NO332228B1 - Farmasoytisk sammensetning inneholdende fentanyl for behandling av akutt smerte, samt anvendelse av fentanyl for fremstilling av en farmasoytisk sammensetning. - Google Patents

Abstract

En farmasøytisk sammensetning for behandling av akutt smerte ved sublingual administrasjon er beskrevet. Sammensetningen innbefatter en i det vesentlige vannfri ordnet blanding av fentanyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i form av mikropartikler som er festet til overflaten til bærerpartiklene som i det vesentlige er større enn partiklene av fentanyl, og er i det vesentlige vannløselige. I en foretrukket utførelsesform inneholder sammensetningen også et bioadhesjons- og/eller mukoadhesjonsfremmende middel. Oppfinnelsen angår også fremstilling av sammensetningen og anvendelsen av sammensetningen for behandling av akutt smerte

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en raskt desintegrerbar farmasøytisk sammensetning for sublingual administrasjon av fentanyl og anvendelse av fentanyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av en i det vesentlig vannfri farmasøytisk sammensetning for behandling av akutt smerte.

Akutt og/eller alvorlig smerte er en vanlig årsak for øyeblikkelig behandling eller sykehusinnleggelse. Hos kreftpasienter blir vanligvis smerte behandlet med ikke-steroide antiinflammasjonslegemidler (NSAID'er) og opiater, alene eller i kombinasjon. Kreft-smertepasienter som krever opioid blir vanligvis gitt opiater med langsom frigivelse (langsom-frigivelsesmorfin eller ketobemidon eller transdermal fentanyl). Et karakteristisk trekk ved kreftsmerte er perioder med ikke-adekvat analgesi (gjennombruddssmerte). Ofte skyldes dette øket fysisk aktivitet hos pasienten. Imidlertid forårsaker behandling av gjennombruddssmerte ved administrasjon av langtidsvirkende analgetikum med økte doser over tid uheldige bivirkninger, slik som for mye beroligende virkning, kvalme og forstoppelse. Tilgjengelige orale, rektale eller sublinguale analgesiske formuleringer har per i dag relativt lang utbruddstid eller erratiske absorpsjonskarakteristikker som ikke er godt egnet for å kontrollere akutt eller gj ennombruddssmerte.

Tilstander med akutt operativ/postoperativ eller traumatisk/posttraumatisk smerte så vel som smerte på grunn av alvorlig sykdom (f. eks. myokardialt infarkt, nephrolithiasis,

etc.) blir vanligvis behandlet med opioidanalgetikum som administreres parenteralt (ved intravenøs eller intramuskulær administrasjon) for å oppnå et raskt utbrudd av analgesi. I slike tilfeller er orale alternativer med rask virkning av betydelig terapeutisk interesse.

Fentanyl, N-(l-fenetyl-4-piperidyl)-propioanilid, er en opioidagonist og har mange av de farmakodynamiske effektene til opiater, slik som morfin og meperidin. Imidlertid, sammenlignet med disse opiatene, fremviser fentanyl lite hypnotisk aktivitet, induserer sjelden histaminfrigivelse og respirasjonsdepresjonen er mer kortlivet. Fentanyl er kommersielt tilgjengelig for intravenøs, intrabukkal (pille-transmukosai) og transdermal administrasjon.

Etter parenteral administrasjon av fentanyl er den analgesiske virkningen raskere og mindre vedvarende enn den for morfin og meperidin. Utbruddet av analgesi som følger intravenøs administrasjon er rask. Toppanalgesi oppnås etter noen få minutter. Etter transbukkal administrasjon av en pille, er konsumpsjonen av pillen vanligvis fullstendig i løpet av 30 minutter og topp-plasmakonsentrasjonene opptrer rundt 20 minutter, som beskrevet av f. eks. Farrar et al, J. Nati.Cancer Inst. 1998, 90(8), s. 611-616. Analgesivirkning fremkommer i løpet av 5-15 minutter og toppen ved ca. 20-50 minutter. Mens dette er en forbedring i forhold til oral administrasjon for gastrointestinalt opptak, vil en raskere analgesivirkning være av vesentlig fordel for pasienten. I tillegg blir vesentlige mengder pille-administrert fentanyl svelget av pasienten. Dette er ikke ønskelig og resulterer i administrasjon av overdrevne mengder av legemidlet, som kan gi opphav til bivirkninger.

Fentanyl har det toksiske potensialet til opiatagonister, og vanlige forsiktighetsregler på dette feltet må observeres. Respirasjonsundertrykkelse er den mest vanlige hendelsen, som opptrer etter bukkal, parenteral så vel som transdermal administrasjon. Hos pasienter som mottar transmukosal fentanyl er ansiktsrødme og kløe relativt vanlig. Kvalme og oppkast er også hyppig etter bukkal behandling.

Et formål med den foreliggende oppfinnelsen er å muliggjøre behandling av akutt eller gjennombruddssmerte ved peroral administrering av fentanyl på en måte som gir opphav til farmakologisk effektive plasmanivåer av fentanyl i løpet av kort tid etter administrasjon.

Det er et formål ved den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en farmasøytisk sammensetning egnet for det formålet.

Det er et ytterligere formål med den foreliggende oppfinnelse å gi anvisninger til en anvendelse av fentanyl for fremstilling av et medikament for sublingual administrasjon som inneholder en fysiologisk effektiv dose av fentanyl anvendt for behandling av akutt smerte.

Den eneste figuren med tegning viser resultatet av en test av biotilgjengelighet av det aktive midlet i en sammensetning ifølge oppfinnelsen. Det er et diagram som viser plasmakonsentrasjon av midlet i forhold til tiden etter administrasjon.

I forbindelse med oppfinnelsen innbefatter den perorale behandlingen av akutt eller gjennombruddssmerte sublingual administrasjon av en ordnet blanding som innbefatter en farmakologisk effektiv mengde av fentanyl eller en eller flere av dens farmasøytisk akseptable salter. Det er fordelaktig at fentanyl eller et eller flere av dens farmasøytisk akseptable salter blir administrert sublingualt i kombinasjon med en bioadhesjons-og/eller mukoadhesjonsfremmende forbindelse.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes det en enkeltdose farmasøytisk sammensetning for sublingual administrasjon, som innbefatter en farmakologisk effektiv mengde av fentanyl eller en eller flere av dens farmasøytisk akseptable salter. I en foretrukket utførelsesform inneholder nevnte sammensetning også en bioadhesjons- eller mukoadhesjonsfremmende forbindelse. Denne sammensetningen reduserer erratisk legemiddelabsorpsjon via svelget spytt og muliggjør administrasjon av små mengder fentanyl. Derfor reduserer den vesentlig risikoen for bivirkninger og intrapasient-, så vel som interpasientvariasjon, av terapeutisk respons. Derved blir risikoen for legemiddelakkumulering redusert, hvilket gjør det farmasøytiske preparatet godt egnet for repeterende dosering hos kreftpasienter som lider av akutt smerte.

Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen for behandling av akutt smerte ved sublingual administrering er følgelige kjennetegnet ved at den innbefatter en vesentlig vannfri ordnet blanding av mikropartikler av fentanyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav festet til overflaten av bærerpartikler, idet nevnte bærerpartikler er vesentlig større enn nevnte mikropartikler av fentanyl og er i det vesentlige vannløselige, og et bioadhesjons- og/eller mukoadhesjonsfremmende middel hovedsakelig festet til overflatene av nevnte bærerpartikler.

Sammensetningen ifølge oppfinnelsen bør inneholde fra 0,05 opp til 20 vekt-% fentanyl. Mer foretrukket inneholder sammensetningene fra 0,05 til 5 vekt-% fentanyl, og særlig fra 0,1 til 1 vekt-%. Innholdet kan også uttrykkes som mengden fentanyl i en doseenhet av sammensetningen, slik som en tablett. I dette tilfelle bør en doseenhet inneholde fra 0,05 til 20 mg, og foretrukket 0,1 til 5 mg fentanyl. Når fentanyl anvendes i form av et salt, bør disse prosentandelene og mengdene omregnes i henhold til dette.

Som nevnt overfor innbefatter den sublinguale sammensetningen en ordnet blanding av et eller flere bioadhesive og/eller mukoadhesive bærersubstanser belagt med fentanyl eller et av dets farmasøytisk akseptable salter.

Det er foretrukket å formulere sammensetningen ifølge oppfinnelsen ved anvendelse av teknologien for formulering av raskt oppløsende ordnet-blandingssammensetninger beskrevet i europeisk patent EP 0 324 725.1 disse sammensetningene dekker legemidlet i fint dispergert tilstand overflaten til vesentlig større bærerpartikler. Slike sammensetninger desintegrerer raskt i vann og dispergerer derved deres innhold av mikroskopiske legemiddelpartikler. Imidlertid har denne teknikken ifølge litteraturen, ved å anvende en ordnet blanding for rask legemiddeloppløsning, hittil kun blitt rapportert å være egnet for normal oral legemiddelterapi, dvs. for faste doseringsformer som er svelgbare. For slike preparater finner oppløsningen av legemiddelpartikler sted i maven, dvs. i en miljø hvor det eksisterer et relativt stort væskevolum som kan løse opp legemiddelpartiklene. I litteraturen er oppløsningstesting av ordnede blandinger blitt utført med et stort vannvolum, vanligvis 1 liter. Muligheten for å anvende ordnede blandinger for sublingual administrasjon, hvor volumet væske som er tilgjengelig som løsemiddel er begrenset til noen få milliliter, er ikke blitt ansett som en mulig tilnærming. Det var derfor uventet at den foreliggende formen av et fast doserings-formpreparat og administrasjonsruten gir positive og anvendelige resultater.

I en slik ordnet blanding har fentanyl eller salt derav foretrukket en midlere partikkelstørrelse under 10 um. Denne størrelsen blir bestemt på vektbasis, hvilket oppnås direkte ved f. eks. tørrsiktingsanalyse, som er kjent for fagmannen.

Som nevnt ovenfor blir et bioadhesjons- og/eller mukoadhesjonsfremmende middel i tillegg tilsatt til bærerpartiklene i forbindelse med oppfinnelsen. Det bioadhesjons-og/eller mukoadhesjonsfremmende midlet er effektivt til å bevirke at fentanyl festes til det orale slimet og kan i tillegg fremvise egenskaper med å svelle og ekspandere i kontakt med vann og således gjøre at tabletten eller bærerpartiklene desintegrerer når de fuktes med spytt. Det bio/mukoadhesjonsfremmende midlet må deretter være til stede på overflaten av bærerpartiklene, men det kan eventuelt også være til stede i disse partiklene, som beskrevet nedenfor.

Uttrykket "mukoadhesjon" er ment å betegne en adhesjon til slimmembraner som er dekket med slim, slik som de i det orale hulrommet, mens uttrykket "bioadhesjon" er ment å betegne en adhesjon til biologiske overflater mer generelt, som inkluderer slimmembraner som ikke er dekket av slim. Disse uttrykkene overlapper generelt som definisjoner og kan anvendes innbyrdes utbyttbart, selv om uttrykket "bioadhesjon" har et noe bredere omfang. I den foreliggende beskrivelsen og kravene tjener de to uttrykkene samme formål med hensyn til formålet med oppfinnelsen, og er blitt uttrykt ved anvendelse av fellestermen "bio/mukoadhesjon".

Egnede bærerpartikler inneholder fra 0,1 opp til 25 vekt-% bio/mukoadhesjonsfremmende forbindelse, basert på den totale sammensetningen. I praksis er innhold under 1 vekt-% funnet å gi en ikke-tilstrekkelig bio/mukoadhesjonseffekt. Det foretrukne omradet for innhold av bio/mukoadhesjonsfremmende middel er fra 1 til 15 vekt-%.

Det er foretrukket at det bio/mukoadhesjonsfremmende midlet er en polymersubstans, foretrukket en substans med en gjennomsnittlig molekylvekt over 5000 (vektgjennomsnitt). Graden av hydratisering av grenseflaten til det slimadhesjons-fremmende midlet er viktig ved utvikling av bio/mukoadhesjonskrefter. Derfor, dess raskere svelling av polymeren, dess raskere blir initieringen av bio/mukoadhesjonen. Hydratiseringen av bioadhesive midler gjør dem også anvendelige som absorpsjons-forsterkere i forbindelse med oppfinnelsen.

Foretrukket er bærerpartikkelstørrelsen fira 50 til 750 um, mer foretrukket fra 100 til 600 um. Selv om partikkelstørrelsene utenfor dette området kan anvendes, oppleves praktiske problemer ved formulering av farmasøytiske preparater fra partikler som har slike størrelser. Bæreren som anvendes kan innbefatte en hvilken som helst substans som er farmasøytisk akseptabel, er svært løselig i vann og som kan formuleres til partikler tilpasset inkorporering av et bio/mukoadhesjonsfremmende middel. Et antall slike substanser er kjente for fagmannen. Som egnede eksempler kan nevnes karbohydrater, slik som sukker, mannitol og laktose, eller farmasøytisk akseptable uorganiske salter, slik som natriumklorid eller kalsiumfosfat.

Ifølge et særlig foretrukket aspekt av oppfinnelsen innbefatter bæreren også et fragmenteringsfremmende middel. Med et fragmenteringsfremmende middel er det ment et skjørt materiale som enkelt knuses eller brytes opp når en farmasøytisk sammensetning som det utgjør en del av sammenpresses til en tablett. Idet et bio/mukoadhesjons-fremmende middel også inkorporeres i bæreren så vel som tilsettes til bæreroverflaten, vil ytterligere overflater av bio/mukoadhesjonsfremmende middel deretter bli eksponert for hydratisering. Denne effekten er særlig uttalt når det bio/mukoadhesjonsfremmende midlet også tjener som et desintegreringsmiddel. Mannitol og laktose er blitt funnet å være særlig egnet som fragmenteringsfremmende midler.

Tilsetting av en farmasøytisk akseptabelt surfaktant til sammensetningen er også et foretrukket trekk ved oppfinnelsen. Den økte fukteeffekten til surfaktanten øker hydratiseringen av bærerpartiklene hvilket resulterer i raskere initiering av bio/mukoadhesjonen. Surfaktanten bør være i fint oppdelt form og blandet godt med fentanyl. Mengden surfaktant bør være fra 0,5 til 5 vekt-% av sammensetningen og foretrukket fra 0,5 til 3 vekt-%.

Som eksempler på egnede surfaktanter kan nevnes natriumlaurylsulfat, polysorbater, gallesyresalter og blandinger av disse.

Et antall polymerer kjent i litteraturen kan anvendes som bio/mukoadhesjonsfremmende midler. I tillegg til deres polymere natur er også deres evne til å svelle viktig. På den annen side er det også viktig at de er i det vesentlige uløselig i vann. Deres svellefaktor i forhold til volumet når de bringes i kontakt med vann eller spytt bør foretrukket være minst 10, mens en faktor på minst 20 er mer foretrukket. Eksempler på slike bio/mukoadhesjonsfremmende midler inkluder cellulosederivater, slike som hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksyetylcellulose (HEC), hydroksypropylcellulose (HPC), metylcellulose, etylhydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose (NaCMC); stivelsesderivater slik som moderat tverrbundet stivelse; akrylpolymerer slik som karbomer og dens derivater (polykarbofyl, Carbopol® etc); polyetylenoksid (PEO), kitosan (poly-(D-glukosamin)); naturlige polymerer slik som gelatin, natriumalginatpektin; skleroglukan; xantangummi; guargummi; poly ko-(metylvinyleter/maleinsyreanhydrid); mikrokrystallinsk cellulose (Avicel®; og krosskaramellose. Kombinasjoner av to eller flere bio/mukoadhesive polymerer kan også anvendes. Mer generelt kan et hvilket som helst fysiologisk akseptabelt middel som viser bio/mukoadhesive egenskaper med fordel anvendes i bæreren. Bestemmelse av bio/mukoadhesiv virkning kan bestemmes in vitro, for eksempel ifølge G. Sala et al., Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat. 16:420,1989.

Noen egnede kommersielle kilder for representative bio/mukoadhesive polymerer inkluderer: Carbopol® akrylkopolymer - BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA; HPMC - Dow Chemical Co., Midland,), MI, USA;

NEC (Natrosol) - Hercules Inc., Wilmington, DE., USA;

HPC (Klucel® - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;

NaCMC - Hercules Inc. Wilmington, DE.. USA;

PEO - Aldrich Chemicals, USA;

Natriumalginat, - Edward Mandell Co., Ing., Carmel, NY, USAi

Pektin - BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA.

Ac-Di-Sol® (modifisert cellulosegummi med en høy svellbarhet) - FMC Corp., USA; Aktigum, - Mero-Rousselot-Satia, Baupte, Frankrike;

Satiaksan -Sanofi Biolndustries, Paris, Frankrike;

Gantrez® - ISP, Milan, Italia;

Chitosan - Sigma, St Louis, MS, USA.

Avhengig av typen og andelen bio/mukoadhesjonsfremmende middel som anvendes kan hastigheten og intensiteten på bio/mukoadhesjonen varieres. Ifølge et av de foretrukne trekkene ved oppfinnelsen er substanser med høy og rask svellingskapasitet foretrukket.

For at den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen skal fungere tilfredsstillende når et bio/mukoadhesjonsfremmende middel tilsettes dertil må dette midlet posisjoneres på overflaten av bærerpartiklene. Det bio/mukoadhesjonsfremmende midlet kan blandes med bærerpartiklene på flere måter. I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen blir en fin partikulær kvalitet av det bio/mukoadhesjonsfremmende midlet blandet sammen med den grovere bæreren i en tilstrekkelig tid til å fremstille en ordnet blanding, hvor de finere partiklene eksisterer som adskilte primære partikler festet til overflatene av bærerpartiklene. Således blir det bio/mukoadhesjonsfremmende midlet innblandet på samme måte som den aktive forbindelsen beskrevet i europeisk patent nr. 0 324 725.

I enda en annen utførelsesform av oppfinnelsen kan det bio/mukoadhesjonsfremmende midlet, ved siden av dets perifere orientering på overflatene av bærerpartiklene, også bli inkorporert i bærerpartiklene på forskjellige måter. For eksempel kan den fint dispergerte bæreren granuleres sammen med fint dispergert bio/mukoadhesiv i en væske som ikke løses i bio/mukoadhesivet eller forårsaker at det sveller. I dette tilfelle må de tørre bestanddelene først blandes og den resulterende blandingen blir deretter gjort fuktig med en ikke-oppløsende/ikke-svellende væske, slik som absolutt etanol. Den resulterende massen blir granulert, for eksempel ved å tvinge den gjennom et filter. Den blir deretter tørket og malt fint. Alternativt kan den fuktige massen tørkes og deretter granuleres. En annen måte å fremstille bærerpartiklene ifølge oppfinnelsen på er å løse opp bærermidlet i et løsemiddel som ikke løser opp det bio/mukoadhesjonsfremmende midlet eller forårsaker at det sveller, fulgt av tilsetting av det bio/mukoadhesjonsfremmende midlet til løsningen, fordampe løsemidlet og granulere residuet. Andre fremgangsmåter er også tilgjengelige for fagmannen. Uavhengig av den anvendte fremgangsmåten blir den egnede kornstørrelsesfraksjonen av bærermidlet som inneholder bio/mukoadhesjonsfremmende midler fremstilt i et siste trinn, for eksempel ved å føre de partikulære blandingene gjennom en sikt eller sil med en passende meshstørrelse, for eksempel en US meshstørrelse fra 35 til 170.

Det bio/mukoadhesjonsfremmende midlet har foretrukket en partikkelstørrelse mellom 1 og 100 (xm. Når partiklene av dette midlet blir blandet med bærerpartiklene for å danne en ordet blanding ligger deres størrelse innenfor den lavere delen av størrelsesintervallet, og egnet er deres størrelse under 10 um. Når det bio/mukoadhesjonsfremmende midlet skal inkorporeres i bærerpartiklene kan dets partikkelstørrelse være innenfor den øvre delen av størrelsesintervallet.

Oppfinnelsen er særlig rettet mot administrasjon av fentanyl og dets farmakologisk akseptable salter, slik som sitrat eller maleat, som ikke lett løses i vann. Partiklene av fentanyl eller salt derav vil egnet ha en maksimal partikkelstørrelse på ca. 24 um, men vil foretrukket ikke være større enn ca. 10 um. Fentanyl vil festes til bærerpartiklene ved tørrblanding av ingrediensene i løpet av en tidsperiode av tilstrekkelig lengde. Denne tidsperioden kan variere avhengig av blandeutstyret som anvendes. Fagmannen vil ikke ha noen problemer med å bestemme, ved eksperimentering, en egnet blandetid for en gitt kombinasjon av aktiv substans, bio/mukoadhesjonsfremmende middel og bærer, ved anvendelse av et spesielt blandeutstyr.

En annet foretrukket aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen innbefatter inkorporeringen av et desintegreringsmiddel i sammensetningen ifølge oppfinnelsen. Et slikt middel vil akselerere dispergeringen av bærerpartiklene. Eksempler på desintegreringsmidler som kan anvendes i forbindelse med oppfinnelsen inkluderer tverrbundet polyvinylpyrrolidon, karboksymetylstivelse, naturlig stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, cellulosegummi og blandinger av disse. Et foretrukket innhold av desintegreringsmiddel er fra 1 % til 10 % av sammensetningen. Som det fremgår, overlapper definisjonene av desintegreringsmiddel og det bio/mukoadhesjonsfremmende midlet i noen grad og det kan være foretrukket at begge funksjonene utføres av samme substans. Imidlertid er det viktig å legge merke til at disse to kategoriene eksipienter ikke er like og at de er effektivt fungerende desintegreringsmidler som ikke fremviser bio/mukoadhesjons-egenskaper, og vice versa.

De ordnede blandingene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan inkorporeres i forskjellige typer farmasøytiske preparater ment for sublingual administrasjon. Uten hensyn til formen av preparatet er det viktig for preparatet å i det vesentlige være fritt for vann, siden dets bio/mukofremmende karakter kommer som et resultat av dets praktisk talt umiddelbare hydratisering når den bringes i kontakt med vann eller spytt. Prematur hydratisering vil drastisk redusere de mukoadhesjonsfremmende egenskapene og resultere i en prematur oppløsning av den aktive substansen.

En farmasøytisk sammensetning for den foretrukne sublinguale administrasjonsrute kan oppnås ved å kombinere den tidligere nevnte ordnede blandingen med vanlige farmasøytiske additiver og eksipienter anvendt i litteraturen for sublinguale preparater. Passende formuleringsfremgangsmåter er godt kjente for fagmannen; se for eksempel Pharmaceutical Dosage Forms: Volum 1, annen utgave, Lieberman H A et al., Eds.; Marcel Dekker, New York og Basel 1989, s. 354-356, og litteratur sitert deri. Egnede additiver innbefatter ytterligere bærermidler, konserveringsmidler, smøremidler, glidemidler, desintegrasjonsmidler, aromastoffer og fargestoffer.

Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig også anvendelse av fentanyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i mikropartikulær form for fremstilling av en i det vesentlige vannfri farmasøytisk sammensetning for behandling av akutt smerte ved sublingual administrasjon, hvori mikropartiklene er festet til overflaten av bærerpartiklene som er vesentlig større enn nevnte mikropartikler og er i det vesentlige vannløselige, og et bioadhesjons- og/eller mukoadhesjonsfremmende middel hovedsakelig festet til overflatene på nevnte bærerpartikler.

Således tilveiebringer oppfinnelsen en doseringsform som er billig og enkel å produsere, som muliggjør rask frigivelse av aktiv substans og fremmer fentanylopptak gjennom oralt slim. Anvendelsen av en lavdose fentanyl er tilveiebrakt for å støtte en kort virkningsvarighet ved samtidig å muliggjøre et gjentakende doseringsprogram for pasienter som trenger behandling for tilbakevendende akutt eller gjennombruddssmerte.

Oppfinnelsen vil nå bli illustrert i mer detalj ved referanse til eksempler som viser foretrukne utførelsesformer.

Eksempel 1. Fremstilling av en raskt desintegrerende tablett med bio/ mukoadhesi onsfremmende e genskaper.

Et kar med 1000 tabletter ble fremstilt fra følgende sammensetning: 81,5 g mannitol og 2,0 g Ac-Di-Sol® (desintegreirngsmiddel og bio/mukoadhesjonsfremmende middel) ble blandet med ca. 170 ml absolutt etanol. Den tørkede blandingen ble tvunget gjennom en metallsikt med 1 mm mesh bredde og den resulterende fraksjonen, som har en partikkelstørrelse på ca. 250 til 450 mikrometer, ble blandet med 500 mg mikronisert fentanyl og med 1,0 0 g fint malt natriumlaurylsulfat (surfaktant) i løpet av en periode på 50 timer. Den resulterende blandingen ble blandet med 5,0 g Avicel® Ph 101 og 10,0 g natriumalginat (bio/mukoadhesjonsfremmende middel og desintegreringsmiddel) i løpet av 60 minutter. Den resulterende blandingen ble presset sammen til tabletter med et sammenpresningstrykk på 200 Mpa, hvor hver tablett har en vekt på 100 mg og som inneholder 0,5mg fentanyl.

Oppløsningsgraden til tablettene fremstilt på denne måten ble undersøkt i henhold til USP XXIII ("Paddle Method") ved to forskjellige rørehastigheter, 25 og 100 rpm.

Eksempel 2. Fremstilling av en raskt desintegrerende tablett med bio/ mukoadhesjonsfremmende egenskaper.

Et kar med 1000 tabletter ble fremstilt med følgende sammensetning: 91,0 g mannitol (granulær kvalitet med en partikkelstørrelse fra 250 til 450 um) og 1,0 g natriumlaurylsulfat og 500 mg mikronisert fentanyl ble blandet i en V-blander i løpet av 24 timer. Deretter ble 5,0 g Avicel® PH101 og 2,0 Ac-Di-Sol® (her anvendt både som et desintegreringsmiddel og som et bio/mukoadhesjonsfremmende middel) blandet i ytterligere 2 timer. Til slutt ble 0,5 magnesiumstearat blandet inn i løpet av 2 minutter. Den resulterende tablettmassen ble sammenpresset til tabletter med et sammenpresningstrykk på 13 Mpa, hvor hver tablett inneholder 0,5 mg fentanyl.

Desintegrasjonstiden ble testet ved anvendelse av apparatet beskrevet i Ph.Eur (siste utgave).

Det ble funnet at desintegrasjonstiden var mindre enn 15 sekunder.

Som sammenligning ble også vanlig raskt oppløsende tabletter fremstilt. Tørr mannitol som har en partikkelstørrelse på 250-450 mikrometer ble tørrblandet med mikronisert fentanyl uten ytterligere tilsetting av eksipienter. Blandingstiden var 50 timer. Den resulterende blandingen ble presset sammen til tabletter med et sammenpresningstrykk på 200 Mpa, hvor hver tablett inneholder 0,5 mg fentanyl.

Resultatene fira denne undersøkelsen viser at den ordnede blandingen med bio/mukoadhesjonsegenskaper ifølge oppfinnelsen (eksempel 1) har en oppløsningsgrad tilsvarende vanlige raskt oppløsende tablettformuleringer. Hele tabletten ble oppløst i løpet av 2 minutter. Videre var den raske desintegrasjonen som ble funnet for tablettene i eksempel 2 lik eller bedre med den som gjaldt for vanlige tabletter.

Eksempel 3. Evaluering av opptak ved sublingual administrasjon.

Til en pasient som lider av gjennombruddssmerte pga. kreft ble det administrert 400 ug fentanyl som en sublingual tablett formulert som beskrevet i eksempel 1. Plasmakonsentrasjonen av fentanyl ble overvåket i løpet av 240 minutter etter administrering og resultatene er vist i den ledsagende figuren. Som det fremgår var opptaket av fentanyl raskt, med maksimalverdien oppnådd allerede etter 5 minutter. Dette viser at et sublingualt preparat ifølge oppfinnelsen gir raskt opptak av det aktive midlet, selv om et svært lite volum væske er tilgjengelig for oppløsning gjennom denne administrasjonsruten.

Eksempel 4. Evaluering av bio/ mukoadhesive egenskaper.

For in vitro evaluering av bio/mukoadhesive egenskaper av formuleringen ifølge oppfinnelsen ble en fremgangsmåte som tillater evaluering av bio/mukoadhesjonsfremmende egenskaper direkte på ferdige doseringsformer (Sala, G.E. et al, Proe, Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16:420, 1989) anvendt. Evalueringen ble basert på målinger på strømningen av vann som kreves for å fjerne den aktive substansen fra en kanintarmmembran. En stripe av kaninmukosa ble plassert horisontalt i et egnet temperaturkontrollert kammer satt til 37 °C. Vevet ble først vasket med forhånds-bestemte volumer av vann ved hjelp av en peristaltisk pumpe.

Forhåndssammenpressede sammensetninger ifølge eksempel 1 (5-15 mg) ble deretter plassert på vevet og ble holdt der i 2 minutter for å sikre tilstrekkelig oppløsning. Etter dette fulgte en eluering med vann tilført ved hjelp av en peristaltisk pumpe i løpet av 10 minutter. Avrenset fentanyl ble samlet opp og mengden bestemt ved radioimmuno-undersøkelse (RIA) for å bestemme prosent fentanyl fjernet. Etterfølgende tester ble utført ved anvendelse av økte elueringsstrømningshastigheter. Resultatene er vist i tabell 1; prosentangivelsene for fjernelse ved en høy strømningshastighet er listet for: A Bio/mukoadhesjonsblanding ifølge oppfinnelsen (eksempel 1);

B Bio/mukoadhesjonsblanding ifølge oppfinnelsen (eksempel 2);

C Vanlig blanding for rask oppløsning som ikke inneholder noen bio/mukoadhesjonsfremmende midler

I den foregående beskrivelsen er den foreliggende oppfinnelsen blitt beskrevet med referanse til forskjellige eksempler og foretrukne utførelsesformer.

Claims (18)

1. Farmasøytisk sammensetning for behandling av akutt smerte ved sublingual administrering,karakterisert vedat den innbefatter en vesentlig vannfri, ordnet blanding av mikropartikler av fentanyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav festet til overflaten av bærerpartikler, hvor nevnte bærerpartikler er vesentlige større enn nevnte mikropartikler av fentanyl og er i det vesentlige vannløselige, og et bioadhesjons- og/eller mukoadhesjonsfremmende middel hovedsakelig festet til overflatene av nevnte bærerpartikler.

2. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat den innbefatter fra 0,05 til 20 vekt-% fentanyl.

3. Sammensetning ifølge krav 1 eller 2,karakterisertv e d at den innbefatter fira 0,05 til 5 vekt-% fentanyl, foretrukket fira 0,1 til 1 vekt-%.

4. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat partiklene av fentanyl har en vektbasert midlere diameter på mindre enn 10 um.

5. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4,karakterisert vedat den midlere siktdiameteren til bærerpartiklene er mindre enn 750 um, foretrukket fira 100 til 600 um.

6. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5,karakterisert vedat bæreren innbefatter et skjørt materiale som vil fragmentere lett ved sammenpresning.

7. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat bærerpartiklene inneholder fra 0,1 til 25 vekt-% bio-/mukoadhesjonsfremmende middel, foretrukket fra 1 til 15 vekt-%, basert på totalsammensetningen.

8. Sammensetning ifølge krav 7,karakterisert vedat det bio-/mukoadhesjonsfremmende midlet er utvalgt fra en gruppe som består av akrylpolymerer, cellulosederivater, naturlige polymerer som har mukoadhesjonsegenskaper, og blandinger derav.

9. Sammensetning ifølge krav 8,karakterisert vedat det bio-/mukoadhesjonsfremmende midlet er utvalgt fra en gruppe som består av cellulosederivater som innbefatter hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, etylhydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose og modifisert cellulosegummi; krosskaramellose; modifisert stivelse; akrylpolymerer som innbefatter karbomer og dets derivater; polyetylenoksid; kitosan; gelatin; natriumalginat; pektin; skleroglukan; xantangummi, guargummi; poly-ko-(metylvinyleter-maleinsyreanhydrid); og blandinger derav.

10. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9,karakterisert vedat den videre innbefatter en farmasøytisk akseptabelt surfaktant i en fint dispergert form og godt blandet med fentanylet.

11. Sammensetning ifølge krav 10karakterisert vedat surfaktanten er til stede i en mengde på fra 0,5 til 5 vekt-% av sammensetningen, foretrukket 0,5 til 3 vekt-%.

12. Sammensetning ifølge krav 10 eller 11,karakterisertv e d at surfaktanten er utvalgt fra en gruppe som består av natriumlaurylsulfat, polysorbat, gallesyresalter og blandinger derav.

13. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-12,karakterisert vedat bærerpartiklene innbefatter et vannløselig, farmasøytisk akseptabelt karbohydrat og/eller uorganisk salt.

14. Sammensetning ifølge krav 13,karakterisert vedat bærerpartiklene innbefatter et eller flere av materialene mannitol, laktose, kalsiumfosfat og sukker.

15. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-14,karakterisert vedat bærerpartiklene inneholder minst et farmasøytisk desintegreringsmiddel som fremmer dispergeringen av mikropartikler av fentanyl over den sublinguale mukosa.

16. Sammensetning ifølge krav 15,karakterisert vedat desintegreringsmidlet er utvalgt fra en gruppe som består av tverrbundet polyvinylpyrrolidon, karboksymetylstivelse, naturlig stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, cellulosegummi og blandinger derav.

17. Sammensetning ifølge krav 15 eller 16,karakterisertv e d at desintegreringsmidlet er til stede i en mengde fira 1 til 10 vekt-% av sammensetningen.

18. Anvendelse av fentanyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i mikropartikulær form for fremstilling av en i det vesentlige vannfri farmasøytisk sammensetning for behandling av akutt smerte ved sublingual administrasjon, hvori mikropartiklene er festet til overflaten av bærerpartiklene som er vesentlig større enn nevnte mikropartikler og er i det vesentlige vannløselige, og et bioadhesjons- og/eller mukoadhesjonsfremmende middel hovedsakelig festet til overflatene av nevnte bærerpartikler.