost sušení, která musí být dostatečná, aby nemohlo dojít ještě před úplným dosušením jednotlivých částic k segregaci febuxostatu od polymerního nosiče a tím ke vzniku krystalické formy febuxostatu v částicích.
Rychlost sušení jednotlivých částic je ovlivněna rychlostí průtoku sušícího plynu, která musí být minimálně 450 1/h. Pokud byla použita rychlost nižší, ač běžně používaná při sprejovém sušení, byl výsledný produkt ve formě nežádoucí tuhé disperze.
Dalším parametrem podstatným pro zajištění dostatečné rychlosti dosušení částic je velikost kapek na počátku sušení. V praxi lze dosáhnout podle typu použitého zařízení rozmezí velikostí částic přibližně 10 až 500 pm, nejčastěji se však používá rozmezí 100 až 200 pm. Během testování se však ukázalo, že toto rozmezí nelze použít a velikost kapek je nutné snížit na 10 až 100 pm, s výhodou na 10 až 50, pm a nejvýhodněji 10 až 25 pm. Při větších velikostech kapek byl opět gradient sušení příliš malý a vznikala tuhá disperze.
Vzhledem k následnému použití tuhého roztoku ve finální lékové formě je nutné, aby hmotnostní poměr účinné látky k ostatním pomocným látkám (polymernímu nosiči nebo směsi polymerních nosičů) byl nejméně 1:3, aby hmotnost a tedy i velikost finální lékové formy byla co nejmenší a co nej přijatelnější pro pacienty. Zároveň je ale nutné respektovat maximum 60 % hmotn. febuxostatu ve výsledném tuhém roztoku, protože nad tuto koncentrační mez již není možné zaručit, že veškerá účinná látka bude rozpuštěna a nevznikne nežádoucí tuhá disperze. Hmotnostní poměr febuxostatu k ostatním pomocným látkám (polymernímu nosiči nebo směsi polymerních nosičů) tedy musí ležet v rozmezí 1:3 až 3:2.
Velikost částic tuhého roztoku vzniklého tuhého roztoku se pohybuje v rozmezí 5 až 99 pm, s výhodou 5 až 49 pm, nejvýhodněji 5 až 24 pm, stanoveno jako hodnota D90 metodou
-10ti · ·· • * · · v··· * >··» ·· • · · · · »» · · ·· t » · ·»·· * ·· ·«·> ·· · ♦ · · ·«· ·· statického rozptylu světla. Hodnota D90 udává takovou velikost částic, že 90% hmotn. všech částic je menších než tato hodnota.
Jako příklad vhodných polymerů pro přípravu tuhých roztoků sprejovým sušením z organických rozpouštědel lze uvést např. polyvinylpyrrolidon, kopolymer kopolymer polyvynil pyrolidonu a vinilacetátu, polyethylen glykol, polyethylen oxid, poly(butyl metakrylát), poly(methyl metakrylát), poly(ethyl metakrylát), poly(ethyl akrylát) chlorid poly(trimethylaminoethylmetakrylátu) a další polymetakryláty, ethylcelulóza a další polymery rozpustné v organických rozpouštědlech. Výhodným polymerem je polyvinylpyrrolidon.
Organická rozpouštědla vhodná pro přípravu organických roztoků jsou etanol, metanol, isopropanol, aceton, toluen, chloroform, benzen, hexanol, cyklohexanol, n-butanol, tetrachlormetan a další. Výhodným rozpouštědlem je etanol.
Lyofilizace a superkritické sušení
Lyofilizace roztoku polymeru (např. polyethylen oxidu, polyvinylpyrrolidonu, chitosanu, matlodextrinu, methyl metakrylátu atd.) společně s febuxostatem je další možnost jak připravit tuhý roztok. V tomto případě je roztok polymeru s Febuxostatem je rychle zmražen pomocí tekutého dusíku nebo tuhého oxidu uhličitého (suchého ledu) na teplotu pod -60 °C, čímž je zajištěno velice rychlé ztuhnutí roztoku, omezení segregace jednotlivých látek v průběhu mražení a tím homogenita tuhého roztoku. Zmrzlý roztok je pak vložen do lyofilizátoru a sušen v silném podtlaku. Tlak v lyofilizátoru nesmí překročit 300 Pa (3 mbar) za pokojové teploty cca 22 °C, jinak dochází ktání ledu, poškození homogenity tuhého roztoku a vzniku krystalků febuxostatu. Vznik těchto krystalků je nežádoucí (jak již bylo dříve zmíněno). Jedním z hlavních parametrů v průběhu lyofilizace je teplota na namrazovacím tělese, která nesmí být vyšší než -45 °C. Dalším parametrem ovlivňujícím kvalitu vymrazování je tepelný tok z okolí směrem ke zmraženému roztoku a velikost vrstvy zmraženého roztoku. V případě, že by teplota okolí vystoupila nad 30 °C je nebezpečí vzniku kapalné fáze zmraženého roztoku a čímž nastává situace popsaná výše. Také v případě vrstvy zmraženého roztoku, který tvoří kompaktní blok a má tloušťku větší než 1,5 cm je nebezpečí nedostatečného odtahu ledových par v důsledku čehož je pak opět vznikne nebezpečí tvorby kapalného podílu. Z tohoto důvodu je doporučeno zmražený roztok rozdrtit na kusy menší než
- 11• · ·· · · ·· ····· • · e · * » ·«· • e · · * » · « * v>
*«···*»·· ·· < ·· ····♦ · ·
9 9» · · « » · · ··» ··
1,5 cm před vložením do lyofilizátoru. V případě lyofilizace je nutné zachovat minimální poměr febuxostatu k polymeru v hmotnostním poměru 1:1,5 v závislosti na typu použitého polymeru.
Superkritické sušení je další možnou technikou použitelnou k produkci tuhých roztoků febuxostatu. Vodný roztok febuxostatu se sacharózou, trehalozou, chitosanem, maltodextrinem apod. jsou sprej ovány do sušícího plynu (oxidu uhličitého aj.) převedeného do stavu superkritické kapaliny (v případě CO2 7 Mpa, 30 °C). Voda je tímto plynem extrahována z roztoku superkritickou kapalinou a odváděna. Výhodou tohoto procesu je jeho šetrnost k aktivní látce. Díky nízkým procesním teplotám nedochází k dekarboxylaci Febuxostatu. Nevýhodu tohoto procesu je veliká spotřeba superkritické kapaliny (oxidu uhličitého) a finanční náročnost procesu. V případě přípravy tuhých roztoků superkritickým sušením je nezbytné dodržet maximální koncentraci účinné látky v hmotnostním poměru febuxostatu k polymeru 1:1,5.
Využití tuhého roztoku febuxostatu ve farmaceutické formulaci
Pro použití tuhého roztoku febuxostatu ve farmaceutické formulaci je nutné zajistit, aby velikost částic tuhého roztoku febuxostatu byla v rozmezí 5 až 120 pm, s výhodou 5 až 80 pm, nejvýhodněji 5 až 25 pm, stanoveno jako hodnota D90 metodou statického rozptylu světla. Hodnota D90 udává takovou velikost částic, že 90 % hmotn. všech částic je menších než tato hodnota. Pokud nevznikají částice těchto velikostí již při samotném procesu přípravy tuhého roztoku, např. sprejovým sušením, lze těchto velikostí dosáhnout rozdrcením nebo rozemletím tuhého roztoku pomocí kladívkového, koloidního nebo kuličkového mlýnu.
Farmaceutická formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu může být ve formě kapslí nebo tablet nebo jiných známých forem farmaceutických formulací pro orální užití.
Farmaceutické formulace febuxostatu ve formě tuhého roztoku pro orální užití obsahují až 70 % hmotn. tuhého roztoku febuxostatu
-12·»···« « · · · · « ·· ···« ? · · • ··· ·· · · «· ··· ·· až 80 % hmotn. plniva (např. laktóza bezvodá a/nebo hydratovaná, mikrokrystalická celulóza, sorbitol, mannitol, hydráty hydrogen fosforečnanu vápenatého a/nebo sacharóza a/nebo jakékoli plnivo známé ze stavu techniky) pojivá až do koncentrace 8 % hmotn. (např. povidon, kopovidon, hydroxypropylcelulóza a/nebo hydroxyethylcelulóza a/nebo jakékoli pojivo známé ze stavu techniky) rozvolňovadla až do koncentrace 10 % hmotn. (např. sodná sůl kroskarmelosy, krospovidon, škrob, hydroxypropylcelulosa nízko substituovaná, koloidní oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu a/nebo jakékoli rozvolňovadlo známé ze stavu techniky) kluzné látky až do koncentrace 10 % hmotn. (např. koloidní oxid křemičitý, uhličitan hořečnatý, kyselina stearová nebo její soli, jako je stearan hořečnatý, stearylfumarát sodný, magnézium palmitát, magnézium oleát, hygrogenovaný rostlinný olej, hydrogenovaný ricinový olej, mastek, makrogoly (polytylenglykoly) různých molekulových hmotností a/nebo jakákoli kluzná látka známá ze stavu techniky) zvlhčovadla až do koncentrace 7 % (např. stearylfumarát sodný, kyselina stearová nebo její soli, jako je stearan hořečnatý, stearan vápenatý, mastek, bezvodý koloidní oxid křemičitý a/nebo jakékoli zvlhčovadlo známé ze stavu techniky)
Farmaceutické formulace febuxostatu ve formě tuhého roztoku pro orální užití mohou být dále potaženy běžnými metodami.
Všechny popsané metody jsou vhodné pro přípravu tuhých roztoků febuxostatu. Preferovanými metodami jsou příprava tuhého roztoku tavením a příprava tuhého roztoku sprejovým sušením z roztoků v organických rozpouštědlech pro jejich nenáročnost, spolehlivost při dodržení nalezených a výše popsaných podmínek a pro jejich ekonomičnost.
Jednotlivými aspekty vynálezu jsou:
> Tuhý roztok febuxostatu sestávající z febuxostatu a pomocných látek, přičemž hmotnostní poměr febuxostatu k pomocným látkám leží v rozmezí 1:3 až 3:2 včetně mezních hodnot a pomocnými látkami jsou polymerní nosič a popřípadě změkčovadlo.
-139 · · · ϋ· • · · · ♦ • · » *······ ·»···**·» ♦ · t «« · · · ·’ · · ·«·· · · ·» · · ··· ·· > Tuhý roztok febuxostatu, který dále obsahuje změkčovadlo a poměr polymerního nosiče a změkčovadla je menší nebo roven 1 : 0,6 včetně mezních hodnot.
> Tuhý roztok febuxostatu vyznačující se dále tím, že polymerní nosič je tvořen jedním nebo více polymery vybranými ze skupiny ethylcelulóza, polyethylen glykol, glycerin triacetát, polyethylen oxid, polymetakryláty, hydroxypropyl methylcelulóza ftalát, hydroxypropyl celulóza, celulóza acetát butyrát, polyvinyl alkohol, polykaprolaktam, kopolymer metakrylátové kyseliny s methylmetakrylátem, kopolymer polyvinyl kaprolaktamu, polyvinyl acetátu a polyethylen glykolu, celulóza, polyvinylpyrrolidon, maltodextrin, chitosan, alginát sodný, methyl metakrylát, ethakrylát methyl metakrylát, kopolymer kopolymer polyvynil pyrolidonu a vinilacetátu, poly(butyl metakrylát), poly(methyl metakrylát), poly(ethyl metakrylát), poly(ethyl akrylát), chlorid poly(trimethylaminoethylmetakrylátu) a jejich směsi.
> Tuhý roztok febuxostatu vyznačující se dále tím, že polymerní nosič je tvořen jedním nebo více polymery vybranými ze skupiny polyvynil pyrolidon, polyvinyl kaprolaktam, polyvinyl acetát, polyethylen glykol, hydroxypropyl celulóza, hydroxypropylmethyl celulóza a jejich směsi.
> Tuhý roztok febuxostatu, v němž je polymerní nosič tvořen směsí polyvinyl kaprolaktamu, polyvinyl acetátu a polyethylen glykolu.
> Tuhý roztok febuxostatu podle nároku, v němž je polymerní nosič hydroxypropyl celulóza.
> Tuhý roztok febuxostatu, který obsahuje jedno nebo více změkčovadel vybraných ze skupiny polyvinylpyrrolidon, polyethylen oxid, polyethylen glykol, hydroxypropylmethyl celulóza, hydroxypropyl celulóza, kopolymer polyvinylpyrrolidonu s vinilacetátem, ethyl celulóza, celulóza, polyvinil kaprolaktam, polyvinylacetát, butyl stearát, glycerol monostearát, stearyl alkohol, triethyl citrát, tributyl citrát, propylen glykol, minerální olej, diethyl ftalát, dibutyl ftalát.
> Tuhý roztok febuxostatu, který obsahuje jako změkčovadlo polyethylen glykol a/nebo polyethylen oxid.
> Tuhý roztok febuxostatu, který sestává z febuxostatu a směsi polyvinyl kaprolaktamu, polyvinyl acetátu a polyethylen glykolu v hmotnostním poměru 2:1:1.
> Tuhý roztok febuxostatu, který sestává z febuxostatu a směsi hydroxypropyl celulózy a polyethylen oxidu v poměru 1,5:1.
• · ·· · · · · «···· • * * · · * ♦ ·« • w · · « - * · · « * »«-··« * o ·· ·· « ·· ···· « · · • · · · ·· · · · · · · ♦ t · > Tuhý roztok febuxostatu, který sestává z 50 % hmotn. febuxostatu a polyvinyl kaprolaktamu, polyvinyl acetátu a polyethylen glykolu v hmotnostním poměru 2:1: 1.
> Tuhý roztok febuxostatu, který sestává z febuxostatu, hydroxypropyl celulózy a polyethylen oxidu v hmotnostním poměru 1 : 1,5 : 1.
> Tuhý roztok febuxostatu, který sestává z febuxostatu a polyvinyl pyrrolidonu v hmotnostním poměru 2:3.
> Tuhý roztok febuxostatu, který sestává z febuxostatu a maltodextrinu v hmotnostním poměru 1:2.
> Tuhý roztok febuxostatu, který sestává z febuxostatu a maltodextrinu v hmotnostním poměru 1 : 1,5.
> Tuhý roztok připravený tavením, sprej ovým sušením, lyofilizací nebo superkritickým sušením.
> Příprava tuhého roztoku febuxostatu tavením, vyznačující se tím, že použitá tavící teplota leží v rozmezí 140 až 160 °C včetně mezních hodnot, doba zdržení tavené směsi leží v rozmezí 3 až 7 min včetně mezních hodnot a tavená směs sestává z febuxostatu a pomocných látek, přičemž hmotnostní poměr febuxostatu k pomocným látkám leží v rozmezí 1:3 až 3:2 včetně mezních hodnot a pomocnými látkami jsou polymerní nosič a popřípadě změkčovadlo.
> Příprava tuhého roztoku febuxostatu tavením, přičemž polymerní nosič je tvořen jedním nebo více polymery vybranými ze skupiny ethylcelulóza, polyethylen glykol, glycerin triacetát, polyethylen oxid, polymetakryláty, hydroxypropyl methylcelulóza ftalát, hydroxypropyl celulóza, celulóza acetát butyrát, polyvinyl alkohol, polykaprolaktam, kopolymer metakrylátové kyseliny s methylmetakrylátem, kopolymer polyvinyl kaprolaktamu, polyvinyl acetátu a polyethylen glykolu, celulóza, polyvinylpyrrolidon (povidon, PVP).
> Příprava tuhého roztoku febuxostatu tavením, přičemž použitý polymerní nosič je tvořen jedním nebo více polymery vybranými ze skupiny polyvynil pyrolidon, polyvinyl kaprolaktam, polyvinyl acetát, polyethylen glykol, hydroxypropyl celulóza, hydroxypropylmethyl celulóza a jejich směsi.
> Příprava tuhého roztoku febuxostatu tavením, přičemž použitý polymerní nosič je tvořen směsí polyvinyl kaprolaktamu, polyvinyl acetátu a polyethylen glykolu.
> Příprava tuhého roztoku febuxostatu tavením, přičemž použitý polymerní nosič je hydroxypropyl celulóza.
-15• < ♦ · • · * » · »· ··· • · · « * * ·' · · ·4 ·····>*·· ·· * ·· ···· * · ·
4·· · 4 « · · 4 · * ♦ 44 > Příprava tuhého roztoku febuxostatu tavením, přičemž jako změkčovadlo je použita jedna nebo více látek vybraných ze skupiny polyvinylpyrrolidon, polyethylen oxid, polyethylen glykol, hydroxypropylmethyl celulóza, hydroxypropyl celulóza, kopolymer polyvinylpyrrolidonu s vinilacetátem, ethyl celulóza, celulóza, polyvinil kaprolaktam, polyvinylacetát, butyl stearát, glycerol monostearát, stearyl alkohol, triethyl citrát, tributyl citrát, propylen glykol, minerální olej, diethyl ftalát, dibutyl ftalát.
> Příprava tuhého roztoku febuxostatu tavením, přičemž jako změkčovadlo je použit polyethylen glykol a/nebo polyethylen oxid.
> Příprava tuhého roztoku febuxostatu tavením, přičemž pro tavení je použit febuxostat a směs polyvinyl kaprolaktamu, polyvinyl acetátu a polyethylen glykolu v hmotnostním poměru 2:1:1.
> Příprava tuhého roztoku febuxostatu tavením, přičemž pro tavení je použit febuxostat a směs hydroxypropyl celulózy a polyethylen oxidu v poměru 1,5 : 1.
> Příprava tuhého roztoku febuxostatu tavením, vyznačující se tím, že použitá tavící teplota je 140 °C, doba zdržení tavené směsi je 5 min a tavená směs sestává z 50% hmotn. febuxostatu a polyvinyl kaprolaktamu, polyvinyl acetátu a polyethylen glykolu v hmotnostním poměru 2 : 1 : 1.
> Příprava tuhého roztoku febuxostatu tavením, vyznačující se tím, že použitá tavící teplota je 160 °C, doba zdržení tavené směsi je 4 min a tavená směs sestává z febuxostatu, hydroxypropyl celulózy a polyethylen oxidu v hmotnostním poměru 1 : 1,5 : 1.
> Příprava tuhého roztoku febuxostatu sprejovým sušením z vodných roztoků, vyznačující se tím, že použitá sušící teplota leží v rozmezí 140 až 200 °C včetně mezních hodnot a vodný roztok sestává z febuxostatu, vody a pomocných látek, přičemž hmotnostní poměr febuxostatu k pomocným látkám leží v rozmezí 1:3 až 3:2 včetně mezních hodnot a pomocnými látkami jsou polymemí nosič a popřípadě změkčovadlo.
> Příprava tuhého roztoku febuxostatu sprejovým sušením z vodných roztoků, přičemž polymemí nosič je tvořen jedním nebo více polymery rozpustnými ve vodě vybranými ze skupiny polyvinyl pyrrolidon, polyethylen glykol, polyethylen oxid, polymetakryláty, poly(methyl metakrylát), poly(ethyl akrylát), celulóza, hydroxypropyl celulóza, maltodextrin, chitosan, alginát sodný, methyl metakrylát.
*«·· e » · » «· • * ··· <» · ♦ * e · · · · ♦ · '« «··· *· ·· · · 9 · · ·· > Příprava tuhého roztoku febuxostatu sprejovým sušením z vodných roztoků, vyznačující se tím, že použitá teplota sušícího vzduchuje 180 °C, rychlost sušícího vzduchuje 450 1/h a velikost kapek při nástřiku je 24 pm.
> Příprava tuhého roztoku febuxostatu sprejovým sušením z organických roztoků, vyznačující se tím, že teplota sušícího plynu na vstupu leží v rozmezí 30 až 160 °C včetně mezních hodnot, rychlost sušícího plynuje nejméně 450 1/hod, velikost kapek po nástřiku roztoku leží v rozmezí 10 až 100 pm včetně mezních hodnot a organický roztok febuxostatu sestává z febuxostatu, organického rozpouštědla a pomocných látek, přičemž hmotnostní poměr febuxostatu k pomocným látkám leží v rozmezí 1:3 až 3:2 včetně mezních hodnot a pomocnými látkami jsou polymemí nosič a popřípadě změkčovadlo.
> Příprava tuhého roztoku febuxostatu sprejovým sušením z organických roztoků, přičemž polymemí nosič je tvořen jedním nebo více polymery vybraných ze skupiny polyvinylpyrrolidon, kopolymer kopolymer polyvynil pyrolidonu a vinilacetátu, polyethylen glykol, polyethylen oxid, poly(butyl metakrylát), poly(methyl metakrylát), poly(ethyl metakrylát), poly(ethyl akrylát) chlorid poly(trimethylaminoethylmetakrylátu) a další polymetakryláty, ethylcelulóza, hydroxypropyl celulóza.
> Příprava tuhého roztoku febuxostatu sprejovým sušením z organických roztoků přičemž použitý polymemí nosič je polyvynil pyrolidon.
> Příprava tuhého roztoku febuxostatu sprejovým sušením z organických roztoků, přičemž jako organické rozpouštědlo je použito jedno nebo více rozpouštědel ze skupiny etanol, metanol, isopropanol, aceton, toluen, chloroform, benzen, hexanol, cyklohexanol, n-butanol a tetrachlormetan.
> Příprava tuhého roztoku febuxostatu sprejovým sušením z organických roztoků, přičemž jako organické rozpouštědlo je použit etanol.
> Příprava tuhého roztoku febuxostatu sprejovým sušením z organických roztoků, přičemž teplota sušícího plynu na vstupu je 45 °C, rychlost sušícího plynu je 450 1/hod, velikost kapek po nástřiku roztoku leží v rozmezí 10 až 90 pm včetně mezních hodnot a organický roztok febuxostatu sestává z 50 ml etanolu a z febuxostatu a polyvinyl pyrrolidonu v hmotnostním poměru 2:3.
> Příprava tuhého roztoku febuxostatu lyofilizací, přičemž 50 ml vodného roztoku febuxostatu a maltodextrinu v hmotnostním poměru 1:2 je zmraženo tekutým dusíkem tak, aby vzniklá vrstva ledu byla vysoká 1,3 až 1,5 cm, zmrazený roztok je vložen do ·· · · 9 « » ♦ · ··· · · · * · * «*·· · « » · · · · ·*?···*»·♦· · i 9 9 ···« * · · «··· ·« · ť* · · ···· · lyofilizátoru a sušen pod tlakem 0,1 mbar při teplotě na mrazícím tělese -56 °C po dobu 24 hod.
> Farmaceutické formulace obsahující febuxostat ve formě tuhého roztoku pro orální užití.
Příklady
Příklad 1 - příprava tuhého roztoku febuxostatu tavením a/ bez využití vynálezu - degradace febuxostatu
Směs polymerního nosiče tvořeného polyvinyl kaprolaktamem, polyvinyl acetátem a polyethylen glykolem v hmotnostním poměru 2:1:1 byla smíchána s febuxostatem. Podíl aktivní látky byl 50 %. Směs byla tavena při teplotě 200 °C po 20 minut. Poté byla tavenina analyzována pomocí XPRD analýzy, která potvrdila úplné rozpuštění Febuxostatu v tavenině polymeru. HPLC analýza detekovala nečistotu, která byla identifikována jako dekarboxylovaný febuxostat. Nečistota tvořila 30% celkového množství původní koncentrace febuxostatu, což je nepřijatelné.
b/ hledání podmínek tavení
Dalším krokem bylo opakování experimentu při snížené teplotě tavení. Febuxostat byl smíchán s polymerním nosičem stejného složení jako v příkladu la/ v různých hmotnostních poměrech a takto získané vzorky byly taveny při teplotách 120, 140, 160 a 180 °C po dobu 10 až 20 minut. Výsledky těchto experimentů jsou shrnuty v tabulce 1. Při teplotě 120 °C nebylo dosaženo požadovaného stupně roztavení a rozpuštění Febuxostatu v polymeru a vzniklý produkt byl ve formě tuhé disperze. V případě C (viz tabulka) byl změněn poměr polymerů ve směsi přidáním polyethylen glykolu. Přídavek byl 10 hmotn. % původní směsi. Díky tomu byla dosažena nižší tavící a rozpouštěcí teplota. Zároveň však vzniklo v průběhu tavení i víc nečistot než při tavení za stejných podmínek s použitím původní směsi.
• · « ·
Tabulka 1: Závislost vniku nečistot na složení směsi, době tavení a teplotě tavení. Vzorky A a
C obsahovaly přídavek 10 hmotn. % změkčovadla pro snížení teploty tavení.
| I | Poměr | Teplota | Čas (min) | % nečistoty | disperze / roztok |
| A | 1:1 | 120 | 30 | 0,06 | disperze |
| 1:2 | 120 | 30 | 0,05 | disperze | |
| 1:4 | 120 | 30 | 0,05 | disperze | |
| 1:6 | 120 | 30 | 0,05 | disperze | |
| B | 1:1 | 140 | 20 | 1,80 | roztok |
| 1:2 | 140 | 20 | 1,80 | roztok | |
| 1:4 | 140 | 20 | 1,80 | roztok | |
| 1:6 | 140 | 20 | 1,70 | roztok | |
| C | 1:1,2 | 140 | 20 | 4,80 | roztok |
| 1:2,7 | 140 | 20 | 4,00 | roztok | |
| 1:4,6 | 140 | 20 | 3,60 | roztok | |
| 1:6,1 | 140 | 20 | 2,60 | roztok | |
| D | 1:1 | 160 | 20 | 10,82 | roztok |
| 1:2 | 160 | 20 | 7,34 | roztok | |
| 1:4 | 160 | 20 | 5,60 | roztok | |
| 1:6 | 160 | 20 | 3,28 | roztok | |
| E | 1:1 | 180 | 10 | 10,40 | roztok |
| 1:2 | 180 | 10 | 6,90 | roztok | |
| 1:4 | 180 | 10 | 5,15 | roztok | |
| 1:6 | 180 | 10 | 2,75 | roztok |
Vzhledem k rozdílným výsledkům získaných u směsí B a C je zřejmé, že dekarboxylace Febuxostatu nastává až v případě rozpuštění febuxostatu v polymeru (přídavek změkčovadla ve vzorku C měla za následek snížení teploty tavení a vzorek byl tedy déle v tekutém stavu). Tyto výsledky ukazují, že je nutné pracovat s takovými teplotami a takovou dobou zdržení v extrudéru aby byla hmota ve stavu tekuté viskózní taveniny co nejkratší dobu. Z těchto dat byla vyhodnocena reakční kinetika vzniku nečistoty - dekarboxylovaného febuxostatu na základě matematického modelu využívající teorie prostupu tepla. Výsledky jsou znázorněny na obrázku 2: aby nedošlo k překročení hranice obsahu nečistoty 1% hmotn., je nutné používat tavící teplotu do 160 °C po dobu maximálně 7 minut, přičemž minimální doba tavení, aby byl zajištěn vznik roztoku a nikoli disperze, byla 3 minuty.
c/ příprava podle vynálezu - vznik roztoku s obsahem nečistot do 1% hmotn.
V závislosti na této kinetice byly zvoleny parametry pro tavení směsi v extrudéru tak, aby vznikalo přijatelné množství nečistot - max 1% hmotn. Teplota v extrudéru byla nastavena na 140 °C přičemž rychlost posunu materiálu byl nastaven na 5 minut. Výsledkem tohoto experimentu byla tavenina obsahující roztok febuxostatu v polymeru s obsahem nečistot
-19·« · · · · ·· · ···· • * · · - ··· • « · · Η > « · · «· • · · * e > · W «· fi · · ·»·· · ·· • · · · ·· · · * * · · · · ·
0,67 % hmotn. Nepřítomnost částic formy febuxostatu byla potvrzena XPRD analýzou. Byla prokázána stabilita tuhého roztoku pomocí zátěže 40 °C a 75% relativní vlhkosti po dobu jednoho měsíce.
Příklad 2 - příprava tuhého roztoku febuxostatu tavením
Směs Febuxostatu s Klucelem (hydroxypropyl celulóza) a polyethylen oxidem jako změkčovadlem v hmotnostním poměru 1 : 1,5 : 1 byla tavena při teplotě 160 °C v extrudéru se šroubovým posunem materiálu. Doba zdržení materiálu v extrudéru byla 4 min. Rychlost posunu materiálu uvnitř extrudéru byl 5 cm/min Výsledkem tohoto experimentu byla tavenina obsahující tuhý roztok febuxostatu v polymeru. Nepřítomnost krystalické formy febuxostatu byla potvrzena XPRD analýzou. Byla prokázána stabilita tuhého roztoku pomocí zátěže 40 °C a 75% relativní vlhkosti po dobu jednoho měsíce.
Příklad 3 - příprava tuhého roztoku febuxostatu sprejovým sušením a/příprava podle vynálezu - vznik roztoku g Febuxostatu a 9 g polyvinylpyrrolidonu byly rozpuštěny v etanolu a sušeny ve sprej o vé sušárně (Bůchi B-290) pomocí dvojfázové trysky. Velikost kapek byla 10 pm. Teplota sušícího vzduchu na vstupu byla 45 °C a jeho průtok 450 1/h. Průtok roztoku tryskou byl 4 ml/min. Výsledkem sušení byly částice o velikosti částic charakterizovaných hodnotou D90 pm. Tyto částice obsahovaly tuhý roztok febuxostatu, což bylo potvrzeno XPRD analýzou. Stabilita tuhého roztoku byla testována a prokázána pomocí zátěže 40 °C a 75% relativní vlhkosti po dobu jednoho měsíce.
b/demonstrace vlivu velikosti kapek roztoku na vstupu - vznik disperze g Febuxostatu a 9 g polyvinylpyrrolidonu byly rozpuštěny v etanolu a sušeny ve sprej ové sušárně (Bůchi B-290) pomocí dvojfázové trysky. Velikost kapek byla 110 pm. Teplota sušícího vzduchu na vstupu byla 45 °C a jeho průtok 450 1/h. Průtok roztoku tryskou byl 4 ml/min. Výsledkem sušení byly částice o velikosti částic charakterizovaných hodnotou D90 104 pm. XPRD analýzou bylo zjištěno, že vzniklý produkt byl ve formě nežádoucí tuhé disperze.
c/demonstrace vlivu velikosti kapek roztoku na vstupu - vznik roztoku
-20• · • · « « * · · * · · · · » ·· · · · · * · · ···· ·· ·· ·· ··· · · g Febuxostatu a 9 g polyvinylpyrrolidonu byly rozpuštěny v etanolu a sušeny ve sprejové sušárně (Buchi B-290) pomocí dvojfázové trysky. Velikost kapek byla 90 pm. Teplota sušícího vzduchu na vstupu byla 45 °C a jeho průtok 450 1/h. Průtok roztoku tryskou byl 4 ml/min. Výsledkem sušení byly částice o velikosti částic charakterizovaných hodnotou D90 pm. XPRD analýzou bylo zjištěno, že vzniklý produkt byl ve formě nežádoucí tuhé disperze.
d/ demonstrace vlivu průtoku susícílio plynu - vznik disperze g Febuxostatu a 9 g polyvinylpyrrolidonu byly rozpuštěny v etanolu a sušeny ve sprejové sušárně (Buchi B-290) pomocí dvojfázové trysky. Velikost kapek byla 90 pm. Teplota sušícího vzduchu na vstupu byla 45 °C a jeho průtok 270 1/h. Průtok roztoku tryskou byl 4 ml/min. Výsledkem sušení byly částice o velikosti částic charakterizovaných hodnotou D90 pm. XPRD analýzou bylo zjištěno, že vzniklý produkt byl ve formě nežádoucí tuhé disperze.
Příklad 4 -příprava tuhého roztoku febuxostatu sprejovým sušením lOg Febuxostatu a 15 g maltodextrinu byly rozpuštěny ve vodě a sušeny ve sprejové sušárně (Buchi B-290) pomocí dvojfázové trysky. Teplota sušícího vzduchu na vstupu byla 180 °C a jeho průtok 450 1/h. Průtok roztoku tryskou byl 4ml/min. Velikost kapek byla 24 pm. Výsledkem sušení byly částice o velikosti částic charakterizovaných hodnotou D90 22 pm. Tyto částice obsahovaly amorfní formu Febuxostatu což bylo potvrzeno XPRD analýzou. Stabilita amorfní fáze uvnitř pevného roztoku byla testována pomocí zátěže 40 °C a 75% relativní vlhkosti po dobu jednoho měsíce.
Příklad 5 - lyofdizace
50ml vodného roztoku 90mg Febuxostatu s 180mg maltodextrinem v hmotnostním poměru
1:2 bylo zmraženo v kádince tekutým dusíkem. Vrstva ledu v kádince byla vysoká cca l,3cm. Takto zmražený roztok byl vložen do lyofilizátoru a sušen pod tlakem 0,1 mbar-u. Teplota na mrazícím tělese lyofilizátoru byla -56 °C. Po jednom dni byl roztok zcela vysušen. XPRD analýza vzorku prokázala nepřítomnost krystalické formy Febuxostatu. Stabilita amorfní fáze uvnitř tuhého roztoku byla testována pomocí zátěže 40 °C a 75% relativní vlhkosti po dobu jednoho měsíce.
Claims (23)
1/ Tuhý roztok febuxostatu vyznačující se tím, že sestává z febuxostatu a pomocných látek, přičemž hmotnostní poměr febuxostatu k pomocným látkám leží v rozmezí 1:3 až 3:2 včetně mezních hodnot a pomocnými látkami jsou polymerní nosič a popřípadě změkčo vadlo.
2£ Tuhý roztok febuxostatu podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr polymerního nosiče a změkčovadla je menší nebo roven 1 : 0,6 včetně mezních hodnot.
3)6 Tuhý roztok febuxostatu podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že polymerní nosič je tvořen jedním nebo více polymery vybranými ze skupiny ethylcelulóza, polyethylen glykol, glycerin triacetát, polyethylen oxid, polymetakryláty, hydroxypropyl methylcelulóza ftalát, hydroxypropyl celulóza, celulóza acetát butyrát, polyvinyl alkohol, polykaprolaktam, kopolymer metakrylátové kyseliny s methylmetakrylátem, kopolymer polyvinyl kaprolaktamu, polyvinyl acetátu a polyethylen glykolu, celulóza, polyvinylpyrrolidon, maltodextrin, chitosan, alginát sodný, methyl metakrylát, ethakrylát methyl metakrylát kopolymer, kopolymer polyvynil pyrolidonu a vinilacetátu, poly(butyl metakrylát), poly(methyl metakrylát), poly(ethyl metakrylát), chlorid poly(trimethylaminoethylmetakrylátu) a jejich směsi.
4/ Tuhý roztok febuxostatu podle nároku 3, vyznačující se tím, že polymerní nosič je tvořen směsí polyvinyl kaprolaktamu, polyvinyl acetátu a polyethylen glykolu.
Tuhý roztok febuxostatu podle nároku 3, vyznačující se tím, že polymerní nosič je hydroxypropyl celulóza.
6/Tuhý roztok febuxostatu podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje jedno nebo více změkčovadel vybraných ze skupiny polyvinylpyrrolidon, polyethylen oxid, polyethylen glykol, hydroxypropylmethyl celulóza, hydroxypropyl celulóza, kopolymer polyvinylpyrrolidonu s vinilacetátem, ethyl celulóza, celulóza, polyvinil kaprolaktam, polyvinylacetát, butyl stearát, glycerol
-22• p. · · * · · · * · f * · *·«· · · ···· · · ·· · · · · · ·· monostearát, stearyl alkohol, triethyl citrát, tributyl citrát, propylen glykol, minerální olej, diethyl ftalát, dibutyl ftalát.
7X Tuhý roztok febuxostatu podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje jako změkčovadlo polyethylen glykol a/nebo polyethylen oxid.
Tuhý roztok febuxostatu podle nároku 1, vyznačující se tím, že sestává z febuxostatu a směsi polyvinyl kaprolaktamu, polyvinyl acetátu a polyethylen glykolu v hmotnostním poměru 2:1:1.
9jí, Tuhý roztok febuxostatu podle nároku 1, vyznačující se tím, že sestává z febuxostatu a směsi hydroxypropyl celulózy a polyethylen oxidu v poměru 1,5 : 1.
1 Oji Způsob přípravy tuhého roztoku febuxostatu charakterizovaného v nárocích 1 až 9, vyznačující se tím, že se připravuje tavením, sprejovým sušením, lyofilizací nebo superkritickým sušením.
11£ Způsob přípravy podle nároku 10 tavením , vyznačující se tím, že použitá tavící teplota leží v rozmezí 140 až 160 °C včetně mezních hodnot, doba zdržení tavené směsi leží v rozmezí 3 až 7 min včetně mezních hodnot a tavená směs sestává z febuxostatu a pomocných látek, přičemž hmotnostní poměr febuxostatu k pomocným látkám leží v rozmezí 1:3 až 3:2 včetně mezních hodnot a pomocnými látkami jsou polymerní nosič a popřípadě změkčovadlo.
12)jZpůsob přípravy tuhého roztoku febuxostatu podle nároku 11, vyznačující se tím, že polymerní nosič je tvořen jedním nebo více polymery vybranými ze skupiny ethylcelulóza, ] polymetakryláty, celulóza acetát metakrylátové kaprolaktamu, polyethylen glykol, glycerin hydroxypropyl methylcelulóza : butyrát, kyseliny polyvinyl polyvinyl alkohol, s methylmetakrylátem, acetátu a polyethylen triacetát, polyethylen oxid, ftalát, hydroxypropyl celulóza, polykaprolaktam, kopolymer kopolymer polyvinyl glykolu, celulóza, polyvinylpyrrolidon.
-23 • ·
13 Způsob přípravy tuhého roztoku febuxostatu podle nároku 12, vyznačující se tím, že použitý polymemí nosič je tvořen směsí polyvinyl kaprolaktamu, polyvinyl acetátu a polyethylen glykolu.
14) Způsob přípravy tuhého roztoku febuxostatu podle nároku 12, vyznačující se tím, že použitý polymemí nosič je hydroxypropyl celulóza.
15) Způsob přípravy tuhého roztoku febuxostatu podle kteréhokoli z nároků 11-14, vyznačující se tím, že jako změkčovadlo je použita jedna nebo více látek vybraných ze skupiny polyvinylpyrrolidon, polyethylen oxid, polyethylen glykol, hydroxypropylmethyl celulóza, hydroxypropyl celulóza, kopolymer polyvinylpyrrolidonu s vinilacetátem, ethyl celulóza, celulóza, polyvinil kaprolaktam, polyvinylacetát, butyl stearát, glycerol monostearát, stearyl alkohol, triethyl citrát, tributyl citrát, propylen glykol, minerální olej, diethyl ftalát, dibutyl ftalát.
16) . Způsob přípravy roztoku febuxostatu podle nároku 15, vyznačující se tím, že jako změkčovadlo je použit polyethylen glykol a/nebo polyethylen oxid.
17) j Způsob přípravy roztoku febuxostatu podle nároku 11, vyznačující se tím, že pro tavení je použit febuxostatu a směs polyvinyl kaprolaktamu, polyvinyl acetátu a polyethylen glykolu v hmotnostním poměru 2:1:1.
18) Způsob přípravy tuhého roztoku febuxostatu podle nároku 11, vyznačující se tím, že pro tavení je použit febuxostat a směs hydroxypropyl celulózy a polyethylen oxidu v poměru 1,5 : 1.
19) , Způsob přípravy tuhého roztoku febuxostatu sprej ovým sušením z vodných roztoků, vyznačující se tím, že použitá sušící teplota leží v rozmezí 140 až 200 °C včetně mezních hodnot a vodný roztok sestává z febuxostatu, vody a pomocných látek, přičemž hmotnostní poměr febuxostatu k pomocným látkám leží v rozmezí 1:3 až 3:2 včetně mezních hodnot a pomocnými látkami jsou polymemí nosič a popřípadě změkčovadlo.
-24• · • · • · · · *
• · · • · · ·
2(ÁZpůsob přípravy tuhého roztoku febuxostatu podle nároku 19, vyznačující se tím, že polymerní nosič je tvořen jedním nebo více polymery rozpustnými ve vodě vybraných ze skupiny polyvinyl pyrrolidon, polyethylen glykol, polyethylen oxid, polymetakryláty, póly (methyl metakrylát), poly(ethyl akrylát), celulóza, hydroxypropyl celulóza, maltodextrin, chitosan, alginát sodný, methyl metakrylát.
21) · Způsob přípravy tuhého roztoku febuxostatu sprej ovým sušením z organických roztoků, vyznačující se tím, že teplota sušícího plynu na vstupu leží v rozmezí 30 až 160 °C včetně mezních hodnot, rychlost sušícího plynu je nejméně 450 1/hod, velikost kapek po nástřiku roztoku leží v rozmezí 10-100(Bm včetně mezních hodnot a organický roztok febuxostatu sestává z febuxostatu, organického rozpouštědla a pomocných látek, přičemž hmotnostní poměr febuxostatu k pomocným látkám leží v rozmezí 1:3 až 3:2 včetně mezních hodnot a pomocnými látkami jsou polymerní nosič a popřípadě změkčovadlo.
22) Způsob přípravy tuhého roztoku febuxostatu podle nároku 21, vyznačuj ící se tím, že polymerní nosič je tvořen jedním nebo více polymery vybraných ze skupiny polyvinylpyrrolidon, kopolymer kopolymer polyvynil pyrolidonu a vinilacetátu, polyethylen glykol, polyethylen oxid, poly(butyl metakrylát), poly(methyl metakrylát), poly(ethyl metakrylát), poly(ethyl akrylát) chlorid poly(trimethylaminoethylmetakrylátu) a další polymetakryláty, ethylcelulóza, hydroxypropyl celulóza.
23)iZpůsob přípravy tuhého roztoku febuxostatu podle nároku 22, vyznačující se tím, že použitý polymerní nosič je polyvynil pyrolidon.
24ý, Způsob přípravy tuhého roztoku febuxostatu podle kteréhokoli z nároků 21-24, vyznačující se tím, že jako organické rozpouštědlo je použito jedno nebo více rozpouštědel ze skupiny etanol, metanol, isopropanol, aceton, toluen, chloroform, benzen, hexanol, cyklohexanol, n-butanol a tetrachlormetan.
25^Způsob přípravy tuhého roztoku febuxostatu podle nároku 24, vyznačující se tím, že jako organické rozpouštědlo je použit etanol.
-25• · · · • · * e »· · s · ·. · · ·· ·>,··«>·· * · # · · ··«· * · · ···· ·· ·· ·· ··· ··
26J Způsob přípravy tuhého roztoku febuxostatu lyofilizací, vyznačující se tím, že 50 ml vodného roztoku febuxostatu a maltodextrinu v hmotnostním poměru 1:2 je zmraženo tekutým dusíkem tak, aby vzniklá vrstva ledu byla vysoká 1,3 až 1,5 cm, zmrazený roztok je vložen do lyofilizátoru a sušen pod tlakem 10 Pa při teplotě na mrazícím tělese -56 °C po dobu 24 hod.
27^Použití tuhého roztoku febuxostatu podle kteréhokoli z předcházejících nároků ve farmaceutické formulaci.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-496A CZ2013496A3 (cs) | 2013-06-26 | 2013-06-26 | Tuhý roztok febuxostatu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-496A CZ2013496A3 (cs) | 2013-06-26 | 2013-06-26 | Tuhý roztok febuxostatu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013496A3 true CZ2013496A3 (cs) | 2015-01-07 |
Family
ID=52145159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-496A CZ2013496A3 (cs) | 2013-06-26 | 2013-06-26 | Tuhý roztok febuxostatu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2013496A3 (cs) |
-
2013
- 2013-06-26 CZ CZ2013-496A patent/CZ2013496A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200163882A1 (en) | Solid Pharmaceutical Compositions Of Androgen Receptor Antagonists | |
| JP2011530532A5 (ja) | 固体分子分散物状のｈｃｖプロテアーゼインヒビターの薬学的処方物 | |
| TW201204414A (en) | Coated tablet formulation and method | |
| JP2014237725A (ja) | 固体薬学的組成物およびそれらの生産のためのプロセス | |
| EA035562B1 (ru) | Способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан | |
| US20090324728A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising amorphous benzimidazole compounds | |
| WO2017163170A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising apixaban | |
| JP7514292B2 (ja) | ４－メチル－３－キノリン－３－イルエチニル－安息香酸ｎ’－（２－クロロ－６－メチル－ベンゾイル）ヒドラジドの新規非晶質分散体 | |
| EP2285352A2 (en) | Atorvastatin compositions | |
| US20140341993A1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising an antibiotic from the quinolone family and method of production thereof | |
| CN104622836B (zh) | 索非布韦包衣片剂及其制备方法 | |
| WO2016078481A1 (zh) | 一种含他克莫司的药物组合物及其制备方法 | |
| EP3496705A1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising amorphous sofosbuvir | |
| WO2011080706A1 (en) | Enhanced solubility of ziprasidone | |
| JP7378393B2 (ja) | 改善された薬物製剤 | |
| CZ2013496A3 (cs) | Tuhý roztok febuxostatu | |
| JP5340285B2 (ja) | オキシカルバゼピンを含む制御放出固体製剤を調製する方法、およびその方法により得られる製剤 | |
| USRE48923E1 (en) | Crystal forms | |
| WO2020003196A1 (en) | Pharmaceutical composition of axitinib | |
| CA2863575A1 (en) | Stable amorphous raltegravir potassium premix and process for the preparation thereof | |
| KR102601617B1 (ko) | 비-뉴클레오시드 역전사 효소 억제제의 조성물 | |
| CZ27857U1 (cs) | Formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu | |
| BR102012020648A2 (pt) | Preparação farmacêutica oral sólida para a prevenção de doença cardio e cerebrovasculares e comprimido | |
| WO2015000853A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a solid dispersion of tadalafil | |
| CN112206235A (zh) | 一种盐酸伊伐布雷定片剂及其制备方法 |