SK283503B6 - Farmaceutický prostriedok na liečbu akútnej bolesti - Google Patents

Abstract

Farmaceutický prostriedok na liečbu akútnej bolesti subliguálnym podávaním obsahuje v podstate bezvodú, usporiadanú zmes fentanylu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli vo forme mikročastíc, ktoré sú priľnuté na povrchu častíc nosiča, ktoré sú podstatne väčšie ako častice fentanylu a sú v zásade rozpustné vo vode. Vo výhodnom uskutočnení prostriedok tiež obsahuje činidlo, ktoré podporuje bioadhéziu a/alebo mukoadhéziu. ŕ

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka farmaceutického prostriedku s rýchlym rozpúšťaním na sublinguálne podávanie fentanylu ajeho použitia na liečbu akútnej bolesti.

Doterajší stav techniky

Akútna a/alebo prenikavá bolesť je bežnou príčinou pohotovostnej liečby alebo hospitalizácie. U onkologických pacientov sa bolesť zvyčajne lieči nesteroidnými protizápalovými liečivami (NSAID) a opiátmi, samostatne alebo v kombinácii. Pacienti vyžadujúci liečbu opiátmi dostávajú zvyčajne opiáty s pomalým uvoľňovaním (morfín alebo ketobemidon alebo transdermálny fentanyl s pomalým uvoľňovaním). Charakteristikým znakom bolesti pri rakovine sú obdobia nedostatočnej analgézie (prenikavej bolesti). Najčastejšie sú zapríčinené zvýšenou fyzickou aktivitou pacienta. Liečba prenikavej bolesti podávaním zvyšujúcich sa dávok dlhodobo pôsobiacich analgetík je sprevádzaná nežiaducimi vedľajšími účinkami, ako sú napr. nadmerná sedácia, nauzea a zápcha. Súčasne dostupné perorálne, rektálne alebo sublinguálne analgetické prostriedky majú pomerne zdĺhavý nástup účinku alebo nepravidelné absorpčné charakteristiky a nie sú dostatočne vhodné na zvládnutie akútnej alebo prenikavej bolesti.

Stavy akútnej operačnej/pooperačnej alebo úrazovej/poúrazovej bolesti, ako aj bolesti spôsobenej vážnym ochorením (napr. infarkt myokardu, nefrolitiáza, atď.) sa zvyčajne liečia opiátovými analgetikami, ktoré sa podávajú parenterálne (intravenózne alebo intramuskuláme), kvôli dosiahnutiu rýchleho nástupu analgézie. V takýchto prípadoch je rýchly nástup účinku pri perorálne podávaných alternatív významným terapeutickým záujmom.

Fentanyl, N-(l-fenetyl-4-piperidyl)-propioanilid, je ópiovým agonistom a disponuje mnohými farmakodynamickými účinkami opiátov, ako sú napr. morfín a meperidín. V porovnaní s týmito opiátmi však fentanyl má slabú hypnotickú aktivitu, zriedkavo indukuje uvoľňovanie histamínu a respiračná depresia je oveľa krátkodobejšia. Fentanyl je komerčne dostupný na intravenózne, intrabukálne (lozengo-transmukozálne) a transdermálne podávanie. Po parenterálnom podaní fentanylu je analgetický účinok rýchlejší a menej pretrvávajúci ako pri morfíne a meperidíne. Vrchol analgézie sa dosiahne v priebehu niekoľko málo minút. Po transbukálnom podaní prostredníctvom lozengov, k úplnému spotrebovaniu lozengu dochádza v priebehu 30 minút a vrchol v plazme sa dosiahne približne po 20 minútach, ako to opísal napr. Farrar a ďalší, J. Natl. Cancer Inst., 1998, 90 (8), str. 611 až 616. Analgézia je zjavná v priebehu 5 až 15 minút a vrchol je pri približne 20 až 50 minútach. Keďže toto predstavuje zlepšenie, v porovnaní s perorálnym podávaním, vstrebávania do žalúdka, rýchly nástup analgézie by znamenal pre pacienta podstatnú úľavu. Okrem toho nadmerné množstvá fentanylu podávaného vo forme lozengov pacient prehltne. Toto nie je žiaduce a výsledkom je podávanie nadmerných množstiev liečiva, čo môže zvýšiť výskyt vedľajších účinkov.

Fentanyl zdieľa toxický potenciál opiátových agonistov a zvyčajné opatrenia v tejto oblasti treba dodržiavať. Najzávažnejším nežiaducim účinkom je respiračná depresia, ktorá sa vyskytuje po bukálnom, parenterálnom, ako aj transdermálnom podávaní. U pacientov, ktorým sa fentanyl podáva bukálne, je sčervenanie v tvári a pruritus relatívne bežný. Pri bukálnej liečbe je častý aj výskyt napínania na vracanie a vracanie.

Jedným z cieľov vynálezu je poskytnúť liečbu akútnej alebo prenikavej bolesti perorálnym podávaním fentanylu spôsobom, ktorý zvýši farmakologicky účinné hladiny fentanylu v plazme v priebehu krátkeho času po podaní.

Ďalším cieľom vynálezu je poskytnutie farmaceutického prostriedku vhodného na tento účel.

Ďalším cieľom vynálezu je poskytnutie spôsobu výroby takéhoto prostriedku.

Ešte ďalším cieľom vynálezu je poskytnutie spôsobu výroby lieku určeného na sublinguálne podávanie, ktorý obsahuje fyziologicky účinnú dávku fentanylu vhodnú na liečbu akútnej bolesti.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok na liečbu akútnej bolesti sublinguálnym podávaním, ktorý obsahuje v podstate bezvodú, predpísanú zmes mikročastíc fentanylu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktoré sú prilipnuté na povrchy častíc nosiča, pričom častice nosiča sú podstatne väčšie ako mikročastice fentanylu a sú v zásade rozpustné vo vode a činidlo podporujúce bio/mukoadhéziu, prilipnuté na povrchy spomenutých častic nosiča.

Podľa vynálezu perorálna liečba akútnej alebo prenikavej bolesti zahŕňa sublinguálne podávanie predpísanej zmesi obsahujúcej farmakologicky účinné množstvo fentanylu alebo jeho jednej alebo viacerých jeho farmaceutický prijateľných solí. Vo výhodnom uskutočnení sa fentanyl alebo jedna alebo viac jeho farmaceutický prijateľných solí podáva sublinguálne v kombinácii so zlúčeninou, ktorá podporuje bioadhéziu a/alebo mukoadhéziu.

Podľa vynálezu sa tiež poskytuje jednodávkový farmaceutický prostriedok na sublinguálne podávanie, ktorý obsahuje farmakologicky účinné množstvo fentanylu alebo jeho jednej alebo viacerých farmaceutický prijateľných solí. Vo výhodnom uskutočnení spomenutý prostriedok tiež obsahuje zlúčeninu, ktorá podporuje bioadhéziu a/alebo mukoadhéziu. Tento prostriedok znižuje nerovnomernú absorpciu liečiva v slinách pri prehltaní a umožňuje podávanie malých množstiev fentanylu. Preto sa podstatne znižuje riziko vedľajších účinkov a rozdielnosť terapeutickej odpovede u pacienta alebo u skupiny pacientov. Tým je znížené riziko hromadenia liečiva, čo umožňuje, že prostriedok jc vhodný na opakované podávanie u onkologických pacientov trpiacich na akútnu bolesť.

Prostriedok podľa vynálezu by mal obsahovať od 0,05 do 20 % hmotn. fentanylu. Výhodnejšie prostriedky obsahujú od 0,05 do 5 % hmotn. fentanylu a najmä od 0,1 do 1 % hmotn. Obsahy možno tiež vyjadriť ako množstvo fentanylu v jednotkovej dávke prostriedku, akou je napr. tableta. V tomto prípade by jednotková dávka mala obsahovať od 0,05 do 20 mg a výhodne 0,1 až 5 mg fentanylu. Ak sa fentanyl použije vo forme soli, tieto percentuálne a hmotnostné množstvá treba podľa toho prepočítať.

Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu sublinguálny prostriedok obsahuje predpísanú zmes jednej alebo viacerých látok slúžiacu ako bioadhezívne a/alebo mukoadhezívne nosiče, ktoré sú obalené fentanylom alebo jednou z jeho farmaceutický prijateľných solí.

Prostriedok podľa vynálezu je výhodné upravovať použitím technológie na výrobu rýchlo rozpustných predpísaných zmesových prostriedkov opísaných v európskom patente EP 0 324 725. V týchto prostriedkoch liečivo v jemne dispergovanej forme pokrýva povrch podstatne väčších častíc nosiča. Takéto prostriedky sa rýchlo rozpúšťajú vo vode, čím sa rozpúšťa obsah mikroskopických častíc liečiva.

Tento druh techniky používanej dosiaľ pri predpísanej zmesi na rýchle rozpúšťanie je dosiaľ uvádzaný ako vhodný iba v bežnej perorálnej terapii, t. j. na tuhé dávkové formy, ktoré sú určené na prehltnutie. Pri takýchto prostriedkoch na rozpúšťanie častíc liečiva dochádza v žalúdku, t. j. v prostredí, kde je relatívne veľké množstvo tekutiny, ktorá môže častice liečiva rozpúšťať. Vo všetkej predchádzajúcej literatúre sa testovanie rozpúšťania predpísaných zmesí uskutočňovalo s veľkým objemom vody, bežne 1 1. Možnosť použiť predpísané zmesi na sublinguálne podávanie, kde je objem tekutiny dostupnej ako rozpúšťadlo ohraničený na niekoľko ml, sa nepovažovala za reálnu. Preto bolo neočakávané, že predkladaná forma prostriedku v tuhej dávkovej forme a so spôsobom podávania poskytne pozitívne a uspokojivé výsledky,

V takejto predpísanej zmesi má fentanyl alebo jeho soľ priemernú veľkosť častíc menšiu ako 10 mikrometrov. Táto veľkosť je stanovená na hmotnostnom základe, ako sa získalo priamo, napr. preosievacou analýzou za sucha, čo je odborníkom známe.

Podľa vynálezu sa činidlo podporujúce bioadhéziu a/alebo mukoadhéziu výhodne aditívne pridáva k časticiam nosiča. Činidlo podporujúce bioadhéziu a/alebo mukoadhéziu účinne umožňuje fentanylu prilipnúť na mukózu v ústach a okrem toho podporuje jeho nabobtnávanie a rozširovanie po styku s vodou, a preto dochádza k dezintegrácii tablety alebo častíc nosiča po navlhčení slinami. Činidlo podporujúce bioadhéziu a/alebo mukoadhéziu musí byť potom na povrchu častíc nosiča, ale voliteľne môže byť aj v rámci častíc, ako je opísané neskôr.

Výraz „mukoadhézia“ vyjadruje adhéziu na mukózne membrány, ktoré sú pokryté hlienom, ako napríklad tie, ktoré sú v ústnej dutine, kým výraz „bioadhézia“ vyjadruje adhéziu na biologické povrchy všeobecnejšie vrátane mukóznych membrán, ktoré nie sú pokryté hlienom. Tieto výrazy sa vo všeobecnosti ako definície prekrývajú a môžu sa zamieňať, hoci výraz „bioadhezívny“ má o niečo širší význam. V predkladanej špecifikácii a v nárokoch, obidva výrazy slúžia vo vzťahu k vynálezu rovnakému významu, vzhľadom na predmet vynálezu a tento je vyjadrený použitím spoločného výrazu „bio/mukoadhézia“.

Častice nosiča vhodne obsahujú od 0,1 do 25 % hmotn. zlúčeniny podporujúcej bio/mukoadhéziu, vzhľadom na celkový prostriedok. V praxi sa zistilo, že obsahy nižšie ako 1 % hmotn. majú nedostaočný bio/mukoadhezívny účinok. Výhodné rozmedzie obsahu činidla podporujúceho bio/mukoadhéziu je od 1 do 15 % hmotn.

Je výhodou, aby činidlo podporujúce bio/mukoadhéziu bolo látkou polymémej povahy, výhodne látkou s priemernou molekulovou hmotnosťou väčšou ako 5 000 (priemerná hmotnosť). Stupeň hydratácie povrchu činidla podporujúceho bio/mukoadhéziu je dôležitý pri rozvinutí bio/mukoahezívnych síl. Preto čím je rýchlejšie nabobtnávanie polyméru, tým je rýchlejší nástup bio/mukoadhézie. Hydratácia bioadhezívnych činidiel im umožňuje, že tieto činidlá pôsobia na zvýšenie absorpcie podľa vynálezu.

Výhodne je veľkosť častíc nosiča od 50 do 750 mikrometrov, výhodnejšie od 100 do 600 mikrometrov. Hoci možno použiť veľkosť častíc mimo uvedeného rozmedzia, v praxi sa zistil výskyt problémov, pri výrobe farmaceutických prostriedkov s takouto veľkosťou častíc. Použitý nosič môže obsahovať akúkoľvek látku, ktorá je farmaceutický prijateľná, s vysokou rozpustnosťou vo vode a ktorá môže byť upravená do častíc vhodných na inkorporáciu činidla podporujúceho bio/mukoadhéziu. Odborníkom v oblasti je známe množstvo takýchto látok. Ako vhodné príklady možno spomenúť sacharidy, ako je napr. cukor, manitol a laktóza alebo farmaceutický prijateľné anorganické soli, ako je napr. chlorid sodný alebo fosforečnan vápenatý.

V súlade s jedným zvlášť výhodným aspektom vynálezu nosič obsahuje aj činidlo podporujúce štiepenie. Pod pojmom činidlo podporujúce štiepenie sa rozumie krehká látka, ktorá sa rýchlo štiepi alebo láme, ak je farmaceutický prostriedok, ktorého je časťou, upravený do formy tabliet. Ak je bio/mukoadhezívne činidlo inkorporované do nosiča, ako aj ak je pridané do povrchu nosiča, môžu byť ďalšie povrchy činidla podporujúceho bio/mukoadhéziu vystavené vode. Tento účinok je zdôraznený najmä, ak činidlo podporujúce bio/mukoadhéziu slúži aj ako dezintegračné činidlo.

Ukázalo sa, že manitol a laktóza sú zvlášť vhodnými činidlami podporujúcimi štiepenie.

Pridanie farmaceutický prijateľnej povrchovo aktívnej látky do prostriedku je tiež výhodným znakom vynálezu. Zvýšený zvlhčovači účinok povrchovo aktívnej látky zvyšuje hydratáciu častíc nosiča, čo má za následok rýchlejšiu iniciáciu bio/mukoadhézie. Povrchovo aktívna látka by mala byť v jemne dispergovanej forme a mala by byť dokonale zmiešaná s fentanylom. Množstvo povrchovo aktívnej látky by malo byť v prostriedku od 0,5 do 5 % hmotn. a výhodne od 0,5 do 3 % hmotn.

Ako príklad vhodných povrchovo aktívnych látok možno spomenúť laurylsulfát, polysorbáty, soli žlčových kyselín a ich zmesi.

Možno použiť rôzne polyméry známe v oblasti ako činidlá podporujúce bio/mukoadhéziu. Okrem ich polymémej povahy je dôležitá ich schopnosť nabobtnávania. Na druhej strane je tiež dôležité, že sú v podstate nerozpustné vo vode. Ich nabobtnávací faktor v objemovom vyjadrení po kontakte s vodou alebo so slinami by mal byť výhodne najmenej 10, za výhodnejší je považovaný faktor najmenej 20. Príklady takýchto činidiel podporujúcich bio/mukoadhéziu zahŕňajú deriváty celulózy, ako je napr. hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxyetylcelulóza (HEC), hydroxypropylcelulóza (HPC), metylcelulóza, etylhydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza a sodná soľ karboxymetylcelulózy (NaCMC); deriváty škrobu, ako je mierne zosietený škrob; akrylové polyméry, ako karbomér a jeho deriváty (Polykarbofyl, Karbopol®, atď.); polyetylénoxid (PEO); chitozan (poly-(D-glukozamín);prírodné polyméry, ako je napr. želatína, alginát sodný, pektín; skleroglukán; xantánová živica; guárová živica; poly ko(metylvinyléter/anhydrid kyseliny maleínovej); mikrokryštalická celulóza (Avicel®); a kroskarmelóza. Možno použiť aj kombinácie dvoch alebo viacerých bio/mukoadhezivnych polymérov. Vo všeobecnosti možno do nosiča úspešne inkorporovať akékoľvek fyziologicky prijateľné činidlo, ktoré má bio/mukoadhezívne vlastnosti.

Bio/mukoadhezívne vlastnosti možno stanoviť in vitro , napr. podľa G. Sala a ďalší, Proceed. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat., 16:420,1989.

Niektoré vhodné komerčné pramene bio/mukoadhezívnych polymérov zahŕňajú:

Carbopol® akrylový polymér- BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA;

HPMC - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA; NEC (Natrosol)- Hercules Inc., Wilmington, DE., USA; HPC (Klucel®) - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA; NaCMC - Hercules Inc., Wilmington, DE., USA; PEO- Aldrich Chemicals, USA;

Sodium Alginate - Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, USA;

Pectin - BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, OH, USA;

Ac-Di-Sol® (modifikovaná celulózová živica s vysokou bobtnavosťou) -FMC Corp., USA;

Actigum - Mero-Rousselot - Satia, Baupte, France; Satiaxane - Sanofi Biolndustries, Paris, France; Gantrez® - ISP, Milan, Italy;

Chitosan - Sigma St Luis, MS, USA;

V závislosti od druhu a podielu použitého činidla podporujúceho bio/mukoadhéziu môže byť rýchlosť a intenzita bio/mukoadhézie rôzna. Podľa jedného výhodného aspektu vynálezu sú výhodné látky s veľkou a rýchlou schopnosťou nabobtnávania.

Pre vlastnú funkčnosť farmaceutického prostriedku podľa vynálezu musí byť činidlo podporujúce bio/mukoadhéziu pridané tak, že musí byť uložené na povrchu častíc nosiča. Činidlo podporujúce bio/mukoadhéziu možno primiešať do častíc nosiča niekoľkými spôsobmi. Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa činidlo podporujúce bio/mukoadhéziu, ktoré má jemnú kvalitu častíc, mieša spolu s hrubým nosičom dostatočný čas, aby vznikla predpísaná zmes, kde jemnejšie častice sú nespojitými primárnymi časticami prilipnutými na povrchu častíc nosiča. Takto sa činidlo podporujúce bio/mukoadhéziu pridáva tým istým spôsobom ako účinná látka, ktorý je opísaný v európskom patente č. 324 725.

Ešte v ďalšom uskutočnení vynálezu môže byť činidlo podporujúce bio/mukoadhéziu, okrem svojej periférnej orientácie na povrchoch častíc nosiča, inkorporované aj do častíc nosiča rôznymi spôsobmi. Napr. jemne dispergovaný nosič môže byť granulovaný spolu s jemne dispergovanou abio/mukoadhezívnou látkou v tekutine, ktorá nerozpúšťa bio/mukoadhezívum alebo nespôsobuje jeho bobtnanie. V takomto prípade sa najprv zmiešajú suché zložky a vzniknutá zmes sa potom navlhčí tekutinou, ktorá nie je rozpúšťajúca ani bobtnajúca, akou je napr. absolútny etanol. Vzniknutá masa sa granuluje, napr. pretláčaním cez filter. Alternatívne možno vlhkú masu vysušiť a potom granulovať. Ďalším spôsobom výroby nosičových častíc podľa vynálezu je rozpúšťanie nosičového činidla v rozpúšťadle, ktoré nerozpúšťa činidlo podporujúce bio/mukoadhéziu alebo nespôsobuje jeho bobtnanie, s následným pridaním činidla podporujúceho bio/mukoadhéziu k roztoku, odparením rozpúšťadla a granuláciou zvyšku. Odborníkovi v oblasti sú známe aj iné spôsoby. Bez ohľadu na použitý spôsob sa frakcia nosiča s vhodnou veľkosťou zŕn, ktorá obsahuje činidlo podporujúce bio/mukoadhéziu vyrába v konečnej fáze, napr. preosievaním zmesi častíc cez mriežku alebo sito s primeranou veľkosťou otvorov, napr. US mesh veľkosť od 35 do 170.

Veľkosť častice činidla podporujúceho bio/mukoadhéziu je medzi 1 a 100 pm. Keď sa častice tohto činidla majú zmiešať s časticami nosiča, aby vznikla predpísaná zmes, ich veľkosť je v rozmedzí nižších hodnôt a vhodne je potom ich veľkosť menšia ako 10 pm. Keď sa má činidlo podporujúce bio/mukoadhéziu inkorporovať do častíc nosiča, jeho veľkosť častíc môže byť v hornej časti veľkostného intervalu.

Vynález je zameraný najmä na podávanie fentanylu a jeho farmakologicky prijateľných solí, ako sú napr. citrát alebo maleinan, ktoré nie sú ľahko rozpustné vo vode. Častice fentanylu alebo jeho soli budú mať vhodne maximálnu veľkosť približne 24 pm, ale výhodne nebudú väčšie ako 10 pm. Kadherencii fentanylu na častice nosiča dochádza pri zmiešavaní zložiek za sucha počas dostatočne dlhého časového úseku. Tento čas môže byť rôzny podľa miešacieho vybavenia. Pre odborníka nebude zložité experimentálne stanoviť vhodne dlhý čas na zmiešanie danej kombi nácie účinnej látky, činidla podporujúceho bio/mukoadhéziu a nosiča, použitím vhodného miešacieho zariadenia.

Ďalšie výhodné uskutočnenie vynálezu zahŕňa inkorporáciu dezintegračného činidla do prostriedku podľa vynálezu. Príkladmi dezintegračných činidiel podľa vynálezu sú zosieťovaný polyvinylpyrolidón, karboxymetylškrob, prírodný škrob, mikrokryštalická celulóza, celulózová živica a ich zmesi. Výhodne je obsah dezintegračného činidla od 1 % do 10 % v prostriedku. Ako možno vidieť, definície dezintegračného činidla a činidla podporujúceho bio/mukoadhéziu sa v niečom prekrývajú a mohlo by sa považovať za výhodné, že obidve funkcie sa uskutočňujú tou istou látkou. Je však dôležité poznamenať, že tieto dve kategórie pomocných látok nie sú ekvivalentné a jestvujú účinne pôsobiace dezintegračné činidlá, ktoré nemajú bio/mukoadhezívne vlastnosti a naopak.

Predpísané zmesi vyrobené podľa tohto vynálezu možno včleniť do rôznych druhov farmaceutických prostriedkov určených na sublinguálne podávanie.

Bez ohľadu od formy prostriedku je dôležité, aby prostriedok bol v podstate bezvodý, keďže jeho vlastnosť podporovania bio/mukoadhézie vyplýva z jeho prakticky nepretržitej hydratácie po kontakte s vodou alebo so slinami. Predčasná hydratácia by drasticky znížila vlastnosti podporujúce mukoadhéziu a vyústila by do predčasného rozpustenia účinnej látky.

Farmaceutický prostriedok na výhodné sublinguálne podávanie možno získať kombináciou spomenutej predpísanej zmesi s bežnými farmaceutickými aditívami a pomocnými látkami, ktoré sa používajú v sublinguálnych prostriedkoch. Vhodné spôsoby výroby takýchto prostriedkov sú odborníkom dobre známe; pozri napr. Farmaceutické dávkové formy: Tablety. Vol. 1, 2. vydanie, Lieberman H. A. A ďalší; Eds.: Marcel Dekker, New York a Bazilej 1989, s. 354 - 356 a literatúru, ktorá je tam citovaná. Vhodné aditíva obsahujú ďalšie nosiče, konzervačné látky, lubrikanty, klzné látky, dezintegračné látky, ochucovadlá a farbivá.

Vynález teda poskytuje dávkovú formu, ktorej výroba je jednoduchá a lacná, umožňuje rýchle uvoľňovanie účinnej látky a podporuje absorpciu fentanylu cez mukózu ústnej dutiny. Použitie nízkej dávky fentanylu sa poskytuje na podporu krátko trvajúceho účinku, čím sa umožňuje opakovaný dávkovací režim u pacientov, ktorí vyžadujú liečbu opakujúcej sa akútnej alebo prenikavej bolesti.

Vynález bude ďalej ilustrovaný podrobnejšími príkladmi, ktoré znázorňujú výhodné, ale nie limitované uskutočnenia vynálezu.

Prehľad obrázkov na výkrese

Obrázok znázorňuje výsledok testu biologickej dostupnosti účinnej látky v prostriedku podľa vynálezu. Je to graf znázorňujúci koncentráciu látky vplazme v závislosti od času po podaní.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Výroba rýchlorozpadavej tablety s vlastnosťami podporujúcimi bio/mukoadhéziu

Dávka 1000 tabliet sa vyrobila z nasledovných zložení; 81,5 g manitolu a 2,0 g Ac-Di-Sol® (činidlo podporujúce dezintegráciu a bio/mukoadhéziu) sa zmiešali s približne 170 ml absolútneho etanolu. Suchá zmes sa pretlačila cez

SK 283503 Β6 kovové sito 1 mm mesh šírky a výsledná frakcia s veľkosťou častíc od približne 250 do 450 mikrónov sa zmiešala s 500 mg mikronizovaného fentanylu a 1,0 g jemne zomletého laurylsulfátu sodného (povrchovo aktívna látka) počas viac ako 50 h. Vzniknutá zmes sa zmiešala s 5,0 g Avicelu® a 10,0 g alginátu sodného (činidlo podporujúce bio/mukoadhéziu a dezintegračné činidlo) počas viac ako 60 min. Vzniknutá zmes sa komprimovala do tabliet pri tlaku 200 Mpa, hmotnosť každej tablety bola 100 mg a obsah fentanylu bol 0,5 mg.

Rýchlosť rozpadania tablety sa sledovala podľa USP XXIII (lopatková metóda) pri dvoch rozdielnych rýchlostiach miešania, 25 a 100 otáčok/minútu.

Príklad 2

Výroba rýchlorozpadavej tablety s vlastnosťami podporujúcimi bio/mukoadhéziu

Dávka 1000 tabliet sa vyrobila z nasledovných zložení: 91,0 g manitolu (granuláma kvalita s veľkosťou častíc od 250 do 450 pm) a 1,0 g laurylsulfátu sodného a 500 mg mikronizovaného fentanylu sa zmiešali vo V-mixéri počas 24 h. Potom sa primiešalo 5,0 g Avicelu® PH101 a 2,0 g Ac-Di-Sol® (tu použitý súčasne ako dezintegračné činidlo a činidlo podporujúce bio/mukoadhéziu) počas ďalších 2 h. Na koniec sa počas 2 min. primiešalo 0,5 g stearanu horečnatého. Vzniknutá tabletová masa sa komprimovala do tabliet pri tlaku 130 MPa, každá tableta obsahovala 0,5 mg fentanylu.

Čas rozpadania sa testovala použitím pristroja opísaného v Ph. Eur. (najnovšie vydanie).

Zistilo sa, žc čas rozpadania bol menej ako 15 sekúnd.

Na porovnanie sa vyrobili aj bežné rýchlo rozpustné tablety. Suchý manitol s veľkosťou častíc 25 až 450 mikrónov sa za sucha zmiešal s mikronizovaným fentanylom bez akéhokoľvek ďalšieho pridania pomocných látok. Čas miešania bol 50 h. Vzniknutá zmes sa komprimovala do tabliet pri tlaku 200 MPa, každá tableta obsahovala 0,5 mg fentanylu.

Výsledky tohto sledovania ukázali, že predpísaná zmes s bio/mukoadhezívnymi vlastnosťami podľa vynálezu (príklad 1) mala rovnakú rýchlosť rozpúšťania ako bežné rýchlo rozpustné tablety. Väčšina tabliet sa rozpustila v priebehu 2 min. Okrem toho, rýchla dezintegrácia zistená pri tabletách z príkladu 2 bola rovnaká, alebo lepšia ako pri bežných tabletách.

Príklad 3

Hodnotenie vstrebávania pri sublinguálnom podaní

Jednému pacientovi s prenikavou bolesťou pri rakovine sa podalo 400 pg fentanylu vo forme sublinguálnej tablety vyrobenej, ako je opísané v príklade 2. Koncentrácia fentanylu v plazme sa monitorovala 240 min. po podaní a výsledky znázorňuje priložený obrázok. Vidno, že vstrebávanie fentanylu bolo rýchle, s maximom dosiahnutým už po 5 min. Toto nasvedčuje, že sublinguálny prípravok podľa vynálezu umožňuje rýchle vstrebávanie účinnej látky, dokonca aj prostredníctvom veľmi malého objemu tekutiny, ktorá je k dispozícii pri tomto spôsobe podávania.

Príklad 4

Hodnotenie bio/mukoadhezívnych vlastností

Na in vitro hodnotenie bio/mukoadhezívnych vlastností prostriedku podľa predkladaného vynálezu sa použil spôsob umožňujúci hodnotenie bio/mukoadhezívnych vlastností priamo na konečných dávkových formách. (Sala, G. E. A ďalší, Proc. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat., 16:420,

1989). Hodnotenie bolo založené na meraniach prietoku vody potrebného na odstránenie účinnej látky z membrány čreva králika. Prúžok mukózy králika sa horizontálne umiestnil do komory s vhodne kontrolovanou teplotou pri 37 °C. Tkanivo sa najprv premylo predtým určeným objemom vody pomocou peristaltickej pumpy. Predkomprimované tablety podľa príkladu 1 (5 až 15 mg) sa potom položili na tkanivo a nechali sa tam 2 min. kvôli zabezpečeniu vlastného rozpúšťania. Potom nasledovala elúcia vodou naplnenou do peristaltickej pumpy počas 10 min. Odplavený fentanyl sa zozbieral a jeho množstvo sa stanovilo pomocou rádioimunologickej metódy (RIA), aby sa určilo percento uvoľneného fentanylu. Uskutočnili sa nasledovné testy s použitím zvyšujúcich sa elučných prietokových rýchlostí. Výsledky uvádza tab. 1; percento uvoľnenia pri vysokej prietokovej rýchlosti je zaznamenané pre: A bio/mukoadhezívna zmes podľa vynálezu (príklad 1); B bio/mukoadhezívna zmes podľa vynálezu (príklad 2);

C bežná zmes na rýchle rozpúšťanie bez obsahu činidla podporujúceho bio/mukoadhéziu.

Tabuľka 1

Prietoková rýchlosť (ml/min.)	% uvoľneného fentanylu
A B	C
> 15	<50 <50	>95

V prechádzajúcej špecifikácii bol predkladaný vynález opísaný uvedením rôznych príkladov a výhodných uskutočnení. Odborníkovi je však jasné, že zameranie vynálezu nie je ohraničené na tieto príklady a uskutočnenia a že sú možné ďalšie modifikácie bez toho, aby sa upustilo od zamerania vynálezu. Preto je rozsah vynálezu limitovaný iba priloženými nárokmi.

Claims (19)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostriedok na liečbu akútnej bolesti sublinguálnym podávaním, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje v podstate bezvodú, predpísanú zmes mikročastíc fentanylu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktoré sú prilipnuté na povrchy častíc nosiča, spomenuté častice nosiča sú podstatne väčšie ako spomenuté mikročastice fentanylu a sú v zásade rozpustné vo vode a činidlo podporujúce bio/mukoadhéziu, prilipnuté na povrchy spomenutých častíc nosiča.

2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje od 0,05 do 20 % hmotn. fentanylu.

3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje od 0,05 do 5 % hmotn. fentanylu, výhodne od 0,1 do 1 % hmotn.

4. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že častice fentanylu majú stredný priemer hmotnostného základu menší ako 10 pm.

5. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že stredný priemer preosiatych častíc nosiča je menší ako 750 pm, výhodne od 100 do 600 pm.

6. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že nosič obsahuje krehkú látku, ktorá sa pri kompresii ľahko štiepi.

7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku (vyznačujúci sa tým, že častice nosiča obsahujú od 0,1 do 25 % hmotn. činidla podporujúceho bio/muko5 adhéziu, výhodne od 1 do 15 % hmotn. vzhľadom na celý prostriedok.

8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, v y značujúci sa tým, že činidlo podporujúce bio/mukoadhéziu je vybrané zo skupiny tvorenej akrylovými polymérmi, derivátmi celulózy, prírodnými polymérmi s mukoadhezívnymi vlastnosťami a ich zmesami.

9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyzná £ u j ú c i sa tým, že činidlo podporujúce bio/mukoadhéziu je vybrané zo skupiny tvorenej derivátmi celulózy, ktoré zahŕňajú hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxyetylcelulózu, hydroxy-propylcelulózu, metylcelulózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulózu, etylhydroxyetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, mikrokryštalickú celulózu a modifikované celulózové živice; kroskarmelózu; modifikovaný škrob; akrylové polyméry obsahujúce karbomér a jeho deriváty; polyetylénoxid; chitozan; želatínu; alginát sodný; pektín; skleroglukán; xantánovú živicu; guárovú živicu; poly-ko-metylvinyléter/anhydrid kyseliny maleínovej; a ich zmesi.

10. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 9, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľnú povrchovo aktívnu látku v jemne dispergovanej forme zmiešanú s fentanylom.

11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 10, v y značujúci sa tým, že sa povrchovo aktívna látka nachádza v množstve od 0,5 do 5 % hmotn. vzhľadom na hmotnosť prostriedku, výhodne 0,5 až 3 % hmotn.

12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 10 alebo 11,vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívna látka je vybraná zo skupiny tvorenej laurylsulfátom sodným, polysorbátmi, žlčovými kyselinami a ich zmesami.

13. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 12, vyznačujúci sa tým, že častice nosiča obsahujú vo vode rozpustný, farmaceutický prijateľný sacharid a/alebo anorganickú soľ.

14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, vyzná i! u j ú t i sa tým, že častice nosiča obsahujú jednu alebo viac látok vybraných z manitolu, laktózy, fosforečnanu vápenatého a cukru.

15. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 14, vyznačujúci sa tým, že častice nosiča obsahujú aspoň jedno farmaceutické dezintegračné činidlo, ktoré podporuje rozpúšťanie mikročastíc fentanylu v sublinguálnej mukóze.

16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 15, vyzná č u j ú c i sa tým,že dezintegračné činidlo je vybrané zo skupiny tvorenej zosieťovaným polyvinypyrolidónom, karboxymetylškrobom, prírodným škrobom, mikrokryštalickou celulózou, celulózovou živicou a ich zmesami.

17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 15 alebo 16, vyznačujúci sa tým, že dezintegračné činidlo je prítomné v množstve od 1 do 10 % hmotn. vzhľadom na hmotnosť prostriedku.

18. Použitie fentanylu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli vo forme mikročastíc na výrobu farmaceutického prostriedku, ktorý je v podstate vbezvodej forme, na liečbu akútnej bolesti sublinguálnym podávaním prostriedku, kde mikročastice sú prilipnuté na povrchoch častíc, ktoré sú podstatne väčšie ako uvedené mikročastice a sú v podstate rozpustné vo vode a činidlo podporujúce bioadhéziu a/alebo mukoadhéziu je prilipnuté najmä na povrchoch uvedených častíc nosiča.

19. Použitie podľa nároku 18, kde sa fentanyl podáva v množstve od 0,05 do 20 mg, výhodne od 0,1 do 5 mg, v jednotkovej dávke.