CN1744898A - 一种快速起效的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

描述了一种用于治疗急性紊乱的药物组合物。该组合物包含微粒形式的至少一种药学活性剂的基本上不含水的有序混合物，其粘附于显著大于活性剂微粒的载体颗粒表面，并且基本不溶于或微溶于水，且与粘附于所述载体颗粒表面的生物粘附和/或粘膜粘附促进剂组合。该组合物主要用于舌下或鼻内给药。本发明还涉及该组合物的制备方法和使用该组合物治疗剂型紊乱的方法。

Description

一种快速起效的药物组合物
技术领域
本发明涉及用于舌下或鼻内给予药物试剂的快速起效的药物组合物，涉及所述组合物的制备方法，并涉及应用所述组合物治疗急性紊乱的方法。
发明背景
急性和/或严重的紊乱通常导致急诊或住院治疗。该类型中最常见的紊乱之一是急性或突破性(breakthrough)疼痛。在癌症患者中，通常单独或组合使用非甾类消炎药(NSAIDs)和阿片制剂治疗。对需要阿片样物质的癌症疼痛患者通常给予缓释阿片制剂(缓释的吗啡或凯托米酮或透皮芬太尼)。癌症疼痛的特征在于周期性的不充分止痛(突破性疼痛)。它们最常起因于患者身体活力的增加。但是，治疗突破性疼痛时，增加应急剂量的长效镇痛药的给药时间，会引起了不良副作用比如过度镇静作用、恶心以及便秘。
其它需要快速起效治疗的紊乱和病情例如肺水肿、胃食管反流、失眠症和肾结石。
现有的口腔、直肠、鼻内或舌下制剂具有相对冗长的起效时间或不稳定的吸收特性，不太适于控制急性紊乱。
急性手术/术后或创伤/创伤后疼痛以及严重疾病(例如心肌梗塞、肾结石等)引起的疼痛等病情通常经胃肠外给予(经静脉注射或肌肉注射给药)阿片样物质镇痛药治疗从而达到速效的止痛。在此情况下，速效的口服替换物具有相当大的治疗意义。对于治疗其它急性紊乱，提供了快速起效的口服或经鼻内途径给药而非胃肠外或直肠给药的治疗组合物，也具有重要意义。
但是，许多本该有利于口服给予的药物活性剂却不适于吞服。它们例如可能被胃-肠内液体失活、由于在水媒质中的低溶解度而起效缓慢、或高度易于被胃-肠内酶代谢并具有弱的吸收性质，例如肽类激素。因此，更优选使该活性组分通过口腔或鼻腔粘膜吸收。对于口腔而言，最优选的给药方式是经由舌下途径。在该给药方式中，剂量单位的药物组合物置于舌下，活性组分通过周围粘膜被吸收。但是，使用这一给药方式时，患者吞咽唾液而吞服药物的风险为大家所熟知。
对于治疗剧痛可以使用芬太尼、N-(1-苯乙基-4-哌啶基)-丙酰苯胺(propioanilide)或其一种药学上可接受的盐。该化合物是阿片类激动剂并共具有阿片制剂比如吗啡和哌替啶的许多药效作用。但是，与这些阿片制剂相比，芬太尼基本不表现出催眠活性，很少诱发组胺释放，并且其呼吸抑制更加短暂。已有商品销售的用于静脉注射、颊内(锭剂-转化粘液质)以及透皮给药的芬太尼。
肠胃外给予芬太尼后，止痛作用比吗啡和哌替啶更加迅速且很少延迟。静脉内给药后迅速开始止痛。在几分钟内达到止痛峰值。使用锭剂透颊(transbucchal)给药之后，该锭剂通常在30分钟内彻底消耗并在约20分钟后出现血浆浓度峰值，如Farrar等，J.Natl.Cancer Inst.，1998，90(8)，p.611-616中所描述的。在5～15分钟内止痛明显且峰值出现在大约20～50分钟。虽然相对口服给药以胃肠吸收所进行的改进，但更快的止痛起效将对患者具有实质的益处。此外，相当大量的锭剂给药的芬太尼被患者吞咽。这不是所希望的并导致该药物的给药过量，可能引起副作用。
发明目的
本发明的一个目的是提供一种对急性紊乱的治疗，其以在给药后短期内达到所述药物的药理学有效血浆水平的方式经口或鼻内给药。
本发明的另一目的是提供一种适于上述目的的药物组合物。
本发明的另一目的是提供这种组合物的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种舌下或鼻内给药的药物的制备方法，其包含生理学有效剂量的可用于治疗急性紊乱的至少一种药学活性化合物。
附图简介
唯一的附图显示了根据本发明的组合物的生物粘附强度(bio-adhesivestrength)的测试结果。它是显示浓度-最大张力的曲线图。
发明简介
根据本发明，急性紊乱的经口治疗包括舌下给予包含药理学有效量的至少一种药学活性剂的有序混合物。所述活性剂组合生物粘附和/或粘膜粘附促进化合物舌下给药。同样地，相同的组合物还可用于鼻内给药。
此外根据本发明，还有提供了用于舌下或鼻内给药的单一剂量药物组合物，包含药理学上有效量的至少一种药学活性剂。所述组合物还包含生物粘附剂或粘膜粘附促进化合物。该组合物减少了因吞咽唾液引起的不稳定药物吸收并使少量所述活性剂的给予成为可能。因此，它显著地减少了副作用的危险和患者内以及患者间对治疗响应的变化。由此减少了药物累积的危险，使得该药物制剂很适于重复给予患急性紊乱的患者。
本发明药物组合物中所包含的活性剂的量显然取决于许多因素，其将由治疗医师评价。这些因素中，可以提及的包括所用的特定药物和所治疗的紊乱类型、患者的医学状态等等。
当芬太尼用于治疗急性或突破性疼痛时，本发明组合物将包含从0.05直到20wt％的芬太尼或其一种药学上可接受的盐。更优选地，该组合物包含从0.05至5wt％的芬太尼，并且尤其是从0.1到1wt％。该含量还可以用芬太尼在该组合物剂量单位比如片剂中的量来表示。在这种情况下，剂量单位将包含从0.025至10mg，并且优选0.05到2mg的芬太尼。当使用盐形式的芬太尼时，这些百分比和量应该相应地重新计算。
进一步根据该发明，该舌下或鼻内组合物包含一种或多种生物粘附和/或粘膜粘附载体物质的有序混合物，其包衣有细颗粒形式的药学上的活性剂。根据本发明，载体物质在水中不溶或微溶(sparingly soluble)。术语“有序混合物”意在表示应用细颗粒性质的活性成分密切地与较粗糙的赋形剂颗粒混合。然后，该细药物颗粒基本上为粘附在赋形剂(载体)颗粒表面上的主要颗粒。在本文中，“交互混合物”(interactive mixture)或“粘附混合物”等术语可以交互使用。
优选对欧洲专利EP0 324 725中公开的配制快速溶解的有序-组合物的工艺进行改变，从而用来配制根据本发明的组合物。在这些组合物中，细分散状态的药物覆盖明显更大的、水溶性载体颗粒的表面。这些组合物在水中快速地崩解，由此分散它们包含的微小药物颗粒。
细颗粒药物从有序混合物中的溶出与可溶性载体的应用有关。这一方法的特征在于载体的快速溶解，由此快速释放细药物颗粒。这些药物颗粒，现在作为离散单位存在，由于有利的流体力学(hydrodynamics)而将快速地溶解。这一方法以前被局限用于使用大体积的溶解液体。已知晓只有当药物颗粒释放到较大量溶解液体时溶解才不被饱和现象或不利的流体力学阻碍。
但是，在公开的PCT申请WO 00/16750中，具有可溶性载体的有序组合物已用于舌下给药。尽管口腔中溶解液体(唾液)的体积有限，但已发现可以实现快速溶解以及随后的药物吸收。出乎意料地，现已实现了可以使用不溶或微溶载体获得相同的结果。据相信较粗糙载体颗粒表面上离散药物颗粒(即非聚集形式)的最佳暴露代表了快速溶解的决定因素。因为药物位于主片剂组分的表面上，参与溶解的大表面面积将提供快速的溶解，尽管事实上在溶解前这些药物颗粒没有从不溶性载体上释放。由此，只要药物是非常细微的颗粒形式并以离散的、非聚集单位存在，就可从附着于载体的药物颗粒中快速地溶解。另一先决条件是药物以低比例使用。优选地，剂量应低于10mg且更优选低于2mg。
不溶性载体较可溶性载体的优势在于包被上更细的、生物/粘膜-粘附组分后它们粘附于粘膜的倾向改善了。已发现可溶性载体在给药后不久，将开始溶解并由此降低粘膜粘附。另一方面，涂有生物粘附颗粒的不溶性载体将在较长时间内持续附着于粘膜并将导致粘膜粘附的改善。这将在实施例1中进一步解释。
还将生物粘附和/或粘膜粘附促进剂加入到根据本发明的载体颗粒中。该生物粘附和/或粘膜粘附促进剂在制备粘附于口腔或鼻粘膜的活性剂中起效，此外，与水接触时还可具有膨胀和扩张的性质。该生物/粘膜粘附促进剂必须存在于载体颗粒的表面上。
术语“粘膜粘附”意在表示粘附于被比如口腔中粘液覆盖的粘膜，而术语″生物粘附″意在表示粘附于含义更广义的生物表面，包括不被粘液覆盖的粘膜。作为定义这些术语通常重叠，并且通常可交互使用，虽然术语“生物粘附”具有较宽的范围。在本说明书和权利要求书中，考虑到本发明的目的，两术语用于相同的目的，且其还被表达为通用的术语“生物/粘膜粘附”。
适当地，载体颗粒包含从基于总组合物0.1直到40重量百分比的生物/粘膜粘附促进化合物。实践中，已发现含量低于1重量百分比无法提供足够的生物/粘膜粘附作用。生物/粘膜粘附促进剂优选的含量范围为2至25重量百分比。
优选的生物/粘膜粘附促进剂是聚合物，优选平均分子量高于5,000(重均)的物质。粘膜粘附促进剂界面的水合水平对于生物/粘膜粘附力的形成是很重要的。因此，聚合物膨胀得越快，生物/粘膜粘附就出现得越早。生物粘附化合物的水合还使得适于用作本发明的吸附增强剂。
优选地，载体颗粒小于750μm，更优选从50至500μm。尽管可以使用指定范围以外的颗粒大小，但使用具有这样大小的颗粒配制药物制剂时在存在操作困难。所用载体可以包含任何药学上可接受的物质，其不溶于或微溶于水，并可配制成适于加入生物/粘膜粘附促进剂的颗粒。本领域技术人员已知大量这样的物质。合适例子可提及聚合物比如纤维素(例如微晶纤维素)、纤维素衍生物、淀粉、淀粉衍生物、基于例如淀粉或纤维素的交联聚合物和聚乙烯吡咯烷酮。此外，可以使用无机盐比如磷酸钙、磷酸氢钙水合物、磷酸氢钙二水合物、磷酸三钙、碳酸钙和硫酸钡。还可使用上述材料的混合物或共-加工物质(co-processed qualities)。
根据本发明的一个特别优选方面，该载体还具有破碎行为。破碎行为意指该载体是具有一定程度脆性的材料，当其构成药物组合物的一部分而被压制成片剂时，该材料易于压碎或分裂。当生物/粘膜粘附促进剂还起崩解剂作用时，这一效果尤其显著。磷酸氢钙(dicalcium phosphate)已经被认为特别适合作为破碎促进剂。
向该组合物中加入药学上可接受的表面活性剂也是本发明优选的特征。表面活性剂的增湿作用增强了载体颗粒的润湿，导致更快地引起生物/粘膜粘附。表面活性剂应为细分散形式并与活性剂密切地混合。表面活性剂的量应为组合物的0.5到5重量百分比，并且优选0.5到3重量百分比。
合适的表面活性剂的例子可以提及月桂基硫酸钠、聚山梨酯(polysorbate)、胆汁酸盐及其混合物。
本领域已知的多种聚合物可用作生物/粘膜粘附促进剂。除它们的聚合性质之外，它们的膨胀能力也是重要的。另一方面，同样重要的是它们基本上不溶于水。当接触到水或唾液时它们的体积膨胀系数应优选至少10，且更优选至少20。这些生物/粘膜粘附促进剂的例子包括纤维素衍生物比如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟乙基纤维素(HEC)，羟丙基纤维素(HPC)，甲基纤维素，乙基羟乙基纤维素(ethyl hydroxyethyl cellulose)，羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠(NaCMC)；淀粉衍生物比如适度交联的淀粉；丙烯酸类聚合物比如卡波姆和其衍生物(Polycarbophyl，Carbopol等等)；聚氧乙烯(polyethylene oxide，PEO)；壳聚糖(聚-(D-葡糖胺))；天然聚合物比如明胶、藻酸钠、胶质(pectin)；硬葡聚糖(scleroglucan)；黄原胶；瓜尔胶；聚共-(甲基乙烯基醚/马来酐)；以及交联羧甲基纤维素(crosscaramellose)。还可以使用两种或多种生物/粘膜粘附聚合物的组合。一般地说，任何显示生物/粘膜粘附特性的生理可接受试剂均可成功地加入该载体中。生物/粘膜粘附剂可在体外确定，例如根据G.Sala等Proceed.Int.Symp.Contr.Release.Bioact.Mat.16：420，1989。
代表性的生物/粘膜粘附聚合物的一些合适的商业来源包括：
Carbopol丙烯酸共聚物-BF Goodrich Chemical Co，Cleveland，08，USA；
HPMC-Dow Chemical Co.，Midland，)，MI，USA；
NEC(Natrosol)-Hercules Inc.，Wilmington，DE.，USA；
HPC(Klucel)-Dow Chemical Co.，Midland，MI，USA；
NaCMC-Hercules Inc.Wilmington，DE.，USA；
PEO-Aldrich Chemicals，USA；
藻酸钠，-Edward Mandell Co.，Inc.，Carmel，NY,USAi
胶质-BF Goodrich Chemical Co.，Cleveland，OH，USA.′
Ac-Di-Sol(具有高膨胀性的改性纤维素树脂)-FMC Corp.，USA；
Actigum，-Mero-Rousselot-Satia，Baupte，France；
Satiaxane-Sanofi BioIndustries，Paris，France；
Gantrez-ISP,Milan，Italy；
壳聚糖-Sigma，St Louis，MS，USA；
取决于所用生物/粘膜粘附促进剂的类型以及比例，生物/粘膜粘附的速率和强度可以改变。根据本发明一个优选的方面，优选具有高且快速膨胀能力的物质。
当向其加入生物/粘膜粘附促进剂时，为了保证本发明的药物组合物合适地发挥作用，该试剂必需分布于载体颗粒的表面。生物/粘膜粘附促进剂可以与载体颗粒以若干种方式混合。在本发明的优选实施方案中，细颗粒性质的生物/粘膜粘附促进剂与粗糙载体一起混合足够长时间以生成有序混合物，其中较细的颗粒以粘附于载体颗粒表面的主要离散颗粒存在。由此，生物/粘膜粘附促进剂以与欧洲专利号0324725中描述的活性化合物相同的方式混合。
生物/粘膜粘附促进剂的颗粒大小合适地在1至100μm之间。当该试剂的颗粒与载体颗粒混合形成有序混合物时，其大小在该大小区间的下部分，且它们的大小合适地低于10μm。
本发明特别涉及给予用于治疗需要快速且短暂作用的医学病情的药物，比如疼痛、失眠症、变应性病情和肺水肿。这些药物的非限制性例子可以提及吗啡(止痛剂)、芬太尼(止痛剂)、alfentanyl(止痛剂)、舒芬太尼(止痛剂)、丁丙诺啡(止痛剂)、苯噻啶(止痛剂)、舒马曲坦(止痛剂)、消炎痛(止痛剂)、舒林酸(止痛剂)、双氯芬酸(止痛剂)、酮咯酸(止痛剂)、吡罗昔康(止痛剂)、替诺昔康(止痛剂)、布洛芬(止痛剂)、萘普生(止痛剂)、酮洛芬(止痛剂)、苯基丁氮酮(止痛剂)、苯基保泰松(止痛剂)、安定(失眠症)、去甲羟基安定(失眠症)、吡嗪哌酯(失眠症)、唑吡坦(失眠症)、丙酰马嗪(失眠症)、valeriana(失眠症)、左旋甲丙嗪(失眠症)、赛克力嗪(变态反应)、西替立嗪(变态反应)、特非那定(变态反应)、阿伐斯汀(变态反应)、非索非那定(变态反应)和呋塞米(利尿剂)。
受益于增强的吸收以及可用于需要快速起效的医学病情的其它药物包括，但没有任何的限制含义，各种肽和酶比如心钠素(ANP、ANF、心耳素)(利尿剂)、脑钠素(利尿剂)、血小板聚集抑制物(抗凝血剂)、链激酶(抗凝血剂)、肝素(抗凝血剂)、尿激酶(抗凝血剂)、肾素抑制剂(高血压)、胰岛素(抗糖尿病药)以及睡眠诱导肽(失眠症)。
可通过本制剂的生物/粘膜粘附性质减少避免接触胃酸以及所吞咽的包含唾液的活性药物的其它药物例子包括，但没有任何限制的含义，用作H+，K+和ATP酶抑制剂的苯并咪唑类(减少胃酸)比如奥美拉唑、泮托拉唑、吡帕拉唑和兰索拉唑。其它的H+，K+和ATP酶抑制剂包括异氰酸烯丙酯、trifluorperazide、溴苯胺嗪、RP 40749和苯辛替明。
本发明特别适合芬太尼及其药学上可接受的盐比如柠檬酸盐或马来酸盐的给药，这些盐不易溶于水。芬太尼或其盐颗粒的最大粒径合适地约为24μm但优选不大于约10μm。例如通过在足够长时间内干法混合各成分使得芬太尼粘附于载体颗粒。该时间长短可以根据所用的混合设备而改变。本领域熟练技术人员通过实验将轻易地确定对于给定的活性物质、生物/粘膜粘附促进剂和载体的组合以及使用具体混合设备的合适搅拌时间。
本发明另一优选方面包括在本发明组合物中加入崩解剂。这样的试剂将加速载体颗粒的分散。根据本发明的崩解剂的例子包括交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉、天然淀粉、微晶纤维素、纤维素树脂及其混合物。崩解剂的优选含量为该组合物的1％至10％。可以看出，崩解剂与生物/粘膜粘附促进剂的定义有些重叠，可以优选两种作用由同一物质提供。但是，需要着重指出的，这两种赋形剂并非等价，有些功能有效的崩解剂却不具有生物/粘附的性质，反之亦然。
根据本发明制备的有序混合物可用于例如鼻内给药。通常，粉末混合物在某一类型的给药装置辅助下被吹入鼻腔。还可将该有序混合物加到用于舌下给药的各种制剂中。不论该制剂的形式，重要的是该制剂基本上无水，因为其生物/粘膜粘附促进特性来自于其接触到水或唾液时几乎瞬时发生的水合作用。过早的水合将显著地降低粘膜粘附促进性质并导致活性物质过早溶解。
用于优选的舌下给药路线的药物组合物可通过组合前述有序混合物与舌下制剂领域常规的药物添加剂和赋形剂而获得。本领域技术人员公知适当的配制方法；参见，例如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets.1卷，第2版，Lieberman H A等；Eds.；Marcel Dekker，New York and Basel 1989，p.354-356，以及其中所引用的文献。适宜的添加剂包括其它载体试剂、防腐剂、润滑剂、崩解剂、调味剂和染料。
因此，本发明提供了易于制备且成本低廉的剂型，其可快速释放活性物质，促进活性剂通过口腔或鼻腔粘膜快速吸收，且增强了难以溶解的物质比如肽的吸收。低剂量活性剂用于提供短期的作用，同时可对于需要治疗的一再发生的急性紊乱重复给予预定剂量。
本发明现将参照实施例进行详细说明。
实施例1
材料
低水溶性的磷酸氢钙二水合物(DCP)(Emcompress，Edward Mendell Co，Inc，USA)和高水溶性的甘露醇(颗粒状，Roquette，France)用作制备有序混合物的非生物粘附载体材料。通过干法过筛(Retsch，German)得到各材料的180-355μm大小部分。
交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol，FMC，Cork，Ireland)以细粉形式使用，以代表具有粘膜粘附/生物粘附性质的材料。Ac-Di-Sol的细颗粒部分通过在砂浆碾磨机(Retsch，Germany)中碾磨随后经空气分级(100MZR，Alpine，Germany)而得到。
测试材料的基本特征
所有粉末在40％RH和室温下贮存至少48小时后再进行表征以及混合。使用Friedrich透过测粒法(n＝3)(Eriksson等1990)测定甘露醇和DCP中较粗糙部分(180-355μm)的外表面积。Blaine透过测粒法用于测定Ac-Di-Sol粉末的外表面积(Alderborn等1985)(表1)。
有序/交互混合物的制备
将碾磨的Ac-Di-Sol(表1)以各种比例加至甘露醇或DCP(均为180-355μm)中以得到不同浓度的Ac-Di-Sol。在2L涡流搅拌器(W.A.Bachofen AG，Basel，Switzerland)中在玻璃罐内以120rpm混合粉末24小时。根据先前的研究(Westerberg 1992；Sundell-Bredenberg and Nystrn 2001)进行混合并通过目视确定混合均匀性。
生物粘附/粘膜粘附性质的测量
粘膜材料和表征
在屠宰室(Swedish Meat AB，Uppsala，Sweden)内收集新鲜的猪肠，新鲜使用或冷冻备用。使用前，冷冻的肠在4℃缓冲液中解冻过夜。所用的缓冲液为pH 7.4的Krebs-Ringer Bicarbonate(Sigma-Aldrich Chemie GmbH，Steinheim，Germany)。
为了测试粘膜层的质量以及粘膜的处理效果，部分地根据Come等的方法(1974)使用阿辛蓝对几种组织样本染色。然后将新鲜和冷冻的组织均在含有阿辛蓝8 GX(Certistain，Merck，Germany)(1mg/ml)并以蔗糖溶液(Sigma-Aldrich Chemie GmbH，Steinheim，Germany)缓冲的TRIS(TRIZMAHydrochloride，Sigma-Aldrich Chemie GmbH，Steinheim，Germany)中浸泡两小时。在TRIS/蔗糖缓冲液中清洗该组织并经肉眼观察。通过评价粘液层的质量和对该组织的处理作用，注意到解冻过程(在4℃的缓冲液中)或处理过程均不影响粘膜的质量，即，该粘膜层保持完好，因此新鲜和冷冻的粘膜均可用于该研究。
粘附测试
具有5kg测压元件和相关软件的TA-HDi纹理分析仪(Stable MicroSystems，Haslemere，UK)用于该生物粘附研究。猪肠被切成大约2cm2的小片并置于组织固定器中。将粉末混合物[使用双面带(Scotch，3M Svenska AB，Sollentuna，Sweden)]粘附于探头上端。通过将该探头浸在粉末层中而应用该粉末，为了获得单层颗粒，探头浸入后轻微地振荡以除去任何的过量，这通过视觉确证。使用吸液管在粘膜上涂布30μl缓冲液从而使得水合作用标准化后，使得所研究的物质在0.5N压力下接触粘膜30秒。然后以0.1mm/s恒速升高探头，并将分开力记录为位移的函数。在测量周期内，以25次测量/秒的采样率测量分开力。使用计算机软件Texture Expert Exceed(StableMicrosystems，Haslemere，UK)确定所检测的最大力，即断裂力。该分开力除以探头面积得到张力(N/cm2)。
关于应用有序/交互混合物(加入细生物粘附颗粒)以提高载体材料生物粘附性质的结果
一定量生物粘附/粘膜粘附组分的作用
当粗糙DCP或甘露醇与细颗粒大小的Ac-Di-Sol混合时，粘膜和非生物粘附载体颗粒之间的张力得到改善(p＜0.0001)(附图1)。最初随着Ac-Di-Sol浓度的增加，生物粘附性质开始改善(p＜0.05)。
包含两个最高浓度Ac-Di-Sol(28.2和39.9％w/w)的DCP有序混合物产生了显著高于纯Ac-Di-Sol粉末的张力值(p＜0.05)(附图1)。这一作用却未显示于包含甘露醇的混合物中(p＞0.1)，可能是由于甘露醇较高的水溶性，如下所讨论。如附图1所示，直至加入Ac-Di-Sol的量达到一定程度，生物粘附强度显著地增加(p＜0.01)。当该量超过大约20％w/w时，张力显著增加。
载体溶解性的作用
DCP混合物具有明显高的(p＜0.02)生物粘附性(较甘露醇混合物具有更高的张力)。这可能是由于甘露醇较高的水溶性引起的。由此，甘露醇混合物部分可能已溶解了交互混合物的外周区域但无法完全溶解粘膜层。
表1.测试材料的基本特征。均值(±s.d.)
材料   颗粒大小分布(μm)   表观颗粒密度(g/cm3)a   外部比表面积(cm2/g)b
  Ac-Di-Sol甘露醇DCP   碾磨180-355180-355   0.607(±0.001)1.486(±0.000)2.884(±0.001)   6400(±91)，6700(±180)290(±6.5)440(±3.7)
a使用氦比重计(AccuPyc 1330 Pycnometer，Micromeritics，USA)测量(n＝3)。
b使用Friedrich透过测粒法(Eriksson等1990)或Blaine透过测粒法(Alderbom等1985)测量(n＝3)。
结论
当与细颗粒的Ac-Di-Sol混合时，粘膜和较粗糙甘露醇或DCP粉末间的张力改善了(p＜0.0001)。这显示加入具有较高粘附倾向的材料将增加另一种较差的生物粘附材料比如载体材料的粘附。应用生物粘附粉末与水不溶载体的交互混合物较水溶性载体具有预料不到的优越性，特别是以接近单颗粒表面覆盖的比例应用时。因此，得出的结论为，使用微溶载体的这种交互混合物是开发生物粘附制剂比如舌下给药的速释制剂的有利配制工具。
实施例2.具有生物/粘膜粘附促进性质的快速崩解片的制备
根据下列组成批量生产1000片剂：82.5g粒径约为250至450微米的磷酸氢钙二水合物(DCP)，与500mg微粉化的芬太尼混合50小时。所得混合物与10.0g微粉化的藻酸钠(生物/粘膜促进剂)混合5小时。此后，将5.0gAvicetPh 101(用作粘附剂)和2.0g Ac-Di-Sol(修饰过的纤维素树脂用作有效的崩解剂)混合60分钟。所得混合物与0.5g硬脂酸镁(润滑剂)混合2分钟，最终的片材在200Mpa压制力下压制成片，各片重量为100mg，包含0.5mg芬太尼。
实施例3.给予心钠素(ANP)的快速崩解片的制备
根据实施例2制备了具有生物/粘膜粘附性质的快速崩解片，其还增强了舌下给药时大分子的吸收，各片包含0.7mg ANP。但在该组合物中，除去了藻酸钠并将加入的Ac-Di-Sol增加至5.0g，其既作为崩解剂又作为生物粘附成分。与常规经口制剂相比，该片剂显示了快速释放ANP并增强了通过口腔粘膜对ANP的吸收。该制剂可用于治疗肺水肿。
实施例4.给予奥美拉唑的快速崩解片的制备
根据实施例3制备了具有生物/粘膜粘附性质的用于舌下给药的快速崩解片，各片包含10mg奥美拉唑。与常规经口制剂相比，该片剂显示了快速释放奥美拉唑并增强了通过口腔粘膜对奥美拉唑的吸收，以及减少了吞咽的唾液中的奥美拉唑。该制剂可用于治疗胃食管反流。
实施例5.心钠素(ANP)鼻内粉剂的制备
根据实施例2制备了具有生物/粘膜粘附性质的用于鼻内给药的有序组合物，各剂量体积的粉末混合物包含0.7mg的ANP。与实施例2的组合物相比，不必压制成片因此也不必加入粘附剂(Avicel；Ph 101)、崩解剂(Ac-Di-Sol)或润滑剂(硬脂酸镁)。吹入鼻腔后，与常规剂型相比，该粉末显示了快速溶解ANP并增强了通过鼻腔粘膜对ANP的吸收。该制剂可用于治疗肺水肿。
在前述说明书中，已参考各种实施例各优选实施方案描述了本发明。但是，对于本领域技术人员而言，显然本发明的范围不限于这些实施例和实施方案，可以在不偏离本发明思想下进行进一步的修改和变化。因此，本发明的范围仅由权利要求书限定。
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Claims (24)

1.一种用于经舌下或鼻内给药治疗急性紊乱的药物组合物，包含粘附于载体颗粒表面至少一种药学活性剂微粒的基本上不含水的有序混合物，以及粘附于该载体颗粒表面的生物粘附和/或粘膜粘附促进剂，所述颗粒显著大于所述微粒且不溶于或微溶于水。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述活性剂微粒基于重量的平均直径小于10μm。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中载体颗粒的平均过筛直径不大于750μm，优选从50μm至500μm。
4.根据权利要求1-4任一项的组合物，其中载体颗粒包含压制时易于破裂的脆性材料。
5.根据权利要求1-4任一项的组合物，其中载体颗粒包含基于总组合物0.1至40重量百分比的生物/粘附促进剂，优选2至25重量百分比。
6.根据权利要求5的组合物，其中生物/粘膜粘附促进剂选自交联聚合物、丙烯酸聚合物、纤维素衍生物、具有生物/粘膜粘附性质的天然聚合物，及其混合物。
7.根据权利要求6的组合物，其中生物/粘膜粘附促进剂选自纤维素衍生物且包括羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟乙基纤维素乙基醚，羧甲基纤维素和修饰的纤维素树脂；交联羧甲基纤维素；修饰的淀粉；丙烯酸聚合物包括卡泊姆及其衍生物；聚氧乙烯；壳聚糖；明胶；藻酸钠；胶质；硬葡聚糖；黄原胶；瓜尔胶；聚-共-(甲基乙烯基醚/马来酐)；及其混合物。
8.根据权利要求1-7任一项的组合物，还包含药学上可接受的表面活性剂，其为细分散形式并与活性剂密切地混合。
9.根据权利要求8的组合物，其中表面活性剂的量为该组合物的0.5至5重量百分比，优选0.5至3重量百分比。
10.根据权利要求8或9的组合物，其中表面活性剂选自月桂基硫酸钠、聚山梨酯、胆汁酸盐及其混合物。
11.根据权利要求1-10任一项的组合物，其中载体颗粒包含至少一种下列物质：药学上可接受的聚合物、药学上可接受的无机盐以及这些材料的混合物或共-加工物质。
12.根据权利要求11的组合物，其中载体颗粒包含至少一种选自纤维素、纤维素衍生物、淀粉、淀粉衍生物、基于淀粉或纤维素的交联聚合物或聚乙烯吡咯烷酮的材料。
13.根据权利要求11的组合物，其中所述无机盐选自磷酸钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、碳酸钙和硫酸钡。
14.根据权利要求1-13任一项的舌下组合物，其中该组合物包含至少一种药学上的崩解剂，其促进与活性剂混合的载体颗粒在舌下粘膜上的分散。
15.根据权利要求14的舌下组合物，其中崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉、天然淀粉、微晶纤维素、纤维素树脂，及其混合物。
16.根据权利要求14或15的舌下组合物，其中崩解剂的含量为该组合物的1至10重量百分比。
17.根据权利要求1-16任一项的组合物，其中药学活性剂是芬太尼或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1-17任一项的组合物，用于经舌下给药而治疗急性紊乱。
19.根据权利要求18的组合物，用于经舌下给予芬太尼或其药学上可接受的盐而治疗急性或突破性疼痛。
20.根据权利要求1-13或17任一项的组合物，用于经鼻内给药治疗急性紊乱。
21.根据权利要求20的组合物，用于经鼻内给予芬太尼或其药学上可接受的盐而治疗急性或突破性疼痛。
22.一种治疗剂型紊乱的方法，其中对患所述紊乱的个体舌下或鼻内给予至少一剂量单位的基本上不含水的药物组合物，所述的组合物包含有效量的粘附于载体颗粒表面微粒形式的至少一种药学活性剂，以及粘附于该载体颗粒表面的生物粘附和/或粘膜粘附促进剂，载体颗粒显著大于所述微粒且基本上不溶于或微溶于水。
23.根据权利要求22的方法，其中药学活性剂是芬太尼或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求23的方法，其中芬太尼以每剂量单位0.025至10mg的量给药，优选0.05至2mg。
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