RU2232580C2 - Композиция фентанила для лечения острой боли - Google Patents

Композиция фентанила для лечения острой боли Download PDF

Info

Publication number
RU2232580C2
RU2232580C2 RU2001111026/15A RU2001111026A RU2232580C2 RU 2232580 C2 RU2232580 C2 RU 2232580C2 RU 2001111026/15 A RU2001111026/15 A RU 2001111026/15A RU 2001111026 A RU2001111026 A RU 2001111026A RU 2232580 C2 RU2232580 C2 RU 2232580C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fentanyl
composition according
composition
cellulose
mucoadhesion
Prior art date
Application number
RU2001111026/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001111026A (ru
Inventor
Андерс ПЕТТЕРССОН (SE)
Андерс Петтерссон
Кристер НЮСТРЕМ (SE)
Кристер НЮСТРЕМ
Ханс ЛЕННЕРНЕС (SE)
Ханс ЛЕННЕРНЕС
Бу ЛЕННЕРНЕС (SE)
Бу ЛЕННЕРНЕС
Томас ХЕДНЕР (SE)
Томас ХЕДНЕР
Original Assignee
Диабакт Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20412701&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2232580(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Диабакт Аб filed Critical Диабакт Аб
Publication of RU2001111026A publication Critical patent/RU2001111026A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2232580C2 publication Critical patent/RU2232580C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Описана фармацевтическая композиция для лечения острой боли путем подъязычного введения. Композиция содержит, по существу, безводную смесь микрочастиц фентанила или его фармацевтически приемлемой соли и агента, усиливающего биоадгезию и/или мукоадгезию. Микрочастицы фентанила прикреплены к поверхности частиц носителя. Частицы носителя больше частиц фентанила, являются существенно водорастворимыми и имеют средний диаметр менее 750 мкм. Изобретение также относится к способу лечения острой боли путем подъязычного введения указанной фармацевтической композиции. Использование новой композиции позволяет вводить небольшие количества фентанила, благодаря чему снижается риск побочных эффектов в организме пациента, а также изменчивость терапевтического ответа среди больных. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

Description

Данное изобретение относится к быстро дезинтегрирующейся фармацевтической композиции для подъязычного введения фентанила, к способу лечения острой боли и к способу производства соответствующего лекарственного средства.
Острая и/или жестокая боль является обычной причиной экстренного лечения и госпитализации. В случае раковых больных боль обычно лечат нестероидными, противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID) и опиатами, как таковыми или в сочетаниях. Нуждающимся в опиоиде раковым больным, страдающим от боли, обычно назначают медленно высвобождаемые опиаты (медленно высвобождаемый морфин или кетобемидон, или фентанил для чрескожного введения). Характерной особенностью раковой боли являются периоды неадекватной аналгезии (перемежающаяся боль). Наиболее часто боли обусловлены повышенной физической активностью пациентов. Однако лечение перемежающейся боли введением в течение продолжительного времени неравномерных доз длительно действующих аналгетиков вызывает неблагоприятные побочные воздействия, такие как избыточный седативный эффект, тошноту, запор. Имеющиеся в настоящее время пероральные, ректальные или подъязычные болеутоляющие препараты характеризуются относительно растянутым периодом начала действия или неопределенными абсорбционными свойствами, что не вполне подходит для устранения острой или перемежающейся боли.
Состояния острой операционной/постоперационной или травматической/посттравматической боли, а также боли вследствие тяжелого заболевания (например, инфаркта миокарда, почечно-каменной болезни и так далее) обычно лечат опиоидными аналгетиками, которые вводят парентерально (внутривенным или внутримышечным введением), чтобы получить быстрое начало обезболивающего действия. В таких случаях начинающие быстро действовать пероральные альтернативы представляют большой терапевтический интерес.
Фентанил, N-(1-фенетил-4-пиперидил)-пропиоанилид, является опиоидным агонистом и обладает многими фармакодинамическими эффектами опиатов, таких как морфин и меперидин. Однако по сравнению с данными опиатами фентанил оказывает меньшее снотворное действие, редко вызывает секрецию гистамина, а угнетение дыхания оказывается более кратковременным. Фентанил коммерчески доступен для внутривенного, внутрищечного (лепешка для трансмукозного введения) и чрескожного введения.
После парентерального введения фентанила болеутоляющее действие оказывается более быстрым и менее пролонгированным, чем действие морфина и меперидина. После внутривенного введения обезболивающее действие начинается быстро. Пик аналгезии достигается в течение нескольких минут. После чресщечного введения с помощью лепешки всасывание лепешки обычно завершается в течение 30 мин и пик концентрации в плазме достигается примерно через 20 мин, как описывают, например, Farrar et al., J. Natl. Cancer Inst., 1998, 90(8), p.611-616. Обезболивающее действие появляется через 5-15 минут, а пики приблизительно через 20-50 мин. Хоть это и является улучшением в пределах перорального введения для утилизации желудочно-кишечным трактом, более быстрое начало обезболивания будет значительно благоприятнее для пациента. Кроме того, существенное количество вводимого с лепешкой фентанила проглатывается пациентом. Это не желательно и приводит к введению избыточных количеств лекарственного средства, что может вызвать увеличение побочных эффектов.
Фентанил обладает токсическим потенциалом опиатных агонистов, и следует соблюдать обычную в данной области предосторожность. Угнетение дыхания представляет собой наиболее серьезное неблагоприятное явление, происходящее после щечного, парентерального, а также чрескожного введения. У пациентов, получавших фентанил трансмукозно, покраснение лица и зуд кожи оказываются обычными явлениями. Тошнота и рвота также появляются достаточно часто после щечной терапии.
Одним аспектом изобретения является обеспечение лечения острой или перемежающейся боли путем перорального введения фентанила способом, приводящим к увеличению фармакологически эффективных уровней фентанила в плазме в течение короткого периода времени после введения.
В другом аспекте изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, подходящая для такой цели.
Еще один аспект изобретения связан со способом создания такой композиции.
В дополнительном аспекте изобретения предусмотрен способ производства лекарственного средства для подъязычного введения, содержащего физиологически эффективную дозу фентанила, используемую для лечения острой боли.
На чертеже представлены результаты исследования биологической доступности активного агента в композиции согласно изобретению - диаграмма, показывающая изменение концентрации агента в плазме в зависимости от времени.
Согласно изобретению пероральное лечение острой или перемежающейся боли включает в себя подъязычное введение предписанной смеси, содержащей фармакологически эффективное количество фентанила или одной или более его фармацевтически приемлемых солей. В предпочтительном аспекте фентанил или одну или более его фармацевтически приемлемых солей вводят подъязычно в сочетании с соединением, усиливающим биоадгезию и/или мукоадгезию.
Согласно изобретению также предусматривается однократная доза фармацевтической композиции для подъязычного введения, содержащая фармакологически эффективное количество фентанила или одной или более его фармацевтически приемлемых солей. В предпочтительном аспекте вышеупомянутая композиция также содержит соединение, усиливающее биоадгезию или мукоадгезию. Данная композиция снижает возможность поглощения неопределенного количества лекарственного средства с проглоченной слюной и позволяет вводить небольшие количества фентанила. Поэтому значительно снижается риск побочных эффектов в организме пациента, а также изменчивость терапевтического ответа среди больных. Таким образом, снижается риск аккумуляции лекарственного средства, делая фармацевтический препарат достаточно подходящим для повторного назначения раковым больным, страдающим от острой боли.
Композиция согласно изобретению должна содержать от 0,05 вплоть до 20 вес.% фентанила. Более предпочтительно, композиции содержат от 0,05 до 5 вес.% фентанила и особенно от 0,1 до 1 вес.%. Содержание также можно представить как количество фентанила в стандартной лекарственной дозе композиции, такой как таблетка. В таком случае стандартная доза должна содержать от 0,05 до 20 мг и предпочтительно от 0,1 до 5 мг фентанила. Когда используется фентанил в виде соли, эти проценты и количества следует, соответственно, пересчитывать.
Согласно одному предпочтительному аспекту изобретения подъязычная композиция содержит предписанную смесь одного или более биоадгезивных и/или мукоадгезивных веществ носителя, покрытых фентанилом, или одной из его фармацевтически приемлемых солей.
Согласно изобретению предпочтительно получать композицию с использованием способа приготовления, включающего в себя быстрое растворение композиции предписанных смесей и описанного в Европейском патенте ЕР 0324725. В данных композициях лекарственное средство в мелко диспергированном состоянии покрывает поверхность значительно более крупных частиц носителя. Такие композиции подвергаются быстрой дезинтеграции в воде, рассеивая таким образом содержимое их микроскопических частиц лекарственного средства.
Однако до настоящего времени сообщалось только, что предыдущий уровень техники использования предписанной смеси для быстрого растворения лекарственного средства подходит для общепринятой пероральной лекарственной терапии, то есть для твердых лекарственных форм, которые следует проглатывать. При приеме таких препаратов растворение частиц лекарственного средства происходит в желудке, то есть в среде, где имеется относительно большой объем жидкости, которая может растворить лекарственные частицы. Из всей предшествующей литературы по данной области видно, что исследование растворения предписанных смесей проводили в большом объеме воды, обычно 1 л. Возможность использования предписанных смесей для подъязычного введения, когда объем жидкости, доступной в качестве растворителя, ограничен до нескольких миллилитров, не рассматривался как осуществимый подход. Поэтому оказалось неожиданным, что данная форма препарата твердой лекарственной формы и способ введения дают позитивные и благоприятные результаты.
В такой предписанной смеси фентанил или его соль предпочтительно имеют средний размер частиц меньше 10 мкм. Данный размер устанавливается на основе массы, определяемой непосредственно, например, путем сухой гель-фильтрации, известной специалистам в данной области.
Согласно изобретению предпочтительно агент, усиливающий биоадгезию и/или мукоадгезию, дополнительно добавлять к частицам носителя. Агент, усиливающий биоадгезию и/или мукоадгезию, эффективно способствует прикреплению фентанила к слизистой рта и, кроме того, может набухать и увеличиваться в объеме при контакте с водой и, таким образом, способствовать дезинтеграции таблетки или частицы носителя при смачивании слюной. К тому же агент, усиливающий био/мукоадгезию, должен находиться на поверхности частиц носителя, но, возможно, он может присутствовать внутри данных частиц, как описывается ниже.
Выражение “мукоадгезия” подразумевает адгезию на мембранах слизистой, покрытых слизью, таких как мембраны в полости рта, тогда как выражение “биоадгезия” подразумевает адгезию на биологических поверхностях более общих, включая мембраны слизистой, которые не покрыты слизью. Вообще данные выражения дублируются как определения и обычно могут использоваться как взаимозаменяющие, хотя выражение “биоадгезия” имеет более широкий смысл. В данном описании и формуле изобретения, оба выражения соответствуют одной и той же цели в отношении аспектов изобретения и это отражается использованием общего термина “био/мукоадгезия”.
Приемлемые частицы носителя содержат от 0,1 вплоть до 25 вес.% усиливающего био/мукоадгезию соединения от всей композиции. На деле обнаружено, что содержание ниже 1 вес.% дает недостаточный био/мукоадгезивный эффект. Предпочтительный диапазон содержания агента, усиливающего био/мукоадгезию, составляет от 1 до 15 вес.%.
Предпочтительно агент, усиливающий био/мукоадгезию, является полимерным веществом, предпочтительно веществом со средней молекулярной массой свыше 5000 (средний вес). Уровень гидратации пограничного слоя агента, усиливающего адгезию слизистой, имеет значение для проявления био/мукоадгезивных сил. Поэтому, чем скорее набухает полимер, тем скорее происходит инициация био/мукоадгезии. Согласно изобретению гидратация биоадгезивных соединений также делает их пригодными в качестве усилителей абсорбции.
Предпочтительно размер частиц носителя составляет от 50 до 750 мкм и более предпочтительно - от 100 до 600 мкм. Хотя можно использовать размер частиц вне указанной области, практические трудности выявляются на практике при приготовлении фармацевтических препаратов из частиц, имеющих такие размеры. Используемый носитель может содержать любое вещество, которое является фармацевтически приемлемым, имеет высокую растворимость в воде и которое может быть соединено в частицы, подходящие для включения в них агента, усиливающего био/мукоадгезию. Ряд таких веществ известен специалистам в данной области. В качестве соответствующих примеров можно упомянуть углеводы, такие как сахар, маннит и лактоза, или фармацевтически приемлемые неорганические соли, такие как хлорид натрия или фосфат кальция.
В соответствии с одним особо предпочтительным аспектом изобретения, носитель также содержит вещество, способствующее фрагментации. Под веществом, способствующим фрагментации, подразумевают хрупкий материал, который быстро размельчается и распадается, когда фармацевтическая композиция, часть которой оно образует, прессуется в таблетки. Если агент, усиливающий био/мукоадгезию, тоже включен в носитель, а также присоединен к поверхности носителя, тогда другие поверхности агента, усиливающего био/мукоадгезию, могут гидратироваться. Данный эффект особенно выражен, когда агент, усиливающий био/мукоадгезию, также служит в качестве дезинтегратора. Установлено, что маннит и лактоза особенно подходят в качестве агента, способствующего фрагментации.
Добавление в композицию фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества также является предпочтительной особенностью изобретения. Повышенное увлажняющее действие поверхностно-активного вещества усиливает гидратацию частиц носителя, что приводит к более быстрой инициации био/мукоадгезии. Поверхностно-активное вещество должно быть в мелкодиспергированной форме и однородно смешанным с фентанилом. Количество поверхностно-активного вещества должно составлять от 0,5 до 5 вес.% от композиции, предпочтительно от 0,5 до 3 вес.%.
В качестве подходящих примеров поверхностно-активных веществ можно упомянуть лаурилсульфат натрия, полисорбаты, соли желчных кислот и их смеси.
Различные полимеры, известные в данной области, можно использовать в качестве агентов, усиливающих био/мукоадгезию. Помимо полимерной природы, важна их способность набухать. С другой стороны, также важно то, что они, по существу, не растворимы в воде. Фактор их набухания по объему при контакте с водой или слюной предпочтительно должен составлять по меньшей мере 10, тогда как более предпочителен фактор, составляющий по меньшей мере 20. Примеры таких агентов, усиливающих био/мукоадгезию, включают производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, (НРМС), гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), метилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и натрий карбоксиметилцеллюлоза (NaCMC); производные крахмала, такие как умеренно поперечносшитый крахмал; акриловые полимеры, такие как карбомер и его производные (поликарбофил, карборолR и так далее); оксид полиэтилена (РЕО); хитозан (поли-D-глюкозамин); естественные полимеры, такие как желатин, алгинат натрия, пектин; склероглюкан; ксантановая камедь; гуар-гум; поли-со-(метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид); микрокристаллическая целлюлоза (авицелR) и кросскармелоза. Также можно использовать сочетания двух или более био/мукоадгезивных полимеров. Как правило, любой физиологически приемлемый агент, характеризующийся био/мукоадгезивными свойствами, можно успешно использовать для включения в носитель. Био/мукоадгезивность можно определять in vitro, например согласно G. Sala et al., Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat. 16:420, 1989.
Некоторые подходящие коммерческие источники представленных био/мукоадгезивных полимеров включают в себя следующие:
КарбополR, акриловый сополимер - BF Goodrich Chemical Со, Cleveland, 08, USA;
HPMC - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;
NEC (натрозол) - Hercules Inc., Wilmington, DE., USA;
HPC (клуцелR) - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;
NaCMC - Hercules Inc. Wilmington, DE., USA;
РЕО - Aldrich Chemicals, USA;
Алгинат натрия - Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, USA;
Пектин - BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA;
Ac-Di-SolR (модифицированная целлюлозная смола с высокой набухаемостью) - FMC Corp., USA;
Актигум - Mero-Rousselot-Satia, Baupte, France;
Сатиаксан - Sanofi BioIndustries, Paris, France;
ГaнтpeзR - ISP, Milan, Italy;
Хитозан - Sigma, St Louis, MS, USA.
В зависимости от типа и пропорции используемого агента, усиливающего био/мукоадгезию, могут изменяться скорость и интенсивность био/мукоадгезии. В соответствии с одним из предпочтительных аспектов изобретения, предпочтительны вещества с высокой и быстрой способностью набухать.
Для того чтобы фармацевтическая композиция согласно изобретению функционировала должным образом при добавлении к ней агента, усиливающего био/мукоадгезию, данный агент следует помещать на поверхности частиц носителя. Агент, усиливающий био/мукоадгезию, может добавляться к смеси частиц носителя несколькими способами. В предпочтительном направлении изобретения мелкозернистый агент, усиливающий био/мукоадгезию, смешивается вместе с крупнозернистым носителем в течение достаточного времени, чтобы получить предписанную смесь, где более мелкие частицы существуют как отдельные основные частицы, прикрепленные к поверхностям частиц носителя. Таким образом, агент, усиливающий био/мукоадгезию, добавляется в смесь тем же способом, что и активное соединение; этот способ описан в Европейском патенте 0324725.
В еще одном аспекте изобретения агент, усиливающий био/мукоадгезию, помимо его периферического расположения на поверхности частиц носителя, также может быть включен в частицы носителя различными способами. Например, мелкодиспергированный носитель может гранулироваться вместе с мелкодиспергированным био/мукоадгезивным агентом в жидкости, которая не растворяет био/мукоадгезивный агент или не вызывает его набухание. В таком случае сухие составные части сначала смешиваются, а полученная смесь затем смачивается не растворяющей/не вызывающей набухание жидкостью, такой как абсолютный спирт. Полученная масса дробится, например, путем пропускания ее через фильтр (гель-фильтрация). Затем она высушивается и мелко размалывается. Альтернативно, влажная масса может высушиваться, а затем размалываться. Согласно изобретению другим способом получения частиц носителя является растворение носителя в растворителе, который не будет растворять агент, усиливающий био/мукоадгезию, или вызывать его набухание, с последующим добавлением в раствор агента, усиливающего био/мукоадгезию, выпариванием растворителя и гранулированием остатка. Другие способы также понятны специалистам в данной области. Независимо от применяемого способа, на конечной стадии получают фракцию гранул носителя приемлемого размера, содержащую агент, усиливающий био/мукоадгезию, например, пропусканием смесей частиц через фильтр (гель-фильтрация) или сито с соответствующим размером пор, например, меш U.S. от 35 до 170.
Предпочтительно агент, усиливающий био/мукоадгезию, имеет размер частиц между 1 и 100 мкм. Когда частицы данного агента смешивают с частицами носителя с образованием предписанной смеси, их размер находится в пределах более низкой части интервала размеров и тогда оказывается ниже 10 мкм. Когда агент, усиливающий био/мукоадгезию, включают в частицы носителя, размеры его частиц могут находиться в пределах верхней части интервала размеров.
Изобретение, в частности, направлено на введение фентанила и его фармацевтически приемлемых солей, таких как цитрат или малеат, которые не растворяются быстро в воде. Соответственно, частицы фентанила или его солей имеют максимальный размер частиц примерно 24 мкм, но предпочтительно приблизительно не более 10 мкм. Фентанил способен прикрепляться к частицам носителя при сухом смешивании ингредиентов в течение достаточно продолжительного периода времени. Этот период времени может меняться в соответствии с используемым смешивающим оборудованием. У специалистов в данной области не возникнут трудности при экспериментальном определении соответствующего времени смешивания для данного сочетания активного вещества, агента, усиливающего био/мукоадгезию, и носителя при использовании определенного смешивающего оборудования.
Другой предпочтительный аспект изобретения включает дезинтегратор в составе композиции согласно изобретению. Такой дезинтегратор, который будет ускорять рассеивание частиц носителя. Согласно изобретению примеры дезинтеграторов включают в себя поперечносвязанный поливинилпирролидон, карбоксиметилкрахмал, естественный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, целлюлозную смолу и их смеси. Предпочтительное содержание дезинтегратора составляет от 1 до 10% композиции. Как можно видеть, определения дезинтегратора и агента, усиливающего био/мукоадгезию, до некоторой степени совпадают, и может оказаться предпочтительным, чтобы обе функции осуществлялись одним и тем же веществом. Однако важно отметить, что эти два класса наполнителей не эквивалентны, и существуют эффективно функционирующие дезинтеграторы, которые не проявляют био/мукоадгезивных свойств и наоборот.
Предписанные смеси, приготовленные в соответствии с данным изобретением, можно включать в различные виды фармацевтических препаратов, предназначенных для подъязычного введения. Независимо от формы, придаваемой препарату, важно, что препарат по существу является безводным, так как его характерная особенность - усиление био/мукоадгезии - является следствием его практически мгновенной гидратации при осуществлении контакта с водой или слюной. Преждевременная гидратация резко снижает усиливающие адгезию свойства и приводит к преждевременному растворению активного вещества.
Фармацевтическую композицию для предпочтительного подъязычного способа введения можно получать соединением вышеупомянутой предписанной смеси с обычными фармацевтическими добавками и наполнителями, используемыми для подъязычных препаратов. Соответствующие способы изготовления хорошо известны специалистам в данной области, см., например, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volume 1, 2nd Edition, Lieberman H A et al.; Eds.; Marcel Dekker, New York and Basel, 1989, p.354-356, и литературу, цитируемую там. Приемлемые добавки содержат дополнительные носители, консерванты, смазочные масла, агенты, обеспечивающие скольжение, дезинтеграторы, вкусовые вещества и красители.
Таким образом, изобретение обеспечивает лекарственную форму, несложную и дешевую для производства, которая обеспечивает возможность быстрого высвобождения активного вещества и усиливает быстрое всасывание фентанила через слизистую рта. Применение низкой дозы фентанила предназначается для поддержания кратковременного действия, а также для предоставления возможности повторного назначения пациентам при необходимости лечения повторяющейся острой или перемежающейся боли.
Изобретение иллюстрируется более подробно упоминанием примеров, представляющих предпочтительные направления, однако ими не ограничивается.
Пример 1. Приготовление быстро разлагающейся таблетки с усиливающими био/мукоадгезию свойствами
Партию из 1000 таблеток получали из следующих смесей: 81,5 г маннита и 2,0 г Ac-Di-SolR (дезинтегратор и агент, усиливающий био/мукоадгезию) смешивали приблизительно с 170 мл абсолютного спирта. Высушенную смесь пропускали через металлическое сито с размером пор 1 мм меш, и полученную фракцию, имеющую размер частиц приблизительно от 250 до 450 мкм, смешивали с 500 мг микронизированного фентанила и с 1,0 г мелкозернистого лаурилсульфата натрия (поверхностно-активное вещество) в течение 50 ч. Полученную смесь примешивали к 5,0 г авицелаR РН 101 и 10,0 г алгината натрия (агент, усиливающий био/мукоадгезию и дезинтегратор) в течение 60 мин. Полученную смесь прессовали в таблетки при давлении уплотнения 200 МПа, каждая таблетка имела вес 100 мг и содержала 0,5 мг фентанила.
Скорость растворения полученной таким образом таблетки исследовали согласно USP XXIII (способ перемешивания лопастью) при двух различных скоростях перемешивания, 25 и 100 оборотов в минуту.
Пример 2. Приготовление быстро разлагающейся таблетки с усиливающими био/мукоадгезию свойствами
Партию 1000 таблеток получали из следующей смеси: 91,0 г маннита (гранулы размером частиц от 250 до 450 мкм) и 1,0 г лаурилсульфата натрия и 500 мг микронизированного фентанила смешивали в V-смесителе в течение 24 ч. После этого 5,0 г авицелаR РН 101 и 2,0 г Ac-Di-SolR (оба использовались в качестве дезинтегратора и в качестве агента, усиливающего био/мукоадгезию) примешивали в течение дополнительных 2 ч. Наконец, 0,5 г стеарата магния примешивали в течение 2 мин. Полученную таблеточную массу прессовали в таблетки при давлении уплотнения 130 МПа. Каждая таблетка содержала 0,5 мг фентанила.
Время дезинтеграции тестировали с использованием аппарата, описанного в Ph. Eur. (последний выпуск).
Обнаружено, что время дезинтеграции менее 15 с.
Для сравнения также получали общепринятые быстро растворяющиеся таблетки. Сухой маннит, имеющий размер частиц 250-450 мкм, насухо смешивали с микронизированным фентанилом без какого-либо дальнейшего добавления наполнителей. Время смешивания составляло 50 ч. Полученную смесь прессовали в таблетки при давлении уплотнения 200 МПа, каждая таблетка содержала 0,5 мг фентанила.
Результаты данного исследования показали, что согласно изобретению предписанная смесь с био/мукоадгезивными свойствами (пример 1) имеет скорость растворения, равную скорости общепринятой быстро растворяющейся таблеточной композиции. Целая таблетка растворялась в течение 2 мин. Кроме того, быстрая дезинтеграция, установленная для таблеток примера 2, оказалась такой же или даже лучшей, чем дезинтеграция обычной таблетки.
Пример 3. Оценка всасывания при подъязычном введении
Пациенту, страдающему от перемежающейся боли вследствие рака, вводили 400 мкг фентанила в виде подъязычной таблетки, приготовленной как описано в примере 1. Концентрацию фентанила в плазме регистрировали в течение 240 мин после введения (результаты представлены на чертеже). Видно, что всасывание фентанила было быстрым, с достижением максимальной величины уже через 5 мин. Показано, что согласно изобретению подъязычный препарат обеспечивает быстрое всасывание активного агента, даже если очень небольшой объем жидкости доступен для растворения в данном способе введения.
Пример 4. Оценка био/мукоадгезивных свойств
Для оценки in vitro био/мукоадгезивных свойств композиции согласно данному изобретению использовали способ, позволяющий определять усиливающие био/мукоадгезию свойства непосредственно на конечных лекарственных формах (Sala, G.E. et al., Proc. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat. 16:420, 1989). Оценка базировалась на измерениях потока воды, требуемой для удаления активного вещества с мембраны кишечника кролика. Полоску слизистой кролика помещали горизонтально в подходящую камеру с контролируемой температурой при 37°С. Ткань сначала промывали предварительно установленными объемами воды с помощью перистальтического насоса. Предварительно спрессованные композиции согласно примеру 1 (5-15 мг) затем помещали на ткань и оставляли на 2 мин, чтобы обеспечить надлежащее растворение. За этим следовала элюция водой, подаваемой перистальтическим насосом, в течение 10 мин. Вымываемый фентанил собирали и определяли его количество радиоиммуноанализом (RIA), чтобы установить процент удаленного фентанила. Последующие исследования проводили, используя увеличивающиеся скорости элюционного потока. Результаты представлены в таблице; проценты удаленного при высокой скорости перечислены для:
А. Био/мукоадгезивной смеси согласно изобретению (пример 1);
В. Био/мукоадгезивной смеси согласно изобретению (пример 2);
С. Традиционной смеси для быстрого растворения, не содержащей агента, усиливающего био/мукоадгезию.
Figure 00000002
В предшествующем описании данное изобретение описывалось со ссылками на различные примеры и предпочтительные направления. Однако специалистам в данной области ясно, что сфера действия изобретения не ограничивается этими примерами и направлениями и что возможны дальнейшие модификации и изменения без отступления от сути изобретения. Таким образом, сфера действия изобретения ограничивается только прилагаемой формулой изобретения.

Claims (19)

1. Фармацевтическая композиция для лечения острой боли путем подъязычного введения, содержащая существенно безводную смесь микрочастиц фентанила или его фармацевтически приемлемой соли, прикрепленных к поверхности частиц носителя, и агента, усиливающего биоадгезию и/или мукоадгезию, большей частью прикрепленного к поверхности указанных частиц носителя, где частицы носителя больше указанных частиц фентанила, и указанные частицы носителя являются существенно водорастворимыми и имеют средний диаметр менее 750 мкм.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит от 0,05 до 20 вес.% фентанила.
3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что содержит от 0,05 до 5 вес.% фентанила, предпочтительно от 0,1 до 1 вес.%.
4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что частицы фентанила имеют, на основе массы, средний диаметр менее 10 мкм.
5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что средний диаметр частиц носителя после гельфильтрации составляет от 100 до 600 мкм.
6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что носитель содержит хрупкий материал, который легко фрагментируется при прессовании.
7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что частицы носителя содержат от 0,1 до 25 вес.% агента, усиливающего био/мукоадгезию, предпочтительно от 1 до 15 вес.% от всей композиции.
8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что агент, усиливающий био/мукоадгезию, выбран из группы, состоящей из акриловых полимеров, производных целлюлозы, естественных полимеров, обладающих мукоадгезивными свойствами и их смесей.
9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что агент, усиливающий био/мукоадгезию, выбран из группы, состоящей из производных целлюлозы и включающей в себя гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилгидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу и модифицированную целлюлозную смолу, кросскармеллозу, модифицированный крахмал, акриловые полимеры, включая карбомер и его производные, полиэтиленоксид, хитозан, желатин, алгинат натрия, пектин, склероглюкан, ксантановую камедь, гуар-гум, поли-со-(метилвиниловый эфир-малеиновый ангидрид) и их смеси.
10. Композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что дополнительно содержит фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество в мелкодиспергированной форме, однородно смешанное с фентанилом.
11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от 0,5 до 5 вес.% от композиции, предпочтительно от 0,5 до 3 вес.%.
12. Композиция по п.10 или 11, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, полисорбатов, солей желчных кислот и их смесей.
13. Композиция по любому из пп.1-12, отличающаяся тем, что частицы носителя содержат водорастворимый, фармацевтически приемлемый углевод и/или неорганическую соль.
14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что частицы носителя содержат одно или более из следующих веществ: маннит, лактоза, фосфат кальция и сахар.
15. Композиция по любому из пп.1-14, отличающаяся тем, что частицы носителя содержат по меньшей мере один фармацевтический дезинтегрирующий агент, способствующий распространению микрочастиц фентанила по сублингвальной слизистой.
16. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что дезинтегрирующий агент выбран из группы, состоящей из поперечно связанного поливинилпирролидона, карбоксиметилкрахмала, естественного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, целлюлозной смолы и их смесей.
17. Композиция по п.15 или 16, отличающаяся тем, что дезинтегрирующий агент присутствует в количестве от 1 до 10 вес.% от композиции.
18. Способ лечения острой боли, при котором индивидууму, страдающему от острой боли, вводят под язык, по меньшей мере, одну стандартную дозу существенно безводной фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество фентанила или его фармацевтически приемлемой соли в виде микрочастиц, прикрепленных к поверхности частиц носителя, и агента, усиливающего биоадгезию и/или мукоадгезию, большей частью прикрепленного к поверхности указанных частиц носителя, причем средний диаметр частиц фентанила, на основе массы, менее 10 мкм, а указанные частицы носителя являются существенно водорастворимыми, и имеют средний диаметр менее 750 мкм.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что фентанил вводится в количестве от 0,05 до 20 мг, предпочтительно от 0,1 до 5 мг на стандартную дозу.
RU2001111026/15A 1998-09-24 1999-09-24 Композиция фентанила для лечения острой боли RU2232580C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9803239A SE9803239D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Composition for the treatment of acute pain
SE9803239-4 1998-09-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001111026A RU2001111026A (ru) 2003-03-20
RU2232580C2 true RU2232580C2 (ru) 2004-07-20

Family

ID=20412701

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001111026/15A RU2232580C2 (ru) 1998-09-24 1999-09-24 Композиция фентанила для лечения острой боли

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6759059B1 (ru)
EP (1) EP1115384B1 (ru)
JP (2) JP2002526440A (ru)
KR (1) KR100760531B1 (ru)
CN (1) CN1170524C (ru)
AT (1) ATE247950T1 (ru)
AU (1) AU764473B2 (ru)
BG (1) BG65363B1 (ru)
BR (1) BR9913948B1 (ru)
CA (1) CA2345064C (ru)
CZ (1) CZ301562B6 (ru)
DE (1) DE69910803T2 (ru)
DK (1) DK1115384T3 (ru)
EE (1) EE200100176A (ru)
ES (1) ES2207295T3 (ru)
HU (2) HU230688B1 (ru)
IL (2) IL142126A0 (ru)
NO (1) NO332228B1 (ru)
NZ (1) NZ510646A (ru)
PL (1) PL197078B1 (ru)
PT (1) PT1115384E (ru)
RU (1) RU2232580C2 (ru)
SE (1) SE9803239D0 (ru)
SK (1) SK283503B6 (ru)
TR (1) TR200100812T2 (ru)
WO (1) WO2000016751A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2483747C2 (ru) * 2006-10-27 2013-06-10 Ипсен Фарма С.А.С. Терапевтическое применение по меньшей мере одного ботулинического нейротоксина для лечения боли, индуцированной по меньшей мере одним противораковым агентом
US8486972B2 (en) 2006-01-25 2013-07-16 Insys Therapeutics, Inc. Sublingual fentanyl spray
US8486973B2 (en) 2007-08-02 2013-07-16 Insys Therapeutics, Inc. Sublingual fentanyl spray

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030091629A1 (en) * 1998-03-27 2003-05-15 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20030118645A1 (en) * 1998-04-29 2003-06-26 Pather S. Indiran Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration
US6974590B2 (en) 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
SE9803240D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
KR101476574B1 (ko) 1999-10-29 2014-12-24 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
IT1318618B1 (it) * 2000-07-10 2003-08-27 A C R Applied Coating Res S A Microsfere bioadesive a rilascio rapido per la somministrazionesublinguale di principi attivi.
CA2417727C (en) 2000-07-31 2009-09-01 Nycomed Danmark A/S Fentanyl composition for nasal administration
MXPA03003895A (es) 2000-10-30 2003-07-28 Euro Celtique Sa Formulaciones de hidrocodona de liberacion controlada.
WO2003002071A2 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Lewandowski Leon J Individualized addiction cessation therapy
FR2827517B1 (fr) * 2001-07-23 2003-10-24 Bioalliance Pharma Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee
US7109310B2 (en) * 2001-11-16 2006-09-19 Randox Laboratories, Ltd. Method and kit for detecting, or determining the quantity of, metabolites of fentanyl and metabolites of fentanyl analogs
GB0217056D0 (en) * 2002-07-23 2002-08-28 Ass Octel Use
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
RU2345791C2 (ru) * 2003-01-31 2009-02-10 Орексо Аб Быстродействующая фармацевтическая композиция
AU2004218876B2 (en) * 2003-03-11 2007-08-02 Arakis Ltd. Novel compositions containing fentanyl
JP5137286B2 (ja) 2003-06-10 2013-02-06 帝國製薬株式会社 フェンタニル含有口腔粘膜貼付剤
GB0315632D0 (en) 2003-07-04 2003-08-13 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical formulations
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
WO2005065317A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Cima Labs Inc. Effervescent oral fentanyl dosage form
US7862833B2 (en) 2003-12-31 2011-01-04 Cima Labs, Inc. Effervescent oral opiate dosage forms and methods of administering opiates
NZ548216A (en) 2003-12-31 2010-02-26 Cima Labs Inc Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
KR20140104986A (ko) * 2004-02-17 2014-08-29 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법
GB0423800D0 (en) * 2004-10-27 2004-12-01 Orexo Ab New pharmaceutical formulations
FR2883179B1 (fr) * 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
CA2599386A1 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Orexo Ab New pharmaceutical compositions useful in the treatment of pain
US20070287740A1 (en) * 2005-05-25 2007-12-13 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia
KR20080031208A (ko) * 2005-05-25 2008-04-08 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 야반 불면증을 치료하기 위한 고체 조성물 및 방법
US20070225322A1 (en) * 2005-05-25 2007-09-27 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
BRPI0619806A2 (pt) * 2005-12-13 2011-10-18 Biodelivery Sciences Int Inc dispositivo para fornecimento de fármacos transmucosal resistente ao abuso
US9289583B2 (en) 2006-01-06 2016-03-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8753308B2 (en) 2006-01-06 2014-06-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
CN101378732A (zh) * 2006-01-06 2009-03-04 阿塞尔Rx制药有限公司 用于口腔经粘膜递送的生物粘附药物制剂
US8252328B2 (en) * 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US9066847B2 (en) * 2007-01-05 2015-06-30 Aceirx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
US8357114B2 (en) 2006-01-06 2013-01-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Drug dispensing device with flexible push rod
EP1837020A1 (en) 2006-03-24 2007-09-26 Bioalliance Pharma Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles
US20070260491A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-08 Pamela Palmer System for delivery and monitoring of administration of controlled substances
US20070286900A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
US20080069891A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
US20070299687A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Pamela Palmer Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed
KR101329496B1 (ko) 2006-07-21 2013-11-13 바이오딜리버리 사이언시스 인터내셔널 인코포레이티드 향상된 흡수를 갖는 경점막 전달 장치
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US20080090874A1 (en) * 2006-09-20 2008-04-17 Messina John C Jr Treatment of breakthrough pain in patients suffering from chronic low back pain
WO2008068471A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Orexo Ab New non-abusable pharmaceutical composition comprising opioids
WO2008100434A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Durect Corporation Transoral dosage forms comprising sufentanil and naloxone
US10512644B2 (en) 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US20080287494A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-20 Cephalon, Inc. Transmucosal treatment methods in patients with mucositis
US20100184785A1 (en) * 2007-06-06 2010-07-22 Basf Se Pharmaceutical formulation for the production of chewable tablets and lozenges
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
EP2295046B1 (de) * 2009-09-14 2012-12-19 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon
ES2569925T3 (es) 2009-09-30 2016-05-13 Acura Pharmaceuticals, Inc. Métodos y composiciones de disuasión del abuso
TR201902233T4 (tr) 2009-10-30 2019-03-21 Ix Biopharma Ltd Hızlı çözünen katı dozaj formu.
US8927025B2 (en) 2010-05-11 2015-01-06 Cima Labs Inc. Alcohol-resistant metoprolol-containing extended-release oral dosage forms
US20120183580A1 (en) * 2011-01-13 2012-07-19 Theralpha Analgesic Composition for Transbuccal Administration
EP2744572B1 (en) 2011-08-18 2017-12-13 BioDelivery Sciences International, Inc. Abuse-resistant mucoadhesive devices for delivery of buprenorphine
PT2706986E (pt) 2011-09-19 2015-07-07 Orexo Ab Nova composição farmacêutica resistente ao abuso para o tratamento da dependência de opiáceos
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
DE102012006396A1 (de) 2012-03-29 2013-10-02 Willy Rüsch GmbH Tracheostomietubus
EP3150199B1 (en) 2012-05-02 2018-08-08 Orexo AB New alfentanil composition for the treatment of acute pain
RU2673818C2 (ru) 2012-11-30 2018-11-30 Экьюра Фармасьютикалз, Инк. Саморегулируемое высвобождение фармацевтического ингредиента
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
RU2015112640A (ru) * 2014-02-07 2017-02-28 Сайлабс Фармасьютикалс Полностью натуральные нетоксичные сублингвальные системы доставки лекарственных средств
WO2016086095A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 Biodelivery Sciences International, Inc. Patches, methods for forming and testing pharmaceutical agent delivery patches
US11103581B2 (en) 2015-08-31 2021-08-31 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
US11324707B2 (en) 2019-05-07 2022-05-10 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5288497A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 The University Of Utah Compositions of oral dissolvable medicaments
SE8800080L (sv) * 1988-01-13 1989-07-14 Kabivitrum Ab Laekemedelskomposition
JP3836566B2 (ja) * 1996-05-13 2006-10-25 久光製薬株式会社 フェンタニル含有経皮投与テープ製剤
JP3943724B2 (ja) * 1998-07-31 2007-07-11 東光薬品工業株式会社 フェンタニル含有経皮投与マトリックス型貼付剤
SE9803240D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985, ч.1, с.175 и 176. *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8486972B2 (en) 2006-01-25 2013-07-16 Insys Therapeutics, Inc. Sublingual fentanyl spray
US8835460B2 (en) 2006-01-25 2014-09-16 Insys Therapeutics, Inc. Sublingual fentanyl spray and methods of treating pain
US9289387B2 (en) 2006-01-25 2016-03-22 Insys Development Company, Inc. Method of treating pain by administering sublingual fentanyl spray
US9642797B2 (en) 2006-01-25 2017-05-09 Insys Development Company, Inc. Sublingual fentanyl spray and methods of use to treat pain
US10016403B2 (en) 2006-01-25 2018-07-10 Insys Development Company, Inc. Sublingual fentanyl spray
RU2483747C2 (ru) * 2006-10-27 2013-06-10 Ипсен Фарма С.А.С. Терапевтическое применение по меньшей мере одного ботулинического нейротоксина для лечения боли, индуцированной по меньшей мере одним противораковым агентом
US8486973B2 (en) 2007-08-02 2013-07-16 Insys Therapeutics, Inc. Sublingual fentanyl spray
US8835459B2 (en) 2007-08-02 2014-09-16 Insys Therapeutics, Inc. Sublingual fentanyl spray
US9241935B2 (en) 2007-08-02 2016-01-26 Insys Pharma, Inc. Sublingual fentanyl spray
US9642844B2 (en) 2007-08-02 2017-05-09 Insys Development Company, Inc. Sublingual fentanyl spray
US10610523B2 (en) 2007-08-02 2020-04-07 Btcp Pharma, Llc Sublingual fentanyl spray

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000016751A1 (en) 2000-03-30
PL197078B1 (pl) 2008-02-29
ES2207295T3 (es) 2004-05-16
TR200100812T2 (tr) 2001-07-23
BG65363B1 (bg) 2008-04-30
HU228992B1 (en) 2013-07-29
NO332228B1 (no) 2012-07-30
AU6492899A (en) 2000-04-10
EP1115384B1 (en) 2003-08-27
SK283503B6 (sk) 2003-08-05
PL347467A1 (en) 2002-04-08
US6759059B1 (en) 2004-07-06
PT1115384E (pt) 2004-01-30
JP2004269545A (ja) 2004-09-30
KR100760531B1 (ko) 2007-10-04
HUP0103621A2 (hu) 2002-02-28
DK1115384T3 (da) 2003-12-22
NZ510646A (en) 2004-04-30
CA2345064C (en) 2008-05-27
ATE247950T1 (de) 2003-09-15
CN1328448A (zh) 2001-12-26
BG105380A (en) 2001-12-29
IL142126A (en) 2006-04-10
KR20010075314A (ko) 2001-08-09
NO20011502D0 (no) 2001-03-23
SK4012001A3 (en) 2001-10-08
JP2002526440A (ja) 2002-08-20
JP4478512B2 (ja) 2010-06-09
DE69910803T2 (de) 2004-06-17
AU764473B2 (en) 2003-08-21
HU230688B1 (hu) 2017-09-28
SE9803239D0 (sv) 1998-09-24
EE200100176A (et) 2002-08-15
IL142126A0 (en) 2002-03-10
HUP0103621A3 (en) 2005-05-30
CN1170524C (zh) 2004-10-13
CZ301562B6 (cs) 2010-04-14
CA2345064A1 (en) 2000-03-30
EP1115384A1 (en) 2001-07-18
NO20011502L (no) 2001-03-23
DE69910803D1 (de) 2003-10-02
BR9913948A (pt) 2001-06-12
BR9913948B1 (pt) 2011-02-08
CZ20011030A3 (cs) 2001-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2232580C2 (ru) Композиция фентанила для лечения острой боли
RU2193879C1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения острых нарушений
MXPA01003063A (en) Fentanyl composition for the treatment of acute pain