JPS609522B2

JPS609522B2 - エチルカルボキシメチルセルロ−スの製造方法

Info

Publication number: JPS609522B2
Application number: JP2626879A
Authority: JP
Inventors: 肇浪越
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1979-03-06
Filing date: 1979-03-06
Publication date: 1985-03-11
Also published as: JPS55118901A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は混合セルロースエーテルであるエチルカルボキ
シメチルセルロースの製造方法に関するものである。

本発明の目的の一つは、エチルカルポキシメチルセルロ
ースの工業生産に適する新規な方法を提供するものであ
る。

他の目的は、新規でかつ腸溶性コーティング剤として優
れた性質を有するエチルカルボキシメチルセルロースを
提供するものである。エチルカルポキシメチルセルロー
スの製造法としては、次の３通りが考えられる。

（１）カルポキシメチルセルロースをエチル化する、
（ｉｉ）エチルセルロースをカルボキシメチル化する、
（ｉｉｌ）セルロースに２種類のエーテル化剤を同時に
反応させる。

このうち（ｉ）の方法が最も実用的である。

しかしながら、従来の方法では以下に述べるようにカル
ボキシメチル化度の高いもの（Ｄ．Ｓ．０．５以上）を
原料としてエチル化することができなかった。（なお、
ここで○．Ｓ．とはＤｅｇｅｅｏｆＳｕ広ｔｉｔｕｔｊ
ｏｎの略であり、分子中のアンヒドログルコース単位１
モル当りの導入された置換基の平均数を意味する、以下
この意に用いる。）（ｉ）の方法については袴公昭５３
一８７５１に記載がある。

しかしながらこれに提案された方法は全く公知のカルボ
キシメチルセルロースの製法とエチルセルロ−スの製法
をつなぎあわせたもの、即ち、公知のエチルセルロース
の製法におけるパルプの代りにナトリウムカルボキシメ
チルセルロースを使用したものにすぎずカルボキシメチ
ルセルロースに最適の方法を示したものではない。即ち
、特公昭５３−８７５１は第１段階としてセルロース性
原料を水酸化アルカリおよびモノクロル酢酸またはその
ナトリウム塩にて処理し、セルロース分子中にカルボキ
シメチル基を導入し、次いで第２段階として反応物中の
水酸化ナトリウムと水の重量比が反応初期において水：
水酸化ナトリウム＝２０：８０乃至５０：５０である条
件下にて塩化エチルを作用させることを特徴としている
。このセルロースの塩化エチルによるエチル化を行う際
、反応初期におし、て水：水酸化ナトリウム＝２０：８
０乃至５０：５０の条件で行うことは英国特許第７７８
７３２号明細書の２頁等に記載された条件をそのまま踏
襲したものである。しかし、カルボキシメチルセルロー
スをアルカリおよび水の存在下におくと一般に高粘性を
示し、ブロッキングを起してしまい、塩化エチルの浸透
が困難であり、所望のエーテル置換度は得られにくく、
反応中の楓拝も困難となる。

特にカルボキシメチル化置換度０．５以上の場合にその
煩向が著しくなり０．６以上のような置換度のものでは
この先行特許の実施は不可能である。また持公昭５３−
８７５１の実施例において実際に開示されているのもカ
ルボキシメチル置換度０．４９以下の場合だけである。
一方、特関昭５０−１４４７５２には、ジオキサンを含
むスラリー系でカルボキシメチルセルロースをエチル化
する方法が示されているが、これはカルボキシメチル置
換度０．４以下のカルボキシメチルセルロースに対して
であり置換度Ｄ．Ｓ．０．５以上の場合はやはりアルカ
リ性下でブロッキングを起しヱチル化は困難である。

本発明者は鋭意研究の結果、エチルエーテル化する原料
としてカルボキシメチル化度の高いナトリウムカルボキ
シメチルセルロースを４０メッシュ以下の粒度に粉砕し
、水により均一に膨潤させた後、エーテル化することに
よりカルボキシメチル化度が高く、かつエチル化度も高
い混合エーテルが効率良く得られることを見し、出しこ
の発明に到達した。

かくして、本発明によれば、カルボキシメチル置換度０
．４乃至１．２のナトリウムカルボキシメチルセルロー
スを、少なくとも９の重量％以上が４０メッシュスクリ
ーンを通過する程度に粉砕し、その水分含量をナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース：水＝７５：２５乃至５
０：５０に調湿し「これを水と自由に混合しない溶媒
特に炭化水素に分散させた後、アルカリおよびハロゲン
化エチルを加えて反応させカルボキシメチル置換度０．
４乃至１．２でェトキシル置換度０．５乃至２．５の溶
解性の良好なエチルカルボキシメチルセルロースを得る
ことを特徴とするエチルカルボキシメチルセルロースの
製造方法が、提供される。

一方、腸溶性コーティング剤として、胃から小腸に至る
部分で溶解するのが好ましく、また胃腸中のｐＨに個人
差があるので薬局方によるｐＨ７．５で溶解するものだ
けでなく、ｐＨ５程度以上の各種ｐＨで溶解するものが
望まれているが、本発明ではその要望に合うコーティン
グ剤が提供される。

更に、腸溶製剤の製剤化の工程よりすればエチルカルボ
キシメチルセルロースの溶剤に対する溶解性が非常に重
要な問題となる。水に不安定な薬剤特に酵素製剤等はコ
ーティング剤を溶剤に熔解して、この溶液を用いて製剤
化する必要があるが、従来の方法で得られるエチルカル
ボキシメチルセルロースではその溶解性から使用可能な
溶剤が限定され、特殊な混合溶剤しか用いることができ
なかった。すなわち、これまでに報告されたエチルカル
ボキシメチルセルロースの溶剤溶解性に関しては薬業時
報昭和５３王２月２７日付フロィント産業欄本山氏の報
告あるいは特開昭５２一４１２１３の５頁に示されてい
るように無水エタノールには溶解しないが、エタノール
に水を１５〜２０％加えると溶解する。また特公昭５３
一８７５１号にはトルヱンーェタノール（８０：２０）
、塩化メチレンーメタノール（５０：５０入エチルセ
ロソルプーアセトン（８０：２０）に溶解することは記
載されているが、メタノール、エタノール、アセトン等
の単独無水の溶剤に対する溶解性について何らの記載も
ない。本発明によれば、およそｐＨ５以上の各種ｐＨで
溶解可能な腸溶製剤のコーティング材料として最適のエ
チルカルボキシメチルセルロースが得供されるものであ
る。

また本発明により得られたカルボキシメチル置換度０．
５〜１．２でェトキシル置換度１．５〜２．５のエチル
カルボキシメチルセルロースは、これまで溶解すること
が知られている前記の如き混合溶媒に溶解することはも
ちろんであるが、メタノール、エタノール、アセトン、
メチル、エチルケトン、酢酸メチルのような単独無水の
溶剤にも溶解し、水に不安定な薬剤特に酵素製剤に対し
ても無水エタノールを使用した無公害のコーティングが
可能であり、広い範囲の溶剤コーティングが可能となる
という特長を有する。このように無水の有機溶剤に可溶
のエチルカルポキシメチルセルロースは今まで全く知ら
れていないものである。そして、上記有機溶剤溶液とし
て得られる皮膜は、強勘で経時変化に安定であるばかり
か、腸溶皮としての各種特性を有する。本発明において
は、原料のナトリウムカルボキシメチルセルロースとし
てカルボキシメチル置換度０．仏〆上、好ましくは０．
５以上で、１．２〆下のものが用いられる。

カルボキシメチル置換度が１．２以上であると最終的に
得られるエチルカルボキシメチルセルロースが胃液で崩
壊するおそれがあり好ましくない。またカルボキシメチ
ル鷹換度１．２以上のものを得ようとするとエーテル化
剤（モ／クロル酢酸）を多量に要する割に反応率が抵く
、ロスが多く原料として得られ難い。本発明に用いるナ
トリウムカルボキシメチルセルロースは工業的に大量に
生産されているものを粉砕あるいは分級して使用すれば
良い。

粉砕あるいは分級粒度としては９０％以上が４０メッシ
ュ（ＪＩＳ標準フルィ）を通過する程度であることが必
要で、実用的には約９０％が６０メッシュを通過する以
上のものを使用するのが好ましい。あるいはパルプを通
常の方法によりモノクロル酢酸またはモノクロル酢酸ナ
トリウムでカルボキシメチルェ−テル化し、ナトリウム
力ルボキシメチルセルロ−スを乾燥、粉砕して使用して
も良いことは勿論である。この発明においてはエチル化
反応を均一に行わせるに粉末状のナトリウムカルボキシ
メチルセルロースをナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース：水＝７５：２５乃至５０：５Ｑ望ましくは７３：
２７乃至球：４７になるよう水分を均一に吸収させてお
く。水分の賦与は乾燥した粉末に水蒸気を接触させる（
調湿する）ことにより行われる。この水分の賦与はナト
リウムカルボキシメチルセルロース：水＝７５：２５よ
り水分が少ないと不充分であり、５０：５０より多いと
粒子がブロッキングをおこす危険性がある。このように
して得られた水により均一に磯字爵し反応しやすくなっ
たナトリウムカルボキシメチルセルロースを水と自由に
混合しない溶剤、特にベンゼン、トルエン、ヘキサン、
ヘプタンのような炭化水素系溶剤に分散させ、アルカリ
およびハロゲン化エチルを加えて反応させエチルカルボ
キシメチルセルロースナトリウム塩を得る。

反応終了後、溶剤を蒸発させて除去し、鉱酸（例えば硫
酸）を加えて脱塩し、更に所望により生成物を酢酸のご
とき有機酸に溶解させ水を加えて沈澱さすことにより、
所望のェトキシル置換度１．５乃至２．５のエチルカル
ボキシメチルセルロースを得ることができる。最終生成
物であるエチルカルボキシメチルセルロースのェトキシ
ル置換度については、これが１．５以下であると有機溶
剤への溶解性が乏しくなるので１．５以上とする。

また、２．５以上のェトキシル置換度のものを得るのは
不可能である（理論的にはカルボキシメチル置換度とェ
トキシル基の置換度の合計は３．０が限界である）。上
記ナトリウムカルボキシメチルセルロースとハロゲン化
エチルとの反応において使用できるハロゲン化エチルと
しては、塩化エチル、臭化エチルが挙げられ、塩化エチ
ルの使用が好ましい。

ハロゲン化エチルは所望のヱトキシル置換度のものを得
るのに要する理論量の１．５〜４倍量、好ましくは２〜
３倍量用いられる。アルカリは使用するハロゲン化エチ
ルの０．７〜２．０当量、好ましくはほぼ１当量が用い
られる。

また、上記反応は約１００〜１６０午○好ましくは１１
０〜１５０ｑｏで行われる。かつ通常使用した有機溶媒
、水並びにハロゲン化エチルの気散を防止するために、
気密下で反応が行なわれる。その際、反応に不活性な気
体例えば窒素ガスの気流中で行うのが好ましい。反応時
間は、反応温度、ハロゲン化エチルの種類などによって
左右されるが少なくとも持公昭５３−８７５１号記載の
方法より有意に短い時間で十分である。以上のようにし
て得られたエチルカルボキシメチルセルロースは十分な
耐胃液性と腸液熔解性を示すが、腸内において速やかに
溶解、例えば５分以内に溶解するためには重合度は低い
方が望ましい。

例えば、エタノール：水＝８０：２の昆合液の５重量％
溶液粘度が１＆ｐｓ以下であるとき腸液に対し速やかに
溶解する。腸溶性コーティング剤等に適当な低重合度の
エチルカルボキシメチルセルロースは、酢酸等の有機溶
剤に溶解した後、硫酸等の鉱酸を触媒として加水分解に
より主鏡を切断した後、水に加えて沈澱し、水洗後乾燥
することによって得ることができる。

以下に実施例をあげて本発明を説明するが本発明はこれ
によって限定されるものではない。

なお、以下の実施例では特記しない限り％は重量％を意
味する。実施例１Ｄ．Ｓ．０．６５、１％水溶液粒度８＆ｐｓ、８０メッ
シパスが９５％以上に粉砕したナトリウムカルボキシメ
チルセルロースをナトリウムカルボキシメチ′セルロー
ス：水＝６８．７：３１．３に論湿した。

調溢したナトリウムカルボキシメチルセルロース７２（
２２舷の水を含む）を２４２像のトルェン中に分散させ
た後、灘拝しながらフレーク状水酸化ナトリウム４０笹
を添加した後、塩化エチル１００舵を加え、雰囲気を窒
素置換後オ−トクレープ中で１２℃で６時間反応した。
反応後冷却し、さらにフレーク状水酸化ナトリウム２２
舵を加えた後窒素置換し、さらに１２０℃で６時間反応
した。溶媒を除去した後、カルボキシメチル基を駿型に
するに充分な量の硫酸水溶液で処理し、水洗乾燥した。
精製したエチルカルポキシメチルセルロースはヱトキシ
ル置換度Ｄ．Ｓ．２．０４であり、メタノール、エタノ
ール、アセトン、エチルエチルケトン、酢酸メチル、エ
タノール：水＝８０：２０の溶液に均一に溶解した。ェ
タノ−ルの５％溶液粘度は７比ｐｓ、アセトンの５％溶
液粘度は１９ｐｓ、エタノール：水＝８０：２０の混合
液に５％溶解した溶液の粘度は８＄ｐｓであるた。また
、上記生成物を酢酸に溶解し、硫酸で加水分解すること
により、低重合度化したエチルカルボキシメチルセルロ
ースを得た。

低重合度化カルボキシメチルセルロースも上誌の各種溶
媒に均一に溶解した。エタノールの５％溶液粘度は７．
松ＰＳ、アセトンの５％溶液粘度は３．枕ｐｓ、エタノ
ール：水＝８０：２０の５％溶液粘度は１０．枕ｐｓで
あった。

溶液を硫延乾燥して製した皮膜はｐＨ５．０以上のマッ
キルバィン緩衝溶液に溶解した。実施例２〜５実施例
１に示した反応条件のうち、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロースの調湿水分のみを変化させることにより反
応系に入る水分量のみを変えてエチルカルボキシメチル
セルロースを合成した。

なお、ナトリウムカルボキシメチルセルロースその他の
量、反応条件は一定とした。精製したエチルカルボキシ
メチルセルロースの溶剤溶解性は良好であった。比較例
１〜４実施例１〜５と同様ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ースの調溢水分のみを変化させた。

結果は次表に示す。精製したエチル力ルポキシメチルセ
ルロ−スの溶剤溶解性は不良であった。エチル化反応初
期の水：ＮａＯＨの比のみについて言えば比較２〜４、
実施例１〜４は先行技術（特公昭５３−８７５１）の範
囲であり、実施例５は範囲外である。

実施例６Ｄ．Ｓ．０．５２、１％水溶液粘度２１＆ｐｓ、８０メ
ッシュパスが９５％以上に粉砕したナトリウムカルポキ
シメチルセルロースをナトリウムカルボキシメチルセル
ロース：水＝６８．９：３１．１に調湿した。

調湿したナトリウムカルボキシメチルセルロース６８４
ｇ（２１総の水を含む）を２４２処のトルェン中に分散
させた後、蝿拝しながらフレーク状水酸化ナトリウム４
０処を添加した後、塩化エチル１００５ｇを加え、窒素
置換後オートクレープ中で１２０℃で６時間反応した。
反応後冷却し、さらにフレーク状水酸化ナトリウム２２
賭を加えた後、窒素置換し、さらに１２０００で６時間
反応した。溶媒を除去した後、酸型にするに充分な量の
硫酸水溶液で処理し、水洗、乾燥した。精製したエチル
カルボキシメチルセルロースはェトキシル置換度Ｐ．ｓ
．２．０９であり、メタノール、エタノール、アセトン
、メチルエチルケトン、酢酸メチル、エタノール：水＝
８０：２０の溶液に均一に溶解した。エタノールの５％
溶液粘度は３６ｐｓ、アセトンの５％溶液粘度は１比ｐ
ｓ、エタノール：水＝８：２の混合液に５％溶解した粘
度は４＆ｐｓであった。また、上記生成物を酢酸に溶解
し硫酸で加水分解することにより、低重合度化したエチ
ルカルボキシメチルセルロースを得た。

これら上記溶媒に均一に溶解した。エタノールの５％溶
液粘度は１０．父ｐＳ、アセトンの５％溶液粘度は４．
＆ｐｓ、エタノール：水＝８：２の５％溶液粘度は１４
．＄ｐｓであった。溶液を硫延乾燥した皮膜はｐＨ５．
９以上のマッキルバィン緩衝溶液に溶解した。実施例
７Ｄ．Ｓ．０．５７、１％水溶液粘度１５＄ｐｓ、８０メ
ッシュパスが９５％以上に粉砕したナトリウムカルボキ
シメチルセルロースをナトリウムカルボキシメチルセル
ロース：水＝６７．８：３２．２になるように調湿した
。

調湿したナトリウムカルボキシメチルセルロース７０雛
（２２腿の水分を含む）を２４２暖のトルェン中に分散
させた後、燈拝しながらフレーク状水酸化ナトリウム４
０唆を添加した後、塩化エチル１００舷を加え窒素置換
後オートクレープ中で１２０℃で６時間反応した。反応
後冷却し、さらにフレーク状水酸化ナトリウム２２斑を
加えた雰囲気を窒素置換し１２０ｏｏで６時間さらに反
応した。

溶媒を除去した後酸型にするに充分な量の硫酸水溶液で
処理し、水洗乾燥した。精製したエチルカルボキシメチ
ルセルロースはェトキシル置換度Ｄ．Ｓ．２．０９であ
りメタノール、エタノール、アセトン、メチルエチルケ
トン、酢酸メチール、エタノール：水＝８０：２０の溶
液に均一に溶解した。エタノールの５％溶液粘度は５松
ＰＳ、アセトンの５％溶液粘度は１次ｐｓ、エタノール
：水＝８：２の混合液に５％溶解した粘度は６３ｐｓで
あった。また、上記生成物を酢酸に溶解し、硫酸で加水
分解することにより低重合度化したエチルカルボキシメ
チルセルロースを得た。

これも上記溶媒に均一に溶解した。エタノールの５％溶
液粘度は９．０ｐＳ、アセトンの５％溶液粘度は４．×
ｐｓ、ェタノル：水＝８：２の５％溶液粘度は１３．＄
ｐｓであった。溶液を硫延乾燥した皮膜は母５．５以上
のマッキルバィン緩衝溶液に熔解した。比較例５針葉
樹材を使用した溶解パルプ（平均繊維長２．４肌）を使
用し、繊維を切断しないで鱗綿し、ィソプロパノールを
反応溶媒としてカルボキシメチル化し、メタノール：水
＝８０：２０の溶液で洗浄した後、乾燥し、Ｄ．Ｓ．０
．５８のナトリウムカルボキシメチルセルロースを得た
。

このナトリウムカルボキシメチルセルロースをナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース：水二６６．９：３３．
１に銃湿した。この調溢したナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース２０９．※（水分６９．３ｇを含む）を３
１３ｇのトルェン中に分散させた。鷹拝を均一に行なう
ために過剰に加えたトルェン以外の薬品はすべて実施例
７に示したと同じ割合、即ちナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース純分に対する比を一定にして力え、反応条
件は同一とした。反応後精製してエチルカルポキシメチ
ルセルロースを得た。この生物はエタノール：水＝８０
：２０の溶液に均一に溶せず、不透明でゲルが大量に存
在した。ェトキシル基の置換度は○．Ｓ．１．７１であ
った。実施例８Ｄ．Ｓ．０．４７、１％水溶液粘度４
＆ｐｓ、８０メッシュパスが９５％以上に粉砕したナト
リウムカルボキシメチルセルロースを、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロース：水＝７０：３０になるように
調湿した。

調湿したナトリウムカルポキシメチルセルロース６６雌
（１９８ｇの水分を含む）を２４２暖のトルェン中に分
散させた後、凝拝しながらフレーク状水酸化ナトリウム
４０唆を添加した後、塩化エチル１００５ｇを加え、窒
素置換後「オートクレープ中で１２０ｏｏで５時間反
応した。反応後冷却し、さらにフレーク状水酸化ナトリ
ウム２２略を加えた後「雰囲気を窒素置換し、１２０ｏ
ｏで３時間反応した。溶媒を除去した後硫酸水溶液で処
理し、酢酸に溶解後水中に加えて沈澱させ、水洗、乾燥
した。精製したエチルカルボキシメチルセルロースはェ
トキシル置換度２．１５であり、メタノール、エタノー
ル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸メチル、エタ
ノール：水＝８０：２０の各溶媒に均一に溶解した。エ
タノールの５％溶液粘度は３父ｐｓ、アセトンの５％溶
液粘度は松ｐｓ、エタノール：水＝８０：２０の混合液
中の５％溶液粘度は４＄ｐｓであった。また上記生成物
を酢酸に溶解し、硫酸で加水分解することにより低重合
度化したエチルカルボキシメチルセルロースを得た。こ
のものは上記溶媒に均一に溶解するほか、ＰＨ６．２以
上のマッキルバィン緩衝液に溶解した。またエタノール
の５％溶液粘度は７．＆ｐｓ、アセトンの５％溶液粘度
は３．次ｐｓ、エタノール：水＝８０：２０の混合液の
５％溶液粘度は１０．にｐｓであった。実施例９Ｄ．Ｓ．０．７３、１％水溶液粘度８＆ｐｓ、８０メッ
シュパスが９５％以上に粉砕したナトＩＪゥムカルボキ
シメチルセルロースを「ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース：水＝６９．５：３０．５になるように調湿し
た。

調湿したナトリウムカルボキシメチルセルロース７３３
．雛（２２３．７ｇの水水分を含む）を２４２４ｇのト
ルェン中に分散させた後、蝿拝しながらフレーク状水酸
化ナトリウム４０蜜を添加した後、塩化エチル１００５
ｇを加え、窒素置換後オ−トクレープ中で６時間反応し
た。

反応後冷却し、さらにフレ−ク状水酸化ナトリウム２２
５ｇを加えた後窒素置換し、１２０つＣで６時間さらに
反応した。溶媒を除去した後、硫酸水溶液で処理し、水
洗後酢酸に溶解し水に沈澱後乾燥した。精製したエチル
カルボキシメチルセルロースはェトキシル置換度Ｐ．ｓ
．２．１０であり、メタノール、エタノール、アセトン
、メチルエチルケトン、酢酸メチル、メタノール：水＝
８０：２０の溶液に均一に溶解した。

ェタ／−ルの５％溶液粘度は１１６ｐＳ、アセトンの５
％溶液粘度は３比ｐｓ、エタノール：水＝８０：２０の
混合液中の５％溶液粘度は１２比ｐＳであった。

また、上記生成物を酢酸に溶解し、硫酸で加水分解する
ことにより低重合度化したエチルカルボキシメチルセル
ロースを得た。

Claims

【特許請求の範囲】

１カルボキシメチル置換度０．４乃至１．２のナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースを、少なくとも９０重
量％以上が４０メツシユスクリーンを通過する程度に粉
砕し、その水分含量をナトリウムカルボキシメチルセル
ロース：水＝７５：２５乃至５０：５０に調湿し、これ
を水と自由に混合しない溶媒特に炭化水素に分散させた
後、アルカリ及びハロゲン化エチルを加えて反応させカ
ルボキシメチル置換度０．４乃至１．２でエトキシル置
換度１．５乃至２．５の溶解性の良好なエチルカルボキ
シメチルセルロースを得ることを特徴とするエチルカル
ボキシメチルセルロースの製造方法。