HU230688B1 - Fentanil készítmény akut fájdalom kezelésére - Google Patents

Description

Fentanil készítmény akut fájdalom kezelésére

A találmány a fentanil szubhngvális beadására alkalmas, gyorsan széteső gyógyszerkészítményre, akut fájdalom kezelésére szolgáló eljárásra es egy megfelelő gyógyszer előállítási eljárására vonatkozik.

Az akut ésrvagy súlyos fájdalom gyakran oka a sürgősségi kezelésnek vagy a kórházi ápolásnak. Rákos betegekben a fájdalmat rendszerint nem-szferaid alapú gyuiladásgátíé gyógyszerek és opiátok önmagokban vagy egymással kombináltan történő beadásával kezelik. A rák fájdalmaihoz oploldof Igénylő betegeknek rendszerint lassan felszabadníé opíátokat adnak (lassan felszabaduló morfint vagy ketobemldoni vagy bőrön keresztül adagolt fontán itt). A rák okozta fájdalomra jellemzők a nem megfelelő fájdalomcsillapítás periódusai (áttörő fájdalom). Ezek leggyakrabban a beteg megnővekedett fizikai aktivitásának tulajdoníthatok. Azonban ha az áttörő fájdalom kezelésére a hosszan ható fájdalomcsillapító szereknek az adagolási időrendnek megfelelő, de nagyobb dózisait adagoljak, ez olyan tlen mei , mint pl. a túlzott nyugtatás, hányinger és omcsriapl· székrekedés. A jelenleg kapható orális, rektális vagy szubiíngvális fő készítmények viszonylag hosszú reakcióidővel vagy szabálytalan abszorpciós jellemzőkkel rendelkeznek, amelyek nem nagyon alkalmasak az akut vagy áttörő fájdalom; leküzdésére.

Az akut mütétl/műtét utáni vagy sérüiésesfsérülés utáni fájdalmi állapotokat, valamint súlyos betegségnek köszönhető fájdalmat (például szívinfarktus, vesekőbetegség, stb.) rendszerint öploid; fájdalomcsillapító szerekkel kezelik, amelyeket parenteráiísan adnak he (intravénás vagy Intramuszkuláris adagolással) a fájdalomcsillapítás gyors kialakulásának elérése érdekében. Az ilyen esetekben jelentős terápiás igény van a gyorsan ható orális alternatívákra.

A fentanil.. N-{1-fenetíí-4-pipendd)-propioanílíd, egy oploíd agomsla és az. oplátok, például morfin és meperidin számos farmakodinamikai hatásával rendelezr az opistr a fentanil kisebb altató hatást mutat, ritkán indukál híszlamín felszabadulást és a szso rövidebb idejű. A fentaníl kereskedelmileg hozzáférhető intravénás, intrabukkátls (szögletes tabletta - transzmukozális) és transzdermális adagolásra,

A fentaníl parenterális beadását kővetően a fájdaíomcsHiapító hatás sokkal gyorsabb és kevésbé hosszan tartó, mint a morfin és a meperdio esetében. Az intravénás beadást követően a fájdaiomcsíiiapítás kialakulása gyors, A fájdaíomcsíilapftás csúcsát néhány pere alatt, elérjük, A szögletes tablettával történő, transzhukkálls beadást követően a. tabletta felhasználása rendszerint 30 percen beiül megtörténik és a plazma csúcskoneentrácick 20 perc köröl jelennek meg, amint azt például Farrar és mtsal., J, Nati. Cancer fost, 1908, 90(8), 611-6T6. publikációjukban ismertetik, A fájdalomcsillapítás 5-15 percen belül és a csücsök 20-50 perc kerül láthatóak. Bár ez javulást jelent a gyomor-bélrendszeren keresztüli felvétel céljából történő orális beadáshoz képest, a fájdalomesillapodás gyorsabb kialakulása jetenlős jótétemény lenne a betegeknek. Azonkívül a beteg a tablettában beadott fentaníl jelentős mennyiségét lenyelt. Ez nem kívánatos és a hatóanyag túlzott mennyiségének beadását eredményezi, amely mellékhatásokat okozhat,

A fentaníl ?s rendelkezik az oplát agonisfák toxikus potenciáljával, így a területen szokásos övintézkedéseket be kell tartani. A légzési depresszió a legfontosabb káros következmény, amely a bukkáils, parenterális, valamint franszdermális beadás során előfordul. A transzmukozális féntanílt kapó betegekben viszonylag gyakori az. arc kipirosodása és a viszketegség, Az émelygés és hányás Is gyakori a bukkáils terápia során,

A találmány egyik feladata akut vagy áttörő fájdalom kezelésének biztosítása fentaníl perorális beadásával oly módon, hogy a fentaníl gyógyászatllag hatásos plazma szintjét idézzük elő az adagolást (beadást) követő rövid időn belül,

A találmány egy másik feladata egy erre a célra alkalmas gyógyszerkészítmény biztosítása.

A találmány további feladata egy ilyen készítmény előállítási eljárásának a biztosítása,

Ezenkívül a találmány feladata egy szubíingválls beadásra alkalmas és az akut fájdalom kezelésében használható, fentaníl fiziológiásán hatásos dózisát tartalmazó gyógyszer előállítási eljárásának a biztosítása.

Az egyetlen ábra a találmány szerinti készítményben lévő hatóanyag biológiai hozzáférhetőség vizsgálatának eredményeit mutatja. Ez egy olyan ábra, amely a. hatóanyag plazma koncentrációját mutatja a beadás után eltelt Idő függvényében.

A találmány értelmében az akut és áttörő fájdalom perorális kezelése rnagaoan foglal íja a fenísnii vagy egy vagy több gyogyszerészetileg elfő sójának gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazó rendezett keverék szühlíogváiis beadását, Egy előnyős megvalósítási módban a fenfanilt vagy annak egy vagy több gyögyszerészetíleg elfogadhatói sóját bicadhéziót és/vagy nyálkahártya-adhéziót elősegítő vegyülettel kombinációban szubllngválísan adagoljuk.

A találmány értelmében egy szublingválls adagolásra szolgáló, egyszeri dózist (adagod tartalmazó gyógyászati készítményt Is bizfos ltunk, amely ta rtalmazza a fentaní! vagy annak egy vagy főbb gyógyszerészetlleg elfogadható sójának győgyászatifag hatásos mennyiségét. Egy előnyös megvalósítási módban az említett készítmény bioadbéziót vagy nyáíkahártya-adhézíöf (azaz mukoadhéziót) elősegítő vegyöletet is tartalmaz. Ez a készítmény csökkenti a hatóanyag rendellenes felszívódását a lenyelt nyálon keresztül, és lehetővé teszi a fentanll kis mennyiségeinek beadását. Ezáltal jelentős mértékben csökkenti a mellékhatások kockázatát és a terápiás válaszok betegen belük valam-nt betegek közötti eltéréseit. ily módon csökken a hatóanyag akkumuiáiódásának kockázata, amely alkalmassá teszi a gyógyszerkészítményt az akut fájdalomban szenvedő rákos betegeknek történő, ismételt beadásra

A találmány szerinti készítmény előnyösen 0,05-20 íőmeg% fenfanilt tartalmaz. Esonyosebben a készítmények 0,05-5 tömeg% íentaniií tartalmaznak, és különösen előnyösen 0,1-1 tömeg%-ot. A hatőanyagfartalmat a készítmény dózisegységében, például egy tablettában: lévő fentanll mennyiségeként Is kifejezhetjük. Ebben az esetben egy dőzisegység előnyösen 0,05-20 mg, még előnyösebben 0,1-5 mg fenfanilt tartalmaz. Amennyiben a fenfanilt só alakjában alkalmazzuk, a százalékokat és mennyiségeket azoknak megfelelően újra keli számolni.

A találmány egy előnyös megközelítése szerint a szublingválls készítmény a fentanlllal vagy annak egy győgyszerászetíleg elfogadható sójával bevont egy vagy több óioadhéziv és/vagy nyálkahártya adhéziv hordozó anyag rendezett keverékét tartalmazza.

A találmány szerinti készítményt előnyösen olyan technológia alkalmazásával formulázzuk, amelyet az EP 0 324 725 számé szabadalmi leírásban gyorsan kioldódó rendezett keverek készítmény forma iázására írtak le, Ezekben a készítmenyekben a hatóanyag finoman diszpergált állapotban vonja be a lényegesen· nagyobb hordozórészecskék felületét .Az ilyen készítmények vízben gyorsan szétesnek, ily módon ebszpergálíák mikroszkopikus hatóanyag részecske tartalmukat.

Azonban a technika állasa szerinti gyors hatóanyag-kioldásra szolgáié rendezett keverék alkalmazásának technikájával kapcsolatban ezldáig csak arról számoltak be, hogy ez hagyományos orális hatóanyag terápia, azaz lenyelendő szilárd adagolása forma céljára alkalmas. Az Ilyen készítmények esetében a hatóanyagrészecskék oldódása a gyomorban történik, azaz olyan környezetben, ahol viszonylag nagymennyiségű folyadék van jelen, amely fél tudja oldani a hatóanyagrészecskéket A teljes technika állásának megfelelő Irodalomban a rendezett keverékek (kl)oldodási vizsgálatát nagymennyiségű vízzel, általában 1 literrel folytattak le. Annak lehetőségét, hogy a rendezett keverékeket szublingváiis beadás céljából alkalmazzák, ahol az oldószerként rendelkezésre álló folyadék mennyisége néhány milliliterre korlátozódik, nem tekintették megvalósítható megoldásnak. Ezért meglepő- veit az, hogy a szilárd adagolási forma készítmény és a beadási útvonal jelen alakja pezifív és hasznos eredményeket ad.

Az Ilyen rendezett keverékben a fentanil vagy annak sója előnyösen 10 um alatti átlagos részecskeméretű. Ezt a méretet tömeg alapján határozzuk meg, közvetlenül például szakember számára ismert száraz: szitálásí vizsgálattal kapjuk meg.

Előnyösen ezenkívül bloadhézlőf és/vagy nyálkahártya-adhéziöt elősegítő anyagot adunk a találmány szerinti hordozóreszecskékhez, Á hioadhéziot és/vagy nyálkahártya-adhéziöt elősegítő anyag hatására a féntanll a szájnyálkahártyához tapad és az anyagnak olyan tulajdonságai Is lehetnek, hogy vízzel er-mkezve megduzzad és kiterjed és igy a nyállal átnedvesedve a tabletta vagy a hordozórészecskék szétesnek, A blo-Znyáikahártya aöhézíőt elősegítő anyagnak így a hordozó-részecskék felszínért keltene jelen lennie, de adott esetben tehet a részecskék belsejében b, amint azt az alábbiakban Ismertetjük.

A „nyálkahártya arthéziő kifejezés nyalkával borított nyálkahártya membránokhoz (nyálkahártyákhoz), Igy pl, a szájüregben találhatókhoz történő tapadást jelent, míg a „bíoarthézió” kifejezés általánosabb; biológiai felületekhez történő tapadást jelent, beleértve az olyan nyálkahártyákatis, amelyeket nem borit nyálka. Ezek a kifejezések mint definíciók általában fedik egymást, és rendszerint egy.. $ ..

mással felcseréihetöen használhatjuk őket, jóllehet a „bioadheziv kifejezés vaiam-vei szélesebb jelentéssel bír. A leírásban és az igénypontokban a két kifejezés a találmány tárgyát Illetően ugyanazt a célt szolgálja, és ezt a „bio-myálkahártya adhézió” általános kifejezés használatával fejezzük ki.

Előnyösen a hordozórészecskék a teljes készítményre számítva 0,1-25 tömegbe biodnyáikahártya abháziét elősegítő vegyöletet tartalmaznak. A gyakorlatban az 1 tömeg% alatti tartalmakról azt találtuk, hogy nem kielégítő bloZnyálkahártys adhéziós hatást adtak, A bieéhyálkahártya adhéziót elősegítő anyag mennyiségének előnyös tartománya: 1-15 fömeg%.

A bio-/nyálkabártya ad Kéziét elősegítő anyag előnyösen egy polimer anyag, előnyösen olyan anyag, amelynek átlagos molekulatömege 5őöö feletti (tömegátlag}. A nyálkahártya adhéziót elősegítő anyag érintkezési felületének hidratáclö szintje fontos a bío~/nyáikahártya adhéziós erők kifejlesztésében. így minél gyorsabb a polimer duzzadása, annál gyorsabb a bio-myálkahártya adhézíé beindulása. A bioadheziv anyagok vlzfeívétele felszívódást fokozó anyagokként Is hasznossá teszi őket a találmány szennt.

A hordozó részecskemérete előnyösen 50-750 pm, előnyösebben 1ÖÖ-6ÖŐ pm. Jóllehet a megadott tartományon kívüli részecskeméretek is használhatók, amikor az ilyen méretekkel rendelkező részecskékből formulázank gyógyszerkészítményeket, gyakorlati nehézségekkel kerülünk szembe, Az alkalmazott' hordozó tartalmazhat bármilyen anyagot, amely gyógyászatiba ^fogadható,, vízben jól oldódik, és olyan részecskékké formuíázható, amelyek alkalmasak arra, hogy bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyaggal kombináljuk. A szakember számára számos Ilyen anyag; ismert. Megfelelő példákként megemlíthetjük a szénhidrátokat, így pl. a cukrot, monoltot és iaktózt vagy a gyögyászatiíag elfogadható szervetlen sókat, így pl, a nátrium-kloridot vagy kalcium-foszfátot.

A találmány egy előnyös kiviteli alakja szerint a hordozó fregmentáiást elősegítő anyagot is tartalmazhat. A fragmentálást elősegítő anyag alatt egy olyan rideg anyagot értünk, amely könnyen íetaprttődík vagy széttöredezik, amikor egy olyan gyógyszerkészítményt, amelynek az a részét képezi, tablettává tomörítünk. Ha egy bio-/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagot bele Is dolgozunk a hordozóba, valam int a hordozó felszínére is adagolunk, további biodnyálkahártya adhéziót elősegítő anyag; felületeket tehetünk ki a vízfeívéfeínek, Ez a hatás különösen

- 6 akkor hangsúlyozott, amikor a bio-Znyálkahádya adhéziót elősegítő anyag egy szétesést segítő anyagként is szolgái.

Fragmentáiódást elősegítő anyagokként a mannitot és a Iaktózt találtuk különösen alkalmasnakEgy gyógyászatllag elfogadható felületaktív anyag készítményhez történő hozzáadásával is a találmány egyik előnyös kiviteli alakjához jutunk. A felületaktív anyag nedvesítő hatása fokozza a hordozörészeoskék vízfelvételét, amely a bloZnyáfkahártya adhézió gyorsabb beindulását eredményezi A felületaktív anyag előnyösen finoman dlszpergált formában és a fentanülal jól összekeverve van. A. felületaktív anyag mennyisége előnyösen a készítmény 0,5-5 tömeg %-a, előnyösen 0.5-3 tömeg%-a.

A megfelelő felületaktív anyagok példáiként említhetjük a nátrium-lauhtszolíáfot, oohszorbátokat epesav-sókat és ezek keverékeit.

Számos, a szakirodalomból Ismert polimert használhatunk bioZnyálkahártya adhézíőt elősegítő anyagokként. Foürner-fermészetukön felől a duzzadást képességük a fontos, Másrészt az Is fontos, hogy vízben lényegében oldhatatlanok. A térfogatra vonatkoztatott duzzadási fényezőtök vízzel vagy nyállal történő érintkezésbe hozatal előnyösen tegalébb. 1Ö_S míg a legalább 20-as még előnyösebb. A bloányáfkabártya adhézíőt elősegítő anyagé át a cellulóz-származékok, például a hidroxipropll-metii-eeiluiöz (HPMÜ), hldroxletll--

ul a karhomer és cellulóz (HEG), hidroxipropíl-celíulöz (HFC), metileellutoz, efil-bidroxietll-cellulóz, karboximeííkceilülőz és a nátdum-karboxlmetli-cellulóz (HaGMC): keményítő áfhálősítoíí keményítő: akril polimerek, példá); polietílén-oxld (PEO); kfezán (poli-(D-glőközamln»:: természetes polimerek, például a zselatin, nátrium-alginát, pektin; szkleroglükán; xénián gumi; guar gumi; pofikö(meti!viniléíer/maíeinsavanhrdhd); mikroknstáiyos cellulóz (AvieeS®); módosított celiuíózenyv és kroszkarmellóz . Két vagy több blo-Znyálkahártya adhezív polimer kombinációját Is használhatjuk. Általánosabban a hordozóba beepitve bármely biöányálkahádya adhéziós tulajdonságokat mutató, fiziológiásán elfogadható anyag sikeresen alkalmazható.

A blo-Znyálkahártya adhéziós képességet például G. Sala és rrfeaí. módszerével (Froceed. Int. Symp. Gontr.. Release. Bioací. Mát. 18:420, 1889) in vitro határozhatjuk meg.

Néhány.. kereskedelemben kapható meofeleío broYnyálkahártya adhéziós polimer az alábbi:

CarbopolO akríl köpdimer- BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA; HPMC -Dow Chemical Co., Midland, ML USA;

NEC (Nafrosoi) - Hercules Inc., Witmíngfen, DE,, USA;

HPC (KluceBj - Dow Chemical Co,_t Midland, Ml, USA;

NaCMC - Hercules Inc. VMílmíogion, ÖE,, USA;

PEÖ - Aldrich Chemicals, USA;

Nátrium-aíginát · Edwardl Mandell Co,, Inc., CarmeL NY, USA;

Pektin - BF Goodrich Chemical Co., Cfeveland. OH, USA;

Ac-Di-SoKE (nagy FMC Corp., USA, a ózz rendelkező módosítod cellnlőzenyv)

Actígnm - Mero-Rousseiof-Satía, Baopte, Franciaország;

Satiaxane

Gantrez-S - ISP, Milánó, Olaszország;

Chitosan - Slgrna, Sf. Louis, MS_; USA;

Az alkalmazott bio-/nyálkahártya adhézsot elősegítő anyag típusától és arányától függően változhat a bio-feyálkahárfya adhézlő sebessége és erőssége. A találmány egy előnyős kiviteli alakja szerint olyan anyagok az előnyösek, amelyek képesek nagyon és gyorsan rnegduzzadni.

Azért hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmény a bio-/hyáíkahárfya adbéziőt elősegítő anyag hozzáadásaikor jól működjön, az anyagot elhelyezzük a hordozó-részecskék felszínén. A bio-Znyálkahártya adhézíöf elősegítő anyagot a bordozőrészeoskékbez sokféle módon keverhetjük hozzá. A találmány egy előnyös megvalósításában egy finom szemcsemlnőségű bio-fnyálkahártya ad háziét elősegítő anyagot durva hordozóval megfelelő ideig keverjük, hogy egy rendezett ink, ahol a finomabb részecskék mint a bordozérészecskék felületeihez tapadó diszkrét primer részecskék léteznek, így a bic-toyálkahártya adhézíót elősegítő anyagot ugyanúgy keverjük össze, amint azt ez EP ü 324 725' számú szabadalmi leírásban a hatóanyag esetében ismertették.

A találmány egy további megvalósításában a blo-Znyáikahábya adbéziót elősegítő anyagot, annak a hcrdczőrészecskék felületén történő perifériális elhelyezkedésén kívül különféle módon bele Is foglalhatjuk a hordozörészecskékbe.

finoman diszpergáit hordozót a finoman diszpergáit bio-lnyálkabártya adhéziós anyaggal együtt granulálhatjuk egy olyan folyadékban, amely nem oldja a bioTnyáikahártya adhéziós anyagot vagy nem okozza annak duzzadását. Ebben ez esetben a száraz alkotórészeket először összekevertük és a kapott keveréket ezután egy, az anyagot nem oldó/nem duzzasztó folyadékkal például abszolút etanolial megnedvesttjük. A kapott masszát granuláljak, például szűrőn keresztül történő elnyomással. Ezt kővetően megszárítjuk és finomra őröljük. Eljárhatunk égy Is, hogy a nedves masszát megszárrfjuk és azután granuláljuk. Egy másik, hordozórészecskék előállítására Irányuld találmány szerinti eljárás értelmében a hordozóanyagot olyan oldószerben oldjuk fel, amely nem fogja feloldani a hlo~ /nyálkahártya adhézlóf elősegítő anyagot, vagy nem fogja annak duzzadását okozol, majd ezt követően hozzáadjuk a bio~/nyálkahártya adhézlóf elősegítő anyagot az oldathoz, elpárologtatjuk az oldószert és a visszamaradt anyagot granuláljuk. Szakember számára más eljárások Is elképzelhetők. Tekintet nélkül az alkalmazott eljárásra a blo-Znyálkahártya adhézlóf elősegítő anyagot tartalmazó hordozóanyag megfelelő szemcseméretü frakcióját állítjuk elő végső állapotban, például a szemcsés keverékeket egy megfelelő pórusméretű, például 35-170 mesh lyukböségö (US) szitán vagy rostán visszük át.

Á bío-/nyálkahártya adhéziőf elősegítő anyag előnyösen 1 és íöö pm közötti részecskeméretu. Amikor egy rendezett keverék kialakítása céljából ennek az anyagnak a részecskéit össze kell keverni a hordozorészecskékkel, méretük a mérettartomány alsó részén helyezkedik el, méretűk előnyösen 1(3 pm alatt van. Amikor a blo-Znyálkahártya adhézlóf elősegítő anyagot a hordozórészecskékbe visszük he, részecskeméretük lehet a mérettartomány felső részén.

A találmány különösen a fentanil és annak gyógyászatiig elfogadható sósnak, például citrát- vagy maleát-sójának a beadására irányul, amelyek vízben nem könnyen oldódnak, A fenfaníi vagy sóinak részecskéi (szemcséi) előnyösen 24 p.m körüli maximális részecskeméretuek, de előnyösen nem nagyobbak, mint körülbelül 10 pm. A fentanil bordozőrészecskékhez történő tapadását az alkotóelemek elég bosszú Ideig végzett száraz összekeverésével idézzük elő. Ez az időtartam változhat az alkalmazott keverőkészüiéknek megfelelően. A szakember számára nem okoz nehézséget a megfelelő keverési idő kísérletezéssel történő mva ya

A aikaimazasavai a Hatóanyag, lót elősegítő anyag és hordozó adott kombinációja

-9 A találmány egy másik előnyös alakja tartalmazza szétesést elősegítő anyag alkalmazását a találmány szerinti készítményben. Az ilyen anyag felgyorsítja a hordozórészecskék diszpergálődását. A találmány szerinti, szétesést elősegítő anyagok: példái többek között: a térhálósított poiívinii-pirrolíöon, karböximefilkeményítő, természetes keményítő, mikrokristályos ceflaioz, ceíluiozenyv és ezek keverékei, A szétesést elősegítő anyagok előnyös mennyisége a készítmény 1-10 tömeg:%-a.. Amint tátható, a szétesést elősegítő anyag és a bte-myálkahártya adhéziót elősegítő anyac ói: valame egymást, és előnyös let hogy mindkét funkciót ugyanaz a vegyüíet: lássa el. Azonban fontos megjegyezni, hogy a gyógyszerkészítmény-kötőanyagok e két kategóriája nem egyenértékű, és vannak olyan hatékonyan működő szétesést segítő anyagok, amelyek nem rendelkeznek bio-Znyálkahártya adhéziós tulajdonságokkal és viszont,

A találmánynak megfelelően elkészített rendezett keveréket beépíthetjük különféle fajtájú szublingváiis beadásra szánt gyógyászati készítménybe. Tekintet nélkül arra, hogy a készítménynek milyen formát adunk, a készítmény szempontjából fontos, hogy az lényegében vízmentes legyen, mivel a bíö-/nyálkahártya adhéziót elősegítő tulajdonsága abból: következik, hogy amikor vízzel vagy nyállal érintkezésbe kerül, gyakorlatilag azonnal hidratálódik. Az idő előtti hldratáclő drasztikusan: csökkentheti a nyálkahártya adhéziót elősegítő tulajdonságokat és a

Idő előtti feloldódását eredményezheti.

Egy előnyös, szubllngváhs úton történő beadásra szolgáló gyógyszerkészítményt úgy állíthatunk elő, hogy egy előzőekben említett, rendezett keveréket olyan hagyományos gyógyászati adalékanyagokkal és kötőanyagokkal: keverjük össze, amelyeket a szublingváiis készítmények területén használnak. Megfelelő formulázási eljárások szakember számára jól ismertek; lásd például, Pharmaceuticaí Dosage Forms: Tablets. Volume 1, 2^nc! Editlon. Líeberman HA és mtsái.: Eds.; Maróéi Dekker, New York and Basel 1989, p. 354-398, és az abban hivatkozott irodalom. A megfelelő adalékanyagok többek között a további hordozóanyagok, tartósítószerek, kenőanyagok, slkosító szerek, szétesést elősegítő szerek, aromaanyagok és színezékek.

így a találmány egy olyan adagolási formát biztosít, amelynek előállítása könnyű és olcsó, lehetővé feszi a hatóanyag gyors felszabadulását és elősegíti a fentanil felvételt a szál nyálkahártyáján keresztül, A fentanil kis dózisát alkalmaz· zuk, gondoskodunk a rövid Ideig tartó hatásról, miközben lehetővé tesszük az · η;

tsmewn adagolást ütemezést olyan bele a visszatérő akut vagy áttörő fájdalom

A találmányt részletesebben az asaoiv péio előnyös, de az oltalmi kört nem korlátozd kiviteli alakok.

akiknek erre szüksége van matatjuk be_; amelyek

1, példa to-7m/á lka hártya adhéziőt elősegítő tulajdonságokkal rendelkező, gyorsan széteső tabletta előállítása

1000 tablettából áhó tételt állítunk elő az alábbi alkotórészekből· 81,5 g manóitól és 2,ö g Ae-Di-SoKBM (szétesést, és bio-Znyálkahártya adhéziőt elősegítő t) körülbelül 170 mi abszolút etandlal összekeverünk. A megszáritott kevey 1 mm lyukbőségü íémszitán átpréseljük, és a kapott, körülbelül 250-450 mikron részeoskeméretö frakciót 590 mg mikronizált fentanillai és 1 g finomra őrölt nátrium-lauril-szulfáttai (felületaktív anyagi kevegük 50 órán keresztül. A kapott keveréket 60 percen keresztül keverjük 5,0 g Ávieel® Pb 101-gyei és 19.0 g náfrium-atgináttai (szétesést és bio-Znyálkahártya adhéziőt elősegítő anyag). A kapott keveréket tablettákká tömörítjük 200 MPa tömődtőnyomáson, az egyes tabletták tömege 1.00 mg és 0,5 mo fentanilt tartalmaznak.

Az így előállított tabletták (ki)oldódasí sebességét az USP XXIII (Keverőlapátos eljérás) szerint vizsgáljuk meg két különböző keverési sebesség mellett, 25 és 100 ípm-en (rotoalat/pero).

Bio-Znyálkahártya a eső tabletta előállítása tablettából állő tételt á Ilit az at

I: 91,0 g manmtot (zbö-Abü um r< szulfátot és 500 mg mikronizált keverőben. Ezután további 2 órán át

5© (itt mind szétesést segítő tü szemcseminőségi, 1,0 g náfnum-íauritnllt 24 érán keresztül keverünk egy Vgük 5,0 g Avicet® PH1Ö1 és 2,0 g Ae-öl, mind bio-Znyálkahártya adhéziőt elősegítő anyagként használtuk) hozzáadása után, Végül 2 percig keverjük 0,5 g magnézíum-sztearáttaí A kapott tabletta masszát 130 MPa tőmőrtönyomáson tablettákká tömörítjük, mindegyik tabletta 0,5 mg fentanilt tartalmaz.

A szétesés! időt a Fh. Eur.-ban (legfrissebb kiadást isid berendezés- felhasználásával vizsgáltuk.

Azt találtuk, hogy a szétesési idő kevesebb, mset 15 másodperc veit.

Összehasonlításképpen hagyományos gyorsan oldódó (gyors kioldásé} tablettákat b készítettünk- 25Ö-45Ö mikron részecskemáretü száraz mannitet szárazon összekevertünk mikronizét tentanillal bármilyen további kötőanyag hozzáadása nélkül. A keverési Idő 50 óra volt, A kapott keveréket 200 MPa tömörttönyomáson tablettákká tönwitettük, mindegyik tabletta 0.5 mg fenfanilt tartalmazott.

Az ebből a vizsgálatból származó eredmények azt matatták hegy a találmány szerinti bio-/nyáíkahártya adhéziós tulajdonságokkal rendelkező rendezett keverék (1. példa) a hagyományos gyorsan oldódó tabletta készítménnyel azonos oldódási sebességgel rendelkezik. A teljes tabletta 2 percen beiül oldódik. Azonkívül a 2. példa szerinti tabletták esetében megállapított gyors szétesés azonos vagy jobb volt, mint a hagyományos tabletták esetében.

a.

A szublingvális során

Egy rák miatt áttörő fájdalomban szenvedő betegnek 400 ι-g téntaniit adtunk az 1 példában leírt mádon fermulázott, szuhiingváilsan adható tabletta formájában. A beadást kővetően 240 percig figyeltük a fentantl plazmakoncentrációját és az eredményeket a mellékelt ábrán mutatjuk be. Ebből az látható, hogy a tenfanil felvétele gyorsan megtörtént, már 5 perc után elébe a maximális értéket. Ez azt mutatja, hogy a találmány szerinti szublingvátisan adható készítmény a hatóanyag gyors felvételét biztosija, még akkor Is, ha a folyadék nagyon kis mennyisége áll rendelkezésre a kioldáshoz ennél a beadási módnál.

4. példa

BioAnyálka hártya adhéziós tulajdonságok meghatározása

A találmány szerinti készítmény hio-fnyálkabáí-fya adhéziós tulajdonságainak in vitro meghatározása céljából a bio-rnyálkahártya adhéziós tulajdonságok meghatározását közvetlenül a végső adagolási formán lehetővé fevő eljárást (Sala, G.E. és mtsal., Proc. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mát. 16:420, 1989} használtunk., A meghatározás a hatóanyag nyúibél membránból történő eltávoiftásához szükséges víz áramának mérésén alapszik. A nyúl nyálkahártya egy darabkáját egy 37 *C-ra beállított, megfelelően szabályozott hőmérsékletű kamrába helyeztek vízszintesen. A szövetet először előre meghatározott mennyiségű vízzel mostak perisztaltikus szivattyú segítségével Ezután 1, példa szerinti elötömörftett készítményeket (S-TS mg) helyeztünk a szövetre és a megfelelő kioldódás biztosítása céljából 2 percig hagytuk, hogy ott maradjanak Ezután vizes eiuáiás következett, a vizet tö percig tápláltuk be perisztaltikus szivattyúval. A kiöblített fentanilt összegyűjtöttük, és mennyiségét radiolmman vizsgálattal (RIA) meghatároztuk, hogy megállapítsuk ez eltávolított tentanil százalékos mennyiségét. További vizsgálatokat végeztünk növekvő elúcios áramlási sebességekkel Az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be; a nagy áramlási sebességekkel végzett százalékos eltávolítást az alábbi anyagokra adjuk meg:

A találmány szerinti blo-Znyálkahártya adhéziós keverék (1, példa);

találmány szerinti blo-/nyálkahártya adhéziós keverék (2. példa);

C hioAnyálkahártya adhézíóf elősegítő anyagot nem tartalmazó, gyorsan oldódó hagyományos keverék,

Áramlási sebesség Az eltávolított tentanil mennyisége %-ban (rnl/perc) A B C

7'í-q.....................................................................................................................................

A fenti leírásban a jelen találmányt különböző példákra és az előnyös kiviteli alakokra hivatkozással írtuk le. Ugyanakkor a szakember számára világos, hogy a találmány köre nem korlátozódik ezen példákra és kiviteli alakokra, és további módosítások és/vagy eltérések lehetségesek anélkül, hogy eltérnénk a feltalálói felismeréstől. így a találmány körét csak az igénypontok határozzák meg.

Szabadalmi igénypontok

Claims (7)

1. Egyszeri dózist tartalmazó gyógyszerkészítmény, amely tartalmazza szemcsés formában lévő fentaníl vagy gyógyászatig elfogadható fentanii-so gyógyászaíílag hatásos mennyiségét; és a készítmény tartalmazza továbbá bioadhéziót és/vagy nyálkahártya adhézíőt elősegítő anyag részecskéit. amelyek részecskemérete 1100 gm, akut vagy áttörő fájdalom kezelési eljárásában történő alkalmazásra, amely eljárás tartalmazza a készítmény szobilngvális beadását.

2. Az 1. Igénypont szerinti készítmény, amelyben a só fenfanii-eitráí vagy fénlaoílmaleát.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, ahol a készítmény 0,05-20 tőmeg% fentanilt vagy fentanll-sőt tartalmaz.

4. A 3, igénypont szerinti készítmény, amelyben a mennyiség 0,05-5 lömeg%.

5. A 4. igénypont szerinti készítmény, amelyben a mennyiség 0,1-1 tömeg%.

5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a készítmény tabletta.

7. A 8. Igénypont szerinti készítmény, ahol a tabletta 0,05-20 mg fentanilt tartalmaz (szabad bázisként számítva).

8. A 7. igénypont szerinti készítmény, amelyben a mennyiség 0.1-5 mg.

0. Az etözŐ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a bioadbéziőt és/vagy nyálkahártya adhézíőt elősegítő anyag mennyisége a készítmény 0,1-26 tömeo%-a.

A meghatalmazott