CZ301562B6

CZ301562B6 - Farmaceutický prostredek pro lécení akutní bolesti a použití fentanylu pro jeho prípravu

Info

Publication number: CZ301562B6
Application number: CZ20011030A
Authority: CZ
Inventors: Pettersson@Anders; Nyström@Christer; Lennernäs@Hans; Lennernäs@Bo; Hedner@Thomas
Original assignee: Diabact Ab
Priority date: 1998-09-24
Filing date: 1999-09-24
Publication date: 2010-04-14
Also published as: WO2000016751A1; SK4012001A3; TR200100812T2; BR9913948A; EE200100176A; DK1115384T3; HU230688B1; AU6492899A; NO20011502L; PT1115384E; AU764473B2; US6759059B1; KR20010075314A; PL347467A1; ES2207295T3; JP2004269545A; RU2232580C2; EP1115384A1; SE9803239D0; CA2345064A1

Abstract

Farmaceutický prostredek pro lécení akutní bolesti sublingválním podáváním. Prostredek obsahuje v zásade bezvodou usporádanou smes fentanylu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli ve forme mikrocástic, které jsou prilnuty k povrchu cástic nosice, které jsou vetší než cástice fentanylu a jsou rozpustné ve vode. Ve výhodném provedení prostredek také obsahuje cinidlo podporující bioadhezi a/nebo adhezi ke sliznici. Dále použití fentanylu pro prípravu tohoto prostredku.

Description

Farmaceutický prostředek pro léčení akutní bolesti a použití fentanylu pro jeho přípravu

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká rychle se rozpadajícího farmaceutického prostředku pro sublingvální podávání fentanylu, způsob léčení akutní bolesti a způsob výroby odpovídajícího léku.

Dosavadní stqv techniky

Akutní a/nebo prudká bolest je běžným důvodem nouzového ošetření nebo hospitalizace. U pacientů s rakovinou se bolest obvykle léčí nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) a opiáty buď samostatně nebo v kombinaci. Pacientům s bolestí vyvolenou rakovinou, kteří vyžadují opiá15 ty, se obvykle podávají pomalu se uvolňující opiáty (pomalu se uvolňující morfín nebo ketobemidon nebo transdermálně fentanyl). Charakteristickým rysem bolesti způsobené rakovinou jsou periody neadekvátní analgézie (pronikavá bolest). Nej častěji jsou způsobeny zvýšenou fyzickou aktivitou pacienta. Nicméně léčeni pronikavé bolesti Častějším podáváním zvýšeného množství dlouho působícím analgetik způsobuje nepříjemné vedlejší účinky, jako je přílišné utlumení, zvracení a zácpa. V současnosti dostupné orální, rektální nebo sublingvální analgetické prostředky mají relativně dlouhou dobu než začnou účinkovat nebo mají nepravidelné absorpční charakteristiky, které nejsou vhodné pro kontrolu akutní nebo pronikavé bolesti.

Stavy akutní operační/postoperační nebo traumatické/posttraumatické bolesti stejně jako bolesti způsobené těžkými nemocemi (např. infarkt myokardu, nefrolitiáza, atd.) se obvykle léčí opiátovými analgetiky, které se podávají parenterálně (intravenóznfm nebo intramuskulámím podáváním), Čímž se dosáhne rychlého účinku analgetika. V takových případech jsou ovšem ve středu farmaceutického zájmu jejich orální alternativy s rychlým účinkem.

Fentanyl, AHl-fenethyM-piperidyljpropioanilid, je opioidní agonista, který má mnoho farmakodynamických účinků jako opiáty typu morfmu a meperidinu. Nicméně ve srovnání s těmito opiáty má fentanyl slabý uspávači účinek, vzácně vyvolána uvolňování histaminu a také případné dýchací potíže mají kratší trvání. Fentanyl je komerčně dostupný pro intravenózní podávání, podávání ústní dutinou (přestupem přes sliznici) a transdermální podávání.

Po parenterálním podání fentanylu je analgetický účinek rychlejší a kratší než u morfmu a meperidinu. Nástup analgetického účinku, který následuje po intravenóznfm podání je rychlý. Vrcholu analgetického účinku se dosahuje během několika málo minut. Při podání ústní dutiny (přestupem přes sliznici) se prostředek v ústech obvykle spotřebuje během 30 minut a vrcholu koncent40 race v plazmě se dosáhne asi po 20 minutách, jak je popsáno například v prácí Farrar a kol., J. Nati. Cancer Inst., 90(8), str. 611-616 (1998). Analgetického účinku se dosáhne během 5 minut až 15 minut a vrcholu účinku během 20 minut až 50 minut. I když se jedná oproti orálnímu podávání zacílenému na podání gastrointestinální cestou, o zlepšení, pro pacienta by byl rychlejší nástup analgetického účinku velkou výhodou. Navíc pacient spolyká podstatné množství tímto způsobem podávaného fentanylu. To není žádoucí a vede to k podávání přebytečného množství léku, které pak může prohloubit vedlejší účinky.

Fentanyl má toxické účinky podobné ostatním opiátovým agonistům a proto je nutné dodržovat bezpečnostní opatření, která jsou v této problematice obvyklá. Dýchací poruchy jsou nejvážněj50 šímí vedlejšími účinky, ke kterým dochází po parenterálním podání, transdermálním podání stejně jako po podání ústní dutinou (přestupem přes sliznici). U pacientů, kterým je fentanyl podáván přestupem přes sliznici je relativně časté svědění. Také při tomto způsobu podání dochází často k průjmům a zvracení.

-1CZ 301562 B6

Podstata vynálezu

Jedním z předmětů předkládaného vynálezu je poskytnout farmaceutický prostředek léčení akutní nebo pronikavé bolesti perorálním podáváním obsahujícím fentanyl, přičemž dojde ke zvýšení farmakologický účinného množství v plazmě v krátké době po podání.

Farmaceutický prostředek pro léčení akutní bolesti sublingválním podáváním obsahující bezvodou uspořádanou směs mikročástic fentanylu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli přilnulo tých k povrchu částic nosiče, kdy jsou tyto částice nosiče větší než mikročástice fentanylu a jsou ve vodě rozpustné, a činidlo podporující bioadhezi a/nebo adhezi ke sliznici, přičemž činidlo je převážně přilnuté k povrchu částic nosiče.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout způsob pro výrobu takového pro15 středku.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout způsob výroby léku pro sublingvální podávání, který obsahuje fyziologicky účinnou dávku fentanylu použitelnou pro léčení akutní bolesti.

Popis obrázku

Jediný obrázek ukazuje výsledek testu biodostupnosti aktivního činidla v prostředku podle před25 kládaného vynálezu. Jedná se o diagram ukazující koncentraci činidla v plazmě vynesenou proti času po podání.

Shrnutí vynálezu

3o Podle předkládaného vynálezu zahrnuje perorální léčení akutní nebo pronikavé bolesti zahrnující sublingvální podávání uspořádané směsi obsahující farmakologický účinné množství fentanylu nebo jednoho nebo více jeho farmaceuticky přijatelných solí. V preferovaném provedení se fentanyl nebo jedna nebo více jeho farmaceuticky přijatelných solí podávají sublingválně v kombinaci se sloučeninou podporující bioadhezi a/nebo adhezi ke sliznici.

Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický prostředek v jednotkové dávce určený pro sublingvální podávání, který obsahuje farmakologický účinné množství fentanylu nebo jedné nebo více jeho farmaceuticky přijatelných solí. V preferovaném provedení tento prostředek také obsahuje sloučeninu podporující adhezi ke sliznici nebo bioadhezi. Takový prostředek snižuje nesprávnou absorpci léku se spolknutými slinami a umožňuje podávání malých množství fentanylu. Proto se výrazně snižuje riziko vedlejších účinků a také se snižují rozdíly v terapeutické reakci u různých pacientů. Protože se sníží riziko akumulace léku, je tento farmaceutický prostředek vhodný pro opakované podávání pacientům s rakovinou, kteří trpí akutní bolestí.

Prostředek podle předkládaného vynálezu obsahuje 0,05 % hmotnostních až 20 % hmotnostních fentanylu. S výhodou prostředky obsahují 0,05 % hmotnostních až 5 % hmotnostních fentanylu a zejména 0,1 % hmotnostních až 1 % hmotnostní. Obsah lze také vyjádřit jako množství fentanylu v jednotkové dávce prostředku, jako je tableta. V tomto případě by měla jednotková dávka obsahovat 0,05 mg až 20 mg a s výhodou 0,1 mg až 5 mg fentanylu. Pokud je fentanyl použít ve formě soli pak je třeba tyto obsahy přepočítat.

V preferovaném provedení předkládaného vynálezu obsahuje sublingvální prostředek uspořádanou směs jedné nebo více látek působících adhezi ke sliznici a/nebo bioadhezi jako nosiče potažené fentanylem nebo jednou z jeho farmaceuticky přijatelných solí.

-2CZ 301562 B6

Preferována je připravena prostředku podle předkládaného vynálezu za použití technologie pro přípravu rychle se rozpouštějících směsných prostředků popsaných v evropském patentu EP 0 324 725. V těchto prostředcích lék v jemně rozptýleném stavu pokrývá povrch podstatně větších částic nosiče. Takový prostředek se rychle rozkládá ve vodě, čímž se disperguje obsah mikroskopických částic léku.

Nicméně tato popsaná technika použití uspořádané směsi pro rychlé rozpouštění léku byla dosud popisována jako vhodná pouze pro běžnou orální terapii, tj. pro pevné dávkovači formy, které se polykají. U takových prostředků dojde k rozpouštění částic léku v žaludku, tj. v prostředí, ve io kterém existuje relativně velký objem tekutiny, která rozpouští částice léku. V celé dosavadní literatuře týkající se tohoto problému ve velkém objemu vody, typicky 1 litr. Možnost použití uspořádaných směsí pro sublingvální podávání, kdy je objem tekutiny dostupné jako rozpouštědlo omezen na několik mililitrů, nebylo pokládáno za proveditelné. Proto nebylo očekáváno, že předkládaná forma pevné dávkovači formy přípravku a způsob jeho podání poskytnou pozitivní a použitelné výsledky.

V takové uspořádané směsi má fentanyl nebo jeho sůl s výhodou střední velikost částic menší než 10 pm. Tato velikost se stanovuje na hmotnostním základě, která se získá přímo, například sítovou analýzou za sucha, způsobem, který je odborníkům v dané problematice známý.

S výhodou se činidlo podporující bioadhezi a/nebo adhezi ke sliznici přidává k Částicím nosiče podle předkládaného vynálezu. Činidlo podporující bioadhezi a/nebo adhezi ke sliznici a případně může bobtnat a rozpínat se při kontaktu s vodou a tím způsobovat, že se tableta nebo částice nosiče po navlhčení slinami rozpadají. Činidlo podporující bioadhezi a/nebo adhezi ke sliznici proto musí být přítomno na povrchu částic nosiče, ale případně je také přítomno uvnitř částic, jak je popsáno dále.

Pojem „adheze ke sliznici“ označuje adhezi k sliznicím, které jsou pokryty hlenem, jako je tomu v dutině ústní zatímco pojem „bioadheze“ označuje adhezi k biologickým povrchům obecně a zahrnuje tak i sliznice, které nejsou pokryty hlenem. Definice těchto pojmů se překrývají a obvykle je lze při použití zaměňovat, ačkoliv pojem „bioadhezivní“ má poněkud širší rámec.

V předkládané přihlášce a nárocích slouží tyto dva pojmy ve vztahu k předmětům předkládaného vynálezu ke stejnému účelu, a tak je lze popsat pojmem „bioadheze/adheze ke sliznici“.

Vhodné částice nosiče obsahují 0,1 % hmotnostních až 25 % hmotnostních sloučeniny podporující bioadhezi/adhezi ke sliznici vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Prakticky bylo zjištěno, že obsahy nižší než 1 % hmotnostní neposkytují dostatečný efekt při bioadhezi/adhezi ke sliznici. Preferovaný rozsah pro činidlo podporující bioadhezi/adhezi ke sliznici je 1 % hmotnostní až 15 % hmotnostních.

Preferuje se, aby činidlo podporující bioadhezi/adhezi ke sliznici bylo polymemí látka, s výhodou látka se střední molekulovou hmotností vyšší než 5000. Stupeň hydratace činidla podporujícího bioadhezi/adhezi ke sliznici na rozhraní je důležitý pro vznik adhezních sil. Proto čím rychlejší je bobtnání polymeru, tím rychlejší je vznik bioadheze/adheze ke sliznici. Hydratace bioadhezních činidel také vede k tomu, že jsou použitelná jako činidla zlepšující absorpci podle předkládaného vynálezu.

S výhodou mají částice nosiče velikost 50 pm až 750 pm, s výhodou 100 pm až 600 pm. Ačkoliv lze použít i částice o velikostech mimo uvedený rozsah, dochází při přípravě farmaceutických so prostředků z takových Částic k praktickým problémům. Použitý nosič je jakákoliv látka, která je farmaceuticky přijatelná, vysoce rozpustná ve vodě a lze ji upravit do formy částic vhodných pro zahrnutí činidla podporující bioadhezi/adhezi ke sliznici. Odborníkům vdané problematice je známo mnoho takových látek. Jako vhodné příklady lze uvést cukry, jako je cukr, mannitol a laktóza nebo farmaceuticky přijatelné anorganické soli, jako je chlorid sodný nebo fosforečnan vápenatý.

-3CZ 301562 B6

V zejména preferovaném aspektu předkládaného vynálezu obsahuje nosič také činidlo podporující fragmentaci. Činidlo podporující fragmentaci je lámavý materiál, který se snadno drobí nebo rozpadá když je farmaceutický prostředek jehož je součástí stlačen na tablety. Pokud je činidlo podporující bioadhezi/adhezi ke sliznici zahrnuto do nosiče stejně jako na povrch nosiče lze hydrataci vystavit i další povrchy činidla podporujícího bioadhezi/adhezi ke sliznici. Tento efekt je výrazný zejména pokud je činidlo podporující bioadhezi/adhezi ke sliznici také použito jako dezintegrátor. Jako činidla podporující fragmentaci jsou zejména vhodná laktóza a mannitol.

Preferovaným rysem předkládaného vynálezuje také přidání farmaceuticky přijatelného tenzidu do prostředku. Zvýšený smáčecí účinek tenzidu zlepšuje hydratací částic nosiče, což vede k rychlejšímu vyvolání bioadheze/adheze ke sliznici. Tenzid by měl být v jemně rozptýlené formě a dokonale promíchaný s fentanylem. Množství tenzidu je 0,5 % hmotnostních až 5 % hmotnostních prostředku a s výhodou pak 0,5 % hmotnostních až 3 % hmotnostní.

Jako příklady vhodných tenzidu lze uvést laurylsulfát sodný, polysorbáty, soli žlučových kyselin ajejich směsi.

Jako činidla podporující bioadhezi/adhezi ke sliznici lze použít různé polymery známé v dané ío problematice. Kromě jejich polymemí povahy je také důležitá jejich schopnost bobtnání. Na druhou stranu je také důležité, aby byly prakticky nerozpustné ve vodě. Faktor bobtnání vyjádřený v objemu po uvedení ve styk s vodou nebo slinami je s výhodou alespoň 10, ale preferovanější je faktor alespoň 20. Příklady takových činidel podporujících bioadhez/adhezi ke sliznici zahrnují deriváty celulózy, jako je hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), hydroxyethylceíulóza (HEC), hydroxypropylcelulóza (HPC), methylcelulóza, ethylhydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza a karboxymethylcelulóza sodná (NaCMC); deriváty škrobu, jako je středně zesíťovaný škrob; akrylové polymery, jako je karbomer a jeho deriváty (Polycarbophyl, Carbopol^(R), atd.); polyethylenoxid (PEO); chitosan (poly-(D-glukosamin)); přírodní polymery, jako želatina, alginát sodný, pektin; skleroglukan; xanthanová guma; guarová guma; póly ko-{methylvinylether/30 anhydrid kyseliny maleinové); mikrokrystalická celulóza (Avicel^ÍR)); a kroskaramelóza. Také lze použít směs dvou nebo polymerů podporujících bioadhezi/adhezi ke sliznic. Obecněji lze použít jakékoliv fyziologicky přijatelné činidlo vykazující biadhezi/adhezi ke sliznici, které lze dobře zabudovat do nosiče. Bioadhezi/adhezi ke sliznici lze stanovit in vitro, např. podle G. Šala a kol., Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat., 16:240, 1989.

Některé vhodné komerční zdroje reprezentativních polymerů způsobují bioadhezi/adhezi ke sliznici zahrnují:

Carbopol^(R) akrylový kopolymer - BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA;

HPMC - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;

NEC (Natrosol) - Hercules lne., Wilmington, DE, USA;

HPC (Klucel^(R)) - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;

NaCMC ~ Hercules lne., Wilmington, DE, USA;

PEO - Aldrich Chemicals, USA;

Alginát sodný - Edward Mandeli Co., Inc,, Carmen, NY, USA;

Pektin - BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, 08, USA;

Ac-Di-Sol^(R) (upravená celulózová pryskyřice s vysokou bobtnátelností) - FMC Corp., USA; Actiqum - Mero-Rousselot-Satia, Baupte, Francie;

Satiaxane - Sanofi Biolndustries, Paříž, Francie;

Gantrez^(R) - ISP, Milán, Itálie;

Chitosan - Sigma, St. Louis, MS, USA.

-4CZ 301562 B6

V závislosti na typu a množství použitých Činidel podporujících bioadhezi/adhezi ke sliznici se mění rychlost a intenzita bioadhezi/adheze ke sliznici. V preferovaném provedení předkládaného vynálezu jsou preferovány látky s vysokou a rychlou kapacitou bobtnání.

Aby farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu fungoval po přidání činidla podporujícího bioadhezi/adhezi ke sliznici správně, musí být toto Činidlo umístěno na povrchu částic nosiče. Činidlo podporující bioadhezi/adhezi ke sliznici lze smíchat s částicemi nosiče několika způsoby. V preferovaném provedeni předkládaného vynálezu se jemné částice činidla podporujícího bioadhezi/adhezi ke sliznici míchají s hrubým nosičem po takovou dobu, aby vznikla uspo10 řádaná směs, ve které jemnější částice existují jako jednotlivé částice připojené na povrch částic nosiče. Tím se činidlo podporující bioadhezi/adhezi ke sliznici míchá stejným způsobem jako aktivní sloučenina popsaná v evropském patentu 0 324 725.

V dalším provedení předkládaného vynálezu lze činidlo podporující bioadhezi/adhezi ke sliznici, vedle umístění na povrchu částic nosiče, také různými způsoby zahrnout do částic nosiče. Například se jemně rozptýlený nosič granuluje spolu s jemně dispergovaným Činidlem podporujícím bioadhezi/adhezi ke sliznici v tekutině, která toto činidlo nerozpouští ani nezpůsobuje jeho bobtnání. V tomto případě se nejprve smíchají suché podíly a výsledná smčs se zvlhčí tekutinou, která nezpůsobuje bobtnání ani rozpouštění, jako je absolutní ethanol. Výsledná hmota se granuluje například protlačením přes filtr. Pak se vše sutí a jemně rozmělní. Alternativně se vlhká hmota suší a pak granuluje. Dalším způsobem výroby částic nosiče podle předkládaného vynálezu je rozpuštění nosiče v rozpouštědle, ve kterém se nerozpouští ani nebobtná činidlo podporující bioadhezi/adhezi ke sliznici, přidání činidla podporujícího bioadhezi/adhezi ke sliznici do tohoto roztoku, odpaření rozpouštědla a granulování odparku. Odborníci vdané problematice si jistě představí i jiné způsoby. Bez ohledu na použitý způsob se v konečném stupni připravuje frakce nosiče s činidlem podporujícím bioadhezi/adhezi ke sliznici o vhodné zrnitosti, např. proséváním směsi částic skrz síto o vhodné velikosti otvorů, například U.S. mesh 35 až 170.

Činidlo podporující bioadhezi/adhezi ke sliznici má s výhodou velikost částic 1 pm až 100 pm.

Když se částice tohoto činidla míchají s částicemi nosiče na výslednou směs, pak jejich velikost leží ve spodní části tohoto intervalu velikostí a s výhodou je jejich velikost menší než 10 pm. Pokud se činidlo podporující bioadhezi/adhezi ke sliznici zabudovává do části nosiče, pak je velikost částice v horní části tohoto intervalu velikostí.

Vynález je konkrétně směrován na podávání fentanylu a jeho farmakologicky přijatelných solí, jakoje citrát nebo maleinan, které nejsou snadno rozpustné ve vodě. Částice fentanylu nebo jeho solí mají s výhodou maximální velikost Částic 24 pm, ale ještě výhodněji nejsou větší než 10 pm. Fentanyl se připojuje na částice nosiče tak, že se složky za sucha míchají po dostatečnou dobu. Tato doba se mění v závislosti na použitém míchacím zařízení. Odborník v dané problematice nebude mít potíže se stanovením vhodné míchací doby pro danou kombinaci aktivní složky, činidla podporujícího bioadhezi/adhezi ke sliznici a nosiče za použití konkrétního míchacího zařízení.

Další preferovaný aspekt předkládaného vynálezu je zahrnují dezintegračního činidla do pro45 středku podle předkládaného vynálezu. Takové Činidlo urychluje disperzi částic nosiče. Příklady dezintegračních činidel podle předkládaného vynálezu zahrnují zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, karboxymethyl škrob, přírodní škrob, mikrokiystalickou celulózu, celulózovou pryskyřici ajejich směsí. Preferovaný obsah dezintegračního činidla je 1 % hmotnostní až 10 % hmotnostních prostředku. Jak je vidět, definice dezintegračního činidla a činidla podporujícího bioadhezi/adhezi ke sliznici se poněkud překrývají a preferováno je pokud obě funkce plní stejná látka. Nicméně je důležité uvést, že tyto dvě kategorie excipientů nejsou stejné a existují účinné fungující dezintegrátory, které nezpůsobují bioadhezi/adhezi ke sliznici a naopak.

Uspořádanou směs připravenou podle předkládaného vynálezu lze zahrnout do různých druhů farmaceutických přípravků určených pro sublingvální podávání. Bez ohledu na to v jaké formě je

-5CZ 301562 B6 přípravek, je pro přípravu důležité, aby byl bez vody, protože jeho bioadhezi/adheze ke sliznici je výsledkem jeho prakticky okamžité hydratace při styku s vodou nebo slinami. Předčasná hydratace by významně snížila adhezi ke sliznici a vedla by k předčasnému rozpuštění aktivní složky.

Farmaceutický prostředek pro preferovaný sublingvální způsob podávání lze získat spojením výše uvedené směsi s běžnými farmaceutickými aditivy a excipienty používanými v dané problematice pro sublingvální přípravky. Vhodné způsoby přípravy jsou odborníkům v dané problematice známy, viz například Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Svazek 1, 2. vydání. H.A. Lieberman a kol, editoři; Marcel Dekker, New York a Basel 1989, str. 354-356 a literatura io citovaná v této knize. Vhodná aditiva zahrnují přídavné nosiče, ochranné prostředky, mazací prostředky, prostředky podporující klouzání, dezintegrátory, příchutě a barviva.

Předkládaný vynález poskytuje dávkovači formu, která se snadno vyrábí a její výroba je levná, umožňuje rychlé uvolnění aktivní složky a podporuje přenos fentanylu přes ústní sliznici. Použití nízké dávky fentanylu podporuje krátké trvání účinku a umožňuje opakované podávání u pacientů, u kterých je potřeba léčit opakující se akutní nebo pronikavé bolesti.

Předkládaný vynález bude dále podrobněji ilustrován v příkladech, které ovšem ukazují pouze preferovaná, ale nikterak neomezující provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava rychle se rozpadajících tablet s vlastnostmi podporujícími bioadhezi/adhezi ke sliznici.

Dávka 1000 tablet byla vyrobena z následujících složek: 81,5 g mannitolu a 2,0 g Ac-DÍ-Sol^(R) (dezintegrátor a činidlo podporující bioadhezi/adhezi ke sliznici), které byly smíchány ve 170 ml absolutního ethanolu. Sušená směs byla proseta přes kovové síto o velikosti ok 1 mm a výsledná frakce, která má velikost částic 250 pm až 450 pm byla míchána s 500 mg mikronizovaného fentanylu a s 1,0 g jemně mletého laurylsulfátu sodného (tenzid) po dobu 50 hodin. Výsledná směs byla míchána s5,0g Avicel^w PhlOl a 10,0 g alginátu sodného (dezintegrátor a činidlo podporující bioadhezi/adhezi ke sliznici) po dobu 60 minut. Výsledná směs byla stlačena do formy tablet tlakem 200 MPa, kdy každá tableta měla hmotnost 100 mg a obsahovala 0,5 mg fentanylu.

Rychlost rozpouštění takto vyrobených tablet byla zkoumána podle USP XXIII (Paddleho způ40 sob) při dvou rychlostech míchání, 25 ot./min a 100 ot./min.

Příklad 2

Dávka 1000 tablet byla vyrobena z následujících složek: 91,0 g mannitolu (granulované kvality o velikosti Částic 250 pm až 450 pm) a 1,0 g laurylsulfátu sodného a 500 mg mikronizovaného fentanylu, které byly míchány ve V-mixeru po dobu 24 hodin. Pak bylo přidáno 5,0 g Avicel^w) so pHIOl a 2,0 g Ac~D-Sol^ÍR) (oba použity jako dezintegrátor a činidlo podporující bioadhezi/adhezi ke sliznici) a vše bylo mícháno po dobu dalších 2 hodin. Nakonec bylo po dobu 2 minut vmícháno 0,5 g stearátu hořečnatého. Výsledná tabletová hmota byla stlačena do formy tablet tlakem 130 MPa, kdy každá obsahovala 0,5 mg fentanylu.

Rychlost dezintegrace byla testována za použití aparátu popsaného v Ph. Eur. (poslední vydání).

-6CZ 301562 B6

Bylo zjištěno, že čas dezintegrace byl nižší než 15 sekund.

Pro porovnání byly také vyrobeny běžné rychlorozpustné tablety. Suchý mannitol o velikosti částic 250 pm až 450 pm byl za sucha smíchán s mikronizovaným fentanylem bez jakéhokoliv dalšího přídavku excipientů. Vzniklá směs byla míchána po dobu 50 hodin. Výsledná směs byla stlačena do formy tablet tlakem 200 MPa, kdy každá obsahovala 0,5 mg fentanylu.

Výsledky tohoto výzkumu prokázaly, že uspořádaná směs, která má bioadhezní vlastto nosti/adhezní vlastnosti ke sliznici podle předkládaného vynálezu (příklad 1) má rychlost rozpouštění srovnatelnou s běžnými lychlorozpustnými tabletami. Celá tableta se rozpustila během dvou minut. Navíc byla rychlost dezintegrace u tablet podle příkladu 2 stejná nebo lepší než u běžných tablet.

Příklad 3

Hodnocení přestupu při sublingválním podávání

Jednomu pacientovi trpícímu pronikavou bolest způsobenou rakovinou bylo podáno 400 pg fentanylu ve formě sublingvální tablety připravené postupem popsaným v příkladu 1. Koncentrace fentanylu v plasmě byla monitorována po dobu 240 minut po podání a výsledky jsou uvedeny na připojeném obrázku. Je zřejmé, že přestup fentanylu byl rychlý s maximální hodnotou dosaženou již po 5 minutách. To ukazuje, že sublingvální prostředek podle předkládaného vynálezu dosa25 huje rychlého přestupu aktivního činidla, dokonce i v případě, že pro jeho rozpuštění dostupné velmi malé množství tekutiny.

Příklad 4

Zhodnocení bioadhezních vlastností/adhezních vlastností ke sliznici

Pro zhodnocení bioadhezních vlastností/adhezních vlastností ke sliznici prostředku připraveného podle předkládaného vynálezu in vitro byl použit způsob umožňující zhodnocení vlastností pod35 pórujících bioadhezní vlastnosti/adhezní vlastnosti ke sliznici přímo na dokončené dávkovači formě (G.E. Šala a kol., Proč. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16:420,1989). Zhodnocení bylo založeno na měřeních průtoku vody potřebného pro odstranění aktivní složky z králičí střevní membrány. Pruh králičí sliznice byl umístěn horizontálně ve vhodné termostatované nádobě při teplotě 37 °C. Tkáň byla nejprve pomocí peristaltické pumpy promyta stanoveným objemem vody. Předstlačené prostředky podle příkladu 1 (5 mg až 15 mg) pak byly umístěny na tkáň a ponechány na ní po dobu 2 minut, aby se zajistilo řádné rozpuštění. Pak následovalo vymývání vodou dodávanou pomocí peristaltické pumpy během 10 minut. Vymytý fentanyl byl shromažďován a jeho množství bylo stanoveno radioímunotestem, aby se zjistila procenta odstraněného fentanylu. Následné testy byly provedeny za použití zvyšujících se průtoků.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1; procenta odstranění při vysokém průtoku jsou uvedena pro:

A bioadhezivní směs / směs adhezivní ke sliznici podle předkládaného vynálezu (příklad 1);

B bioadhezivní směs / směs adhezivní ke sliznici podle předkládaného vynálezu (příklad 2);

C běžná směs pro rychlé rozpouštění neobsahující žádné činidlo podporující bioadhezi / adhezi ke sliznici

-7CZ 301562 B6

Tabulka 2

Průtok (ml/min) % odstraněného fentanylu _A_B_C_ >15 <50 <50 >95

V předchozím popisu byl předkládaný vynález popsán s odkazem na různé příklady a preferovaná provedení. Nicméně odborníkovi na danou problematiku bude jasné, že vynález není omezen na tyto příklady a provedení a že jsou možné další modifikace a variace bez odklonění od myšlenky vynálezu. Rámec předkládaného vynálezu je tak omezen pouze patentovými nároky.

o

Průmyslová využitelnost

Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné pro výrobu léků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek pro léčení akutní bolesti sublingválním podáváním, vyznačující se tím, že obsahuje bezvodou uspořádanou směs mikročástic fentanylu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli přilnutých k povrchu částic nosiče, kdy jsou tyto částice nosiče větší než mikročástice fentanylu a jsou ve vodě rozpustné, a činidlo podporující bioadhezi a/nebo

25 adhezi ke sliznici, přičemž činidlo je z převážně přilnuté k povrchu částic nosiče.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 0,05 % hmotnostních až 20 % hmotnostních fentanylu.

30
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 0,05 % hmotnostních až 5 % hmotnostních fentanylu, s výhodou 0,1 % hmotnostních až 1 % hmotnostní.
4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se

35 tím, že částice fentanylu mají střední průměr, na hmotnostním základě, menší než 10 pm.
5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že částice nosiče mají střední průměr měřený na sítu menší než 750 pm, s výhodou 100 pm až 600 pm.
6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž5, vyznačující se tím, že nosič obsahuje křehký materiál, který se bude pri stlačení snadno lámat.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že částice nosiče

45 obsahují 0,1 % hmotnostních až 25 % hmotnostních činidla podporujícího bioadhezi a/nebo adhezi ke sliznici, s výhodou 1 % hmotnostní až 15% hmotnostních, vztaženo na hmotnost celkového prostředku.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že činidlo pod50 pórující bioahezi/adhezi ke sliznici je vybráno ze skupiny sestávající z akrylátových polymerů, derivátů celulózy, přírodních polymerů, které mají adhezní vlastnosti ke sliznici, ajejich směsí.

-8CZ 301562 B6
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že činidlo podporující bioadhezi/adhezi ke sliznici je vybráno ze skupiny sestávající z derivátů celulózy obsahujících hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, methylcelulózu, ethylhydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu,

5 mikrokrystalickou celulózu a upravenou celulózovou pryskyřici; kroskaramelózy; upraveného škrobu; akrylátových polymerů obsahujících karbomer a jeho deriváty; polyethylenoxidů; chitosanu; želatiny; alginátu sodného; pektinu; sklerogíukanu; xanthanové pryskyřice; guarové pryskyřice; poly-ko-(methylvinylether/anhydrid kyseliny maleinové); ajejich směsí.

io
10. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž9, vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelný tenzid v jemně dispergované formě a důkladně promíchaný s fentanylem.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že tenzid je

15 přítomen v množství 0,5 % hmotnostních až 5 % hmotnostních, s výhodou 0,5 % hmotnostních až 3 % hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že tenzid je vybrán ze skupiny sestávající z laurylsulfátu sodného, potysorbátů, solí žlučových kyse20 lin ajejich směsí.
13. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků lažl2, vyznačující se tím, že částice nosiče obsahují ve vodě rozpustný, farmaceuticky přijatelný cukr a/nebo anorganickou sůl.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že částice nosiče obsahují jeden nebo více z materiálů mannitolu, laktózy, fosforečnanu vápenatého a cukru.
15. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků lažl4, vyznačující se

30 tím, že částice nosiče obsahují alespoň jedno farmaceutické dezintegrační činidlo podporující disperzi mikročástic fentanylu přes sublingvální sliznici.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že dezintegrační činidlo je vybráno ze skupiny sestávající ze zesíťovaného polyvinylpyrrolidonu, karboxy35 methyl škrobu, přírodního škrobu, mikrokrystalické celulózy, celulózové pryskyřice a jejich směsí.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že dezintegrační činidlo je přítomno v množství 1 % hmotnostní až 10 % hmotnostních, vztaženo na

40 celkovou hmotnost prostředku.
18. Použití fentanylu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ve formě mikročástic pro přípravu bezvodého farmaceutického prostředku pro léčení akutní bolesti sublingválním podáváním, kdy jsou mikročástice přilnuty k povrchu Částic nosiče, které jsou větší než mikročástice a jsou ve

45 vodě rozpustné, a Činidlo podporující bioadhezi a/nebo adhezi ke sliznici je převážně přilnuté k povrchu částic nosiče.