CZ20011030A3

CZ20011030A3 - Fentanylový prostředek pro léčení akutních bolestí

Info

Publication number: CZ20011030A3
Application number: CZ20011030A
Authority: CZ
Inventors: Anders Pettersson; Christer Nyström; Hans Lennernäs; Bo Lennernäs; Thomas Hedner
Original assignee: Diabact Ab
Priority date: 1998-09-24
Filing date: 1999-09-24
Publication date: 2001-09-12
Also published as: WO2000016751A1; PL197078B1; ES2207295T3; TR200100812T2; BG65363B1; HU228992B1; NO332228B1; AU6492899A; EP1115384B1; SK283503B6; PL347467A1; US6759059B1; PT1115384E; JP2004269545A; RU2232580C2; KR100760531B1; HUP0103621A2; DK1115384T3; NZ510646A; CA2345064C

Description

Fentanylový prostředek pro léčeni akutní bolesti

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká rychle se rozpadajícího farmaceutického prostředku pro sublingvální podávání fentanylu, způsobu léčení akutní bolesti a způsobu výroby odpovídajícího léku.

Dosavadní stav techniky

Akutní a/nebo prudká bolest je běžným důvodem nouzového ošetření nebo hospitalizace. U pacientů s rakovinou se bolest obvykle léčí nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) a opiáty buď samostatně nebo v kombinaci. Pacientům s bolestí vyvolanou rakovinou, kteří vyžadují opiáty, se obvykle podávají pomalu se uvolňující opiáty (pomalu se uvolňující morfin nebo ketobemidon nebo transdermálně fentanyl). Charakteristickým rysem bolesti způsobené rakovinou jsou periody neadekvátní analgézie (pronikavá bolest) . Nejčastěji jsou způsobeny zvýšenou fyzickou aktivitou pacienta. Nicméně léčení pronikavé bolesti častějším podáváním zvýšeného množství dlouho působícím analgetik způsobuje nepříjemné vedlejší účinky, jako je přílišné utlumení, zvracení a zácpa. V současnosti dostupné orální, rektální nebo sublingvální analgetické prostředky mají relativně dlouhou dobu než začnou účinkovat nebo mají nepravidelné absorpční charakteristiky, které nejsou vhodné pro kontrolu akutní nebo pronikavé bolesti.

Stavy akutní operační/postoperační nebo traumatické/posttraumatické bolesti stejně jako bolesti způsobené těžkými nemocemi (např. infarkt myokardu, nefrolitiáza, atd.) se obvykle léčí opiátovými analgetiky, které se podávají parenterálně (intravenózním nebo

intramuskulárnim podáváním), čímž se dosáhne rychlého účinku analgetika. V takových případech jsou ovšem ve středu farmaceutického zájmu jejich orální alternativy s rychlým účinkem.

Fentanyl, N- (1-fenethyl-4-piperidyl)propioanilid, je opioidní agonista, který má mnoho farmakodynamických účinků jako opiáty typu morfinu a meperidinu. Nicméně ve srovnání s těmito opiáty má fentanyl slabý uspávači účinek, vzácně vyvolává uvolňování histaminu a také případné dýchací potíže mají kratší trvání. Fentanyl je komerčně dostupný pro intravenózní podávání, podávání ústní dutinou (přestupem přes sliznici) a transdermální podávání.

Po parenterálním podání fentanylu je analgetický účinek rychlejší a kratší než u morfinu a meperidinu. Nástup analgetického účinku, který následuje po intravenózním podávání je rychlý. Vrcholu analgetického účinku se dosahuje během několika málo minut. Při podání ústní dutinou (přestupem přes sliznici) se prostředek v ústech obvykle spotřebuje během 30 minut a vrcholu koncentrace v plazmě se dosáhne asi po 20 minutách, jak je popsáno například v práci Farrar a kol.,

J. Nati. Cancer Inst., 90(8), str. 611-616 (1998). Analgetického účinku se dosáhne během 5 minut až 15 minut a vrcholu účinku během 20 minut až 50 minut. I když se jedná oproti orálnímu podávání zacílenému na podání gastrointestinální cestou, o zlepšení, pro pacienta by byl rychlejší nástup analgetického účinku velkou výhodou. Navíc pacient spolyká podstatné množství tímto způsobem podávaného fentanylu. To není žádoucí a vede to k podávání přebytečného množství léku, které pak může prohloubit vedlejší účinky.

Fentanyl má toxické účinky podobné ostatním opiátovým agonistům a proto je nutné dodržovat bezpečnostní opatření, která jsou v této problematice obvyklá. Dýchací poruchy jsou nejvážnějšími vedlejšími účinky, ke kterým dochází po • · • · · · • · parenterálním podání, transdermálním podáni stejně jako po podání ústní dutinou (přestupem přes sliznicí). U pacientů, kterým je fentanyl podáván přestupem přes sliznicí jsou relativně časté svědění. Také při tomto způsobu podání dochází často k průjmům a zvracení.

Podstata vynálezu

Jedním z předmětů předkládaného vynálezu je poskytnout léčení akutní nebo pronikavé bolesti perorálním podáváním fentanylu tak, aby došlo ke zvýšení farmakologicky účinného množství v plazmě v krátké době po podání.

předmětem předkládaného vynálezu prostředek vhodný pro takový účel, předmětem předkládaného vynálezu způsob pro výrobu takového prostředku.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu způsob výroby léku pro subligvální podávání, fyziologicky účinnou dávku fentanylu použitelnou pro léčení

Dalším je poskytnout farmaceutický

Dalším je poskytnout je poskytnout který obsahuje akutní bolesti.

Popis obrázku

Jediný obrázek ukazuje výsledek testu biodostupnosti aktivního činidla v prostředku podle předkládaného vynálezu. Jedná se o diagram ukazující koncentraci činidla v plazmě vynesenou proti času po podání.

Shrnutí vynálezu

Podle předkládaného vynálezu zahrnuje perorální léčení akutní nebo pronikavé bolesti zahrnující sublingvální podávání uspořádané směsi obsahující farmakologicky účinné množství fentanylu nebo jednoho nebo více jeho farmaceuticky přijatelných solí. V preferovaném provedení se fentanyl nebo jedna nebo více jeho farmaceuticky přijatelných solí podávají bioadhezi • · ·*···· • · · ·· • · · ·♦ ·· • · · · ·· • · · ·· ·· ····· sublingválně v kombinaci se sloučeninou podporuj icí • · •· · •· •· •· ·· · a/nebo adhezi ke sliznici.

Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický prostředek v jednotkové dávce určený pro sublingválni podávání, který obsahuje fentanylu nebo jedné nebo více solí. V preferovaném provedení farmakologicky účinné množství jeho farmaceuticky přijatelných tento prostředek také obsahuje sloučeninu podporující adhezi ke sliznici nebo bioadhezi.

Takový prostředek snižuje nesprávnou absorpci léku se spolknutými slinami a umožňuje podávání malých množství fentanylu. Proto se výrazně snižuje riziko vedlejších účinků a také se snižují rozdíly v terapeutické reakci u různých pacientů. Protože se sníží riziko akumulace léku, je tento farmaceutický prostředek vhodný pro opakované podávání pacientům s rakovinou, kteří trpí akutní bolestí.

Prostředek podle předkládaného vynálezu obsahuje 0,05 % hmotnostních až 20 % hmotnostních fentanylu. S výhodou prostředky obsahují 0,05 % hmotnostních až 5 % hmotnostních fentanylu a zejména 0,1 % hmotnostních až 1 % hmotnostní. Obsah lze také vyjádřit jako množství fentanylu v jednotkové dávce prostředku, jako je tableta. V tomto případě by měla jednotková dávka obsahovat 0,05 mg až 20 mg a s výhodou 0,1 mg až 5 mg fentanylu. Pokud je fentanyl použit ve formě soli pak je třeba tyto obsahy přepočítat.

V preferovaném provedení předkládaného vynálezu obsahuje sublingválni prostředek uspořádanou směs jedné nebo více látek působících adhezi ke sliznici a/nebo bioadhezi jako nosiče potažené fentanylem nebo jednou z jeho farmaceuticky přijatelných solí.

Preferována je příprava prostředku podle předkládaného vynálezu za použití technologie pro přípravu rychle se rozpouštějících směsných prostředků popsaných v evropském patentu EP 0 324 725. V těchto prostředcích lék v jemně rozptýleném stavu pokrývá povrch podstatně větších částic • · · · nosiče. Takový prostředek se rychle rozkládá ve vodě, čímž se disperguje obsah mikroskopických částic léku.

Nicméně tato popsaná technika použití uspořádané směsi pro rychlé rozpouštění léku byla dosud popisována jako vhodná pouze pro běžnou formy, které se orální terapii, tj. pro pevné dávkovači polykají. U takových prostředků dojde k rozpuštění částic léku v žaludku, tj. v prostředí, ve kterém existuje relativně velký objem tekutiny, která rozpouští částice léku.

V celé dosavadní literatuře týkající se tohoto problému se testováni rozpustnosti uspořádaných směsí provádělo ve velkém objemu vody, typicky 1 litr.

Možnost použití uspořádaných směsí pro sublingvální podávání, kdy j e objem tekutiny dostupné jako rozpouštědlo omezen na několik mililitrů, nebylo pokládáno za proveditelné. Proto nebylo očekáváno, že předkládaná forma pevné dávkovači formy přípravku a způsob jeho podání poskytnou pozitivní a použitelné výsledky.

V takové uspořádané směsi má fentanyl nebo jeho sůl s výhodou střední velikost částice menší než 10 pm. Tato velikost se stanovuje na bázi například sítovou analýzou hmotnosti, která se získá přímo, za sucha, způsobem, který je odborníkům v dané problematice známý.

S výhodou se činidlo podporující bioadhezi a/nebo adhezi ke sliznici přidává k částicím nosiče podle předkládaného vynálezu. Činidlo podporující bioadhezi a/nebo adhezi ke sliznici je účinné v tom, že se fentanyl přichytí k ústní sliznici a případně může bobtnat a rozpínat se při kontaktu s vodou a tím způsobovat, že se tableta nebo částice nosiče po navlhčení slinami rozpadají. Činidlo podporující bioadhezi a/nebo adhezi ke sliznici proto musí být přítomno na povrchu částic nosiče, ale případně je také přítomno uvnitř částic, jak je popsáno dále.

Pojem „adheze ke sliznici označuje adhezi k sliznicím, které jsou pokryty hlenem, jako je tomu v dutině ústní, • · · · zatímco pojem „bioadheze označuje adhezi k biologickým povrchům obecně a zahrnuje tak i sliznice, které nejsou pokryty hlenem. Definice těchto pojmů se překrývají a obvykle je lze při použití zaměňovat, ačkoliv pojem „bioadhezivní má poněkud širší rámec. V předkládané přihlášce a nárocích slouží tyto dva pojmy ve vztahu k předmětům předkládaného vynálezu ke stejnému účelu, a tak je lze popsat pojmem „bioadheze / adheze ke sliznici.

Vhodné částice nosiče obsahuji 0,1 % hmotnostních až 25 % hmotnostních sloučeniny podporující bioadhezi / adhezi ke sliznici vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Prakticky bylo zjištěno, že obsahy nižší než 1 % hmotnostní neposkytují dostatečný efekt při bioadhezi / adhezi ke sliznici. Preferovaný rozsah pro činidlo podporující bioadhezi / adhezi ke sliznici je 1 % hmotnostní až 15 % hmotnostních.

Preferuje se, aby činidlo podporující bioadhezi / adhezi ke sliznici bylo polymerní látka, s výhodou látka se střední molekulovou hmotností vyšší než 5000. Stupeň hydratace činidla podporujícího bioadhezi / adhezi ke sliznici na rozhraní je důležitý pro vznik adhezních sil. Proto čím rychlejší je bobtnání polymeru, tím rychlejší je vznik bioadheze / adheze ke sliznici. Hydratace bioadhezních činidel také vede k tomu, že jsou použitelná jako činidla zlepšující absorpci podle předkládaného vynálezu.

S výhodou mají částice nosiče velikost 50 pm až 750 pm, s výhodou 100 pm až 600 pm.

Ačkoliv lze použít i částice o velikostech mimo uvedený rozsah, dochází při přípravě farmaceutických prostředků z takových částic k praktickým problémům. Použitý nosič je jakákoliv látka, která je farmaceuticky přijatelná, vysoce rozpustná ve vodě a lze ji upravit do formy částic vhodných pro zahrnutí činidla podporuj ícího bioadhezi / adhezi ke sliznici. Odborníkům v dané problematice je známo mnoho takových látek. Jako vhodné příklady lze uvést cukry, jako je cukr, mannitol a laktosa φφφ nebo farmaceuticky přijatelné anorganické soli, jako je chlorid sodný nebo fosforečnan vápenatý.

V zejména preferovaném aspektu předkládaného vynálezu obsahuje nosič také činidlo podporujíc! fragmentaci. Činidlo podporující fragmentaci je lámavý materiál, který se snadno drobí nebo rozpadá když je farmaceutický prostředek jehož je součásti stlačen na tablety. Pokud je činidlo podporující bioadhezi / adhezi ke sliznici zahrnuto do nosiče stejně jako na povrch nosiče lze hydrataci vystavit i další povrchy činidla podporujícího bioadhezi / adhezi ke sliznici. Tento efekt je výrazný zejména pokud je činidlo podporující bioadhezi / adhezi ke sliznici také použito jako dezintegrátor. Jako činidla podporující fragmentaci jsou zejména vhodná laktosa a mannitol.

Preferovaným rysem předkládaného vynálezu je také přidání farmaceuticky přijatelného tenzidu do prostředku. Zvýšený smáčecí účinek tenzidu zlepšuje hydrataci částic nosiče, což vede k rychlejšímu vyvolání bioadheze / adheze ke sliznici. Tenzid by měl být v jemně rozptýlené formě a dokonale promíchaný s fentanylem. Množství tenzidu je 0,5 % hmotnostních až 5 % hmotnostních prostředku a s výhodou pak 0,5 % hmotnostních až 3 % hmotnostní.

Jako příklady vhodných tenzidu lze uvést laurylsulfát sodný, polysorbáty, soli žlučových kyselin a jejich směsi.

Jako činidla podporující bioadhezi / adhezi ke sliznici lze použít různé polymery známé v dané problematice. Kromě jejich polymerní povahy je také důležitá jejich schopnost bobtnání. Na druhou stranu je také důležité, aby byly prakticky nerozpustné ve vodě. Faktor bobtnání vyjádřený v objemu po uvedení ve styk s vodou nebo slinami je s výhodou alespoň 10, ale preferovanější je faktor alespoň 20. Příklady takových činidel podporujících bioadhezi / adhezi ke sliznici zahrnují deriváty celulosy, jako je hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), hydroxyethylcelulosa (HEC), hydroxypropyl• · celulosa (HPC), methylcelulosa, ethylhydroxyethylcelulosa, karboxymethylcelulosa a karboxymethylcelulosa sodná (NaCMC); deriváty škrobu, jako je středně zesíťovaný škrob; akrylové polymery, jako je karbomer a jeho deriváty (Polycarbophyl, Carbopol®, atd.); polyethylenoxid (PEO); chitosan (póly-(D-glukosamin)); přírodní polymery, jako je želatina, alginát sodný, pektin; skleroglukan; xanthanová guma; guarová guma; póly ko-(methylvinylether / anhydrid kyseliny maleinové); mikrokrystalická celulosa (Avicel®) ; a kroskaramelosa. Také lze použít směs dvou nebo polymerů podporujících bioadhezi / adhezi ke sliznici. Obecněji lze použít jakékoliv fyziologicky přijatelné činidlo vykazující bioadhezi / adhezi ke sliznici, které lze dobře zabudovat do nosiče. Bioadhezi / adhezi ke sliznici lze stanovit in vitro, např. podle G. Šala a kol., Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat., 16:240, 1989.

Některé vhodné komerční zdroje reprezentativních polymerů způsobujících bioadhezi / adhezi ke sliznici zahrnují:

Carbopol® akrylový kopolymer - BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA;

HPMC - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;

NEC (Natrosol) - Hercules lne., Wilmington, DE, USA; HPC (Klucel®) - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA; NaCMC - Hercules lne., Wilmington, DE, USA;

PEO - Aldrich Chemicals, USA;

Alginát sodný - Edward Mandeli Co., Inc., Carmel, NY, USA;

Pektin - BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA;

Ac-Di-Sol® (upravená celulosová pryskyřice s vysokou bobtnatelností) - FMC Corp., USA;

Actigum - Mero-Rousselot-Satia, Baupte, Francie;

Satiaxane - Sanofi Biolndustries, Paříž, Francie; Gantrez® - ISP, Milán, Itálie;

Chitosan - Sigma, St. Louis, MS, USA.

V závislosti na typu a množství použitých činidel podporujících bioadhezi / adhezi ke sliznici se mění rychlost a intenzita bioadheze / adheze ke sliznici. V preferovaném provedení předkládaného vynálezu jsou preferovány látky s vysokou a rychlou kapacitou bobtnáni.

Aby farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu fungoval po přidáni činidla podporujícího bioadhezi / adhezi ke sliznici správně, musí být toto činidlo umístěno na povrchu částic nosiče. Činidlo podporující bioadhezi / adhezi ke sliznici lze smíchat s částicemi nosiče několika způsoby. V preferovaném provedení předkládaného vynálezu se jemné částice činidla podporujícího bioadhezi / adhezi ke sliznici míchají s hrubým nosičem po takovou dobu, aby vznikla uspořádaná směs, ve které jemnější částice existují jako jednotlivé částice připojené na povrch částic nosiče. Tím se činidlo podporující bioadhezi / adhezi ke sliznici míchá stejným způsobem jako aktivní sloučenina popsaná v evropském patentu č. 0 324 725.

V dalším provedení předkládaného vynálezu lze činidlo podporující bioadhezi / adhezi ke sliznici, vedle umístění na povrchu částic nosiče, také různými způsoby zahrnout do částic nosiče. Například se jemně rozptýlený nosič granuluje spolu s jemně dispergovaným činidlem podporujícím bioadhezi / adhezi ke sliznici v tekutině, která toto činidlo nerozpouští ani nezpůsobuje jeho bobtnání. V tomto případě se nejprve smíchají suché podíly a výsledná směs se zvlhčí tekutinou, která nezpůsobuje bobtnání ani rozpouštění, jako je absolutní ethanol. Výsledná hmota se granuluje například protlačením přes filtr. Pak se vše suší a jemně rozmělní. Alternativně se vlhká hmota suší a pak granuluje. Dalším způsobem výroby částic nosiče podle předkládaného vynálezu je rozpuštění nosiče v rozpouštědle, ve kterém se nerozpouští ani nebobtná činidlo podporující bioadhezi / adhezi ke sliznici, přidání činidla podporujícího bioadhezi / adhezi ke sliznici do tohoto ·» ···· • « • · · · roztoku, odpaření rozpouštědla a granulování odparku.

Odborníci v dané problematice si jistě představí i jiné způsoby. Bez ohledu na použitý způsob se v konečném stupni připravuje frakce nosiče s činidlem podporujícím bioadhezi / adhezi ke sliznici o vhodné zrnitosti, např. proséváním směsi částic skrz síto o vhodné velikosti otvorů, například U.S. mesh 35 až 170.

Činidlo podporující bioadhezi / adhezi ke sliznici má s výhodou velikost částic 1 pm až 100 pm. Když se částice tohoto činidla míchají s částicemi nosiče na výslednou směs, pak jejich velikost leží ve spodní části tohoto intervalu velikostí a s výhodou je jejich velikost menši než 10 pm.

Pokud se činidlo podporující bioadhezi / adhezi ke sliznici zabudovává do částic nosiče, pak je velikost částice v horní části tohoto intervalu velikostí.

Vynález je konkrétně směrován na podávání fentanylu a jeho farmakologicky přijatelných solí, jako je citrát nebo maleinan, které nejsou snadno rozpustné ve vodě. Částice fentanylu nebo jeho solí mají s výhodou maximální velikost částic 24 pm, ale ještě výhodněji nejsou větší než 10 pm. Fentanyl se připojuje na částice nosiče tak, že se složky za sucha míchají po dostatečnou dobu. Tato doba se mění v závislosti na použitém míchacím zařízení. Odborník v dané problematice nebude mít potíže se stanovením vhodné míchací doby pro danou kombinaci aktivní složky, činidla podporujícího bioadhezi / adhezi ke sliznici a nosiče za použití konkrétního míchacího zařízení.

Další preferovaný aspekt předkládaného vynálezu je zahrnutí dezintegračního činidla do prostředku podle předkládaného vynálezu. Takové činidlo urychluje disperzi částic nosiče. Příklady dezintegračních činidel podle předkládaného vynálezu zahrnují zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, karboxymethyl škrob, přírodní škrob, mikrokrystalickou celulosu, celulosovou pryskyřici a jejich směsi. Preferovaný ·· ··♦· • · • ··« obsah dezintegračniho činidla je % hmotnostní až 10 % hmotnostních prostředku.

Jak je vidět, definice dezintegračniho činidla a činidla podporujícího bioadhezi / adhezi ke sliznici se poněkud překrývají a preferováno je pokud obě funkce plní stejná látka. Nicméně je důležité uvést, že tyto dvě kategorie excipientů nejsou stejné a existují účinně fungující dezintegrátory, které nezpůsobují bioadhezi / adhezi ke sliznici a naopak.

Uspořádanou směs připravenou podle předkládaného vynálezu lze zahrnout do různých druhů farmaceutických přípravků určených pro sublingvální podávání. Bez ohledu na to v jaké formě je přípravek, je pro přípravu důležité, aby byl bez vody, protože jeho bioadheze / adheze ke sliznici je výsledkem jeho prakticky okamžité hydratace při styku s vodou nebo slinami. Předčasná hydratace by významně snížila adhezi ke sliznici a vedla by k předčasnému rozpuštění aktivní složky.

Farmaceutický prostředek pro preferovaný sublingvální způsob podávání lze získat spojením výše uvedené směsi s běžnými farmaceutickými aditivy a excipienty používanými v dané problematice pro sublingvální přípravky. Vhodné způsoby přípravy jsou odborníkům v dané problematice známy, viz například Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Svazek 1, 2. vydání. H.A. Lieberman a kol., editoři; Marcel Dekker, New York a Basel 1989, str. 354-356 a literatura citovaná v této knize. Vhodná aditiva zahrnuji přídavné nosiče, ochranné prostředky, mazací prostředky, prostředky podporující klouzání, dezintegrátory, příchutě a barviva.

Předkládaný vynález poskytuje dávkovači formu, která se snadno vyrábí a její výroba je levná, umožňuje rychlé uvolnění aktivní složky a podporuje přenos fentanylu přes ústní sliznici. Použití nízké dávky fentanylu podporuje krátké trvání účinku a umožňuje opakované podávání u pacientů, u kterých je potřeba léčit opakující se akutní nebo pronikavé bolesti.

• *

Předkládaný vynález bude dále podrobněji ilustrován v příkladech, které ovšem ukazují pouze preferovaná, ale nikterak omezující provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava rychle se rozpadajících tablet s vlastnostmi podporujícími bioadhezi / adhezi ke sliznici.

Dávka 1000 tablet byla vyrobena z následujících složek:

81,5 g mannitolu a 2,0 g Ac-Di-Sol® (dezintegrátor a činidlo podporující bioadhezi / adhezi ke sliznici), které byly smíchány ve 170 ml absolutního ethanolu. Sušená směs byla proseta přes kovové síto o velikosti ok 1 mm a výsledná frakce, která má velikost částic 250 pm až 450 um byla míchána s 500 mg mikronizovaného fentanylu a s 1,0 g jemně mletého laurylsulfátu sodného (tenzid) po dobu 50 hodin. Výsledná směs byla míchána s 5,0 g Avicel® PhlOl a 10,0 g alginátu sodného (dezintegrátor a činidlo podporující bioadhezi / adhezi ke sliznici) po dobu 60 minut. Výsledná směs byla stlačena do formy tablet tlakem 200 MPa, kdy každá tableta měla hmotnost 100 mg a obsahovala 0,5 mg fentanylu.

Rychlost rozpouštění takto vyrobených tablet byla zkoumána podle USP XXIII (Paddleho způsob) při dvou rychlostech míchání, 25 ot./min a 100 ot./min.

Příklad 2

Dávka 1000 tablet byla vyrobena z následujících složek: 91,0 g mannitolu (granulované kvality o velikosti částic 250 pm až 450 pm) a 1/0 g laurylsulfátu sodného a 500 mg mikronizovaného fentanylu, které byly míchány ve V-mixeru po dobu 24 hodin. Pak bylo přidáno 5, 0 g Avicel® PH101 a 2,0 g • « činidlo • · · ·♦ • · · ·♦·· . · · · ·· • · ♦ ·♦ ·· ·· ·♦· •· •· •· • · dezi

Ac-Di-Sol® (oba použity jako podporující bioadhezi / adhezi ke sliznici) a vše bylo mícháno po dobu dalších 2 hodin. Nakonec bylo po dobu 2 minut vmícháváno 0,5 g stearátu horečnatého. Výsledná tabletová hmota byla stlačena do formy tablet tlakem 130 MPa, kdy každá obsahovala 0,5 mg fentanylu.

Rychlost dezintegrace byla testována za použití aparátu popsaného v Ph. Eur. (poslední vydání).

Bylo zjištěno, že čas dezintegrace byl nižší než 15 sekund.

Pro porovnání byly také vyrobeny běžné rychlorozpustné tablety. Suchý mannitol o velikosti částic 250 μιη až 450 pm byl za sucha smíchán s mikronizovaným fentanylem bez jakéhokoliv dalšího přídavku excipientů. Vzniklá směs byla míchána po dobu 50 hodin. Výsledná směs byla stlačena do formy tablet tlakem 200 MPa, kdy každá obsahovala 0,5 mg fentanylu.

Výsledky tohoto výzkumu prokázaly, že uspořádaná směs, která má bioadhezní vlastnosti / adhezní vlastnosti ke sliznici podle předkládaného vynálezu (příklad 1) má rychlost rozpouštění srovnatelnou s běžnými rychlorozpustnými tabletami. Celá tableta se rozpustila během dvou minut. Navíc byla rychlost dezintegrace u tablet podle příkladu 2 stejná nebo lepší než u běžných tablet.

Příklad 3

Hodnocení přestupu při sublingválním podávání

Jednomu pacientovi trpícímu pronikavou bolestí způsobenou rakovinou bylo podáno 400 pg fentanylu ve formě sublingvální tablety připravené postupem popsaným v příkladu 1. Koncentrace fentanylu v plasmě byla monitorována po dobu 240 minut po podání a výsledky jsou uvedeny na připojeném obrázku. Je zřejmé, že přestup fentanylu byl rychlý s maximální hodnotou dosaženou již po 5 minutách. To ukazuje, že sublingvální prostředek podle předkládaného vynálezu dosahuje rychlého * · ·· • · · • · · • · · ·· ·· · přestupu aktivního činidla, dokonce i v případě, že je pro jeho rozpuštěni dostupné velmi malé množství tekutiny.

Příklad 4

Zhodnocení bioadhezních vlastností / adhezních vlastností ke sliznicí

Pro zhodnocení bioadhezních vlastností / adhezních vlastností ke sliznicí prostředku připraveného podle předkládaného vynálezu in vitro byl použit způsob umožňující zhodnocení vlastností podporujících bioadhezní vlastnosti / adhezní vlastnosti ke sliznicí přímo na dokončené dávkovači formě (G.E. Šala a kol., Proč. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16:420, 1989). Zhodnocení bylo založeno na měřeních průtoku vody potřebného pro odstranění aktivní složky z králičí střevní membrány. Pruh králičí sliznice byl umístěn horizontálně ve vhodné termostatované nádobě při teplotě 37 °C. Tkáň byla nejprve pomocí peristaltické pumpy promyta stanoveným objemem vody. Předstlačené prostředky podle příkladu 1 (5 mg až 15 mg) pak byly umístěny na tkáň a ponechány na ní po dobu 2 minut, aby se zajistilo řádné rozpuštění. Pak následovalo vymývání vodou dodávanou pomocí peristaltické pumpy během 10 minut. Vymytý fentanyl byl shromažďován a jeho množství bylo stanoveno radioimunotestem, aby se zjistila procenta odstraněného fentanylu. Následné testy byly provedeny za použití zvyšujících se průtoků. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1; procenta odstranění při vysokém průtoku jsou uvedena pro:

A bioadhezivní směs / směs adhezivní ke sliznicí podle předkládaného vynálezu (příklad 1);

B bioadhezivní směs / směs adhezivní ke sliznicí podle předkládaného vynálezu (příklad 2);

C běžná směs pro rychlé rozpouštění neobsahující žádné činidlo podporující bioadhezi / adhezi ke sliznicí ♦ < · • ·

Tabulka 2: Průtok (ml/min)	A	% odstraněného fentanylu B	C
> 15	<50	<50	>95

V předchozím popisu byl předkládaný vynález popsán s odkazem na různé příklady a preferovaná provedení. Nicméně odborníkovi na danou problematiku bude jasné, že vynález není omezen na tyto příklady a provedení a že jsou možné další modifikace a variace bez odklonění od myšlenky vynálezu. Rámec předkládaného vynálezu je tak omezen pouze patentovými nároky.

Průmyslová využitelnost

Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné pro výrobu léků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek pro léčeni akutní bolesti sublingválním podáváním, vyznačující se tím, že obsahuje v podstatě bezvodou uspořádanou směs mikročástic fentanylu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli připojené na povrch částic nosiče, kdy jsou tyto částice nosiče podstatně

větší než mikročástice fentanylu a jsou v podstatě bezvodé. 2 . Prostředek podle nároku 1, vyzná č u j i c i se t i m, že obsahuje 0,05 % hmotnostních až 20

hmotnostních fentanylu.

3. Prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznač ující se t í m, že obsahuj e 0,05 % hmotnostních až 5 % hmotnostních fentanylu, s výhodou 0,1 % hmotnostních až 1 % hmotnostní.

4. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že částice fentanylu mají střední průměr založený na hmotnosti menší než 10 pm.

5. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyzná č u j ící s e tím, že částice nosiče mají střední průměr založený na prosévání menší než 750 pm, s výhodou 100 pm až 600 pm. 6. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyzná č u j ící s e tím, že nosič obsahuje křehký materiál, který se bude při stlačeni snadno lámat. 7. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyzná č u j ící se tím, že obsahuje činidlo podporující bioadhezi a/nebo adhezi ke sliznici. 8. Prostředek podle nároku 7, v yznačuj íci

se t i m, že částice nosiče obsahují 0,1 % hmotnostních až

25 % hmotnostních činidla podporujícího bioadhezi a/nebo adhezi ke sliznici, s výhodou 1 % hmotnostní až 15 % hmotnostních, vztaženo na celkový prostředek.

·« ···· ♦ · · • · · · · • · * • * · «· ··· *

i

9.

Prostředek podle vyzná jící bioadhezi adhezi ke sestávající ·· •· •♦ •· •· »« •· · *· •· •· nároku m, že sliznici je z akrylátových polymerů, přírodních polymerů, které mají adhezní a jejich směsí.

nebo

8,

10.

Prostředek podle nároku 9, činidlo vybráno derivátů vlastnosti se t i m, že činidlo podporující sliznici podporuj ici ze skupiny celulosy, ke sliznici vyznačuj ici bioadhezi / adhezi ke je vybráno ze skupiny sestávající z derivátů celulosy a obsahujících hydroxypropylmethylcelulosu, hydroxyethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, karboxymethylcelulosu sodnou, methylcelulosu, ethylhydroxyethylcelulosu, karboxymethylcelulosu, mikrokrystalickou celulosu a upravenou celulosovou pryskyřici; kroskaramelosy; upraveného polymerů obsahuj ící karbomer polyethylenoxidu; chitosanu; želatiny;

pektinu; pryskyřice; maleinové);

skleroglukanu; xanthanové škrobu;

j eho akrylátových deriváty;

alginátu sodného;

pryskyřice;

guarové poly-ko-(methylvinylether / a jejich směsí.

11. Prostředek podle kteréhokoliv vyznačuj ici i m, anhydrid kyseliny z nároků že dále až 10, obsahuj e farmaceuticky přijatelný tenzid v j emně dispergované formě a důkladně promíchaný s fentanylem.

12. Prostředek podle nároku

11, ící m, že tenzid je přítomen v množství hmotnostních až hmotnostních prostředku, výhodou

0,5 % hmotnostních až

3 % hmotnostní.

13.

Prostředek podle nároku nebo

12, vyznačuj íc i se ti m, že tenzid je vybrán ze skupiny sestávající z laurylsulfátu sodného, polysorbátů, solí žlučových kyselin a jejich směsí.

14.

Prostředek podle kteréhokoliv z vyzná č u j ící tím, že nároků 1 až 13, částice nosiče obsahují ve vodě rozpustný, farmaceuticky přijatelný cukr a/nebo anorganickou sůl.

15. Prostředek podle nároku 14, vyznačuj ící se tím, že částice nosiče obsahuji jeden nebo více z materiálů mannitolu, laktosy, fosforečnanu vápenatého a cukru.

16.

Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, vyznačuj íci tím, že částice nosiče obsahují alespoň jedno farmaceutické dezintegrační činidlo podporující disperzi mikročástic fentanylu přes sublingvální sliznici.

17. Prostředek podle nároku 16, vyznačuj ící tím, že dezintegrační činidlo je vybráno ze skupiny sestávající ze zesíťovaného poylvinylpyrrolidonu, karboxymethyl škrobu, přírodního škrobu, mikrokrystalické celulosy, celulosové pryskyřice a jejich směsí.

18. Prostředek podle nároku 16 nebo 17, vyznačující se tím, že dezintegrační činidlo je přítomno v množství 1 % hmotnostní až 10 % hmotnostních prostředku.

19. Použití fentanylu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ve formě mikročástic pro přípravu v zásadě bezvodého farmaceutického prostředku pro léčení akutní bolesti sublingválním podáváním, kdy jsou mikročástice připojeny na povrchy částic nosiče, které jsou podstatně větší než mikročástice a jsou v zásadě bezvodé.

20. Použití podle nároku 19, kdy je v prostředku zahrnuto činidlo podporující bioadhezi a/nebo adhezi ke sliznici.

21. Způsob léčení akutní bolesti, vyznačuj ící se tím, že se jednotlivci postiženému akutní bolestí sublingválně podá alespoň jedna dávková jednotka v zásadě bezvodého farmaceutického prostředku obsahujícího účinné množství fentanylu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ve

• • · *44 • • 9 9 · 4 9 4 · 9 · * • »

» formě mikročástic připojených na povrchy částic nosiče, které jsou podstatně větší než mikročástice a jsou v zásadě bezvodé.

22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že v prostředku je zahrnuto činidlo podporující

bioadhezi a/nebo adhezi ke sliznici. 23. Způsob podle nároku 21 nebo 22, vyznač u j í c í s e tím, že se fentanyl podává v množství 0,05 mg až 2 0 mg, s výhodou 0,1 mg až 5 mg na j ednotkovou dávku.

99 9999