PL197078B1 - Kompozycja farmaceutyczna do podawania podjęzykowego do leczenia ostrego bólu oraz zastosowania - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna do podawania podjęzykowego do leczenia ostrego bólu oraz zastosowaniaInfo
- Publication number
- PL197078B1 PL197078B1 PL347467A PL34746799A PL197078B1 PL 197078 B1 PL197078 B1 PL 197078B1 PL 347467 A PL347467 A PL 347467A PL 34746799 A PL34746799 A PL 34746799A PL 197078 B1 PL197078 B1 PL 197078B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- composition
- cellulose
- fentanyl
- composition according
- weight
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 100
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 title claims abstract description 65
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 65
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 58
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 46
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 7
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 5
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims description 4
- -1 ethylhydroxy Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 4
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 4
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 3
- FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-{[3,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-phosphanyloxan-4-yl]oxy}-3,5-dihydroxy-6-({[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}methyl)oxan-4-yl)oxy]-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl phosphinite Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(OC2C(C(OP)C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(P)C2O)O)O1 FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 claims description 3
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 3
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000449 pharmaceutical disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 208000000003 Breakthrough pain Diseases 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010021576 Inadequate analgesia Diseases 0.000 description 1
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SQYDZMGAXIFMAS-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-n-[1-(1-phenylethyl)piperidin-4-yl]propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1C(C)C1=CC=CC=C1 SQYDZMGAXIFMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania podj ezykowego do leczenia ostrego bólu, zna- mienna tym, ze zawiera uporz adkowan a mieszanin e mikrocz astek fentanylu lub jego farmaceutycz- nie dopuszczalnej soli przylegaj acej do powierzchni cz astek no snika, przy czym wymienione cz astki s a wi eksze ni z mikrocz astki fentanylu i s a rozpuszczalne w wodzie oraz srodek wzmagaj acy bioadhe- zje i/lub mukoadhezj e przylegaj acy do powierzchni cz astek no snika. 21. Zastosowanie fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w postaci mikrocz astek do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej okre slonej w zastrz. 1. PL PL PL PL
Description
(21) Numer zgłoszenia: 347467 (13) (22) Data zgłoszenia: 24.09.1999 (51) Int.Cl.
A61K 9/16 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 31/4468 (2006.01)
24.09.1999, PCT/SE99/01688 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
30.03.2000, WO00/16751
Opis patentowy PCT Gazette nr 13/00 przedrukowano ze względu na zauważone błędy
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej
| (54) Kompozycja farmaceutyczna do podawania podjęzykowego (54) do leczenia ostrego bólu oraz zastosowania | |
| (73) Uprawniony z patentu: OREXO AB,Uppsala,SE | |
| (30) Pierwszeństwo: | |
| 24.09.1998,SE,9803239-4 | (72) Twórca(y) wynalazku: Anders Pettersson,Kode,SE Christer Nystrom,Uppsala,SE |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | Hans Lennernas,Uppsala,SE |
| 08.04.2002 BUP 08/02 | Bo Lennernas,Uddevalla,SE Thomas Hedner,Gallsta,SE |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 29.02.2008 WUP 02/08 | (74) Pełnomocnik: Pietruszyńska-Dajewska Elżbieta, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. |
(57) 1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania podjęzykowego do leczenia ostrego bólu, znamienna tym, że zawiera uporządkowaną mieszaninę mikrocząstek fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli przylegającej do powierzchni cząstek nośnika, przy czym wymienione cząstki są większe niż mikrocząstki fentanylu i są rozpuszczalne w wodzie oraz środek wzmagający bioadhezję i/lub mukoadhezję przylegający do powierzchni cząstek nośnika.
21. Zastosowanie fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w postaci mikrocząstek do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1.
PL 197 078 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do podawania podjęzykowego do leczenia ostrego bólu i zastosowania fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w postaci mikrocząstek do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej do wytwarzania leku do leczenia ostrego bólu.
Ostry i/lub silny ból jest na ogół przyczyną nagłego leczenia lub hospitalizacji. U pacjentów z nowotworami ból leczy się zwykle za pomocą niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID) oraz opiatów samych lub w kombinacji. Pacjentom z bólem nowotworowym wymagającym opioidów podaje się opiaty o powolnym uwalnianiu (morfinę albo ketobemidon o powolnym uwalnianiu lub przezskórnie fentanyl). Charakterystyczną cechą bólu nowotworowego są okresy niewystarczającej analgezji (ból przebijający). Najczęściej są one spowodowane zwiększoną fizyczną aktywnością pacjenta. Jednak leczenie bólu przebijającego przez podawanie zwiększonych w czasie dawek długo działających środków przeciwbólowych powoduje niepożądane efekty uboczne, takie jak uspokojenie polekowe, mdłości i zaparcia. Obecnie dostępne doustne, doodbytnicze lub podjęzykowe preparaty przeciwbólowe mają względnie długie okresy początkowe lub nieprawidłowe charakterystyki absorpcji, nie nadające się do zwalczania ostrego lub przebijającego bólu.
Stany ostrego operacyjnego/pooperacyjnego lub urazowego/pourazowego bólu, jak również bólu związanego z ciężką chorobą (np. zawał mięśnia sercowego, kamica nerkowa, itp.) zwykle leczy się za pomocą opioidowych środków przeciwbólowych, które podaje się pozajelitowo (przez podanie dożylne lub domięśniowe) w celu uzyskania szybkiego początku analgezji. W takich przypadkach duże znaczenie terapeutyczne mogą mieć zamienniki podawane doustnie o szybkim działaniu.
Fentanyl, N-(1-fenetylo-4-piperydylo)propioanilid jest agonistą opioidowym i wykazuje wiele efektów farmakodynamicznych opiatów, takich jak morfina i meperydyna. Jednak w porównaniu z tymi opiatami fentanyl wykazuje niewielką aktywność hipnotyczną, rzadko indukuje uwalnianie histaminy, a obniż enie czynnoś ci oddechowej jest bardziej krótkotrwał e. Fentanyl jest dostę pny w handlu do podawania dożylnego, policzkowego (pastylki do ssania - przezśluzówkowe) i przezskórnego.
W nastę pstwie pozajelitowego podawania fentanylu dział anie przeciwbólowe jest szybsze i mniej wydłużone niż dla morfiny i meperydyny. Początek analgezji w następstwie podawania doż ylnego jest szybki. Maksymalną analgezję uzyskuje się w ciągu kilku minut. W następstwie policzkowego podawania za pomocą pastylki do ssania, konsumpcja tej pastylki na ogół zachodzi w ciągu 30 minut, a maksymalne stężenie w osoczu krwi uzyskiwane jest po około 20 minutach, jak opisano na przykład przez Farrara i in., J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90 (8), strona 611-616. Analgezja jest widoczna w ciągu 5-15 minut i osiąga maksimum po około 20-50 minutach. Chociaż stanowi to poprawę w stosunku do podania doustnego w celu absorpcji w przewodzie ż o łądkowo-jelitowym, szybszy początek analgezji byłby znaczną korzyścią dla pacjenta. Ponadto znaczne ilości fentanylu podanego w pastylce do ssania są poł ykane przez pacjenta. Nie jest to pożądane i powoduje podawanie nadmiernych ilości tego leku, co może wywoływać efekty uboczne.
Fentanyl wykazuje potencjał toksyczności agonistów opiatowych i należy stosować zwykle środki ostrożności w tej dziedzinie. Spadek czynności oddechowej jest najpoważniejszym niekorzystnym zjawiskiem, występującym po podaniu policzkowym, pozajelitowym, jak również przezskórnym. U pacjentów otrzymujących fentanyl przezśluzówkowo stosunkowo powszechnie występuje nagłe zaczerwienienie twarzy i świąd. Po leczeniu policzkowym często występują mdłości i wymioty.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznej do leczenia ostrego lub przebijającego bólu przez doustne podawanie fentanylu w sposób umożliwiający uzyskanie farmakologicznie skutecznego poziomu fentanylu w osoczu w krótkim okresie po podaniu.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania podjęzykowego do leczenia ostrego bólu, charakteryzująca się tym, że zawiera uporządkowaną mieszaninę mikrocząstek fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli przylegającej do powierzchni cząstek nośnika, przy czym wymienione cząstki są większe niż mikrocząstki fentanylu i są rozpuszczalne w wodzie oraz ś rodek wzmagający bioadhezję i/lub mukoadhezję przylegają cy do powierzchni czą stek nośnika.
Korzystnie kompozycja zawiera od 0,05 do 20% wagowych fentanylu.
Korzystnie kompozycja zawiera od 0,05 do 5% wagowych fentanylu, zwłaszcza od 0,1 do 1% wagowego.
Korzystnie cząstki fentanylu mają średnią średnicę mniejszą niż 10 μm, na bazie masy.
PL 197 078 B1
Korzystnie cząstki nośnika mają średnią średnicę sitową mniejszą niż 750 μm, zwłaszcza od 100 do 600 μm.
Korzystnie nośnik zawiera kruchą substancję, która podczas prasowania łatwo ulega rozdrobnieniu.
Korzystnie cząstki nośnika zawierają od 0,1 do 25% wagowych środka wzmagającego bio/mukoadhezję, zwłaszcza od 1 do 15% wagowych, w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
Korzystniej środek wzmagający bio/mukoadhezję wybrany jest z grupy obejmującej polimery akrylowe, pochodne celulozy, naturalne polimery o właściwościach mukoadhezyjnych i ich mieszaniny, zwłaszcza z grupy obejmującej pochodne celulozy, w tym hydroksypropylometylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, metylocelulozę, etylohydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę, celulozę mikrokrystaliczną i modyfikowaną gumę celulozową; kroskarmelozę; skrobię modyfikowaną; polimery akrylowe zawierające karbomer i ich pochodne; poli(tlenek etylenu); chitosan; żelatynę; alginian sodu; pektynę; skleroglukan; żywicę ksantanową; gumę guar; poli-ko(eter metylowinylowy - bezwodnik maleinowy); i ich mieszaniny.
Korzystnie kompozycja dodatkowo zawiera farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo czynny w drobno rozproszonej postaci i dokładnie wymieszany z fentanylem.
Korzystniej środek powierzchniowo czynny występuje w ilości od 0,5 do 5% wagowych kompozycji, zwłaszcza od 0,5 do 3% wagowych.
Korzystnie środek powierzchniowo czynny wybrany jest z grupy obejmującej laurylosiarczan sodu, polisorbaty, sole kwasu żółciowego i ich mieszaniny.
Korzystnie cząstki nośnika zawierają rozpuszczalny w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalny węglowodan i/lub sól nieorganiczną.
Korzystniej cząstki nośnika zawierają jedną lub więcej z substancji takich jak mannitol, laktoza, fosforan wapnia i cukier.
Korzystnie cząstki nośnika zawierają co najmniej jeden farmaceutyczny środek ułatwiający rozpad, wzmagający dyspersję mikrocząstek fentanylu w podjęzykowej błonie śluzowej.
Korzystniej środek ułatwiający rozpad wybrany jest z grupy obejmującej usieciowany poliwinylopirolidon, skrobię karboksymetylową, skrobię naturalną, celulozę mikrokrystaliczną, gumę celulozową i ich mieszaniny.
Korzystnie środek ułatwiający rozpad występuje w ilości od 1 do 10% wagowych kompozycji.
Korzystnie kompozycja jest zasadniczo pozbawiona wody.
Korzystniej kompozycja jest pozbawiona wody w stopniu pozwalającym na uniknięcie hydratacji przed podaniem.
Korzystnie kompozycja jest bioadhezyjna i/lub mukoadhezyjna.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w postaci mikrocząstek do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej powyżej.
Przedmiot wynalazku stanowi także zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej powyżej do wytwarzania leku do leczenia ostrego bólu.
W korzystnym zastosowaniu fentanyl występuje w ilości od 0,05 do 20 mg, korzystnie od 0,1 do 5 mg na dawkę jednostkową.
Figura na rysunku przedstawia wynik testu dostępności biologicznej środka aktywnego w kompozycji według wynalazku. Jest to wykres przedstawiający stężenie środka w osoczu w funkcji czasu po podaniu.
Doustne leczenie ostrego lub przebijającego bólu obejmuje podawanie podjęzykowe uporządkowanej mieszaniny zawierającej farmakologicznie skuteczną ilość fentanylu albo jednej lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W korzystnej postaci realizacji fentanyl albo jedna lub więcej jego farmaceutycznie dopuszczalna sól podawane są podjęzykowo w kombinacji ze środkiem wzmagającym bioadhezję i/lub mukoadhezję.
Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku dostarcza się w pojedynczej dawce do podawania podjęzykowego, zawierającą skuteczną farmakologicznie ilość fentanylu albo jednej lub więcej jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W zalecanej postaci realizacji, kompozycja ta zawiera także związek wzmagający bioadhezję i/lub mukoadhezję. Kompozycja ta obniża niewłaściwą absorpcję leku przez przełykanie śliny i umożliwia podawanie małych ilości fentanylu. Tak więc znacznie obniża ryzyko efektów ubocznych i różnic w skutkach terapeutycznych u jednego i wielu pacjentów. Ponieważ ryzyko kumulowania się leku jest
PL 197 078 B1 obniżone, preparat farmaceutyczny nadaje się dzięki temu do powtarzalnego dawkowania pacjentom z nowotworami cierpią cymi na ostry ból.
Kompozycja według wynalazku powinna zawierać od 0,05 do 20% wagowych fentanylu. Korzystniej, kompozycja zawiera od 0,05 do 5% wagowych fentanylu, a zwłaszcza od 0,1 do 1% wagowego. Zawartość można również wyrazić jako ilość fentanylu w jednostkowej dawce kompozycji, takiej jak tabletka. W tym przypadku dawka jednostkowa powinna zawierać od 0,05 do 20 mg, a korzystnie 0,1 do 5 mg fentanylu. Gdy stosuje się fentanyl w postaci soli, procenty te i ilości należy odpowiednio przeliczyć.
Zgodnie z korzystnym aspektem wynalazku, kompozycja podjęzykowa zawiera uporządkowaną mieszaninę jednej lub więcej bioadhezyjnych i/lub mukoadhezyjnych substancji nośnika powlekanych fentanylem lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Zaleca się preparowanie kompozycji według wynalazku poprzez zastosowanie technologii preparacji szybko rozpuszczających się kompozycji uporządkowanych mieszanin, opisanej w europejskim opisie patentowym EP 0 324 725. W tych kompozycjach lek w stanie drobno rozproszonym pokrywa powierzchnię znacznie większych cząstek nośnika. Takie kompozycje szybko rozpadają się w wodzie rozpraszając dzięki temu ich zawartość do mikroskopowych cząstek leku.
Jednak tę znaną technikę stosowania uporządkowanej mieszaniny w celu szybkiego rozpuszczania leku dotychczas opisano jedynie jako nadającą się dla konwencjonalnego doustnego leczenia, to jest dla stałej postaci dawkowania, która ma być połknięta. W takich preparatach rozpuszczanie cząstek leku zachodzi w żołądku, to jest w środowisku, gdzie jest stosunkowo duża objętość cieczy, która może rozpuścić cząstki leku. W literaturze ze stanu techniki testy rozpuszczania uporządkowanych mieszanin prowadzono z dużymi objętościami wody, zwykle 1 litrem. Możliwość stosowania uporządkowanej mieszaniny do podawania podjęzykowego, gdzie objętość dostępnej cieczy jako rozpuszczalnika jest ograniczona do kilku mililitrów, nie była rozpatrywana jako wykonalna. Tak więc, nie oczekiwano, że niniejsza postać preparatu w postaci dawki stałej i droga podawania da pozytywne i przydatne rezultaty.
W takiej uporządkowanej mieszaninie fentanyl lub jego sól korzystnie maj ą ś rednią wielkość cząstki poniżej 10 μm. Tę wielkość określa się na podstawie masy i uzyskuje bezpośrednio przez na przykład analizę sitową na sucho, znaną fachowcom w tej dziedzinie.
Korzystnie jest, gdy do cząstek nośnika dodatkowo dodaje się środek wzmagający bioadhezję i/lub mukoadhezję. Środek wzmagający bioadhezję i/lub mukoadhezję skutecznie powoduje, że fentanyl przylega do błony śluzowej jamy ustnej i może on ponadto posiadać właściwości pęcznienia i rozszerzania się w kontakcie z wodą powodując, że tabletka lub cząstki nośnika rozpadają się po zwilżeniu śliną. Tak więc, środek wzmagający bio/mukoadhezję powinien występować na powierzchni cząstek nośnika, ale ewentualnie może także występować wewnątrz tych cząstek, jak opisano poniżej.
Wyrażenie „mukoadhezja” oznacza przyleganie do błon śluzowych, które są pokryte śluzem, takie jak te w jamie ustnej, podczas gdy wyrażenie „bioadhezja” oznacza przyleganie do powierzchni biologicznych bardziej ogólnie, łącznie z błonami śluzowymi, które nie są pokryte śluzem.
Wyrażenia te na ogół pokrywają się jako definicje i mogą być stosowane wymiennie, chociaż wyrażenie „bioadhezja” ma nieco szerszy zakres.
Cząstki nośnika zawierają odpowiednio od 0,1 do 25% wagowych środka wzmagającego bio/mukoadhezję w stosunku do całej kompozycji. W praktyce stwierdzono, że zawartość poniżej 1% wagowego daje niewystarczający efekt bio/mukoadhezji. Korzystny zakres zawartości środka wzmagającego bio/mukoadhezję wynosi od 1 do 15% wagowych.
Korzystne jest, aby środek wzmagający bio/mukoadhezję był substancją polimeryczną, korzystnie substancją o średnim ciężarze cząsteczkowym powyżej 5000 (średnia wagowa). Poziom nawodnienia powierzchni międzyfazowej środka wzmagającego mukoadhezję jest ważny w tworzeniu sił bio/mukoadhezji. Zatem, im szybsze pęcznienie polimeru, tym szybsze jest zapoczątkowanie bio/mukoadhezji. Nawodnienie środków bioadhezyjnych powoduje również, że są one przydatne jako środki wzmagające absorpcję.
Wielkość cząstki nośnika wynosi korzystnie od 50 do 750 μm, korzystniej od 100 do 600 μm. Chociaż można stosować cząstki o wielkości poza podanym zakresem, doświadczalnie stwierdza się praktyczne trudności przy poddawaniu formulacji preparatów z cząstek mających taką wielkość. Stosowany nośnik może zawierać dowolną substancję, która jest farmaceutycznie dopuszczalna, jest dobrze rozpuszczalna w wodzie i którą można preparować do cząstek nadających się do włączenia środka wzmagającego bio/mukoadhezję. Fachowcom w tej dziedzinie znane są liczne takie substanPL 197 078 B1 cje. Odpowiednimi przykładami mogą tu być wspomniane węglowodany, takie jak cukier, mannitol i laktoza albo farmaceutycznie dopuszczalne sole nieorganiczne, takie jak chlorek sodu lub fosforan wapnia.
Według szczególnie korzystnego aspektu wynalazku, nośnik zawiera także środek ułatwiający rozpad. Przez środek ułatwiający rozpad rozumie się kruchą substancję, która łatwo się kruszy lub łamie, gdy kompozycję farmaceutyczną, której część stanowi, tabletkuje się. Jeżeli środek wzmagający bio/mukoadhezję także włączy się do nośnika, jak również doda do powierzchni nośnika, wówczas dalsze powierzchnie środka wzmagającego bio/mukoadhezję można poddać działaniu nawodnienia.
Efekt ten jest szczególnie wyraźny, gdy środek wzmagający bio/mukoadhezję służy także jako środek ułatwiający rozpad. Stwierdzono, że mannitol i laktoza szczególnie nadają się jako środki ułatwiające rozpad.
Dodatek środka powierzchniowo czynnego do kompozycji stanowi również korzystną cechę wynalazku. Podwyższony efekt zwilżający środka powierzchniowo czynnego zwiększa nawodnienie cząstek nośnika, co powoduje szybsze zapoczątkowanie bio/mukoadhezji. Środek powierzchniowo czynny powinien być w postaci drobno rozproszonej i dokładnie wymieszany z fentanylem. Ilość środka powierzchniowo czynnego powinna wynosić od 0,5 do 5% wagowych kompozycji, a korzystnie od 0,5 do 3% wagowych.
Jako przykłady odpowiednich środków powierzchniowo czynnych można wymienić laurylosiarczan sodu, polisorbaty, sole kwasu żółciowego oraz ich mieszaniny.
Jako środki wzmagające bio/mukoadhezję można zastosować wiele polimerów znanych w tej dziedzinie. Oprócz ich charakteru polimerycznego ważna jest ich zdolność do pęcznienia. Z drugiej strony ważne jest również, aby były zasadniczo nierozpuszczalne w wodzie. Ich stopień spęcznienia do objętości, gdy wejdą w kontakt z wodą lub śliną, korzystnie powinien wynosić co najmniej 10, chociaż bardziej korzystny jest stopień co najmniej 20. Przykłady takich środków wzmagających bio/mukoadhezję obejmują pochodne celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksyetyloceluloza (HEC), hydroksypropyloceluloza (HPC), metyloceluloza, etylohydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza i karboksymetyloceluloza sodowa (NaCMC); pochodne skrobi, takie jak skrobia średnio usieciowana; polimery akrylowe, takie jak karbomer i jego pochodne (Polycarbophyl, Carbopol®, itd.); poli(tlenek etylenu) (PEO); chitosan (poli-(D-glukozamina)); naturalne polimery, takie jak żelatyna, alginian sodu, pektyna; skleroglukan; żywica ksantanowa; guma guar; kopolimer eteru metylowinylowego i bezwodnika maleinowego; celuloza mikrokrystaliczna (Avicel®); i kroskarmeloza. Można stosować kombinacje dwóch lub więcej polimerów bio/mukoadhezyjnych. Bardziej ogólnie, każdy fizjologicznie dopuszczalny środek wykazujący cechy bio/mukoadhezyjności można z powodzeniem użyć w celu wprowadzenia do nośnika. Bio/mukoadhezyjność można oznaczyć in vitro, na przykład według G. Sala i in., Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat. 16: 420, 1989.
Niektóre odpowiednie źródła handlowe przedstawicieli polimerów bio/mukoadhezyjnych obejmują: Carbopol® kopolimer akrylowy - BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA;
HPMC - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;
NEC (Natrosol) - Hercules Inc., Wilmington, DE, USA;
HPC (Klucel®) - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;
NaCMC - Hercules Inc., Wilmington,. DE, USA;
PEO - Aldrich Chemicals, USA;
Alginian sodowy - Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, USA;
Pektyna - BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, OH, USA;
Ac-Di-Sol® (modyfikowana guma celulozowa o wysokiej zdolności pęcznienia) - FMC Corp., USA;
Actigum - Mero-Rousselot-Satia, Baupte, Francja;
Satiaxane - Sanofi Biolndustries, Paris, Francja;
Gantrez® - ISP, Milan, Włochy;
Chitosan - Sigma, St.Louis, MS, USA.
W zależ noś ci od rodzaju i iloś ci uż ytego ś rodka wzmagają cego bio/mukoadhezję moż na zmieniać szybkość i intensywność bio/mukoadhezji. Korzystne są substancje o dużej zdolności do szybkiego pęcznienia.
Aby kompozycja farmaceutyczna według wynalazku działała właściwie, gdy doda się do niej środek wzmagający bio/mukoadhezję, środek ten powinien być umiejscowiony na powierzchni cząstek nośnika. Środek wzmagający bio/mukoadhezję można domieszać do cząstek nośnika w różny sposób. W korzystnej postaci, środek wzmagający bio/mukoadhezję o określonym znacznym rozdrobnie6
PL 197 078 B1 niu miesza się razem z grubym nośnikiem przez wystarczający czas, aby utworzyć uporządkowaną mieszaninę, gdzie drobniejsze cząstki istnieją jako pierwotne cząstki ziarniste przylegające do powierzchni cząstek nośnika. Tak więc, środek wzmagający bio/mukoadhezję domieszany jest w ten sam sposób co związek aktywny opisany w europejskim opisie patentowym nr 0 324 725.
W jeszcze innej postaci realizacji wynalazku, ś rodek wzmagający bio/mukoadhezję może, oprócz jego zewnętrznej orientacji na powierzchni cząstek nośnika, być również włączony w różny sposób do cząstek nośnika. Na przykład drobno rozproszony nośnik można granulować razem z drobno rozproszonym środkiem wzmagającym bio/mukoadhezję w cieczy, która go nie rozpuszcza i nie powoduje jego pęcznienia. W tym przypadku, najpierw miesza się suche składniki, a powstałą mieszaninę zwilża się następnie cieczą nie rozpuszczającą/nie powodującą pęcznienia, taką jak czysty etanol. Powstałą masę granuluje się, na przykład przeciskając przez filtr. Następnie suszy się ją i drobno miele. Alternatywnie można suszyć wilgotną masę i następnie granulować. Innym sposobem otrzymania cząstek nośnika jest rozpuszczenie materiału nośnika w rozpuszczalniku, który nie rozpuszcza środka wzmagającego bio/mukoadhezję, ani nie powoduje jego pęcznienia, następnie dodanie do roztworu środka wzmagającego bio/mukoadhezję, odparowanie rozpuszczalnika i granulowanie pozostałości. Dla fachowców w tej dziedzinie możliwe jest również opracowanie innych sposobów. Niezależnie od stosowanej metody na końcowym etapie otrzymuje się frakcję o odpowiedniej wielkości ziaren nośnika zawierającego środek wzmagający bio/mukoadhezję, na przykład przez przepuszczanie określonych mieszanin przez przesiewacz lub sito o odpowiedniej wielkości oczek, na przykład o amerykańskim numerze sita mesh od 35 do 170.
Korzystnie jest, gdy środek wzmagający bio/mukoadhezję ma wielkość cząstek pomiędzy 1 a 100 μm. Gdy cząstki tego środka mają być mieszane z cząstkami nośnika w celu utworzenia uporządkowanej mieszaniny, ich wielkość leży wewnątrz niższej części przedziału wielkości, a korzystnie ich wielkość wynosi wówczas poniżej 10 μυι. Gdy środek wzmagający bio/mukoadhezję ma być włączony do cząstek nośnika, wielkość jego cząstki może być w górnej części przedziału wielkości.
Niniejszy wynalazek nadaje się szczególnie do podawania fentanylu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, takich jak cytrynian lub maleinian, które nie są łatwo rozpuszczalne w wodzie. Odpowiednie cząstki fentanylu lub jego soli będą miały maksymalną wielkość około 24 μm, ale korzystnie nie będą większe niż około 10 μm. Za pomocą mieszania na sucho składników przez odpowiednio długi okres powoduje się przyleganie fentanylu do cząstek nośnika. Ten okres czasu może się zmieniać w zależności od stosowanej aparatury do mieszania. Fachowiec w tej dziedzinie nie będzie miał trudności z doświadczalnym określeniem odpowiedniego czasu mieszania dla danej kombinacji substancji aktywnej, środka wzmagającego bio/mukoadhezję i nośnika, stosując określoną aparaturę do mieszania.
Inny korzystny aspekt wynalazku obejmuje włączenie do kompozycji według niniejszego wynalazku środka ułatwiającego rozpad. Taki środek będzie przyśpieszał dyspersję cząstek nośnika. Przykłady środków ułatwiających rozpad do zastosowania w kompozycji według wynalazku obejmują usieciowany poliwinylopirolidon, skrobię karboksymetylową, skrobię naturalną, celulozę mikrokrystaliczną, gumę celulozową oraz ich mieszaniny. Korzystna zawartość środka ułatwiającego rozpad wynosi od 1% do 10% kompozycji. Jak widać definicje środka ułatwiającego rozpad i środka wzmagającego bio/mukoadhezję nieco się nakładają i może być korzystne, aby do obu tych funkcji służyła ta sama substancja. Jednak należy zauważyć, że te dwie kategorie zaróbek nie są równoważne i istnieją skutecznie działające środki ułatwiające rozpad, które nie posiadają właściwości wzmagania bio/mukoadhezji i odwrotnie.
Uporządkowane mieszaniny otrzymane zgodnie z wynalazkiem można włączyć do różnego rodzaju preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do podawania podjęzykowego. Niezależnie od formy nadanej preparatowi, dla preparatu jest istotne, aby nie zawierał wody, ponieważ jego charakter wzmagający bio/mukoadhezję wynika z jego praktycznie natychmiastowego nawodnienia, gdy podda się go kontaktowi z wodą lub śliną. Przedwczesne nawodnienie drastycznie zmniejszyłoby właściwości wzmagania bio/mukoadhezji i spowodowało przedwczesne rozpuszczenie się substancji aktywnej.
Kompozycję farmaceutyczną do korzystnej drogi podawania podjęzykowego można otrzymać przez kombinację wyżej wspomnianej uporządkowanej mieszaniny z konwencjonalnymi dodatkami i zaróbkami farmaceutycznymi stosowanymi w tej dziedzinie do preparatów podjęzykowych. Odpowiednie metody preparacji są dobrze znane fachowcom w tej dziedzinie; patrz na przykład Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Tom 1, 2 wydanie, Lieberman H. A. i in.; wydawnictwo Marcel Dekker, Nowy Jork i Bazylea 1989, strony 354-356 oraz cytowana tam literatura. Odpowiednie dodatki zawiePL 197 078 B1 rają dodatkowe nośniki, środki konserwujące, środki smarujące, środki ułatwiające przełknięcie, środki ułatwiające rozpad, środki zapachowe i barwniki.
Zatem, zgodnie z niniejszym wynalazkiem, dostarcza się postać dawkowania, która jest łatwa i tania do wytworzenia, umoż liwia szybkie uwolnienie substancji aktywnej i wzmaga absorpcję fentanylu przez błonę śluzową jamy ustnej. Wynalazek zapewnia stosowanie niskich dawek fantanylu w celu podtrzymania krótkotrwałego działania, co umożliwia ponowne dawkowanie pacjentom w potrzebie leczenia nawracającego ostrego lub przebijającego bólu.
Wynalazek przedstawiono bardziej szczegółowo za pomocą poniższych przykładów ilustrujących korzystne, ale nie ograniczające postaci realizacji wynalazku.
P r z y k ł a d 1. Otrzymywanie szybko rozpadającej się tabletki o właściwościach wzmagających bio/mukoadhezję
Z następujących kompozycji wytworzono partię 1000 tabletek: 81,5 g mannitolu i 2,0 g Ac-Di-Sol® (środek ułatwiający rozpad i wzmagający bio/mukoadhezję) mieszano z około 170 ml absolutnego etanolu. Suszoną mieszaninę przeciskano przez sito metalowe o szerokości oczka 1 mm i powstałą frakcję o wielkości cząstek od około 250 do 450 mikronów mieszano z 500 mg mikrocząsteczkowo rozdrobnionego fentanylu i z 1,0 g drobno zmielonego laurylosiarczanu sodu (środek powierzchniowo czynny) przez okres 50 godzin. Do powstałej mieszaniny domieszano 5,0 g Avicel®Ph 101 i 10,0 g alginianu sodu (środek ułatwiający rozpad i wzmagający bio/mukoadhezję) przez okres 60 minut. Powstałą mieszaninę tabletkowano przy ciśnieniu 200 MPa, a każda tabletka miała masę 100 mg i zawierała 0,5 mg fentanylu.
Szybkość rozpuszczania tak wytworzonych tabletek badano zgodnie z USP XXIII (Paddle Method) przy dwóch różnych szybkościach mieszania, 25 i 100 obrotów na minutę.
P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie szybko rozpadających się tabletek o właściwościach wzmagania bio/mukoadhezji
Z następującej kompozycji wytworzono partię 1000 tabletek: 91,0 g mannitolu (jakość granulacyjna cząstek o wielkości 250 do 450 μm) i 1,0 g laurylosiarczanu sodu i 500 mg mikrocząsteczkowo rozdrobnionego fentanylu mieszano w mieszalniku trójkątnym przez okres 24 godzin. Następnie domieszano 5,0 g Avicel®PH 101 i 2,0 g Ac-Di-Sol® (tu stosowana zarówno jako środek ułatwiający rozpad i jako środek wzmagający bio/mukoadhezję) przez dodatkowe 2 godziny. Na koniec, w ciągu 2 minut domieszano 0,5 g stearynianu magnezu. Powstałą masę tabletkowano przy ciśnieniu 130 MPa, a każda tabletka zawierała 0,5 g fentanylu. Badano czas rozpadu z użyciem aparatu opisanego w Farmakopei Brytyjskiej (ostatnie wydanie). Stwierdzono, że czas rozpadu był mniejszy niż 15 sekund.
W celu porównania wytworzono także konwencjonalne, szybko rozpuszczające się tabletki. Suchy mannitol o wielkości cząstek 250-450 mikronów mieszano na sucho z mikrocząsteczkowo rozdrobnionym fentanylem bez dalszego dodawania zarobek. Czas mieszania wynosił 50 godzin. Powstałą mieszaninę tabletkowano przy ciśnieniu 200 MPa, a każda tabletka zawierała 0,5 g fentanylu.
Wyniki tych badań wykazały, że uporządkowana mieszanina o właściwościach wzmagających bio/mukoadhezję według wynalazku (przykład 1) ma czas rozpuszczania równy temu dla konwencjonalnego preparatu w tabletkach do szybkiego rozpuszczania. Cała tabletka rozpuściła się w ciągu 2 minut. Ponadto, szybki rozpad stwierdzony dla tabletek z przykładu 2 był równy lub lepszy niż dla tabletek konwencjonalnych.
P r z y k ł a d 3. Ocena absorpcji przy podawaniu podjęzykowym
Pacjentowi cierpiącemu na ból przebijający w związku z nowotworem podano 400 μg fentanylu jako tabletkę podjęzykową uzyskaną z formulacji, jak opisano w przykładzie 1. Monitorowano stężenie fentanylu w osoczu przez czas 240 minut po podaniu, a wyniki przedstawiono na załączonej figurze. Można zobaczyć, że absorpcja fentanylu była szybka, z maksymalną wartością osiągniętą już po 5 minutach. Wykazuje to, że preparat podjęzykowy według wynalazku daje szybką absorpcję składnika czynnego, chociaż w tej drodze podawania dostępna jest bardzo mała objętość cieczy rozpuszczającej.
P r z y k ł a d 4. Ocena właściwości bio/mukoadhezji
W celu oceny in vitro właściwości bio/mukoadhezji preparatu według wynalazku zastosowano metodę umożliwiającą ocenę właściwości wzmagania bio/mukoadhezji bezpośrednio na gotowych postaciach dawkowania (Sala G. E. i in., Proc. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16: 420, 1989). Ocenę oparto na pomiarach przepływu wody wymaganej do usunięcia substancji aktywnej z błony jelitowej królika. Pasek błony śluzowej królika umieszczono poziomo w odpowiedniej komorze z kontrolowaną temperaturą nastawioną na 37°C. Tkankę przemyto najpierw określoną objętością wody za
PL 197 078 B1 pomocą pompy perystaltycznej. Wstępnie sprasowane kompozycje według przykładu 1 (5-15 mg) umieszczono następnie na tkance i pozostawiono tam przez 2 minuty, aby zapewnić właściwe rozpuszczenie. Następnie kontynuowano wymywanie wodą podawaną przez pompę perystaltyczną przez 10 minut. Zbierano wypłukany fentanyl, a jego ilość oznaczano za pomocą testu radioimmunologicznego (RIA) w celu ustalenia procentu usuniętego fentanylu. Następny test prowadzono stosując wzrastające szybkości przepływu wymywania. Wyniki przedstawiono w tabeli 1; procenty usunięcia przy wysokiej szybkości przepływu wymieniono dla:
A - mieszaniny o właściwościach bio/mukoadhezyjnych według wynalazku (przykład 1);
B - mieszaniny o właściwościach bio/mukoadhezyjnych według wynalazku (przykład 2);
C - konwencjonalnej mieszaniny do szybkiego rozpuszczania nie zawierającej ś rodka wzmagającego bio/mukoadhezję.
T a b e l a 1
| Szybkość przepływu | % usuniętego fentanylu | ||
| ml/min | A | B | C |
| > 15 | < 50 | < 50 | > 95 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (23)
1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania podję zykowego do leczenia ostrego bólu, znamienna tym, że zawiera uporządkowaną mieszaninę mikrocząstek fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli przylegającej do powierzchni cząstek nośnika, przy czym wymienione cząstki są większe niż mikrocząstki fentanylu i są rozpuszczalne w wodzie oraz środek wzmagający bioadhezję i/lub mukoadhezję przylegający do powierzchni cząstek nośnika.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ż e zawiera od 0,05 do 20% wagowych fentanylu.
3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera od 0,05 do 5% wagowych fentanylu, zwłaszcza od 0,1 do 1% wagowego.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że cząstki fentanylu mają średnią średnicę mniejszą niż 10 μυι, na bazie masy.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że cząstki nośnika mają średnią średnicę sitową mniejszą niż 750 μm, zwłaszcza od 100 do 600 μυι.
6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że nośnik zawiera kruchą substancję, która podczas prasowania łatwo ulega rozdrobnieniu.
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że cząstki nośnika zawierają od 0,1 do 25% wagowych środka wzmagającego bio/mukoadhezję, zwłaszcza od 1 do 15% wagowych, w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że środek wzmagający bio/mukoadhezję wybrany jest z grupy obejmującej polimery akrylowe, pochodne celulozy, naturalne polimery o właściwościach mukoadhezyjnych i ich mieszaniny.
9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że środek wzmagający bio/mukoadhezję wybrany jest z grupy obejmującej pochodne celulozy, w tym hydroksypropylometylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, metylocelulozę, etylohydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę, celulozę mikrokrystaliczną i modyfikowaną gumę celulozową; kroskarmelozę; skrobię modyfikowaną; polimery akrylowe zawierające karbomer i ich pochodne; poli(tlenek etylenu); chitosan; żelatynę; alginian sodu; pektynę; skleroglukan; żywicę ksantanową; gumę guar; poli-ko(eter metylowinylowy bezwodnik maleinowy); i ich mieszaniny.
10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo czynny w drobno rozproszonej postaci i dokładnie wymieszany z fentanylem.
11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny występuje w ilości od 0,5 do 5% wagowych kompozycji, zwłaszcza od 0,5 do 3% wagowych.
PL 197 078 B1
12. Kompozycja według zastrz. 10 albo 11, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny wybrany jest z grupy obejmującej laurylosiarczan sodu, polisorbaty, sole kwasu żółciowego i ich mieszaniny.
13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że cząstki nośnika zawierają rozpuszczalny w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalny węglowodan i/lub sól nieorganiczną.
14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że cząstki nośnika zawierają jedną lub więcej z substancji takich jak mannitol, laktoza, fosforan wapnia i cukier.
15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że cząstki nośnika zawierają co najmniej jeden farmaceutyczny środek ułatwiający rozpad, wzmagający dyspersję mikrocząstek fentanylu w podjęzykowej błonie śluzowej.
16. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że środek ułatwiający rozpad wybrany jest z grupy obejmującej usieciowany poliwinylopirolidon, skrobię karboksymetylową, skrobię naturalną, celulozę mikrokrystaliczną, gumę celulozową i ich mieszaniny.
17. Kompozycja według zastrz. 15 albo 16, znamienna tym, że środek ułatwiający rozpad występuje w ilości od 1 do 10% wagowych kompozycji.
18. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest zasadniczo pozbawiona wody.
19. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że jest pozbawiona wody w stopniu pozwalającym na uniknięcie hydratacji przed podaniem.
20. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest bioadhezyjna i/lub mukoadhezyjna.
21. Zastosowanie fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w postaci mikrocząstek do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1.
22. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia ostrego bólu.
23. Zastosowanie według zastrz. 22, znamienne tym, że fentanyl występuje w ilości od 0,05 do 20 mg, korzystnie od 0,1 do 5 mg na dawkę jednostkową.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9803239A SE9803239D0 (sv) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Composition for the treatment of acute pain |
| PCT/SE1999/001688 WO2000016751A1 (en) | 1998-09-24 | 1999-09-24 | Fentanyl composition for the treatment of acute pain |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL347467A1 PL347467A1 (en) | 2002-04-08 |
| PL197078B1 true PL197078B1 (pl) | 2008-02-29 |
Family
ID=20412701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL347467A PL197078B1 (pl) | 1998-09-24 | 1999-09-24 | Kompozycja farmaceutyczna do podawania podjęzykowego do leczenia ostrego bólu oraz zastosowania |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6759059B1 (pl) |
| EP (1) | EP1115384B1 (pl) |
| JP (2) | JP2002526440A (pl) |
| KR (1) | KR100760531B1 (pl) |
| CN (1) | CN1170524C (pl) |
| AT (1) | ATE247950T1 (pl) |
| AU (1) | AU764473B2 (pl) |
| BG (1) | BG65363B1 (pl) |
| BR (1) | BR9913948B1 (pl) |
| CA (1) | CA2345064C (pl) |
| CZ (1) | CZ301562B6 (pl) |
| DE (1) | DE69910803T2 (pl) |
| DK (1) | DK1115384T3 (pl) |
| EE (1) | EE200100176A (pl) |
| ES (1) | ES2207295T3 (pl) |
| HU (2) | HU228992B1 (pl) |
| IL (2) | IL142126A0 (pl) |
| NO (1) | NO332228B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ510646A (pl) |
| PL (1) | PL197078B1 (pl) |
| PT (1) | PT1115384E (pl) |
| RU (1) | RU2232580C2 (pl) |
| SE (1) | SE9803239D0 (pl) |
| SK (1) | SK283503B6 (pl) |
| TR (1) | TR200100812T2 (pl) |
| WO (1) | WO2000016751A1 (pl) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030118645A1 (en) * | 1998-04-29 | 2003-06-26 | Pather S. Indiran | Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration |
| US20030091629A1 (en) * | 1998-03-27 | 2003-05-15 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
| US6974590B2 (en) | 1998-03-27 | 2005-12-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
| SE9803240D0 (sv) * | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
| MXPA02004293A (es) | 1999-10-29 | 2002-10-31 | Euro Celtique Sa | Formulaciones de hidrocodona de liberacion controlada.. |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| IT1318618B1 (it) * | 2000-07-10 | 2003-08-27 | A C R Applied Coating Res S A | Microsfere bioadesive a rilascio rapido per la somministrazionesublinguale di principi attivi. |
| US8017627B2 (en) | 2000-07-31 | 2011-09-13 | Nycomed Danmark Aps | Fentanyl composition for nasal administration |
| CN100518827C (zh) | 2000-10-30 | 2009-07-29 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 控释氢可酮制剂 |
| WO2003002071A2 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Lewandowski Leon J | Individualized addiction cessation therapy |
| FR2827517B1 (fr) | 2001-07-23 | 2003-10-24 | Bioalliance Pharma | Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee |
| US7109310B2 (en) * | 2001-11-16 | 2006-09-19 | Randox Laboratories, Ltd. | Method and kit for detecting, or determining the quantity of, metabolites of fentanyl and metabolites of fentanyl analogs |
| GB0217056D0 (en) * | 2002-07-23 | 2002-08-28 | Ass Octel | Use |
| GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
| CN100581586C (zh) * | 2003-01-31 | 2010-01-20 | 奥雷克索公司 | 一种快速起效的药物组合物 |
| KR20050115276A (ko) * | 2003-03-11 | 2005-12-07 | 아라키스 리미티드 | 신규한 조성물 |
| JP5137286B2 (ja) | 2003-06-10 | 2013-02-06 | 帝國製薬株式会社 | フェンタニル含有口腔粘膜貼付剤 |
| GB0315632D0 (en) | 2003-07-04 | 2003-08-13 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
| KR101184138B1 (ko) | 2003-12-31 | 2012-09-19 | 시마 랩스 인크. | 일반적인 선형 발포성 경구 펜타닐 투약 제형 및 투여 방법 |
| JP5244318B2 (ja) * | 2003-12-31 | 2013-07-24 | シーマ・ラブス、インコーポレイテッド | 発泡性経口アヘン薬投薬形態およびアヘン薬の投与方法 |
| US7858121B2 (en) * | 2003-12-31 | 2010-12-28 | Cima Labs, Inc. | Effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering fentanyl |
| US7658945B2 (en) * | 2004-02-17 | 2010-02-09 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof |
| GB0423800D0 (en) * | 2004-10-27 | 2004-12-01 | Orexo Ab | New pharmaceutical formulations |
| FR2883179B1 (fr) * | 2005-03-18 | 2009-04-17 | Ethypharm Sa | Comprime enrobe |
| EP1863456A1 (en) * | 2005-03-28 | 2007-12-12 | Orexo AB | New pharmaceutical compositions useful in the treatment of pain |
| AU2006249761A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Solid compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia |
| US20070225322A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-09-27 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia |
| US20070287740A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-12-13 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia |
| EP1968539A2 (en) * | 2005-12-13 | 2008-09-17 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Abuse resistant transmucosal drug delivery device |
| US8535714B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-09-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
| US9289583B2 (en) | 2006-01-06 | 2016-03-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
| CN101394863B (zh) * | 2006-01-06 | 2016-12-21 | 阿塞尔Rx制药有限公司 | 小体积口腔经粘膜剂型 |
| US8357114B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Drug dispensing device with flexible push rod |
| US9066847B2 (en) * | 2007-01-05 | 2015-06-30 | Aceirx Pharmaceuticals, Inc. | Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
| US8252329B2 (en) * | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
| US8865743B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-10-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
| US8753308B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-06-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
| US8202535B2 (en) | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
| US8252328B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
| BRPI0707235B8 (pt) * | 2006-01-25 | 2021-05-25 | Insys Therapeutics Inc | formulação de fentanil sublingual sem propelente, e, dispositivo de dose unitária para administração sublingual de uma formulação de fentanil sublingual |
| EP1837020A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-09-26 | Bioalliance Pharma | Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles |
| US20070260491A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Pamela Palmer | System for delivery and monitoring of administration of controlled substances |
| US20070286900A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Catherine Herry | Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process |
| US20080069891A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| US20070299687A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Pamela Palmer | Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed |
| EP3067044B1 (en) | 2006-07-21 | 2019-03-27 | BioDelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal delivery devices with enhanced uptake |
| US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| US20080090874A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-04-17 | Messina John C Jr | Treatment of breakthrough pain in patients suffering from chronic low back pain |
| FR2907680B1 (fr) * | 2006-10-27 | 2012-12-28 | Scras | Utilisation therapeutique d'au moins une neurotoxine botulique dans le traitement de la douleur induite par au moins un agent anti-cancereux |
| US8470361B2 (en) * | 2006-12-04 | 2013-06-25 | Orexo Ab | Non-abusable pharmaceutical composition comprising opioids |
| CA2677281C (en) * | 2007-02-09 | 2019-10-29 | Durect Corporation | Transoral dosage forms comprising sufentanil and naloxone |
| US10512644B2 (en) | 2007-03-12 | 2019-12-24 | Inheris Pharmaceuticals, Inc. | Oligomer-opioid agonist conjugates |
| US8173666B2 (en) | 2007-03-12 | 2012-05-08 | Nektar Therapeutics | Oligomer-opioid agonist conjugates |
| US20080287494A1 (en) * | 2007-04-24 | 2008-11-20 | Cephalon, Inc. | Transmucosal treatment methods in patients with mucositis |
| CN101686931B (zh) * | 2007-06-06 | 2013-06-19 | 巴斯夫欧洲公司 | 用于制备可咀嚼片剂和锭剂的药物配制剂 |
| NO2180844T3 (pl) | 2007-08-02 | 2018-07-21 | ||
| US8945592B2 (en) | 2008-11-21 | 2015-02-03 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same |
| EP2295046B1 (de) * | 2009-09-14 | 2012-12-19 | Acino AG | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon |
| EP3064064A1 (en) | 2009-09-30 | 2016-09-07 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
| MY150626A (en) | 2009-10-30 | 2014-02-07 | Ix Biopharma Ltd | Fast dissolving solid dosage form |
| US8927025B2 (en) | 2010-05-11 | 2015-01-06 | Cima Labs Inc. | Alcohol-resistant metoprolol-containing extended-release oral dosage forms |
| US20120183580A1 (en) * | 2011-01-13 | 2012-07-19 | Theralpha | Analgesic Composition for Transbuccal Administration |
| AU2012296346A1 (en) | 2011-08-18 | 2014-04-03 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Abuse-resistant mucoadhesive devices for delivery of buprenorphine |
| AU2012311293B2 (en) | 2011-09-19 | 2014-02-20 | Orexo Ab | New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence |
| US9901539B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
| DE102012006396A1 (de) | 2012-03-29 | 2013-10-02 | Willy Rüsch GmbH | Tracheostomietubus |
| PE20142444A1 (es) | 2012-05-02 | 2015-01-09 | Orexo Ab | Nueva composicion de alfentanilo para el tratamiento del dolor agudo |
| CN107595793B (zh) | 2012-11-30 | 2020-11-13 | 阿库拉制药公司 | 活性药物成分的自调节释放 |
| WO2015065547A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Cima Labs Inc. | Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms |
| WO2015119641A1 (en) * | 2014-02-07 | 2015-08-13 | Scilabs Pharmaceuticals | All natural, non-toxic sublingual drug delivery systems |
| WO2016086095A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Patches, methods for forming and testing pharmaceutical agent delivery patches |
| WO2017040607A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-09 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
| US20220062200A1 (en) | 2019-05-07 | 2022-03-03 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
| WO2020225773A1 (en) | 2019-05-07 | 2020-11-12 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8332556D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| US5288497A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | The University Of Utah | Compositions of oral dissolvable medicaments |
| SE8800080L (sv) * | 1988-01-13 | 1989-07-14 | Kabivitrum Ab | Laekemedelskomposition |
| JP3836566B2 (ja) * | 1996-05-13 | 2006-10-25 | 久光製薬株式会社 | フェンタニル含有経皮投与テープ製剤 |
| JP3943724B2 (ja) * | 1998-07-31 | 2007-07-11 | 東光薬品工業株式会社 | フェンタニル含有経皮投与マトリックス型貼付剤 |
| SE9803240D0 (sv) * | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
-
1998
- 1998-09-24 SE SE9803239A patent/SE9803239D0/xx unknown
-
1999
- 1999-09-24 PL PL347467A patent/PL197078B1/pl unknown
- 1999-09-24 AU AU64928/99A patent/AU764473B2/en active Active
- 1999-09-24 IL IL14212699A patent/IL142126A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-24 NZ NZ510646A patent/NZ510646A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 PT PT99952868T patent/PT1115384E/pt unknown
- 1999-09-24 AT AT99952868T patent/ATE247950T1/de active
- 1999-09-24 CZ CZ20011030A patent/CZ301562B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 JP JP2000573712A patent/JP2002526440A/ja not_active Withdrawn
- 1999-09-24 KR KR1020017003714A patent/KR100760531B1/ko active IP Right Grant
- 1999-09-24 ES ES99952868T patent/ES2207295T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 DE DE69910803T patent/DE69910803T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 US US09/787,887 patent/US6759059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 EE EEP200100176A patent/EE200100176A/xx unknown
- 1999-09-24 BR BRPI9913948-0A patent/BR9913948B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 RU RU2001111026/15A patent/RU2232580C2/ru active
- 1999-09-24 CA CA002345064A patent/CA2345064C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 CN CNB998136220A patent/CN1170524C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-24 DK DK99952868T patent/DK1115384T3/da active
- 1999-09-24 HU HU0103621A patent/HU228992B1/hu unknown
- 1999-09-24 EP EP99952868A patent/EP1115384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 WO PCT/SE1999/001688 patent/WO2000016751A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-24 TR TR2001/00812T patent/TR200100812T2/xx unknown
- 1999-09-24 HU HU1300339A patent/HU230688B1/hu unknown
- 1999-09-24 SK SK401-2001A patent/SK283503B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-20 IL IL142126A patent/IL142126A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 NO NO20011502A patent/NO332228B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 BG BG105380A patent/BG65363B1/bg unknown
-
2004
- 2004-06-04 JP JP2004167572A patent/JP4478512B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL197078B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna do podawania podjęzykowego do leczenia ostrego bólu oraz zastosowania | |
| US6761910B1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of acute disorders | |
| MXPA01003063A (en) | Fentanyl composition for the treatment of acute pain |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |