CS244909B2 - Production method of retarded form of bromohexine - Google Patents
Production method of retarded form of bromohexine Download PDFInfo
- Publication number
- CS244909B2 CS244909B2 CS825163A CS516382A CS244909B2 CS 244909 B2 CS244909 B2 CS 244909B2 CS 825163 A CS825163 A CS 825163A CS 516382 A CS516382 A CS 516382A CS 244909 B2 CS244909 B2 CS 244909B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- bromhexin
- acid
- methacrylic acid
- substance
- acidic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby retardované formy bromhexinu. Tyto lékové formy mohou obsahovat bromhexin nebo jeho soli. Jde o perorální formy, jejichž potah má funkci dialyzační membrány a v žaludeční a střevní soustavě tímto způsobem dochází ke zpomalenému a řízenému uvolňování účinné látky.
Bromhexin, N-cyklohexyl-N-methyl- (2-amino-3,5-dibrombenzyl)amin a jeho hydrochlorid je účinná látka, která se již léta užívá. Léčebný účinek bromhexinu při onemocnění dýchacích cest, které je spojeno s vyměšováním změněného sekretu byl mnohokrát potvrzen. Kromě toho ovlivňuje bromhexin také kašel jako takový. V případě užívání bromhexinu je příznivě ovlivněna častost kašle a také intenzita a hlasitost kašlání.
V důsledku toho se nemocným snáze dýchá. Z tohoto důvodu by bylo zapotřebí к dispozici retardovanou formu s prodlouženým účinkem právě na noc, protože by tímto způsobem bylo možno zabránit nižším než léčebným hladinám účinné látky v krvi, к nimž jinak dochází vzhledem к dlouhým intervalům mezi jednotlivým podáním léku.
Bromhexin je velmi cenným lékem nejen v případě akutních zánětů průdušnice a průdušek, které se každoročně opakují, nýbrž i v případě chronického zánětu průdušek, asmatu a chronických zánětů vedlejších nosních dutin, jejich léčení a zmírnění si vyžaduje dlouhé časové období. Také v těchto případech má velký význam snížené množství podávaných dávek, tak, jak je tomu vždy při dlouhodobém podávání některých léků. Navzdory zevné potřebě retardované formy bromhexinu nebylo až dosud možno žádným způsobem dosáhnout její realizace.
Je nutné uvést, že použití mikronizovaného bromhexinhydrochloridu, který se přivádí do střevní soustavy ve formě odolné proti působení žaludeční šťávy nevede к významnějšímu vstřebávání účinné látky. V obdobných případech je často možno dosáhnout úspěchu při smísení účinné látky s emulgátorem, který pak uvolňuje ve střevě účinnou látku v rozpustné formě. Ani tímto způsobem však nebylo možno v případě bromhexinu dosáhnout ve střevě žádné vstřebávání.
Obecně je možno říci, že к dosažení retardované formy je zapotřebí splnit dvě podmínky:
— dobrou, na pH nezávislou rozpustnost v celé žaludeční a střevní soustavě, — žádné změny rychlosti vstřebávání v průběhu žaludeční a střevní soustavy.
Je zřejmé, že bromhexln nesplňuje žádnou z těchto podmínek z následujících důvodů:
— Ve vodném prostředí se rozpouští pouze kyselé oblasti, nad pH 4 je tato látka ve vodě prakticky nerozpustná. To znamená, že se bromhexin rozpouští pouze v horní části zažívací soustavy a pouze tam se také vstřebává, kdežto při vyšším pH ve střevní oblasti zůstává nerozpustný a nedochází k jeho vstřebávání.
— Doba průchodu žaludkem a horní částí střeva s kyselým pH je poměrně krátká, pouze 0,5 až 1 hodinu a je tedy těžké dosáhnout vstřebávání v průběhu několika hodin. Mimoto se může doba pobytu účinné látky v žaludku a různých částech střeva měnit při různém podání u téhož jednotlivce a také u různých jednotlivců, což vede k velkému kolísání hladiny v krvi, což je přirozené u všech látek, jejichž rozpustnost závisí na pH. To platí zejména v případě, že se látka podá v retardované formě.
— I v případě, že se do různých úseků střeva přivádí rozpuštěný bromhexin, klesá vstřebávání od dvanáctníku směrem k tlustému střevu velmi rychle.
Není obtížné v případě dobře rozpustných a na pH nezávisle dobře rozpustných účinných látek připravit depotní farmaceutické prostředky. Retardované formy je možno získat například tak, že se
1) účinná látka zpracuje s pomocnými látkami tak, že se jen pomalu uvolňuje, například při použití pomalu se rozpouštějící matrice,
2) účinná látka se zpracuje spolu s pomocnými látkami na tablety, pelety a podobně a tyto lékové formy se opatří povlakem, při jehož použití dojde k pomalému uvolnění účinné látky.
Ukázalo se, že při použití dobře rozpustných solí bromhexinu se také nedaří vytvořit retardovanou formu, protože kyselá sůl sama o sobě nepřekoná velkou závislost rozpustnosti bromhexinu na pH. V případě, že se například zpracuje bromhexinhydrochlorid na depotní tablety při použití matrice (příklad 11), může se z této formy uvolňovat bromhexin rozpouštěním jen tak dlouho, pokud tableta zůstává v kyselém prostředí žaludku. Jakmile se tableta dostane do tenkého střeva, uvolňování účinné látky i její vstřebávání prakticky ustává.
Je zřejmé, že střevní prostředí účinkuje jako pufr a mění kyselé soli na prakticky nerozpustný volný bromhexin. Protože rozpustnost volného bromhexinu ve fosfátovém pufru je pH
4.5
5,0
6,0
6.5
7,0
0,065 %
0,015 %
0,003 %
0,001 . %
0,0003 % je samozřejmé, že s přihlédnutím k nesmírně nízké rozpustnosti a na základě předběžných pokusů in vivo musí odborník vyloučit možnost výroby funkčně vyhovující depotní formy, protože by k tomu bylo zapotřebí, aby i v oblasti pH střevní soustavy byl k dispozici bromhexin v rozpuštěné, vstřebávání schopné formě po několik hodin.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že je možno připravit retardovanou formu bromhexinu při využití fyzikálních a biochemických vlastností bromhexinu a při udržení dlouhotrvající hladiny bromhexinu v krvi.
Retardované formy bromhexinu bylo dosaženo kombinací různých technologií, jejichž úspěch nebylo možno předem předpokládat.
Při přípravě retardované formy byly brány v úvahu následující skutečnosti:
1) Nerozpustnost bromhexinu při vyšším pH ve střevní soustavě by bylo možno překonat přidáním kysele reagujících látek.
2) Lékové formy, vzniklé z bromhexinu nebo jeho soli a kysele reagující látky je možno opatřit membránou, která má rychlost uvolňování, vhodnou pro bromhexin a na druhé straně je pomaleji propustná pro rychleji se rozpouštějící kyselé látky.
Způsobem podle vynálezu je možno vyrobit následující lékové formy.
a) Sféroidní částice z bromhexinu a/nebo jeho solí, potažené difúzní membránou a s výhodou plněné do kapslí z tvrdé želatiny,
b) tablety, vzniklé slisováním částic, které byly uvedeny a) a
c) tablety, které se vyrábí z bromhexinu a/nebo jeho solí a látek kyselé povahy granulací vzniklé směsi, lisováním granulátu a potažením difúzní membránou.
Tyto retardované formy s výhodou sestávají z většího počtu sféroidních částic stejné nebo různé velikosti, které samy sestávají z bromhexinu a/nebo jeho solí a látek kyselé povahy, například poživatelných organických kyselin v množství alespoň 2 moly kyseliny nebo kyselé látky na 1 mol volného bromhexinu nebo 1 mol kyseliny nebo kyselé látky na 1 mol soli bromhexinu, přičemž je možno užít také mnohem vyšší množství kyseliny nebo látky s kyselou povahou, například až 75 mol, s výhodou 5 až 25 mol, sféroidní částice jsou potaženy difúzní membránou, sestávající v podstatě z laků, nerozpustných v kyselině a rozpustných ve střevní šťávě, přičemž podíl membrány je 2 až 30 hmotnostních %, s výhodou 3 až 20 hmotnostních . %, vztaženo na hmotnost sféroidních částic.
Poměr mezi bromhexinem a kyselou látkou je nutno volit tak, aby bylo možno zajistit úplné uvolnění účinné látky v roz puštěné formě nezávisle na pH v žaludku a ve střevě.
Předmětem vynálezu je způsob výroby retardované formy bromhexinu sestávající ze sféroidních částic nebo tablet, opatřených povlakem, vyznačující se tím, že se sféroidní částice vytváří nanesením bromhexinu a/nebo jeho solí s kyselinami nebo kyselými látkami na výchozí jádra kyseliny nebo kyselé látky nebo na neutrální výchozí jádra za přítomnosti pojivá a pak se nanese roztok laku, vytvářejícího povlak, nebo se bromhexin a/nebo jeho soli granulují s kyselými látkami, lisují na tablety a tyto tablety se opatří povlakem laku, přičemž v obou případech sestává lak z látky, která je nerozpustná v kyselině a rozpustná ve střevní šťávě, nebo se 0,1 až 50 hmot. % této látky nahradí kopolymerem esterů kyseliny akrylové a metakrylové nebo 0,1 až 14 hmot. % této látky se nahradí ethylcelulózou, přičemž látka nerozpustná v kyselině a rozpustná ve střevní šťávě se volí ze skupiny látek, tvořených směsným polymerem kyseliny methakrylové a esteru kyseliny methakrylové s kyselinovým číslem 180 až 200, ftalátem hydroxypropylmethylcelulózy, ftalátem acetátu celulózy, ftalátek ethylcelulózy, sukcinátem hydroxypropylmethylcelulózy, sukcinátem acetátu celulózy, hexahydroftalátem hydroxypropylmethylcelulózy, hexahydroftalátem acetátu celulózy, trimolitátem hydroxypropylmethylcelulózy nebo směsným polymerem kyseliny methakrylové a esterem kyseliny methakrylové s kyselinovým číslem 300 až 330 nebo je směsí těchto látek.
Pro výrobu jader je možno užít zejména takových látek kyselé povahy, které mohou zaujmout kulovitý tvar, jako je například kyselina vinná, kyselina citrónová, jablečná, jantarová, askorbová, hydrogensíran sodný nebo draselný nebo monodraselné nebo monosodné soli vícesytných kyselin a sloučeniny anhydridu kyseliny jantarové, které po hydrolýze mají kyselou reakci.
Použitím sféroidních částic, například granulátu se zaoblenými hranami nebo pelet se celková dávka účinné látky vlastně poždění na několik set samostatných malých retardovaných forem. Tím je možno dosáhnout staticky rovnoměrného a reprodukovatelného průchodu malých, difúzní membránou opatřených retardovaných forem žaludeční a střevní soustavou.
Částice nebo pelety se, jak již bylo uvedeno vyrábí běžným způsobem, například v běžném dražovacím zařízení (Merumeriza] z práškované kyseliny a práškované kyseliny a práškovaného bromhexinu za přidávání pojivá. K výrobě se užívá například peletovacích talířů nebo přístrojů k míchání směsí za vlhka se zvláštními míchadly. S výhodou se však pelety vyrábí nanesením účinné látky nebo suspenze účinné látky na výchozí jádra, která sestávají ze svrchu popsaných kyselin za přítomnos ti pojivá. Vhodnými pojivý jsou běžně užívané roztoky, například škrobový roztok, sirup, roztoky želatiny, guarové pryskyřice, etheru celulózy, například methylcelulózy, ethylcelulózy, hydroxyethylcelulózy nebo hydroxypropylmethylcelulózy nebo polyvinylpyrrolidonu.
Při výhodném způsobu provádění se postupuje tak, že se jádra kyseliny vinné přibližně kulovitého tvaru se středním průměrem 0,3 až 1 mm, s výhodou 0,7 až 0,9 mm postřikují ve vhodném bubnu rovnoměrně alkoholovým roztokem polyvinylpyrrolidonu a pak se mísí se směsí 8 dílů bromhexinu, 1 díl kyseliny vinné a 1 díl mastku tak dlouho, až se kuličky znovu volně pohybujíPo usušení se tento postup provádí tak dlouho, až je veškerá směs spotřebována. Vzniklé pelety s obsahem bromhexinu mají velikost 0,8 až 1,0 mm a sestávají s výhodou z více než 90 °/o směsi účinné látky a kyseliny. Je také možno rozpustit účinnou látku v roztoku pojivá nebo ji uvést v suspenzi a vzniklý roztok a nebo suspenzi nanést rovnoměrně na povrch jader.
Po usušení se tento postup provádí tak dlouho, až je veškerá směs spotřebována. Vzniklé pelety s obsahem bromhexinu mají velikost 0,8 až 1,0 mm a sestávají s výhodou z více než 90 % směsi účinné látky a kyseliny. Je také možno rozpustit účinnou látku v roztoku pojivá nebo ji uvést v suspenzi a vzniklý roztok a nebo suspenzi nanést rovnoměrně na povrch jader.
Při výrobě retardovaných tablet podle vynálezu se nejprve obvykle smísí bromhexin nebo jeho soli s kysele reagujícími látkami ve svrchu uvedeném molárním poměru, směs se za vlhka nebo za sucha granuluje a po prosátí a popřípadě přidání dalších pomocných látek, například stearanu hořečnatého směs lisuje na tablety o velikosti například 4 až 13 mm. Takto vyrobené tablety se nakonec povlékají lakem, jehož složení bylo později podrobně popsáno.
Početné pokusy in vitro i in vivo ukázaly, že lak, umožňující difúzi má podstatný význam. Lak, užitý pro retardovanou formu se nesmí rozpustit předčasně v zažívací soustavě, obal musí zůstat tak dlouho neporušený ve střevě, až dojde k úplné difúzi účinné látky. Mimoto musí obal udržet v jádře kyselinu tak dlouho, až je bromhexin úplně rozpuštěn. V případě, že se obal rozpustí předčasně a je netěsný, dostane se střevní šťáva dovnitř a neutralizuje kyselinu. Pak by se vzhledem k praktické nerozpustnosti bromhexinu při pH střevní šťávy účinná látka nemohla rozpouštět ani vstřebávat. Kyselina, která se nachází uvnitř retardované formy rozpouští za přítomnosti difundující kapaliny bromhexin, který pak prochází membránou. Při zvýšení propustnosti difúzní membrány ve střevě dojde ve vzdálenějších oblastech střeva k uvolnění většího množství kyselého roztoku účinné látky. Tím se vyrovná pokles vstřebávání, к němuž jinak v těchto oblastech střeva dochází. Tento postup je možno provést ještě jiným způsobem:
Nejprve se při výrobě granulátu pro výsledné tablety nebo pelety postřikují výchozí jádra roztokem příslušného laku, jak je uvedeno například v příkladu 5. Tím se zajistí, že přísun kyseliny к rozpuštění bromhexinu nenastane překotně, nýbrž pomalu stoupá.
Je překvapující a neočekávané, že kyselý roztok bromhexinu, který je uvolňován z retardované formy po delší časové období zůstává vstřebatelný, přestože mikronizovaný bromhexin, přiváděný do střeva za přítomnosti emulgátoru se prakticky nevstřebává.
Příčinou tohoto neočekávaného účinku by mohl být vznik přesyceného roztoku bromhexinu ve střevní šťávě, jak je možno pozorovat také in vitro nebo skutečnost, že se bromhexin po difúzi ve střevní šťávě vysráží do téměř molekulární disperze a v této jemně rozptýlené formě se může vstřebávat.
Zásadně může dialyzační membrána pro farmaceutické prostředky s obsahem bromhexinu sestávat z běžných laků, nerozpustných v žaludečním a střevním obsahu, tak jak jsou užívány pro výrobu retardovaných forem, jako je ethylcelulóza, acetylcelulóza nebo laky na bázi akrylátu nebo methakrylátu (Eudragit retard S a Eudragit retard L). Protože rozpuštěný bromhexin se po opuštění žaludku v horní části střeva zvláště rychle vstřebá, což může vést к výkyvům krevní hladiny smereni nahoru a v odlehlejších částech střeva rychlost jo ho vstřebávání klesá, je použití retardovaného povlaku v případě nových lékových forem s vysokou biologickou dostupností nepotřebná.
Nyní bylo zjištěno, že některé nevýhody je možno odstranit tak, že difúzní membrána je vytvořena z laků, převážně rozpustných ve střevní šťávě, avšak nerozpustných v žaludeční šťávě. Tímto způsobem je možno dosáhnout toho, že se účinná látka nejprve uvolňuje zpomaleně a ve vzdálenějších úsecích střeva se uvolňuje rychleji.
Výhodné je složení 50 hmotnostních % směsného polymeru kyseliny methakrylové a esteru kyseliny methakrylové (kyselinové číslo 180 až 200), který se dodává jako Eudragit S a 50 hmotnostních % hydroxypropylmethlcelulózy ve formě chelátu, který se dodává pod názvem HP 66, v obou případech jde o laky, rozpustné ve střevní šťávě. К postřiku lékových forem je možno užít například roztok obou složek o koncentraci 10 až 15 %. Přestože povlak sestává pouze z takzvaných ve střevní šťávě rozpustných složek, je překvapující, že v resorpční části střeva nedojde к rozpuštění této složky. Skutečnost, že tyto složky jsou možné a dokonce výhodné se zřejmě zakládá na dvou zjištěních:
1) V DB-PS 24 15 490 a DT-AS 23 36 218 se uvádí, že pro získání stálé složky je nutné užít alespoň 30 až 15 % složek, nerozpustných v žaludeční a střevní šťávě.
2) Není možno předpokládat, že při použití 100 % laku, rozpustného v žaludeční šťávě vůbec dojde к difúzi, protože uvnitř se uvolňuje kyselina, rozpouštějící účinnou látkou a roztok prochází membránou.
Jako složky laku, rozpustného ve střevní šťávě padají kromě svrchu uvedených laků, všechny laky, odolné proti žaludeční šťávě, například ftalát acetátu celulózy, ftalát ethylcelulózy, sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, sukcinát acetátu celulózy, hexahydroftaláthydroxypropylmetbylcelulózy, hexahydroftalátacetátu celulózy, trimelitát hydroxypropylmethylcelulózy nebo směs polymerů kyseliny methakrylové a esteru Kyseliny methakrylové (kyselinové číslo 390 až 330, Eudragit L).
Určitou část laku, rozpustného v žaludeční šúívě a v žaludku je možno nahradit lakem nerozpustným ve střevě, aniž by došlo к velkým změnám při optimálním uvolňování účinné látky z retardované formy. Jde o laky na bázi akrylátu nebo methakrylátu, známé pod názvy Eudragit retard S a Eudragit retard L. Složky laku, nerozpustné v kyselém prostředí i ve střevní šťávě mohou tvořit až 50 hmotnostních %, s výhodou až 39 hmotnostních %, v případě ethylcelulózy až 14 hmotnostních e/o.
Je Ledy možno nevhodné vlastnosti bromhexinu, zejména silnou závislost rozpustnosti na pH s nerozpustností při pH vyšším než 4,0 překonat při použití dialyzační membrány zvláštního typu, která dovoluje řídit uvolňování účinné látky jinak závislé na pH. Složení obalu se volí tak, aby v oblasti pH do 4,0 zpomalovala uvolňování, a při množství účinné látky. Doba pobytu léčiva a hodnota pH žaludku a různých střevních úsecích se liší u jednotlivých lidí a také u téhož člověka v různém období.
Uvolňování v závislosti na pH mělo tedy za následek velké rozdíly v průběhu krevní hladiny účinné látky. V případě, že se celková dávka bromhexinu rozdělí na stovky malých retardovaných forem, dojde ke statisticky rovnoměrnému, reprodukovatelnému průchodu těchto retardovaných forem žaludeční a střevní soustavy. Vliv rozdílu pH a pohyblivosti žaludku a střeva u jednotlivých nemocných na průběh krevní hladiny bromhexinu je tímto způsobem možno vyrovnat. Uskutečnění principu řízené244909 ho uvolňování v závislosti na pH je dále příznivě ovlivněno ještě použitím sféroidních částic, například granulátu se zaoblenými hranami nebo pelet při výrobě bikonvexních, dialyzační membránou potažených tablet.
Potahy podle vynálezu mohou obsahovat ještě běžné pomocné látky jako zvláčňovadla, zesítňující látky a barviva.
Vhodná jsou zvláčňovadla, inertní z farmakologického hlediska, například látky ze skupiny esterů kyseliny fialové, fosforečné nebo citrónové a polyethylenglykoly, s výhodou jde o triacetát glycerolu a ricínový olej.
Nanášení dialyzační membrány na lékové formy je možno uskutečnit známým způsobem. Postup se provádí například v rychle se otáčejícím bubnu nebo ve vířivé vrstvě postřikem roztokem laku.
Dávkování v případě bromhexinu se pro jednotlivou dávku pohybuje v rozmezí 5 až 100 mg, s výhodou 15 až 60 mg. Svrchu uvedené sféroidní částice, vyrobené způsobem podle vynálezu a opatřené difúzní membránou je možno plnit například do kapslí z tvrdé želatiny. Tím je možné mísit pelety nebo jiné částice s různým stupněm uvolňování účinné látky a je možno přidat i částice, z nichž uvolňování není stanoveno, čímž se dosáhne dávky, zvýšené již od počátku.
Retardované částice s obsahem bromhexinu je však také možno mísit s dalšími farmaceutickými pomocnými látkami a lisovat na tablety.
K tomuto účelu se hodí zejména částice nebo pelety s průměrem menším než 1 mm, protože v tomto případě je možné lisování bez porušení difúzní membrány. Tableta tohoto typu se po použití rozpadne v několika vteřinách a uvolní, stejně jako kapsle retardované sféroidní částice bromhexinu, jak je popsáno například v příkladu 10.
Při řešení, které vedlo ke způsobu podle vynálezu bylo nutno překonat následující problémy:
a) Bylo nutno nalézt způsob, při jehož použití by bromhexin byl vůbec rozpustný, a to nezávisle na své rozpustnosti při pH v různých částech zažívací soustavy.
b) Bylo nutno navrhnout povlak, který by chránil po celé hodiny kyselinu před neutralizací střevní šťávy. Slupka musí přetrvávat tak dlouho, až se dosáhne úplného výstupu rozpuštěného bromhexinu z retardovaných pelet, čímž se vyrovnávají rozdíly v rychlosti vstřebávání bromhexinu v různých úsecích žaludeční a střevní trubice. Jde totiž o to, že je uvolňování nutno nejprve zpozdit a pak urychlit ve vzdálenějších úsecích střevní soustavy. Neběží tedy o lineární uvolňování účinné látky, nýbrž o uvolňování, závislé na pH. Rozdělením účinné látky s výhodou na několik set retardovaných jednotlivých dávek ve formě sféroidních částic, a to pelet nebo granulátu se zaoblenými hranami se dosáhne vyrovnání různé doby pobytu a různého pH v různých úsecích ’ žaludeční a střevní trubice a vlivu těchto hodnot na krevní hladinu účinné látky.
Z obr. 1 je zřejmé, jak se liší krevní hladina v případě retardovaných forem, vyrobených způsobem podle vynálezu a v případě neretardovaných forem. Ve druhém případě bylo užito kyselého roztoku bromhexinu, retardovanou formou byly pelety, vyrobené způsobem podle příkladu 7.
Byly sestaveny křivky vždy na podkladě výsledků, získaných od 8 osob. Koncentrace v krevní plazmě byly stanoveny kapilární plynovou chromatografií. Srovnávání průběhu křivky v krevní plazmě bylo prová- ‘ děno po perorální dávce 30 mg bromhexinu ve formě roztoku nebo v retardované formě. Srovnání ukázalo, že při použití formy s řízeným uvolňováním se posune maximum v krevní hladině o přibližně 1 hodinu, v případě roztoku se v některých případech maxima dosáhne již za 0,75 hodin v případě formy vyrobené způsobem podle vynálezu často až za 3 hodiny.
Vysoké hladiny v krevní plazmě, které je možno pozorovat od 3. do 24. hodiny po podání prokazují, že vstřebávání ze střeva musí probíhat mnoho hodin.
Je tedy zřejmé, že přes praktickou nerozpustnost bromhexinu při pH ve střevní soustavě bylo poprvé dosaženo vstřebáváním v celé této oblasti.
Pro retardované formy je zvláště významné srovnání plochy (AUC) pod křivkou hladiny v krevní plazmě (x + S x):
až 12 hodin
71,6 + 241,4
83,1 + 19,9 až 24 hodin
88,1 + 26,4
119,4 ± 35,9
Roztok
Depotní forma
Pozoruhodné je také to, že relativní biologická dostupnost depotní formy je lepší než dostupnost roztoků účinné látky, která je obvykle optimální.
.Realizase depotního preparátu bromhexinu bylo dosaženo volbou optimální retardované formy, optimální kyseliny, jejího optimálního množství, jakož i optimální složení a tloušťka povlaku. Zvláštní obtíž spočívá v tom, že všech těchto pět parametrů není možno měnit nezávisle, protože se navzájem ovlivňují.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady:
Příklad 1 kg základních jader z kyseliny vinné přibližně kulovitého tvaru o velikosti 0,6 až 0,8 mm se zvlhčí v otáčejícím se bubnu rovnoměrně 10% alkoholovým roztokem polyvinylpyrrolidonu, načež se na ně tak dlouho nanáší jemně práškovaná směs z bromhcxln 8 dílů mastek 2 díly až se pelety znovu volně pohybují. Po krátké době sušení se pelety znovu zvlhčí a nanese se na ně další práškovaná směs. Celkem se tímto způsobem spotřebuje 3 kg práškované směsi, k čemuž je zapotřebí 2,8 kilogramů svrchu uvedeného roztoku. Výsledné pelety s obsahem účinné látky mají velikost 0,7 až 0,9 mm a obsahují přibližně 18 % bromhexinu a 75 % kyseliny vinné. Po posledním nanesení práškované směsi se pelety dobře usuší.
Příklad 2 kg nezaoblených výchozích jader kyseliny citrónové o velikosti 0,5 až 0,63 mm se zpracovávají za stejných podmínek jako v příkladu 1 při použití 20 kg práškované směsi 16 kg bromhexinhydrochloridu a 4 kilogramy kyseliny vinné na pelety o velikosti 0,8 až 1,12 mm. Jako výchozí jádra (vždy 10 kg) je kromě toho možno použít následující kyseliny kysele reagující látky:
kyselina askorbová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, hydrogensíran sodný nebo draselný, monosodné nebo monodraselné soli vícesytných organických kyselin.
Jako kyselá složka směsi 8 dílů bromhexinu nebo jeho soli a 2 dílů kyseliny se používá kromě kyseliny vinné také kyselina citrónová a kterákoli ze svrchu uvedených kyselin nebo solí. Mimoto je možno užít jako kyslou složku i směsi těchto látek.
Poměr bromhexinu a kysele reagující složky ve směsi, která se nanáší na základní jádra může mít kromě svrchu uvedené hodnoty 8 : 2 také následující hodnoty:
: 0, 9 : 1, 7 : 3, 6 : 4, 5 : 5, 4 : 6, 3 : 7, 2:8, 1:9.
Příklad 3
V granulačním přístroji s vířivou vrstvou se smísí 10 kg práškovaného bromhexinu a 22 kg práškované kyseliny fumarové. Pomocí 25 kg 5% roztoku hydroxypropylmethylcelulózy v methylenchloridu a isopropanolu se získá pomalým vstřikováním granulát. Velikost částic usušeného kulovitého granulátu se z 90 % pohybuje v rozmezí 0,6 až 1,0 mm. Obsah bromhexinu je přibližně 30 %.
Místo kyseliny fumarové je možno užít také kyselinu citrónovou, askorbovou, vinnou, jablečnou, jantarovou, monosodné a monodraselné soli, vícesytných kyselin a hydrogensíran sodný nebo draselný.
Kromě svrchu uvedené hodnoty je možno změnami složení směsi dosáhnout také následujících hodnot bromhexinu:
%, 10 %, 20 %, 40 %, 50 %.
Příklad 4 kg cukrových kuliček o průměru 0,6 až 0.8 mm se v rotujícím bubnu rovnoměrně zvlhčí 5% alkoholovým roztokem hydroxypropylcelulózy a pak se na kuličky tak dlouho nanáší jemně práškovaná směs, sestávající ze 7 kg bromhexincitrátu, 2 kg kyseliny fumarové a 1 kg mastku, až se pelety znovu volně pohybují. Po usušení a dalším zvlhčení se znovu nanáší práškovaná směs. K nanesení veškeré směsi se spotřebuje 12 kg roztoku. Po dobrém usušení a protlačení sítem se ' pelety opatří jednoprocentním ochranným filmem z hydroxypropylmelhylceluiúzy.
P ř í k 1 a d 5 kg výchozích jader kyseliny vinné se zaoblenými hranami o velikosti 0,6 až 0,8 milimetrů se postřikují v rotujícím bubnu alkoholickým roztokem směsného polymerátu kyseliny methakrylové a esteru kyseliny methakrylové o koncentraci 12.5 °/o (Eudragit S). Celkem se nanese 1,5 % laku, vztaženo na sušinu. Potahované pelety kyseliny vinné se způsobem podle příkladu 1 opatří povlakem bromhexinu a mastku. Nanese se tolik prášku, že množství účinné látky je 12 %.
Příklad 6 kg bromhexinhydrochloridu, 55 kg kyseliny fumarové a 9 kg polyvinylpyrrolidonu se mísí 20 minut v míchacím zařízení. Přidá se 0,4 kg stearanu hořečnatého a po krátkém míšení se prášek válcuje v zařízení, za nímž je zařazeno zařízení pro gra2 4 4 9 О О nulaci za sucha a síto. Užije se frakce o velikosti částic 0,63 až 1,0 mm. Jemnější částice se vedou zpět, znovu se válcují a lámou. Takto získaná frakce se dále zpracovává v zařízení s výřivou vrstvou postřikem zředěnou mašíkovou pastou a pak se nanese 10% roztok laku, sestávajícího z 8 dílů směsného polymeru kyseliny meihakrylové a esteru kyseliny methakrylové (Eudragit SR) a 2 dílů kopolymeru esterů kyseliny akrylové a methakrylové (Eudragit retard SR) ve směsi isoropanolu a acetonu v poměru 7 : 3. Celkem se nanese 8 proč, laku a 1 % polyethylenglykolu 6 000 jako zvláčňovadlo vztaženo na granulát.
Uvolňování bromhexinu in vitro byl stanoveno způsobem podle USP XX při 100 otáčkách za minutu a teplotě 37 °C.
1. hodina pH 1,2 USP-žaludeční šťáva
2. až 8. hodina pH 5,5 fosfátový pufr
Uvolňování bylo sledováno vždy při svrchu uvedených podmínkách. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce
Cas Množství uvolněného v hodinách bromhexinu %
% %
% %
% %
%
Příklad 7 kg pelet s bromhexinem, vyrobených způsobem podle příkladu 1 se postřikuje v rychle rotujícím dražovacím bubnu se šikanami roztokem, který sestává z následujících složek:
Směsný polymer kyseliny methakrylové a esteru kyseliny methakrylové (Eudragit S4) 900 g ftalát hydroxypropylmethylcelulózy (HP 55*) 900 g v 16,2 kg směsi isopropanolu a acetonu v poměru 7 : 3. Jako zvláčňovadlo se užije 180 g triacetinu.
Po usušení se sleduje uvolňování účinné látky stejným způsobem jako v příkladu. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
Cas v hodinách
Uvolňování %
12.5
36,2
59.6
69,5
79,0
88,1
94,4
Je zřejmé, že zejména v průběhu 2. a 3. hodiny je možno pozorovat příznivé ovlivnění rychlosti uvolňování účinné látky.
Analogickým způsobem je také postřikem možno získat povlaky, které sestávají z následujících složek:
A) Kopolymer esterů kyseliny akrylové a methakrylové (Eudragit retard S‘) 30 dílů směsný polymer kyseliny methakrylové a esteru kyseliny methakrylové (Eudragit S' ) ‘ Oddílů polyethylenglykol 6 000 10 dílů
B)
Ftalát acetátu celulózy 30 dílů ftalát hydroxypropylmethylcelulózy (HP 55*) 60 dílu triacetin 10 dílů
C)
Ftalát ethylcelulózy 70 dílů kopolymer esterů kyseliny akrylové a methakrylové (Eudragit retard S·’) 20 dílů triacetin 10 dílů
D)
Ethylcelulóza 10 dílů sukcináthydroxypropylmethylcelulózy 80 dílů triacetin 10 dílů
Příklad 8 kg pelet s obsahem bromhexinu, vyrobených způsobem podle příkladu 5 se postřikuje v rychle se otáčejícím dražovacím bubnu se šikanami roztokem směsného polymeru kyseliny methakrylové a esteru kyselin methakrylové, (Eudragit SR) v množství 720 g v 6,48 kg isopropanolu.
Uvolňování bromhexinu in vitro je uvedeno v následující tabulce:
Cas v hodinách
Uvolňování v %
3,2
14,5
35.1
58,0
74,8
85,3
94.1 100,0
Při tomto typu retardované pelety dochází ke zvýšenému uvolňování účinné látky až od třetí hodiny. Pelety tohoto typu se proto hodí zvláště k míšení s peletami, které nejsou opatřeny povlakem, působícím zpožděné uvolňování účinné látky.
P říklad 9
Granulát, vyrobený způsobem podle příkladu 3, se po přidání 0,3 % stearanu horečnatého lisuje na bikonvexní jádra tablet o hmotnosti 100 mg a průměru 6 mm.
kg těchto jader se postřikuje v dražovacím bubnu 10% roztokem směsi kopolymeru esterů kyseliny akrylové a methakrylové (Eudragit retard SR) 25 dílů ftalát hydroxypropylmethylcelulózy (HP 55R) 65 dílů triacetinu 10 dílů
Tato rychlost uvolňování je přibližně totožná s hodnotami, získanými v případě pelet z příkladu 7, při použití těchto tablet in vivo bylo však dosaženo silně kolísající hladiny bromhexinu v krevní plasmě ve srovnání s peletami z příkladu 7 a přibližně o 25 % nižší biologickou dostupnost.
Příklad 10 kg potahovaných bromhexinových pelet podle příkladu 6 se smísí s 1,5 kg mikrokrystalické celulózy, 0,4 kg kukuřičného škrobu a 0,1 kg polyvinylpyrrolidonu.
Po přidání 20 g stearanu horečnatého se směs míchá ještě 5 minut. Ze směsi se lisují pod slabým tlakem tablety. Tyto tablety se rozpadají přibližně v průběhu 45 sekund, uvolňování bromhexinu z jednotlivých retardovaných pelet je jen málo ovlivněno.
Příklad 11
1,5 kg bromhexinhydrochloridu, 1,0 kg mléčného cukru, 0,5 kg polyvinylpyrrolidonu a 6,9 kg kyseliny polyakrylové (Carbopol 940) se zvlhčí alkoholem a granuluje protlačením sítem o rozměru ok 1,5 mm. Po usušení se přidá 0,1 kg stearanu horečnatého a granulát se lisuje na jádra tablet o hmotnosti 200 mg a průměru 9 mm.
Uvolňování účinné látky je uvedeno v následující tabulce:
ve směsi acetonu a isopropanolu. 6,5 % laku, vztaženo na sušinu, se nanese na jádra, čímž se získají potahované pelety s následujícím uvolňováním účinné látky in vitro:
Claims (9)
1. Způsob výroby retardované formy brombexinu sestávající ze sféroidních částic nebo tablet, opatřených povlakem, vyznačující se tím, že se sféroidní částice vytváří nanesením bromhexinu a/nebo jeho solí s kyselinami nebo kyselými látkami na výchozí jádra kyseliny nebo kyselé látky nebo na neutrální výchozí jádra za přítomnosti pojivá a pak se nanese roztok laku, vytvářejícího povlak, nebo se bromhexin a/nebo jeho soli granulují s kyselými látkami, lisují na tablety a tyto tablety se opatří povlakem laku, přičemž v obou případech sestává lak z látky, která je nerozpustná v kyselině a rozpustná ve střevní šťávě, nebo se 0,1 až 50 hmot. % této látky nahradí kopolymerem esterů kyseliny akrylové a metakrylové nebo 0,1 až 14 hmot. % této látky se nahradí ethylcelulózou, přičemž látka nerozpustná v kyselině a rozpustná ve střevní šťávě se volí ze skupiny látek, tvořených směsným polymerem kyseliny methakrylové a esteru kyseliny methakrylové s kyselinovým číslem 180 až 200, ftalátem hydroxypropylmethylcelulózy, ftalátem acetátu celulózy, ftalátem ethylcelulózy, sukcinátem hydroxypropylmethylcelulózy, sukcinátem acetátu celulózy, hexahydroftalátem hydroxypropylmethylcelulózy, hexahydroftalátem acetátu celulózy, trimelitátem hydroxypropylmethylcelulózy nebo směsným polymerem kyseliny methakrylové a esterem kyseliny methakrylové s kyselinovým číslem 300 až 330 nebo je směsí těchto látek.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se na 1 mol volného bromhexinu nebo soli bromhexinu užije až 75 molů kyseliny nebo kyselé látky.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že celková dávka účinné látky se pohybuje v rozmezí 5 až 100 mg bromhexinu nebo soli bromhexinu.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se užijí sféroidní částice ve formě granulátu se zaoblenými hranami nebo ve formě pelet s průměrem 0,1 až 3 mm.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že lak, rozpustný ve střevní šťávě sestává z 50 hmotnostních % směsného polymeru kyseliny methakrylové a esteru · kyseliny methakrylové s kyselinovým číslem 180 až 200 a z 50 hmotnostních % ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy.
6. Způsob podle bodů 1 a 4, vyznačující se tím, že sféroidní částice obsahují centrální výchozí jádra z kyseliny nebo kyselé látky, která jsou opatřena lakem, rozpustným ve střevní šťávě a na tato jádra je pak nanesen bromhexin nebo jeho sůl.
7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se sféroidní částice plní do kapslí z tvrdé želatiny.
8. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se sféroidní částice o průměru až 1,5 mm lisují s běžnými pomocnými látkami na tablety.
9. Způsob podle bodů 1 ' až 6, vyznačující se tím, že se v případě výchozích jader i nanášené směsi užijí různé kyselé látky.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19813126703 DE3126703A1 (de) | 1981-07-07 | 1981-07-07 | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS516382A2 CS516382A2 (en) | 1985-09-17 |
CS244909B2 true CS244909B2 (en) | 1986-08-14 |
Family
ID=6136275
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS825163A CS244909B2 (en) | 1981-07-07 | 1982-07-06 | Production method of retarded form of bromohexine |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4438091A (cs) |
EP (1) | EP0069259B1 (cs) |
JP (1) | JPS5859916A (cs) |
KR (1) | KR880001753B1 (cs) |
AR (1) | AR229183A1 (cs) |
AT (1) | ATE11106T1 (cs) |
AU (1) | AU556917B2 (cs) |
CA (1) | CA1205384A (cs) |
CS (1) | CS244909B2 (cs) |
DE (2) | DE3126703A1 (cs) |
DK (1) | DK163171C (cs) |
ES (1) | ES513754A0 (cs) |
FI (1) | FI822375L (cs) |
GB (1) | GB2101485B (cs) |
GR (1) | GR76850B (cs) |
HU (1) | HU186538B (cs) |
IE (1) | IE53803B1 (cs) |
IL (1) | IL66224A (cs) |
NO (1) | NO159061C (cs) |
NZ (1) | NZ201182A (cs) |
PH (1) | PH20651A (cs) |
PL (1) | PL142312B1 (cs) |
PT (1) | PT75198B (cs) |
ZA (1) | ZA824786B (cs) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4522625A (en) * | 1982-09-29 | 1985-06-11 | Alza Corporation | Drug dispenser comprising wall formed of semipermeable member and enteric member |
DE3237575A1 (de) * | 1982-10-09 | 1984-04-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale mopidamolformen |
DE3317558A1 (de) * | 1983-05-13 | 1984-11-15 | Dietrich Dr.med. Sta. Eulalia Ibiza Reichert | Orales antischnarchmittel |
AU574360B2 (en) * | 1983-05-13 | 1988-07-07 | Reichert, D. | Antisnoring agent |
DE3320583A1 (de) * | 1983-06-08 | 1984-12-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3320582A1 (de) * | 1983-06-08 | 1984-12-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS6051106A (ja) * | 1983-08-31 | 1985-03-22 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 塩酸アモスラロ−ル持続性製剤 |
IE56459B1 (en) * | 1983-12-21 | 1991-08-14 | Elan Corp Ltd | Controlled absorption pharmaceutical formulation |
GB8414220D0 (en) * | 1984-06-04 | 1984-07-11 | Sterwin Ag | Medicaments in unit dose form |
GB8414221D0 (en) * | 1984-06-04 | 1984-07-11 | Sterwin Ag | Unit dosage form |
US4867984A (en) * | 1984-11-06 | 1989-09-19 | Nagin K. Patel | Drug in bead form and process for preparing same |
DE3524003A1 (de) | 1985-07-04 | 1987-01-08 | Heumann Ludwig & Co Gmbh | Arzneimittelgranulat mit verzoegerter wirkstofffreisetzung und verfahren zu seiner herstellung |
GB8707421D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
ATE120089T1 (de) * | 1991-05-20 | 1995-04-15 | Marion Laboratories Inc | Mehrschichtige zubereitung mit kontrollierter freisetzung. |
US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US20080075781A1 (en) * | 1992-11-25 | 2008-03-27 | Purdue Pharma Lp | Controlled release oxycodone compositions |
US5332727A (en) * | 1993-04-29 | 1994-07-26 | Birkmayer U.S.A. | Stable, ingestable and absorbable NADH and NADPH therapeutic compositions |
US20070275062A1 (en) * | 1993-06-18 | 2007-11-29 | Benjamin Oshlack | Controlled release oxycodone compositions |
JP3149125B2 (ja) * | 1995-05-01 | 2001-03-26 | 信越化学工業株式会社 | 固形腸溶製剤のコーティング用基剤 |
JP2000159692A (ja) * | 1998-09-25 | 2000-06-13 | Sankyo Co Ltd | HMG―CoAレダクタ―ゼ阻害薬含有製剤 |
WO2000018396A1 (fr) * | 1998-09-25 | 2000-04-06 | Sankyo Company, Limited | PREPARATIONS A BASE D'INHIBITEUR DE HMG-CoA |
US6319332B1 (en) | 1999-06-11 | 2001-11-20 | James Albert Gavney, Jr. | Squeegee device and system |
PT1207860E (pt) | 1999-09-02 | 2008-01-24 | Nostrum Pharmaceuticals Inc | Formulação de peletes de libertação controlada |
UA81224C2 (uk) * | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
DE10149674A1 (de) | 2001-10-09 | 2003-04-24 | Apogepha Arzneimittel Gmbh | Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung |
US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
DE10209982A1 (de) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe |
US20030181488A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
SG146435A1 (en) * | 2002-03-07 | 2008-10-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Form of presentation for 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl- amino] propionic acid ethyl ester to be administered orally |
DE10337697A1 (de) * | 2003-08-16 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze |
DE10339862A1 (de) * | 2003-08-29 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
DE10341414A1 (de) * | 2003-09-05 | 2005-03-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche saure und amphotere Wirkstoffe |
US20050053669A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Administration form for the oral application of poorly soluble acidic and amphorteric drugs |
DE102004023930A1 (de) * | 2004-05-12 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Schnell lösliches Granulat von Bromhexin/Bromhexinhydrochlorid, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung |
PT2559430E (pt) | 2005-03-22 | 2015-10-09 | Stada Arzneimittel Ag | Ibuprofeno solubilizado |
JP2009503020A (ja) | 2005-08-03 | 2009-01-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用 |
ES2531215T3 (es) * | 2006-01-27 | 2015-03-11 | Aptalis Pharmatech Inc | Sistemas de administración de fármacos que comprenden un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 débilmente básico y ácidos orgánicos |
NZ569984A (en) * | 2006-01-27 | 2011-06-30 | Eurand Inc | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
EP2037927B1 (en) | 2006-06-30 | 2010-01-27 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
US20080181932A1 (en) * | 2007-01-30 | 2008-07-31 | Drugtech Corporation | Compositions for oral delivery of pharmaceuticals |
US8679541B2 (en) * | 2007-03-14 | 2014-03-25 | Particle Dynamics International, Llc | Spatial arrangement of particles in a drinking device for oral delivery of pharmaceuticals |
UY31335A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-04-30 | Tratamiento de sintomas vasomotores | |
MX2010007207A (es) | 2007-12-28 | 2011-02-23 | Impax Laboratories Inc | Formulaciones de liberacion controlada de levodopa y usos de las mismas. |
US8133506B2 (en) * | 2008-03-12 | 2012-03-13 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
CA2686480A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New salts |
US20110003005A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-06 | Gopi Venkatesh | Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions |
CA2783301C (en) | 2009-12-11 | 2015-02-24 | Tyco Healthcare Group Lp | Material removal device having improved material capture efficiency and methods of use |
AU2014332024B2 (en) | 2013-10-07 | 2019-09-26 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
CN105640909B (zh) | 2014-11-14 | 2019-09-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种含有达比加群酯的药用组合物 |
US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2971889A (en) | 1958-03-18 | 1961-02-14 | Smith Kline French Lab | Press coated enteric tablets and process for preparing them |
US2928770A (en) | 1958-11-28 | 1960-03-15 | Frank M Bardani | Sustained action pill |
NL125434C (cs) * | 1961-11-20 | 1900-01-01 | ||
US3247066A (en) | 1962-09-12 | 1966-04-19 | Parke Davis & Co | Controlled release dosage form containing water-swellable beadlet |
NL297631A (cs) | 1963-06-03 | |||
US3538214A (en) | 1969-04-22 | 1970-11-03 | Merck & Co Inc | Controlled release medicinal tablets |
DE2010416B2 (de) | 1970-03-05 | 1979-03-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Oral anwendbare Arzneiform mit Retardwirkung |
DE2031871C3 (de) | 1970-06-27 | 1974-06-27 | Roehm Gmbh, 6100 Darmstadt | Überzugsmasse für Arzneiformen |
CA952431A (en) * | 1970-09-28 | 1974-08-06 | Frank M. Bardani | Controlled release medicament |
GB1468172A (en) | 1973-03-28 | 1977-03-23 | Benzon As Alfred | Oral drug preparations |
DE2336218C3 (de) * | 1973-07-17 | 1985-11-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Orale Arzneiform |
DE2416142A1 (de) * | 1974-04-03 | 1975-10-16 | Thomae Gmbh Dr K | Antiulcus-mittel |
DD146547A5 (de) | 1978-07-15 | 1981-02-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen |
DE3000979A1 (de) * | 1980-01-12 | 1981-07-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1981
- 1981-07-07 DE DE19813126703 patent/DE3126703A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-06-18 EP EP82105329A patent/EP0069259B1/de not_active Expired
- 1982-06-18 DE DE8282105329T patent/DE3261839D1/de not_active Expired
- 1982-06-18 AT AT82105329T patent/ATE11106T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-29 NO NO822216A patent/NO159061C/no unknown
- 1982-06-30 US US06/393,760 patent/US4438091A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-01 GR GR68610A patent/GR76850B/el unknown
- 1982-07-05 IL IL66224A patent/IL66224A/xx unknown
- 1982-07-05 FI FI822375A patent/FI822375L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-07-05 AR AR289885A patent/AR229183A1/es active
- 1982-07-06 KR KR8203017A patent/KR880001753B1/ko active
- 1982-07-06 PL PL1982237305A patent/PL142312B1/pl unknown
- 1982-07-06 CA CA000406680A patent/CA1205384A/en not_active Expired
- 1982-07-06 JP JP57117656A patent/JPS5859916A/ja active Pending
- 1982-07-06 HU HU822209A patent/HU186538B/hu unknown
- 1982-07-06 IE IE1626/82A patent/IE53803B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-06 DK DK303682A patent/DK163171C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-06 ES ES513754A patent/ES513754A0/es active Granted
- 1982-07-06 GB GB08219469A patent/GB2101485B/en not_active Expired
- 1982-07-06 NZ NZ201182A patent/NZ201182A/xx unknown
- 1982-07-06 ZA ZA824786A patent/ZA824786B/xx unknown
- 1982-07-06 PT PT75198A patent/PT75198B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-06 AU AU85646/82A patent/AU556917B2/en not_active Ceased
- 1982-07-06 CS CS825163A patent/CS244909B2/cs unknown
- 1982-07-07 PH PH27761A patent/PH20651A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS244909B2 (en) | Production method of retarded form of bromohexine | |
FI78835C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny dipyridamol-retardform. | |
US4728512A (en) | Formulations providing three distinct releases | |
US4904476A (en) | Formulations providing three distinct releases | |
US4794001A (en) | Formulations providing three distinct releases | |
KR0140492B1 (ko) | 방출억제성 오피오이드 제형 | |
US6077533A (en) | Powder-layered oral dosage forms | |
JP3015105B2 (ja) | 粉末被覆経口投与剤形 | |
NZ201008A (en) | Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient | |
AU6279800A (en) | Delayed-action form of administration containing tramadol saccharinate | |
CZ301557B6 (cs) | Entericky povlecená farmaceutická tableta a zpusob její prípravy | |
WO1997033574A1 (fr) | Comprimes a liberation prolongee a base de valproate metallique | |
PL192648B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, zawierający inhibitor ACE jako substancję aktywną | |
JP2001522794A (ja) | カルベジロールの新規経口剤形 | |
US4863741A (en) | Tablet composition for drug combinations | |
RU2727721C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, содержащая ривастигмин | |
WO2002034268A1 (fr) | Preparation a liberation prolongee contenant comme principe actif du trihydrochlorure de 5-acetyl-4,6-dimethyl-2-(2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)ethylamino)pyrimidine | |
JP2005200399A (ja) | 塩酸タムスロシンの経口投与用徐放性ペレット組成物,経口投与用塩酸タムスロシン製剤およびその製造方法 | |
JPH06345649A (ja) | イプサピロン薬剤組成物 | |
KR840000692B1 (ko) | 디피리다몰 서방출형 제제의 제조방법 | |
WO2008009172A1 (en) | Controlled release composition and preparation thereof |