RU2345791C2 - Быстродействующая фармацевтическая композиция - Google Patents

Быстродействующая фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2345791C2
RU2345791C2 RU2005127353/15A RU2005127353A RU2345791C2 RU 2345791 C2 RU2345791 C2 RU 2345791C2 RU 2005127353/15 A RU2005127353/15 A RU 2005127353/15A RU 2005127353 A RU2005127353 A RU 2005127353A RU 2345791 C2 RU2345791 C2 RU 2345791C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cellulose
starch
composition according
carrier
composition
Prior art date
Application number
RU2005127353/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005127353A (ru
Inventor
Кристер НЮСТРЁМ (SE)
Кристер НЮСТРЁМ
Сюзанне БРЕДЕНБЕРГ (SE)
Сюзанне Бреденберг
Original Assignee
Орексо Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орексо Аб filed Critical Орексо Аб
Publication of RU2005127353A publication Critical patent/RU2005127353A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2345791C2 publication Critical patent/RU2345791C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Описана фармацевтическая композиция для лечения острых расстройств. Композиция содержит, по существу, безводную упорядоченную (адгезивную) смесь, по меньшей мере, одного фармацевтически активного агента в форме микрочастиц, сцепленных с поверхностью частиц носителя, которые существенно больше, чем частицы активного агента или агентов, и, по существу, нерастворимы или плохо растворимы в воде, в комбинации с агентом, способствующим биоадгезии и/или мукоадгезии, сцепленным с поверхностью указанных частиц носителя. Композиция, главным образом, предназначена для сублингвального или интраназального введения. Изобретение также относится к способу приготовления композиции. Композиция характеризуется улучшенными биоадгезивными свойствами, что обеспечивает быстрое высвобождение активной субстанции. 2 н. и 29 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к быстродействующей фармацевтической композиции для сублингвального или интраназального введения фармацевтического агента, к способу приготовления такой композиции и способу лечения острых расстройств путем применения такой композиции.
Уровень техники
Острые и/или тяжелые расстройства являются обычной причиной экстренного лечения или госпитализации. Одним из наиболее обычных расстройств такого типа является острая и/или приступообразная боль. У больных раком боль обычно устраняется нестероидными противовоспалительными соединениями (НПС) и опиатами по отдельности или в комбинации. Нуждающимся в опиоидах больным раком обычно дают медленно высвобождающиеся опиаты (медленно высвобождающиеся морфин, или кетобемидон, или трансдермальный фентанил). Характерной особенностью боли у раковых больных являются периоды неадекватной анальгезии (приступообразная боль). Наиболее часто они обусловлены повышенной физической активностью пациента. Однако лечение приступообразной боли путем введения повторных доз длительнодействующих анальгетиков через более короткие интервалы времени вызывает нежелательные побочные эффекты, такие как заторможенность, тошнота и запор.
Другие расстройства и состояния, которые требуют быстродействующего лечения, являются, например, отек легких, гастроэзофагальный рефлюкс, бессонница и почечно-каменная болезнь.
Доступные в настоящее время оральные, ректальные, интраназальные и сублингвальные составы характеризуются относительно большим временем до наступления эффекта или неустойчивыми характеристиками всасывания, что не очень удобно для контроля острых расстройств.
Острая операционная/послеоперационная или травматическая/посттравматическая боль, а также боль, обусловленная тяжелым заболеванием (например, при инфаркте миокарда, почечно-каменной болезни и тому подобное), устраняется обычно с использованием опиоидных анальгетиков, которые для получения быстрого эффекта вводятся парентерально (внутривенно или внутримышечно). В таких случаях значительный терапевтический интерес представляет получение быстрого эффекта при оральном введении. Для лечения других острых расстройств существенный интерес представляют также быстродействующие терапевтические композиции, которые могут быть введены орально или интраназально вместо того, чтобы вводить парентерально или ректально.
Однако многие фармакологически активные соединения, у которых есть преимущества для орального введения, непригодны для проглатывания. Они, например, могут инактивироваться под действием желудочно-кишечных жидкостей, действуют медленно из-за низкой растворимости в воде или могут подвергаться метаболизации под действием желудочно-кишечных ферментов, что характерно, например, для пептидных гормонов. Таким образом, более выгодным представляется сделать так, чтобы активные компоненты могли поглощаться через слизистую оболочку полости рта или носа. Для ротовой полости наиболее предпочтительным способом введения является сублингвальный. При таком введении единичная доза фармацевтической композиции помещается под язык, и активные компоненты абсорбируются через слизистую оболочку. Однако хорошо известно, что при этом способе введения существует риск проглатывания лекарственного средства вместе со слюной.
Для лечения острой боли можно использовать фентанил N-(1-фенэтил-4-пиперидил)пропиоанилид или одну из его фармацевтически приемлемых солей. Это соединение является агонистом опиоидов и характеризуется многими фармакодинамическими эффектами опиатов, таких как морфин и меперидин. Однако по сравнению с этими опиатами фентанил характеризуется меньшей гипнотической активностью, реже индуцирует освобождение гистамина, и подавление дыхания является более коротким. Фентанил является коммерчески доступным для внутривенного и трансдермального введения, а также для введения интрабукально (таблетка, всасывающаяся через слизистую оболочку).
Анальгетическое действие после парентерального введения фентанила наступает более быстро и длится меньше, чем после введения морфина или меперидина. Наступление анальгезии после внутривенного введения быстрое: максимальный эффект достигается в течение нескольких минут. После трансбукального введения таблетки ее всасывание осуществляется в течение 30 мин, и максимальная концентрация соединения в плазме появляется примерно через 20 мин, как описано, например, у Farrar et al, J. Natl. Cancer Inst., 1988, 90(8), p.611-616. Анальгезия появляется через 5-15 мин, и ее пик достигается через примерно 20-50 мин. Поскольку это является усовершенствованием по сравнению с оральным введением для желудочно-кишечного всасывания, более быстрое наступление анальгезии было бы реальным преимуществом для пациента. Кроме того, значительные количества вводимого интрабукально фентанила проглатывается пациентом. Это нежелательно, поскольку приводит к введению избыточных количеств лекарственного препарата, что может дать усиление побочных эффектов.
Раскрытие изобретения
Одной из целей изобретения является обеспечение лечения острых расстройств путем перорального или интраназального введения, по крайней мере, одного фармацевтически активного агента способом, дающим увеличение фармакологически эффективных концентраций указанного агента или агентов в плазме крови в течение короткого времени после введения.
Другой целью изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, подходящей для такой цели.
И еще одной целью изобретения является обеспечение способа приготовления такой композиции.
И дополнительной целью изобретения является обеспечение способа производства медикамента для сублингвального или интраназального введения, содержащего физиологически эффективную дозу, по меньшей мере, одного фармацевтически активного соединения, полезного при лечении острых расстройств.
Описание чертежа
Чертеж показывает результат теста на биоадгезивную силу композиции в соответствии с изобретением. Это диаграмма, демонстрирующая зависимость максимальной силы растяжения от концентрации.
Осуществление изобретения
В соответствии с изобретением пероральное лечение острых расстройств заключается в сублингвальном введении упорядоченной смеси, содержащей фармакологически эффективное количество, по меньшей мере, одного фармацевтически активного агента. Указанный агент или агенты вводятся сублингвально в комбинации с соединением, способствующим биоадгезии и/или мукоадгезии. Тем же способом та же композиция может быть использована также для интраназального введения.
Кроме того, в соответствии с изобретением обеспечивается также фармацевтическая композиция в виде единичной дозы для сублингвального или интраназального введения, содержащая фармакологически эффективное количество, по меньшей мере, одного фармацевтически активного агента. Указанная композиция содержит также соединение, способствующее биоадгезии или мукоадгезии. Эта композиция уменьшает изменчивую абсорбцию лекарства за счет глотания слюны и обеспечивает введение малых количеств указанного агента или агентов. Таким образом, существенно снижается риск накопления лекарственного средства, что делает фармацевтический препарат более подходящим для повторного дозирования у пациентов, страдающих от острых расстройств.
Количество активного агента или агентов, содержащихся в фармацевтической композиции изобретения, очевидно, зависит от ряда факторов, которые должны быть оценены лечащим врачом. Среди таких факторов могут быть упомянуты конкретный используемый агент и тип расстройства, которое лечится, медицинский статус пациента и др.
Когда для лечения острой или приступообразной боли используется фентанил, композиция изобретения должна содержать от 0,05 до 20 весовых процентов фентанила или одной из его фармацевтически приемлемых солей. Более предпочтительно, когда композиция содержит от 0,05 до 5 весовых процентов фентанила, и особенно от 0,1 до 1 весового процента. Содержание может быть также выражено как количество фентанила в единичной дозе композиции, такой как таблетка. В этом случае единичная доза должна содержать от 0,025 до 10 мг, и предпочтительнее от 0,05 до 2 мг фентанила. Когда фентанил используется в форме соли, эти проценты и количества должны быть, соответственно, пересчитаны.
И далее в соответствии с изобретением сублингвальная или интраназальная композиция содержит упорядоченную смесь одного или более биоадгезивного и/или мукоадгезивного вещества-носителя, покрытого фармацевтически активным агентом или агентами в тонкодисперсной форме. В соответствии с изобретением вещество-носитель или вещества-носители нерастворимы или плохо растворимы в воде. Термин «упорядоченная смесь» означает применение активного(ых) ингредиента(ов) в тонкодисперсной форме, тесно смешанных с более грубыми частицами эксципиента. Таким образом, мелкие частицы лекарства, по существу, прикреплены как первичные частицы к поверхности частиц эксципиента. В этом контексте могут быть взаимозаменяемо использованы также термины «интерактивная смесь» или «адгезивная смесь».
Предпочтительно составлять композицию в соответствии с изобретением путем использования варианта технологии для составления быстро растворяющихся композиций на основе упорядоченных смесей, раскрытого в европейском патенте ЕР 0324725. В этих композициях лекарственное средство в тонкодиспергированном состоянии покрывает поверхность существенно больших по размеру водорастворимых частиц носителя. Такие композиции быстро дезинтегрируют в воде, диспергируя таким образом содержимое в виде микроскопических частиц лекарственного средства.
Растворение частиц тонкодисперсного лекарственного средства из упорядоченной смеси до настоящего времени ассоциировалось с применением растворимых носителей. Этот подход характеризуется быстрым растворением носителя, что приводит к освобождению мелких частиц лекарственного средства. Эти частицы лекарственного средства, представленные теперь как дискретные единицы, будут быстро растворяться, что обусловлено благоприятной гидродинамикой. Этот подход был ранее лимитирован использованием больших объемов растворяющей жидкости. Было понятно, что только когда частицы лекарственного средства освобождаются в большие объемы растворяющей жидкости, то растворение не затруднено явлениями насыщения или неблагоприятной гидродинамики.
Однако в опубликованной РСТ заявке № WO 00/16750 использование упорядоченных смесей с растворимыми носителями было применено к сублингвальному введению. Было обнаружено, что несмотря на ограниченный объем растворяющей жидкости (слюны) в полости рта можно достигнуть быстрого растворения и последующего всасывания лекарственного средства. И сейчас неожиданно стало ясно, что нерастворимые или плохо растворимые носители могут быть использованы с тем же результатом. Полагают, что оптимальное распределение дискретных частиц лекарственного средства (а именно, в неагломерированной форме) на поверхности грубых частиц носителя является определяющим фактором для быстрого растворения. Поскольку лекарственное средство располагается на поверхности основного компонента таблетки, большая площадь поверхности, участвующая в растворении, будет обеспечивать быстрое растворение, невзирая на тот факт, что эти частицы лекарственного средства не освобождаются от нерастворимого носителя до растворения. Таким образом, растворение может также быстро происходить из частиц лекарственного средства, прикрепленного к носителю, до тех пор, пока лекарственное средство находится в тонкодисперсной форме и присутствует в виде дискретных, неагломерированных единиц. Другим необходимым условием является использование лекарственного средства в малых пропорциях. Преимущественно доза должна быть ниже чем 10 мг, и более предпочтительно, если она ниже чем 2 мг.
Преимуществом нерастворимых носителей над растворимыми является их улучшенная тенденция к прилипанию к слизистой оболочке после их покрытия тонким био/мукоадгезионным компонентом. Было обнаружено, что растворимые носители вскоре после введения начинают растворяться, таким образом, мукоадгезия будет уменьшаться. С другой стороны, нерастворимые носители, покрытые биоадгезионными частицами, будут оставаться прикрепленными к слизистой оболочке в течение более длительного времени, что приведет к улучшению мукоадгезии. Это в дальнейшем объясняется в примере 1.
В соответствии с изобретением к частицам носителя добавлен агент, способствующий биоадгезии и/или мукоадгезии. Агент, способствующий биоадгезии и/или мукоадгезии, обеспечивает активный агент или агенты способностью прилипать к слизистой оболочке рта или носа и, кроме того, он может обладать свойством набухать и увеличиваться в объеме при контакте с водой. Следовательно, агент, способствующий биоадгезии и/или мукоадгезии, должен быть представлен на поверхности частиц носителя.
Выражение «мукоадгезия» означает адгезию на слизистой оболочке, которая покрыта слизью как та, что имеется в ротовой полости, в то время как выражение «биоадгезия» означает адгезию вообще на биологических поверхностях, включая слизистую оболочку, которая не покрыта слизью. Эти выражения как определения в основном перекрываются по смыслу и обычно могут быть использованы как взаимозаменяемые, хотя выражение «биоадгезионный» имеет несколько более широкие рамки. В настоящих описании и формуле изобретения эти термины выполняют одно и то же назначение в отношении объектов изобретения, и это выражается использованием общего термина «био/мукоадгезивный».
Подходящие частицы носителя содержат от 0,1 до 40 весовых процентов соединения, способствующего био/мукоадгезии, в расчете на всю композицию. На практике было обнаружено, что содержание ниже 1 весового процента обеспечивает недостаточный био/мукоадгезионный эффект. Предпочтительное содержание агента, способствующего био/мукоадгезии, составляет от 2 до 25 весовых процентов.
Предпочтительный агент, способствующий био/мукоадгезии, является полимерным веществом, преимущественно веществом со средней молекулярной массой выше 5000 (средневзвешенной). Уровень гидратации поверхности агента, способствующего мукоадгезии, важен для формирования био/мукоадгезионных сил. Таким образом, чем быстрее набухает полимер, тем быстрее инициируется био/мукоадгезия. В соответствии с изобретением гидратация биоадгезионных соединений также делает их полезными в качестве усилителей абсорбции.
Предпочтительно размер частиц носителя составляет менее чем 750 мкм и более предпочтительно - от 50 до 500 мкм. Хотя могут быть использованы частицы с размером за пределами указанного диапазона, по опыту известны практические трудности в том случае, когда фармацевтические препараты составляли из частиц такого размера. Используемый носитель может содержать любое вещество, которое фармацевтически приемлемо, является нерастворимым или плохо растворимым в воде и которое может существовать в виде частиц, подходящих для включения агента, способствующего био/мукоадгезии. Ряд таких веществ известен специалистам в этой области. Как подходящие примеры могут быть упомянуты такие полимеры, как целлюлозы (например, микрокристаллическая целлюлоза), производные целлюлозы, крахмал, производные крахмала, поперечно-сшитые полимеры, основанные, например, на крахмале, целлюлозе и поливинилпирролидоне. Более того, могут быть использованы неорганические соли, такие как фосфат кальция, гидрат дикальцийфосфата, дигидрат дикальцийфосфата, трикальцийфосфат, карбонат кальция и сульфат бария. Могут быть также использованы смеси или материалы, совместно изготавливаемые из вышеупомянутых материалов.
В соответствии с одним особенно предпочтительным аспектом изобретения носитель обладает также фрагментированным поведением. Фрагментированное поведение означает, что носитель является в определенной степени хрупким материалом, который легко крошится или разрушается, когда фармацевтическая композиция, частью которой он является, спрессовывается в таблетки. Этот эффект особенно выражен, когда агент, способствующий био/мукоадгезии, служит также дезинтегрантом. Было обнаружено, что дикальцийфосфаты являются особенно подходящими в качестве агента, способствующего фрагментации.
Добавление фармацевтически приемлемого сурфактанта к композиции также является предпочтительной особенностью изобретения. Увеличенный смачивающий эффект сурфактанта усиливает смачивание частиц носителя, что приводит к более быстрой инициации био/мукоадгезии. Сурфактант должен быть в тонкодиспергированной форме и тесно смешан с активным агентом или агентами. Количество сурфактанта должно быть от 0,5 до 5 весовых процентов композиции и предпочтительно от 0,5 до 3 весовых процентов.
В качестве примеров подходящих сурфактантов могут быть упомянуты лаурилсульфат натрия, полисорбаты, соли желчных кислот и их смеси.
В качестве агентов, способствующих био/мукоадгезии, может быть использовано множество известных в данной области полимеров. Помимо их полимерной природы важна также их способность к набуханию. С другой стороны, также важно, чтобы они были существенно нерастворимы в воде. Их фактор набухания при контакте с водой или слюной должен быть, по крайней мере, 10, в то время как более предпочтительно он должен быть 20. Примеры таких агентов, способствующих био/мукоадгезии, включают производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), метилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и натрий карбоксиметилцеллюлоза (МаКМЦ); производные крахмала, такие как умеренно поперечно-сшитый крахмал; акриловые полимеры, такие как карбомер и его производные (поликарбофил, карбополR и так далее); полиэтиленоксид (ПЭО); хитозан (поли-(D-глюкозамин)); природные полимеры, такие как желатин, альгинат натрия, пектин; склероглюкан, ксантановая смола; гуаровая смола; сополимер (метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид); и кросс-карамеллоза. Могут быть также использованы комбинации из двух и более био/мукоадгезионых полимеров. В основном любой физиологически приемлемый агент, демонстрирующий био/мукоадгезионные свойства, может быть успешно использован для включения в носитель. Био/мукоадгезивность может быть определена in vitro, например, в соответствии с G. Sala et al., Proceed. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16: 420, 1989.
Некоторые подходящие коммерческие источники репрезентативных био/мукоадгезионых полимеров включают:
акриловый сополимер карбопол (CarbopolR) - BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA;
ГПМЦ - Dow Chemical Co, Midland, MI, USA;
NEC (натросол) - Hercules Inc., Wilmington, DE, USA;
ГЭЦ - Клуцель (KlucelR) - Dow Chemical Co, Midland, MI, USA;
NaКМЦ - Hercules Inc., Wilmington, DE, USA;
ПЭО - Aldrich Chemicals, USA;
альгинат натрия - Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, USA;
пектин - BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, Ohio, USA;
Ac-Di-SolR (модифицированная целлюлозная смола с высокой степенью набухаемости) - FMC Corp., USA;
актигум (Actigum) - Mero-Rousselot-Satia, Paris, France;
сатиаксан (Satiaxane) - Sanofi Biolndustries, Paris, France;
гантрез (GantrezR) - ISP, Milan, Italy;
хитозан - Sigma-St-Louis, MS, USA.
В зависимости от типа и пропорции используемого агента, способствующего био/мукоадгезии, скорость и интенсивность био/мукоадгезии могут варьировать. В соответствии с одним из предпочтительных аспектов изобретения вещества с высокой и быстрой способностью к набуханию являются предпочтительными.
Для того чтобы фармацевтическая композиция изобретения функционировала надлежащим образом, когда туда добавлен агент, способствующей био/мукоадгезии, этот агент должен находиться на поверхностях частиц носителя. Агент, способствующий био/мукоадгезии, может затем быть примешан к частицам носителя несколькими способами. В предпочтительном воплощении изобретения агент, способствующий био/мукоадгезии, в тонкодисперсном состоянии смешивается с грубым носителем в течение времени, которое достаточно для получения упорядоченной смеси, где мельчайшие частицы существуют как дискретные первичные частицы, адсорбированные на поверхности частиц носителя. Таким образом, агент, способствующий био/мукоадгезии, примешивается тем же способом, что и активный агент, описанным в европейском патенте №0324725.
Агент, способствующий био/мукоадгезии, имеет соответственно частицы с размерами между 1 и 100 мкм. Когда частицы этого агента смешаны с частицами носителя для формирования упорядоченной смеси, их размеры лежат в пределах нижней части интервала размеров, соответственно их размеры в этом случае менее 10 мкм.
Изобретение в особенности направлено на введение лекарственных средств, которые используются для лечения таких медицинских состояний, где желателен быстрый и временный эффект, таких как боль, бессонница, аллергические состояния и отек легких. Как не ограничивающие примеры таких лекарственных средств могут быть упомянуты морфин (анальгетик), фентанил (анальгетик), алфентанил (анальгетик), суфентанил (анальгетик), бупренорфин (анальгетик), пизотифен (анальгетик), суматриптан (анальгетик), индометацин (анальгетик), сулиндак (анальгетик), диклофенак (анальгетик), кеторолак (анальгетик), пироксикам (анальгетик), теноксикам (анальгетик), ибупрофен (анальгетик), напроксен (анальгетик), кетопрофен (анальгетик), бутазолидин (анальгетик), фенилбутазон (анальгетик), диазепам (снотворное), оксазепам (снотворное), зопиклон (снотворное), золпидем (снотворное), пропиомазин (снотворное), валериана (снотворное), левомепромазин (снотворное), циклизин (аллергия), цетиризин (аллергия), терфенадин (аллергия), акривастин (аллергия), фексофенадин (аллергия), фуросемид (диуретик).
Другие лекарственные средства, которые приобретают преимущества из-за увеличенной абсорбции и которые могут быть использованы для медицинских состояний, где желательно быстрое получение эффекта, включают (без какого-либо ограничительного смысла) различные пептиды и ферменты, такие как натрийуретические пептиды (натрийуретический пептид (ANP), натрийуретический фактор (ANF), аурикулин) (диуретики), натрийуретические пептиды мозга (диуретики), ингибиторы аггрегации тромбоцитов (антикоагулянты), стрептокиназа (антикоагулянт), гепарин (антикоагулянт), урокиназа (антикоагулянт), ингибиторы ренина (гипертоническая болезнь), инсулин (антидиабетический агент), и пептиды, индуцирующие сон (бессонница).
Другими примерами лекарственных средств, для которых должно быть устранено экспонирование кислотному содержимому желудка и может быть миниминизировано проглатывание со слюной, содержащей активное лекарственное средство, за счет био/мукоадгезионных свойств составов данного изобретения, являются, без какого-либо ограничительного смысла, производные бензимидазолов, используемые как ингибиторы Н+,К+-АТФазы (подавление секреции соляной кислоты в желудке), таких как омепразол, пантопразол, перпразол и ланзопразол. Другие ингибиторы Н+,К+-АТФазы включают арилизотиоцианат, трифторперазид, нолиниум бромид, RP 40749 и феноктимин.
Изобретение особенно применимо для введения фентанила и его фармацевтически приемлемых солей, таких как цитрат или малеат, которые относительно плохо растворимы в воде. Частицы фентанила или его соли будут иметь подходящий максимальный размер частицы около 24 мкм, но предпочтительно будут не более 10 мкм. Фентанил адсорбируется на частицах носителя, например, при сухом смешивании ингредиентов в течение достаточного времени. Этот период времени может изменяться в соответствии с используемым для смешивания оборудованием. Специалист в этой области не будет иметь проблем в определении путем экспериментов подходящего времени смешивания для данной комбинации активного вещества средства, способствующего био/мукоадгезии, и носителя, используя для смешивания конкретное оборудование.
Еще один предпочтительный аспект изобретения включает введение в композицию изобретения дезинтегрирующего агента. Это такой агент, который будет ускорять диспергирование частиц носителя. Примеры дезинтегрирующих агентов в соответствии с изобретением включают поперечно-сшитый поливинилпирролидон, карбоксиметилкрахмал, природный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, целлюлозную смолу и их смеси. Предпочтительно содержание дезинтегрирующего агента составляет от 1 до 10% композиции. Как можно видеть, определения дезинтегрирующего агента и агента, способствующего био/мукоадгезии, отчасти перекрываются, и то, что обе функции обеспечивает одно и то же вещество, может являться преимуществом. Однако важно отметить, что две категории эксципиентов не эквивалентны и имеются эффективно функционирующие дезинтегранты, которые не обладают био/мукоадгезионными свойствами, и наоборот.
Упорядоченные смеси, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть сами по себе использованы для интраназального введения. Обычно порошковая смесь затем вдувается в носовую полость с помощью устройств доставки. Упорядоченная смесь может быть также включена в различные типы фармацевтических препаратов, предпочтительных для сублингвального введения. Независимо от формы, приданной препарату, важно, чтобы препарат был практически лишен воды, поскольку способствующий его био/мукоадгезии характер появляется вследствие почти мгновенной гидратации при вступлении в контакт с водой или слюной. Преждевременная гидратация будет значительно уменьшать способствующие мукоадгезии свойства и приводить к преждевременному растворению активного вещества.
Фармацевтическая композиция для предпочтительного сублингвального способа введения может быть получена путем комбинирования вышеупомянутой упорядоченной смеси с обычными фармацевтическими добавками и эксципиентами, используемыми в данной области для приготовления сублингвальных препаратов. Подходящие способы составления композиций хорошо известны специалистам, например, см. Pharmaceutical Dosage Forms: Tabletts. Volume 1, 2-nd Edition Lieberman H.A. et al.; Eds.; Markel Dekker, New York and Basel 1989, p.354-356, и литературу, цитируемую там. Подходящие добавки включают дополнительные агенты-носители, консерванты, смазочные материалы (лубриканты), агенты, обеспечивающие скольжение, дезинтегранты, красители.
Таким образом, изобретение обеспечивает дозированную форму, которую легко и недорого производить и которая способна быстро освобождать активную субстанцию, обеспечивает быстрое поглощение активного агента или агентов через слизистую рта или носа и усиливает поглощение веществ, плохо растворимых иным образом, таких как пептиды. Использование низкой дозы активного агента обеспечивается для поддержания короткого времени действия, в то время как существует возможность использования режима повторяющихся доз для пациентов, нуждающихся в лечении рецидивов острых расстройств.
Изобретение будет теперь проиллюстрировано в деталях путем ссылок на примеры.
ПРИМЕР 1
Материалы
При приготовлении упорядоченных смесей в качестве небиоадгезивных материалов-носителей были использованы дигидрат двухосновного фосфата кальция (ДДФК) (Emcompress, Edward Medell Co, Inc, USA) с низкой растворимостью в воде и маннит (гранулированный, Roquette, France) с высокой растворимостью в воде. Путем сухого просеивания для каждого материала была получена фракции с размером 180-355 мкм (Retsch, Germany).
Поперечно-сшитая натриевая карбоксиметилцеллюлоза (Ac-Di-Sol, FMC, Cork, Ireland) была использована в тонко измельченной форме в качестве материала с мукоадгезионными/биоадгезионными свойствами. Фракция частиц малого размера Ac-Di-Sol была получена путем перемалывания в ступке (Reisch, Germany) с последующей классификацией воздухом (100 MZR, Alpine, Germany).
Первичная характеристика тестируемого материала
Все порошки хранились при относительной влажности 40% и комнатной температуре, по крайней мере, в течение 48 часов до характеризации и смешивания. Площадь наружной поверхности грубых фракций (180-355 мкм) маннита и ДДФК была определена с использованием пермеаметрии Фридриха (n=3) (Eriksson et al, 1990). Пермеаметрия Блайна была использована для определения площади наружной поверхности порошка Ac-Di-Sol (Alderborn et al, 1985) (см. таблицу).
Приготовление упорядоченных/интерактивных смесей
Перемолотый Ac-Di-Sol (см. таблицу) был добавлен к манниту или ДДФК (оба с размером частиц 180-355 мкм) в различных пропорциях для получения различных концентраций Ac-Di-Sol. Порошки были смешаны в стеклянном сосуде в 2 л миксере Turbula (W.A.Bachofen AG, Basel, Switzerland) при 120 об/мин в мин в течение 24 часов. Смешивание было выполнено в соответствии с предварительными исследованиями (Westerberg, 1992; Sundell-Bredenberg and Nystrom, 2001), и гомогенность смеси была подтверждена визуально.
Измерение биоадгезионных/мукоадгезионных свойств
Материалы и характеристика слизистой оболочки
Свежий кишечник свиней был собран на бойне (Swedish Meat, AB, Uppsala, Sweden) и использован свежим или замороженным по мере необходимости. Перед использованием замороженный кишечник оттаивали в буферном растворе при 4°С в течение ночи. Был использован бикарбонатный буфер Кребса-Рингера (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Germany) с рН 7,4.
Для тестирования качества слизистой оболочки и влияния способа хранения слизистой несколько кусочков ткани были окрашены красителем Alcain blue, частично в соответствии с методом Come et al (1974). Как свежая, так и замороженная ткань были затем вымочены в течение двух часов в растворе сахарозы (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Germany) с Alcain blue 8 GX (Certistain, Merck, Germany), забуференном трис (тризма-гидрохлорид, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Germany) (1 мг/мл). Ткани были промыты в трис-сахарозном буфере и исследованы визуально. При оценке качества слоя слизистой и эффекта хранения ткани было отмечено, что ни процедура оттаивания (в буферном растворе при 4°С), ни условия хранения не влияют на качество слизистой, то есть слой слизистой оболочки остается интактным, и таким образом в исследовании была использована как свежая, так и замороженная слизистая оболочка.
Адгезионный тест
Для биоадгезионных исследований был использован анализатор структуры TA-HDi (Stable micro Systems, Haslemere, UK) с ячейкой с нагрузкой 5 кг и соответствующим программным обеспечением. Кишечник свиньи был разрезан на кусочки площадью примерно 2 см2 и помещен в держатель ткани. Порошкообразные смеси [с использованием двусторонней ленты (Scotch, 3M Svenska AB, Sollentuna, Sweden)] были прикреплены к верхнему зонду. Нанесение порошковой смеси было выполнено путем погружения зонда в слой порошка, после этого зонд аккуратно встряхивали для удаления избытка порошка с тем, чтобы добиться формирования монослоя частиц, что было подтверждено визуально. После нанесения на слизистую 30 мкл буфера пипеткой для стандартизации гидратации исследуемый материал был приведен в контакт со слизистой оболочкой при силе 0,5 N в течение 30 с. Затем зонд поднимали при постоянной скорости 0,1 мм/с, и было зарегистрировано усилие отрыва как функция смещения. Усилие отрыва было определено при частоте 25 подсчетов в секунду во время цикла измерения. Максимальное зафиксированное усилие, то есть разрушающее усилие, было определено с использованием программного обеспечения Texture Expert Exceed (Stable Mircosystems, Haslemere, UK). Растягивающее напряжение (Н/см2) было получено путем деления усилия отрыва на площадь зонда.
Результаты относительно применения упорядоченных/интерактивных смесей (добавление мелких биоадгезионных частиц) для увеличения биоадгезионных свойств материала носителя
Эффект количества биоадгезионного/мукоадгезионного компонента
Растягивающее напряжение между слизистой и частицами не-биоадгезионного носителя было улучшено (р<0,0001), когда грубый ДДКФ или маннитол смешивали с частицами мельчайшего размера Ac-Di-Sol (см. чертеж). Первоначально биоадгезионные свойства улучшались (р<0,05) с увеличением концентрации Ac-Di-Sol.
Упорядоченные смеси ДДКФ, содержащие две наиболее высокие концентрации Ac-Di-Sol (28,2 и 39,3% весовые проценты), дали значения растягивающего напряжения значительно более высокие, чем для порошка чистого Ac-Di-Sol (см. чертеж). Этот эффект не был, однако, виден (р<0,1) со смесями, содержащими маннит, вероятно, из-за высокой растворимости в воде маннита, что обсуждается ниже. Как видно из чертежа, увеличение биоадгезивной силы существенно (р<0,01) до определенной концентрации добавленного Ac-Di-Sol. Когда количество превышало приблизительно 20% (весовые проценты), наблюдалось значительное увеличение (р<0,01) растягивающего напряжения.
Эффект растворимости носителя
Смеси ДДКФ были значительно более (р<0,02) биоадгезивными (имели более высокое растягивающее напряжение), чем смеси маннита. Это может быть результатом более высокой растворимости маннита в воде. Таким образом, разрушение для смесей маннита могло происходить через растворенные периферические области интерактивных смесей, а не полностью через слой слизистой.
Первичные характеристики тестируемых материалов. Средние значения (± стандартное отклонение)
Материал Размер частиц фракции (мкм) Кажущаяся плотность частиц (г/см3)a Удельная площадь наружной поверхности
(см2/г)b
Ac-Di-Sol Перемолотый 1,607 (±0,001) 6400 (±91), 6700 (±180)
Маннит 180-355 1,486 (±0,000) 290 (±6,5)
ДДФК 180-355 2, 884(±0,001) 440 (±3,7)
а Определено с гелиевым пикнометром (AccuPyc 1330 Pycnometer, Micromeritics, USA) (n=3).
b Определено с пермеаметром Фридриха (Eriksson et al, 1990) или пермеаметром Блайна (Alderborn et al, 1985) (n=3).
Заключение
Растягивающее напряжение между слизистой оболочкой и более грубым порошком маннита или ДДФК были улучшены, когда они были смешаны с тонкодисперсным Ac-Di-Sol. Это показывает, что добавление материалов с более высокой адгезионностью будет увеличивать адгезию другого, менее биоадгезионного материала, такого как материал носителя.
Использование интерактивных смесей биоадгезионного порошка с нерастворимым в воде носителем, а не с водорастворимыми носителями, неожиданно оказалось лучше, особенно при пропорции, близкой к той, что обеспечивает покрытие поверхности слоем толщиной в одну частицу. Таким образом, было сделано заключение, что такие интерактивные смеси с использованием плохо растворимых носителей являются представляющим интерес способом для разработки биоадгезивных составов, таких как составы с мгновенным высвобождением для сублигвального введения.
Пример 2. Приготовление быстро дезинтегрируемых таблеток со свойствами, способствующими био/мукоадгезии
Была произведена партия из 1000 таблеток из следующей композиции: 82,5 г двухосновного дигидрата фосфата кальция (ДДФК), имеющего частицы размером примерно от 250 до 450 микрон, было смешано с 500 мг микронизированного фентанила в течение 50 часов. Полученная смесь была смешана с 10,0 г микронизированного альгината натрия (агент, способствующий био/мукоадгезии) в течение 5 часов. После этого в течение 60 минут были примешаны 5,0 г Авицела Р101 (AvicelR Ph 101) (действующий в качестве связующего агента) и 2,0 г Ac-Di-SolR (модифицированная целлюлозная смола, действующая как эффективный дезинтегрант). Полученная смесь была смешана с 0,5 г стеарата магния (лубрикант) в течение 2 мин, и полученная масса для получения таблеток была сформирована в таблетку под давлением 200 Мра, причем каждая таблетка имела вес 100 мг и содержала 0,5 мг фентанила.
Пример 3. Приготовление быстро дезинтегрируемых таблеток для введения натрийуретического пептида предсердия (ANP)
Быстро дезинтегрируемые таблетки с биоадгезионными свойствами, которые, кроме того, усиливали абсорбцию больших молекул при сублигвальном введении, были приготовлены в соответствии с примером 2, каждая таблетка содержала 0,7 мг ANP. Однако из этой композиции был удален альгинат натрия, а добавка Ac-Di-Sol была увеличена до 5,0 г, который действует теперь как дезинтегрант и биоадгезионный компонент. Таблетки продемонстрировали быстрое высвобождение ANP и усиленное поглощение ANP через слизистую оболочку рта по сравнению с традиционными пероральными формулами. Препарат может быть использован для лечения отека легких.
Пример 4. Приготовление быстро дезинтегрируемых таблеток для введения омепразола
Быстро дезинтегрируемые таблетки с био/мукоадгезионными свойствами для сублингвального введения были приготовлены в соответствии с примером 3, каждая таблетка содержала 10 мг омепразола. Таблетки продемонстрировали быстрое высвобождение омепразола и усиленное его поглощение через слизистую оболочку рта, а также пониженное проглатывание омепразола в слюне по сравнению с традиционными пероральными формулами. Препараты могут быть использованы для лечения гастроэзофагального рефлюкса.
Пример 5. Приготовление интраназального порошка натрийуретического пептида предсердия (ANP)
Упорядоченные смеси с био/мукоадгезионными свойствами для интраназального введения были приготовлены в соответствии с примером 2, причем каждый дозированный объем порошковой смеси содержал 0,7 мг ANP. В отличие от композиции примера 2 таблетки не спрессовывались и не добавляли связующий агент (AvicelR Rh 101), дезинтегрант (Ac-Di-Sol) и лубрикант (стеарат магния). После вдыхания в полость носа порошок продемонстрировал быстрое растворение ANP и усиленное его поглощение через слизистую оболочку полости носа по сравнению с традиционными формулами. Препарат может быть использован для лечения отека легких.
В предшествующем описании настоящее изобретение было описано со ссылками на различные примеры и предпочтительные воплощения. Однако для специалиста ясно, что рамки изобретения не ограничены этими примерами и воплощениями и что возможны и дальнейшие модификации и вариации без отхода от изобретательского замысла. Таким образом, рамки изобретения ограничены только прилагаемой формулой изобретения.
Литература
Alderborn, G., Pasanen, К., Nystrom, С. (1985) Studies on direct compession of tablets. XI. Characterization of particle fragmentation during compaction be permeametry measurements of tablets. Int. J. Pharm. 23: 79-86.
Corne, S.J., Morrisey, S.M., Woods, R.J. (1974) A method fro the quantitative estimation of gastric barrier mucus. J. Physiol. 242: 116 P - 117 P.
Erikkson, M., Nystrom, C., Alderborn, G. (1990) Evaluation of a permeametry technique for surface area measurements of coarse particulate materials. Int. J. Pharm. 63: 189-199.
Sundell-Bredenberg, S., Nystrom, C. (2001) The possibility of achieving an interactive mixture with high dose homogeneity containing an extremely low proportion of a micronised drug. Eur. J. Pharm. Sci. 12: 285-295.
Westernberg, M. (1992) Studies on ordered mixtures for fast release and dissolution of drugs with low aqueous solubility. Ph. D. Thesis. Uppsala University, Reprocentralen, HSC, Uppsala, Sweden.

Claims (31)

1. Фармацевтическая композиция для лечения острых расстройств путем сублингвального или интраназального введения, включающая, по существу, обезвоженную, упорядоченную (адгезивную) смесь микрочастиц, по меньшей мере, одного активного агента, сцепленного с поверхностью частиц носителя, в которой указанные частицы существенно больше, чем указанные микрочастицы, и нерастворимы или плохо растворимы в воде, и агент, способствующий биоадгезии и/или мукоадгезии, сцепленный с поверхностью частиц носителя.
2. Композиция по п.1, в которой микрочастицы указанного активного агента или агентов имеют средневзвешенный диаметр менее чем 10 мкм.
3. Композиция по п.1 или 2, в которой средний ситовый диаметр частиц носителя менее чем 750 мкм, предпочтительно от 50 до 500 мкм.
4. Композиция по п.1, в которой микрочастицы указанного активного агента или агентов имеют средневзвешенный диаметр менее чем 10 мкм, и в которой средний ситовый диаметр частиц носителя менее чем 750 мкм, предпочтительно от 50 до 500 мкм.
5. Композиция по п.1 или 2, в которой частицы носителя содержат хрупкий материал, который будет легко фрагментироваться при спрессовывании.
6. Композиция по п.1 или 2, в которой частицы носителя содержат от 0,1 до 40 вес.% агента, способствующего био/мукоадгезии, предпочтительно от 2 до 25 вес.% в расчете на всю композицию.
7. Композиция по п.6, в которой агент, способствующий био/мукоадгезии, выбран из группы, состоящей из поперечно-сшитых полимеров, акриловых полимеров, производных целлюлозы, природных полимеров, имеющих био/мукоадгезионные свойства, и их смесей.
8. Композиция по п.7, в которой агент, способствующий био/мукоадгезии, выбран из группы, состоящей из производных целлюлозы и включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилгидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и модифицированную смолу целлюлозы; кросс-карамеллозы; модифицированного крахмала; акриловых полимеров, включающих карбомер и его производные; полиэтиленоксида; хитозана; желатина; альгината натрия; пектина; склероглюкана; ксантановой камеди; гуаровой камеди; сополимера (метилвиниловый эфир-малеиновый ангидрид), и их смесей.
9. Композиция по п.1 или 2, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый сурфактант (ПАВ) в тонкодиспергированной форме и тесно смешанный с активным агентом или агентами.
10. Композиция по п.9, в которой сурфактант присутствует в количестве от 0,5 до 5 вес.% от композиции, предпочтительно от 0,5 до 3 вес.%.
11. Композиция по п.9, в которой сурфактант выбран из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, полисорбатов, солей желчных кислот и их смесей.
12. Композиция по п.1 или 2, в которой частицы носителя содержат, по меньшей мере, один материал, выбранный из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых полимеров, фармацевтически приемлемых неорганических солей и их смесей или материала, произведенного совместно из этих материалов.
13. Композиция по п.12, в которой частицы носителя содержат, по меньшей мере, один материал, выбранный из группы, состоящей из целлюлозы, производных целлюлозы, крахмала, производных крахмала, поперечно-сшитых полимеров на основе крахмала или целлюлозы, или поливинилпирролидона.
14. Композиция по п.12, в которой микрочастицы указанного активного агента или агентов имеют средневзвешенный диаметр менее чем 10 мкм, и в которой частицы носителя содержат, по меньшей мере, один материал, выбранный из группы, состоящей из целлюлозы, производных целлюлозы, крахмала, проихводных крахмала, поперечно-сшитых полимеров на основе крахмала или целлюлозы, или поливинилпирролидона.
15. Композиция по п.12, в которой средний ситовый диаметр частиц носителя менее чем 750 мкм, предпочтительно от 50 до 500 мкм, и в которой частицы носителя содержат, по меньшей мере, один материал, выбранный из группы, состоящей из целлюлозы, производных целлюлозы, крахмала, производных крахмала, поперечно-сшитых полимеров на основе крахмала или целлюлозы, или поливинилпирролидона.
16. Композиция по п.12, в которой указанные неорганические соли выбраны из группы, состоящей из фосфата кальция, гидрата дикальций фосфата, дигидрата дикальций фосфата, трикальций фосфата, карбоната кальция и сульфата бария.
17. Сублингвальная композиция по п.1 или 2, которая содержит, по меньшей мере, один фармацевтический дезинтегрирующий агент, облегчающий диспергирование частиц носителя с примешанным(и) активным агентом или агентами поверх сублингвальной слизистой оболочки.
18. Сублингвальная композиция по п.17, в которой дезинтегрирующий агент выбран из группы, состоящей из поперечно-сшитого поливинилпирролидона, карбоксиметилкрахмала, природного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, целлюлозной смолы, и их смесей.
19. Сублингвальная композиция по п.17, в которой дезинтегрирующий агент присутствует в количестве от 1 до 10 вес.% от композиции.
20. Композиция по п.1 или 2, в которой фармацевтически активный агент является фентанилом или его фармацевтически приемлемой солью.
21. Композиция по п.1 или 2 для лечения острых расстройств путем сублингвального введения.
22. Композиция по п.21 для лечения острой или приступообразной боли путем сублингвального введения фентанила или его фармацевтически приемлемой соли.
23. Композиция по п.1 или 2 для лечения острых расстройств путем интраназального введения.
24. Композиция по п.1 для лечения острых расстройств путем интраназального введения, в которой частицы носителя содержат, по меньшей мере, один материал, выбранный из группы, состоящей из целлюлозы, производных целлюлозы, крахмала, производных крахмала, поперечно-сшитых полимеров на основе крахмала или целлюлозы, или поливинилпирролидона.
25. Композиция по п.1 для лечения острых расстройств путем интраназального введения, в которой микрочастицы указанного активного агента или агентов имеют средневзвешенный диаметр менее чем 10 мкм, и в которой частицы носителя содержат, по меньшей мере, один материал, выбранный из группы, состоящей из целлюлозы, производных целлюлозы, крахмала, производных крахмала, поперечно-сшитых полимеров на основе крахмала или целлюлозы, или поливинилпирролидона.
26. Композиция по п.1 для лечения острых расстройств путем интраназального введения, в которой средний ситовый диаметр частиц носителя менее чем 750 мкм, предпочтительно от 50 до 500 мкм, и в которой частицы носителя содержат, по меньшей мере, один материал, выбранный из группы, состоящей из целлюлозы, производных целлюлозы, крахмала, производных крахмала, поперечно-сшитых полимеров на основе крахмала или целлюлозы, или поливинилпирролидона.
27. Композиция по п.1 для лечения острых расстройств путем интраназального введения, в которой микрочастицы указанного активного агента или агентов имеют средневзвешенный диаметр менее чем 10 мкм, и в которой средний ситовый диаметр частиц носителя менее чем 750 мкм, предпочтительно от 50 до 500 мкм, и в которой частицы носителя содержат, по меньшей мере, один материал, выбранный из группы, состоящей из целлюлозы, производных целлюлозы, крахмала, производных крахмала, поперечно-сшитых полимеров на основе крахмала или целлюлозы, или поливинилпирролидона.
28. Композиция по п.23 для лечения острой или приступообразной боли путем интраназального введения фентанила или его фармакцевтически приемлемой соли.
29. Способ лечения острых расстройств, в котором индивидууму, страдающему названным расстройством, вводят сублингвально или интраназально, по крайней мере, одну единичную дозу, по существу, безводной фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество, по меньшей мере, одного фармацевтически активного агента в форме микрочастиц, сцепленных с поверхностью частиц носителя, которые в значительной степени больше, чем указанные микрочастицы, и, по существу, нерастворимы или плохо растворимы в воде, и агент, способствующий биоадгезии или мукоадгезии, сцепленный с поверхностью частиц носителя.
30. Способ по п.29, в котором фармацевтически активным агентом является фентанил или его фармацевтически приемлемая соль.
31. Способ по п.30, в котором фентанил вводят в количестве от 0,025 до 10 мг, предпочтительно от 0,05 до 2 мг на единичную дозу.
RU2005127353/15A 2003-01-31 2004-01-15 Быстродействующая фармацевтическая композиция RU2345791C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44385703P 2003-01-31 2003-01-31
US60/443,857 2003-01-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005127353A RU2005127353A (ru) 2006-06-10
RU2345791C2 true RU2345791C2 (ru) 2009-02-10

Family

ID=32825385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005127353/15A RU2345791C2 (ru) 2003-01-31 2004-01-15 Быстродействующая фармацевтическая композиция

Country Status (21)

Country Link
US (2) US20060216352A1 (ru)
EP (1) EP1587514B3 (ru)
JP (1) JP2006516616A (ru)
KR (1) KR20050096950A (ru)
CN (1) CN100581586C (ru)
AT (1) ATE329594T1 (ru)
AU (1) AU2004208644B2 (ru)
CA (1) CA2512559A1 (ru)
CY (1) CY1106154T1 (ru)
DE (1) DE602004001209T3 (ru)
DK (1) DK1587514T3 (ru)
ES (1) ES2270335T7 (ru)
HK (1) HK1080387A1 (ru)
MX (1) MXPA05008140A (ru)
NO (1) NO20053277L (ru)
NZ (1) NZ541167A (ru)
PL (1) PL211224B1 (ru)
PT (1) PT1587514E (ru)
RU (1) RU2345791C2 (ru)
SI (1) SI1587514T1 (ru)
WO (1) WO2004067004A1 (ru)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030091629A1 (en) 1998-03-27 2003-05-15 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6974590B2 (en) 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US7638138B2 (en) 2003-02-21 2009-12-29 Translational Research, Ltd. Compositions for nasal administration of pharmaceuticals
AU2003220808B2 (en) 2003-03-27 2008-08-21 Bioactis Limited Powder medicine applicator for nasal cavity
GB0329918D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 West Pharm Serv Drug Res Ltd Intranasal compositions
JP5244318B2 (ja) 2003-12-31 2013-07-24 シーマ・ラブス、インコーポレイテッド 発泡性経口アヘン薬投薬形態およびアヘン薬の投与方法
KR101184138B1 (ko) 2003-12-31 2012-09-19 시마 랩스 인크. 일반적인 선형 발포성 경구 펜타닐 투약 제형 및 투여 방법
US7858121B2 (en) 2003-12-31 2010-12-28 Cima Labs, Inc. Effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering fentanyl
US7658945B2 (en) * 2004-02-17 2010-02-09 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof
JP4922762B2 (ja) 2004-08-10 2012-04-25 株式会社新日本科学 速効性でかつ高い吸収性を可能とする経鼻投与用組成物
KR20070111497A (ko) * 2005-02-10 2007-11-21 오렉쏘 에이비 약의 경점막 투여에 유용한 새로운 약학 조성물
FR2883179B1 (fr) * 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
AU2006228296B2 (en) * 2005-03-28 2011-08-04 Orexo Ab New pharmaceutical compositions useful in the treatment of Parkinson's disease
EP1863456A1 (en) * 2005-03-28 2007-12-12 Orexo AB New pharmaceutical compositions useful in the treatment of pain
US20080193526A1 (en) * 2005-03-28 2008-08-14 Anders Pettersson Pharmaceutical Compositions Useful in the Treatment of Pain
US20070287740A1 (en) * 2005-05-25 2007-12-13 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia
AU2006249761A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Solid compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20070225322A1 (en) * 2005-05-25 2007-09-27 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
SE530184C2 (sv) 2005-12-23 2008-03-18 Kjell Stenberg Bioadhesiv farmaceutisk filmkomposition innehållande lågviskösa alginater
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8357114B2 (en) 2006-01-06 2013-01-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Drug dispensing device with flexible push rod
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8753308B2 (en) 2006-01-06 2014-06-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US8252328B2 (en) * 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US9289583B2 (en) 2006-01-06 2016-03-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US9066847B2 (en) * 2007-01-05 2015-06-30 Aceirx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
EP1837020A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-26 Bioalliance Pharma Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles
US20070260491A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-08 Pamela Palmer System for delivery and monitoring of administration of controlled substances
US20100233257A1 (en) * 2006-06-09 2010-09-16 Ethypharm Low dose sublingual tablets of opioid analgesics and preparation process
US20070286900A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
US20070299687A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Pamela Palmer Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed
TW200824693A (en) 2006-08-28 2008-06-16 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of clonazepam and methods of use thereof
US20080132535A1 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Stabilized Zolpidem Pharmaceutical Compositions
US8470361B2 (en) 2006-12-04 2013-06-25 Orexo Ab Non-abusable pharmaceutical composition comprising opioids
GB0625322D0 (en) * 2006-12-19 2007-01-24 Pharmakodex Ltd Pharmaceutical compositions
ES2652415T3 (es) 2006-12-26 2018-02-02 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Preparación para aplicación transnasal
CA2673837C (en) * 2007-01-05 2015-11-24 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
EP2168573A1 (en) * 2008-09-30 2010-03-31 LEK Pharmaceuticals D.D. Formulations comprising ezetimibe
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
WO2010107761A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Improved storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
JP2012526726A (ja) * 2009-05-15 2012-11-01 株式会社新日本科学 薬物動態が改善された鼻腔内用薬学的組成物
WO2011013003A2 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal granisetron and nasal applicator
SG10201912526TA (en) 2009-10-01 2020-02-27 Adare Pharmaceuticals Inc Orally administered corticosteroid compositions
MY150626A (en) 2009-10-30 2014-02-07 Ix Biopharma Ltd Fast dissolving solid dosage form
US20110150993A1 (en) 2009-12-22 2011-06-23 Fmc Corporation Fine Particle Croscarmellose and Uses Thereof
WO2012106058A2 (en) 2011-01-31 2012-08-09 New Market Pharmaceuticals Animal treatments
AU2012311293B2 (en) 2011-09-19 2014-02-20 Orexo Ab New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence
BR112014027352B1 (pt) * 2012-05-02 2022-10-25 New Market Pharmaceuticals Composições farmacêuticas para a introdução sistêmica direta
US10064849B2 (en) 2012-05-02 2018-09-04 New Market Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions for direct systemic introduction
PE20142444A1 (es) 2012-05-02 2015-01-09 Orexo Ab Nueva composicion de alfentanilo para el tratamiento del dolor agudo
MX2015011624A (es) 2013-03-04 2015-12-17 Besins Healthcare Lu Sarl Composiciones farmaceuticas secas que comprenden nanoparticulas de agente activo ligadas a particulas portadoras.
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
AU2015369710B2 (en) 2014-12-23 2020-09-17 Vertical Pharmaceuticals, Llc Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms
CN105147721A (zh) * 2015-08-28 2015-12-16 施康培医疗科技（武汉）有限公司 一种抑菌清洗剂及其使用方法
JP7017849B2 (ja) * 2015-09-11 2022-02-09 シムライズ アーゲー 経口投与剤形
CN106822007B (zh) * 2015-09-11 2021-12-31 西姆莱斯股份公司 口服制剂
AU2017290107A1 (en) 2016-06-29 2019-01-17 CannScience Innovations Inc. Decarboxylated cannabis resins, uses thereof and methods of making same
TWI728172B (zh) 2016-08-18 2021-05-21 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
US11744967B2 (en) 2017-09-26 2023-09-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal delivery devices
IT202100010802A1 (it) * 2021-05-03 2022-11-03 Alfasigma Spa Formulazione solida mucoadesiva comprendente probiotici per uso nella prevenzione e nel trattamento di disbiosi orale.

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8800080L (sv) 1988-01-13 1989-07-14 Kabivitrum Ab Laekemedelskomposition
JP3414539B2 (ja) * 1994-05-11 2003-06-09 有限会社ドット 経鼻吸収用組成物
JP3197221B2 (ja) * 1996-02-27 2001-08-13 帝人株式会社 吸収性が改善された粉末状経鼻投与組成物
US6391452B1 (en) * 1997-07-18 2002-05-21 Bayer Corporation Compositions for nasal drug delivery, methods of making same, and methods of removing residual solvent from pharmaceutical preparations
JPH11322582A (ja) * 1998-05-06 1999-11-24 Dot:Kk 経鼻吸収用鼻粘膜付着・滞留型キャリヤ
SE9803239D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
SE9803240D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
CA2396381A1 (en) * 2000-01-20 2001-07-26 Akira Yanagawa Nasally administrable cyclic peptide compositions
US20020106407A1 (en) * 2000-12-11 2002-08-08 Dennis Coleman Method and apparatus for treating breakthrough pain
JP2004043479A (ja) * 2002-07-11 2004-02-12 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 経鼻吸収用組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
European Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.20, 2003, Susanne Bredenberg et al., "In vitro and in vivo evaluation of a new sublingual tablet system for rapid oromucosal absorption using fentanyl citrate as the active substance", pages 327-334, page 331, Column 2, lines 12-28. Journal of Pharmacy and Pharmacology, Volume 55, 2003, Susanne Bredenberg et al., "InVvitro evaluation of bioadhesion in particulate systems and possible improvement using interactive mixtures", pages 169-177. *

Also Published As

Publication number Publication date
PL378051A1 (pl) 2006-02-20
KR20050096950A (ko) 2005-10-06
NO20053277D0 (no) 2005-07-05
ES2270335T3 (es) 2007-04-01
ES2270335T7 (es) 2012-03-16
RU2005127353A (ru) 2006-06-10
EP1587514B3 (en) 2011-06-22
CY1106154T1 (el) 2011-06-08
DE602004001209T3 (de) 2012-03-15
EP1587514A1 (en) 2005-10-26
US20060216352A1 (en) 2006-09-28
CA2512559A1 (en) 2004-08-12
AU2004208644B2 (en) 2009-07-23
EP1587514B1 (en) 2006-06-14
DE602004001209T2 (de) 2007-04-26
US20110256229A1 (en) 2011-10-20
DK1587514T3 (da) 2006-10-16
AU2004208644A1 (en) 2004-08-12
ATE329594T1 (de) 2006-07-15
PT1587514E (pt) 2006-09-29
NZ541167A (en) 2008-07-31
PL211224B1 (pl) 2012-04-30
CN1744898A (zh) 2006-03-08
WO2004067004A1 (en) 2004-08-12
MXPA05008140A (es) 2005-09-30
JP2006516616A (ja) 2006-07-06
HK1080387A1 (en) 2006-04-28
SI1587514T1 (sl) 2006-10-31
NO20053277L (no) 2005-07-15
CN100581586C (zh) 2010-01-20
DE602004001209D1 (de) 2011-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2345791C2 (ru) Быстродействующая фармацевтическая композиция
KR100760536B1 (ko) 급성 장해 치료용 약제학적 조성물
JP2006516616A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130116