NO159061B - Fremgangsmaate for fremstilling av en bromhexin-retardform. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for frem-

stilling av legemiddelformer inneholdende bromhexin og salter av tromhexin forsynt med et overtrekk. Da overtrekket virker som en dialysemembran vil disse former for oral administrering medføre at virkestoffet avgis i mave-tarm-

kanalen forsinket på regulert måte.

Bromhexin, N-cykloheksyl-N-metyl-(2-amino-3,5-dibrom-henzyl)-amin og dets hydroklorid er et virkestoff som har vært verdsatt i mange år. Den terapeutiske virkning av bromhexin ved lidelser i åndedrettssystemet, som er forbundet med patologisk forandret sekretdannelse, er bekreftet mange ganger ved hjelp av enkelt- og dobbelt-blindprøveundersøkelser. Ved siden av denne virkning påvirker bromhexin også hosten selv. Hostefrekvensen, integralet av hostestøtene og hostens lyd-

styrke påvirkes i positiv retning. Pasienten finner det alltid lettere å puste. En retardform med forlenget virkning ville derfor by på store fordeler for pasienten i løpet av

natten, da den ville unngå at man kom under det subterapeutiske blodspeil som oppstår med ufcrsinkede bromhexin-legemiddel-

former som følge av det store inntaks intervall.

Ved siden av de akutte tracheobronkitter som årlig

kommer tilbake, har bromhexin også vist seg å være best ved kroniske bronkitter, astmabronkitter og kroniske sinusitter,

som krever lang behandlingstid fer å bli helbredet og lindret.

Også her vil en reduksjon av antall inntak pr. dag medføre en forbedring av pasientens forlikelighet, hvilket som kjent er av særlig betydning ved langtidsbehandling. På grunn av disse åpenbare fordeler med en retardform av bromhexin har det ikke manglet på forsøk på å finne frem til en slik form.

Det må imidlertid fastslås at selv mikronisert brdmhexin-hydroklorid, som er innført i tarmkanalen via en mavesaft-resistent form, ikke førte til noen nevneverdig resorpsjon.

I slike tilfeller har man gjentatt oppnådd gode resultater

når man blandet virkestoffet med en emulgator som derefter frigjør virkestoffet i solubilisert form i tarmsaften.

Imidlertid har man heller ikke med denne form oppnådd noen resorpsjon fra tarmen.

Vanligvis må et virkestoff for oppnåelse av en virksom retardform oppfylle følgende forutsetninger:

god, pH-uavhengig oppløselighet i hele mave-tarm-

kanalen,

ingen endring av resorpsjonshastigheten i den resorpsjons-dyktige del av mave-tarm-kanalen.

Det har vist seg at bromhexin ikke oppfyller noen av de nevnte forutsetninger:

det er i vandig miljø bare oppløselig i syrer, over

pH 4 er forbindelsen praktisk talt vannuløselig. Dette betyr at bromhexin bare oppløses i den øvre del av gastrointestinal-trakten og dermed også kan resorberes, mens den ved de høyere pH-verdier som opptrer i tarm-'området, forblir uoppløselig og resorberes ikke,

da passasjetiden gjennom maven og det øverste tarm-området (med tilstrekkelig sur pH) er relativt kort (ca. 0,5 - 1 time), er det således vanskelig å oppnå

en resorpsjon over flere timer. Dessuten kan oppholds-tiden i maven og i.de forskjellige tarmavsnitt variere sterkt, hvilket betyr at inter- og intraindividuelle blodspeilvariasjoner naturligvis er meget store for en forbindelse med en løselighet som er pH-avhengig, når preparatet av forbindelsen oppviser en langsom frigjøring

slik som det er nødvendig for retardformer,

selv når bromhexin innføres oppløst i de forskjellige tarmavsnitt, avtar graden av resorpsjon sterkt fra tolvfingertarmen til tykktarmen.

Normalt byr det ikke på noen vanskeligheter å oppnå depctpreparater når man har godt løselige og i stor utstrekning pH-uavhengig godt løselige virkestoffer. Retarderings-egenskapene oppnås f.eks. ved at 1. virkestoffet tilberedes sammen med hjelpestoffer slik at det bare frigjøres meget langsomt, f.eks. ved inn-leiring i en grunnmasse som oppløses meget langsomt; 2. virkestoffet sammen med hjelpestoffer presses til

tabletter, pellets osv., som derefter forsynes med et

overtrekk, hvilket medfører en langsom frigjøring av virkestoffet.

Det har nu vist seg at selv ved anvendelse av godt løselige salter av bromhexin kan man ikke oppnå en retardform, da den ekstreme pH-avhengighet av oppløselighéten av bromhexin ikke kan overvinnes ved hjelp av sure salter alene. Hvis man f.eks. tilbereder bromhexin-hydroklorid i form av en grunnmasse-depot-tablett (eksempel 11), kan bromhexin bare frigjøres så lenge fra denne form som tablettene befinner seg i mavens sure miljø. Hvis grunnmasse-tabletten kommer inn i tynntarmen, stanser praktisk talt fullstendig frigjøringen av virkestoff og dermed resorpsjonen. Tarir.saften bufrer øyeblikkelig de sure salter til praktisk talt uoppløselig bromhexin-base. Løselig-heten av bromhexin-basen i fosfat-buffer utgjør

pH 4,5 0,065%

5,0 0,015%

6,0 0,003%

6,5 0,001%

7,0 0,0003%

Forståelig nok vil en fagmann på grunn av disse meget lave oppløseligheter og de nevnte in vivo forhåndsforsøk finne at det er umulig å utvikle en funksjonerende depotform, eftersom denne forutsetter at også i pH-området i tarmkanalen må bromhexin være tilgjengelig i oppløst, resorpsjcnsdyktig form i flere timer.

Det er nu overraskende funnet at man kan fremstille en bromhexin-retardform som tar fullt hensyn til de fysikalske og biokjemiske egenskaper for bromhexin og garanterer et lang-varig bromhexin-blodspei1.

Dette er lyktes ved at flere teknologier er anvendt på egnet måte, i en kombinasjon som har ført til et positivt resultat som ikke kunne forutsees av en fagmann.

Følgende prinsipper er anvendt:

1. Uoppløseligheten av bromhexin ved høyere pH i tarmkanalen overvinnes ved tilsetning av surtvirkende stoffer. 2. De legemiddelformer som fremstilles av bromhexin resp. bromhexinsalt og de surtvirkende stoffer, forsynes med en membran som på den ene side oppviser en frigjørings-karakteristikk som er spesielt tilpasset for bromhexin, men som på den annen side også holder tilbake de sure stoffer som normalt oppløses meget raskere, tilstrekkelig lenge inne i legemiddelformen.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en bromhexin-retardform bestående av sfæroide partikler eller tabletter forsynt med et overtrekk, og den karakteriseres ved at de sfæroide partikler oppnås ved påføring av bromhexin og/eller dets salter sammen med en toksikologisk godtagbar syre resp. surt stoff på start-kjerner av en toksikologisk godtagbar syre eller surt stoff resp. på nøytrale start-kjerner i nærvær av et heftemiddel, og derefter påsprøytes lakkoppløsningen som danner overtrekket, resp. bromhexin og/eller dets salter sammen med toksikologisk godtagbare sure stoffer granuleres, presses til tabletter, og tablettene overtrekkes med en lakk, idet lakken i begge tilfeller består av 50-100 vekt% syreuløselige, tarmsaftløselige lakker og 0-50 vekt% av en mave- og tarmsaftuløselig kopolymer av akryl- og metakrylsyreestere resp. 86-100 vekt% syreuløselige, tarmsaft-løselige lakker og 0-14 vekt% etylcellulose, og overtrekket utgjør 2 til 30 vekt%, fortrinnsvis 3 til 20 vekt%, basert på vekten av de sfæroide partikler resp. tabletter.

De sfæroide partikler kan ha samme eller forskjellige partikkel-størrelser. Bromhexin og/eller salter av bromhexin og sure stoffer, f.eks. organiske spiselige syrer, anvendes fortrinnsvis i et forhold på minst 2 mol syre resp. surt stoff til 1 mol bromhexin-base resp. 1 mol syre resp. surt stoff til 1 mol bromhexin-salt, idet andelen av syre- resp. surt stoff også kan være vesentlig høyere, f.eks. opptil 75 mol, fortrinnsvis 5-25 mol. Forholdet bromhexin/surt stoff må velges slik at man sikrer en fullstendig frigjøring av virkestoffet i oppløst form uavhengig av pH-miljøet i mave-tarm-kanalen.

For fremstilling av legemiddelformene blir f.eks. bromhexin resp. salter av bromhexin blandet med sure stoffer, f.eks. organiske, spiselige syrer, så som sitronsyre eller vinsyre, i et av de ovenfor angitte forhold og granulert. Sfæroide partikler kan imidlertid også foreligge i form av større krystaller med sfæroid form (f.eks. ved anvendelse av krystalliserte salter av bromhexin), i form av avrundede granulater eller i form av små perler, såkalte pellets. Fremstilling av slike former skjer ved i og for seg kjente fremgangsmåter. Det foretrekkes små perler som har en diameter mellom 0,1 og 3 mm, fortrinnsvis mellom 0,8 og 1,5 mm. Som syrer kan anvendes en rekke toksikologisk godtagbare syrer så som fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ravsyre, askorbinsyre eller blandinger av disse syrer, og som sure stoffer kan også anvendes sure salter så som natrium- eller kaliumhydrcgensulfat eller mcnonatrium- resp. -kaliumsaltene av vinsyre eller sitronsyre. Som startkjerner kan også anvendes andre syrer resp. surt reagerende stoffer enn de som anvendes i pulverblandingen som skal påføres, dvs. at det på startkjernen som består av de ovennevnte, organiske, spiselige syrer og de surt reagerende stoffer, kan påføres andre syrer og surt reagerende stoffer i blanding med bromhexin resp. bromhexinsalter på den ovenfor beskrevne rr-cte. Dessuten kan de sure komponenter i blandingen sem skal påføres kjerhene, bestå av flere av de ovennevnte syrer og surt reagerende stoffer.

I startkjernene anvendes særlig hensiktsmessig slike

sure steffer som oppviser tilnærmet kuleform, f.eks. vinsyre, sitronsyre, eplesyre, ravsyre, askorbinsyre, Na- eller kaliumhydrogensulfat og mono-natrium- eller -kaliumsalter av de flerverdige syrer og forbindelser så som ravsyreanhydrid,

som reagerer surt efter hydrolyse.

Ved at det foreligger sfæroide partikler, f.eks. avrundede granulatkorn eller pellets, blir den samlede dose av virkestoff oppdelt i flere hundre selvstendige, små retardformer.

Dermed sikres en statistisk jevn, i stor utstrekning reproduserbar passasje av de små retardformer omgitt av di ffusjonsmembran gjennom mave-tarm-kanalen.

Partiklene resp. pelletene oppnås som nevnt ovenfor

ved i og fer seg kjente fremgangsmåter, f.eks. ved hjelp av drageringsanlegg efter Merumeriza-fremgangsmåten fra syre-

og bromhexin-pulver ved hjelp av klebestoffoppløsninger. Fremstillingen skjer f.eks. også under anvendelse av en pelletiseringstallerken resp. av fuktighetsblandeanordninger med spesielle rørearir.er. Fortrinnsvis fremstilles imidlertid pelletene ved påføring av virkestoffet eller en virkestoff-suspensjon på startkjerner som består av de ovenfor beskrevne egnede syrer, i nærvær av et heftemiddel. Egnede heftemidler er klebestoffoppløsninger, så som stivelsesklister, sukkersirup og oppløsninger av gelatin, guar-gummi, celluloseeter (f.eks. metyl-, etyl-, hydroksyetyl-, hydroksyprcpylmetyl-cellulose) eller polyvinylpyrrolidon.

I detalj går man ved en foretrukket fremgangsmåte frem slik at avrundede startkjerner av vinsyre med en midlere diameter på 0,3 - 1 mm, fortrinnsvis 0,7 - 0,9 mm, i et egnet kar besprøytes jevnt med en alkoholisk polyvinylpyrrolidon-cppløsning og tilsettes deler av en blanding av 8 deler bromhexin, 1 del vinsyre og 1 del talkum inntil kulene igjen ruller fritt. Efter tørring gjentas denne prosess så ofte at den samlede blanding blir påført. De dannede bromhexin-pellets har en størrelse på 0,8 - 1,0 mm og består fortrinnsvis av mer enn 90% virkestoff og syre. Det er imidlertid også mulig å oppløse resp. suspendere virkestoffet i klebestoff-oppløsningen og påsprøyte denne oppløsning eller suspensjon jevnt på overflaten av startkjernene.

Fer fremstilling av retardtablettene blir vanligvis

først bromhexin eller salter derav blandet med de nevnte

sure stoffer i de beskrevne molforhold, granulert i fuktig eller tørr tilstand, og efter sikting og eventuelt efter tilsetning av ytterligere hjelpestoffer, f.eks. magnesium-

stearat, presset til tabletter med diameter på f.eks. 4-13 mm. De således fremstilte tabletter overtrekkes derefter med en lakk, hvis sammensetning skal beskrives nærmere nedenfor.

Omfangsrike in vitro og in vivo forsøk har vist at diffusjonslakken er av vesentlig betydning. Lakken som er sprøytet på retardformene, må ikke oppløse seg i den resporsjons-aktive del av gastrointestinaltrakten, idet overtrekket må

holde seg så lenge i intestinaltrakten til alt virkestoffet er diffundert ut. Overtrekket må helde tilbake den syre som befinner seg i kjernen, inntil alt det bromhexin som befinner seg inni, er oppløst. Hvis overtrekket går i oppløsning for tidlig resp. blir utett, vil det store overskudd av tilstede-værende tarmsaft trenge inn i det indre av bromhexin-retardformene og nøytralisere den syre som befinner seg der. Dermed kan på grunn av den praktiske uoppløselighet av bromhexin i tarmens pH-område, ikke mer virkestoff gå i oppløsning og bli resorbert. Den syre som er til stede inne i retardformene og som oppløser seg i den diffunderende væske, oppløser på sin side bromhexin og slipper dette gjennom membranen. Ved økningen av diffusjonsmembranens gjennomtrengelighet i intestinaltrakten, blir mer sur virkestoffoppløsning avgitt> i de nedre områder av

tarmkanalen. Dermed utjevnes den avtagende resorpsjons-hastighet i de nedre tarmavsnitt ved hjelp av den stigende tilførsel av diffundert virkestoffoppløsning. Dette forløp kan også oppnås elegant på annen måte: Således besprøyter man først den syre-startkjerne som anvendes ved fremstilling av granulatet for diffusjons-tablettene resp. for fremstilling av pelletene, med en opp-løsning av en retarderende lakk (se eksempel 5). Derved oppnås at tilførsel av syre for oppløsning av bromhexin ikke uttømmes resp. ved anvendelse av en tarmsaft-løselig lakk gradvis øker..

Det var overraskende og kunne absolutt ikke forutsees

at den sure bromhexin-oppløsning som kommer ut av preparatet, holder seg resorberbar i lengere tid, selv om f.eks. selv mikronisert bromhexin og bromhexin solubilisert med emulgatorer, som bringes inn i tarmkanalen, praktisk talt ikke viste noen resorpsjon.

Årsaken til denne uventede virkning kunne enten være en overmettet bromhexin-tarmscft-oppløsning som også kan iakttas in vitro, eller bromhexinet utfelles efter diffusjon i tarmsaften i tilnærmet molekyldispers form cg er i denne fint fordelte form tilgjengelig for videre resorpsjon.

Generelt kan dialysemembranene i bromhexin-legemiddelformene bestå av de vanlige mave- og tarmsaftuoppløselige retadlakker så som etylcellulose, acetylcellulose eller lakk-komponenter på akrylet- resp. metakrylatbasis (kjent under handelsnavnet Eudragit retard S og Eudragit retard L). Da. oppløst bromhexin imidlertid resorberes særlig raskt i det øvre tarmavsnitt efter å ha forlatt maven, hvilket kan føre til høye blodspeilspisser, mens resorpsjonshastigheten på den annen side avtar tydelig i de nedre tarmavsnitt, er et slikt retardovertrekk ubrukelig for fremstilling av legemiddel-former med langvarige blodspeil som gir høy biologisk tilgjengelighet.

Det er nu funnet at man kan unngå disse ulemper ved at

man bygger opp diffusjonsmembranen av overveiende tarmsaft-løselige og mavesaftuløselige lakker. Derved oppnår man at virkestoffet først frigjøres forsinket og derefter fremskyndet i de nedre tarmavsnitt.

En sammensetning av. 50 vekt% av en metakrylsyre-metakrylsyreester-kopolymer (syretall 180-200), kjent under handelsnavnet Eudragit S, og 5C vekt% hydroksypropylmetylcelluloseftalat, kjent under handelsnavnet F.P 55 (begge såkalte tarmsaftløselige lakker), har bl.a. vist seg å være særlig fordelaktig. For besprøytning av legemiddelformene anvendes f.eks. en 10 til 15%ig oppløsning av de to komponenter. Selv om et overtrekk som oppnås på denne måte, bare består

av såkalte tarmsaftløselige komponenter, skjer det i den resorpsjonsaktive del av intestinaltrakten overraskende ingen oppløsning av overtrekket. At slike overtrekk overhodet er mulige og i dette tilfelle til og med er særlig egnet, er overraskende av to grunner:

1. ' I tysk patent 24 15 490 og tysk uti.skrift 23 36 218

er det angitt at for å oppnå et stabilt overtrekk er det nødvendig med en andel på minr.t 30 resp. 15% overtrekk-bestanddeler som er uløselige i mave- og tarmsaften. 2. Det kunne ikke forutsees at det selv med 100% tarmsaft-oppløselig lakk overhodet kommer i stand en diffusjon, eftersom syre stadig blir oppløst i det indre av legemiddelformen og di ffunderer gjennom membranen.

Som tarmsaftoppløselige lakk-komponenter kan man ved

siden av de ovennevnte anvende alle såkalte mavesaftresistente lakker som f.eks. celluloseacetatftalat, etylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcellulosesuccinat, celluloseacetatsuccinat, hydroksypropylmetylcelluloseheksahydroftalat, celluloseacetat-heksahydroftalat, hydroksypropylmetylcellulosetrimellitat eller metakrylsyre-metakrylsyreester-kopolymer (syretall 300 til 330, også kalt Eudragit L) hver for seg eller i blanding.

Man kan også erstatte en viss del av de tarmsaftløselige lakker med lakker som er uløselige både i maven og i tarmen, uten at dette har for stor uheldig innvirkning på virkningen av den optimale retardform. Som slike lakker kan f.eks. anvendes lakker på akrylat- resp. metakrylatbasis, som er kjent under handelsnavnene Eudragit retard S og Eudragit retard L.

Her kan de syre- og tarmsaftuløselige lakk-komponenter utgjøre opptil 50 vekt%, fortrinnsvis opptil 30 vekti, og når det gjelder etylcellulose opptil 14 vekt%.

Som en sammenfatning kan det fastslås at bromhexins uvanlige egenskaper (ekstremt sterk pH-avhengighet av løseligheten, nesten uløselig fra pH 4,0) krever en spesifikt tilpasset dialysemembrantype, som muliggjør en viss pH-avhengig frigjøring. Overtrekkets sammensetning velges slik at det i pH-området opptil 4,0 viser en forsinket frigjøring og derefter med stigende pH viser en akselerert virkestoff-frigjøring. Legemidlenes oppholdstid og pH-verdien i maven og i de forskjellige tarmavsnitt varierer imidlertid sterkt fra person til person og for en person til forskjellige tider.

En pH-avhengig frigjøring har til følge at det oppstår store variasjoner i blodspeilet med tiden. Hvis man imidlertid fordeler den samlede dose av bromheksin på hundrevis av selvstendige, små retardformer, sikres en statistisk jevn, i stor utstrekning reproduserbar passasje av denne retardform gjennom mave-tarm-kanalen. Virkningene av forskjellene i pH-fall og mave-tarm-mctilitet hes de enkelte pasienter på bromhexin-blodspeil-forløpet vil derved i stor utstrekning bli utjevnet. Gjennomføring av prinsippet med en viss pH-avhengig frigjørings-styring favoriserer for bromhexin anvendelse av sfæroide partikler, . så som avrundede granulater eller pellets, fremfor bikonvekse

tabletter overtrukket med en dialysemembran.

Overtrekkene som anvendes ifølge oppfinnelsen, kan inne-holde de vanlige hjelpestoffer så som myknere, fuktemidler og farvestoffer. Hensiktsmessig anvendes farmakologisk godtagbare myknere som f.eks. av typen ftalsyre-, fosforsyre- eller sitronsyreestere cg pclyetylenglykoler, og fortrinnsvis anvendes glyceroltriacetat og ricinusolje.

Påføring av dialysemembranen på legerniddelformene skjer ved i og for seg kjente metcder. Dette kan finne sted i et raskt roterende kar eller i et fluidisert skikt ved påsprøytning av lakkoppløsningen som danner dif fus jonsrrembranen.

Dcseområdet for virkestoffet bromhexin ligger mellom

5 og 1C0 mg, fortrinnsvis mellom 15 cg 6C mg. Efter at de fremstilte sfæroide partikler er forsynt med en diffusjons-membran, fylles de f.eks. i hardgelatin-kapsler. Det er da mulig å blande pellets resp. partikler på forskjellige forsinkelsestrinn og eventuelt egså å tilsette uforsinkede virkestoffpartikler resp. pellets som såkalt startdose. Bromhexin-retardpartiklene kan også blandes ved andre farmasøytiske hjelpestoffer og presses til tabletter.

Dette er mulig for partikler resp. pellets med en diameter under 1 mm uten nevneverdig beskadigelse av diffusjonsmembranen. En slik tablett brytes opp i løpet av få sekunder efter inntak og frigir, slik som kapslene, de sfæroide tromhexin-retardpartikler (eksempel 1C).

Ved hjelp av foreliggende oppfinnelse overvinnes følgende problemer: a) Det er funnet frem til et prinsipp ved hjelp sv hvilket bromhexin kan holdes løselig i gastrointestinaltrakten,

idet løseligheten også er uavhengig av pH-verdien.

b) Det ble valgt et diffusjonscvertrekk som beskytter syren i flere timer mot fer tidlig bufring på grunn av tarmsaften som er til stede i stort overskudd. Overtrekket sørger for at det oppløste bromhexin går fullstendig ut av retardpelletene og utligner forskjellene i bromhexin-resorpsjonshastigheter i de enkelte avsnitt av gastrointestinaltrakten ved hjelp av en først forsinket og derefter påskyndet frigjøring ved videre vandring til de nedre avsnitt av intestinaltrakten; overtrekket bevirker således istedenfor en lineær frigjøring av virkestoffet, en pH-avhengig frigjøring. På grunn av fordelingen av virkestoffet i fortrinnsvis flere hundre retard-enkeltdoser, f.eks. i form av sfæroide partikler eller pellets eller avrundede granulater, utjevnes virkningene av de forskjellige oppholdstider og de forskjellige pH-verdier i gastrointestinaltrakten på blcdspeilet.

Av Fig. 1 fremgår det hvordan blodspeilet som oppnås ved en retardform fremstilt ifølge oppfinnelsen, adskiller seg fra det man får med en uforsinket form. Som uforsinket form ble valgt en sur oppløsning av bromhexin, som retardform bromhexin-pellets ifølge eksempel 7.

På figuren er fremstilt middelverdikurver for 8 forsøks-personer i hvert tilfelle. Blodplasmakonsentrasjonsverdiene for bromhexin ble bestemt efter passende opparbeidelse ved hjelp av kapillar-gasskromatcgLafi. Sammenligningen av bromhexin-plasmaspeil-forløpene efter percral administrering av 30 mg bromhexin som oppløsning og som pellet-retardform, viser at ved hjelp av depctpreparatet oppnås en med ca. 1 time forsinket begynnelse av resorpsjonen og en .forskyvning av plasmaspeil-maksimumet fra ca. 0,75 time (oppløsning) til 3 timer (depot). Det til dels klart høyere plasmaspeil mellom time: 3 cg time 24 for depct-formen viser at det over flere timer utvilsomt finner sted en resorpsjon fra tarmen. Dermed er det for første gang oppnådd at man til tross for at bromhexin er praktisk talt uoppløselig i pH-området i intestinal-trakten, ved hensiktsmessig fremstilling kan oppnå en resorpsjon.

Et forheld som for retardformer er meget uvanlig, viser seg ved sammenligning av flatene (AUC) under plasmaspeil-kurvene (x t S x):

Det er bemerkelsesverdig at den relative biologiske tilgjengelighet for depotformen er bedre enn for virkestoff-oppløsningen som normalt ansees å gi en optimal resorpsjon.

Oppnåelse av et aktivt bromhexin-depot-preparat for-langer valg av den optimale retardform, den optimale syre,

den optimale syremengde, den optimale overtrekksammensetning og den optimale overtrekkstykkelse. Den spesielle vanskelig-het består i at disse 5 parametere ikke kan variere uavhengig av hverandre, men derimot påvirker hverandre gjensidig.

De følgende eksempler ske.1 tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempe 1_ 1

10 kg avrundede vinsyre-st.artkjerner med en partikkel-størrelse mellom 0,6 og 0,8 mm fuktes jevnt i et roterende kar med en 10%ig alkoholisk polyvinylpyrrolidonoppløsning,

og derefter strøes inn en finpulverisert blanding av

bromhexin 8 deler

talkum 2 deler,

så lenge at pelletene igjen løper fritt. Efter en kert tørre-fase sprøyter man igjen inn klebeoppløsning og innfører derefter mer pulver. Ialt innføres på denne måte 3 kg av pulver-

blandingen, hvortil ca. 2,8 kg klebeoppløsning er nødvendig. De oppnådde virkestoffpellets er mellom 0,7 og 0,9 mm store cg inneholder ca. 18% bromhexjr; og 75% vinsyre. Pelletene tørres godt efter siste pulverpåføring.

Eksempel 2

30 kg ikke avrundede sitronsyre-startkjemer med en partikkelstørreIse på 0,5 til 0,63 mm ble under de samme betingelser som angitt i eksempel 1 sammen med 20 kg av en pulverblanding av 16 kg bromhexinhydroklorid og 4 kg vinsyre, bragt til en pelletstørrelse på 0,8 til 1,12 mm.

Som startkjerner (i hvert tilfelle 10 kg) ble dessuten anvendt de følgende syrer og surt recigerende stoffer: askorbinsyre, fumarsyre, eplesyre, ravsyre, natrium- eller kaliumhydrogensulfat, mononatrium- eller monokaliumsalter av de nevnte flerverdige organiske syrer.,

Som syrekompcnenter i den påførte blanding av 8 deler bromhexin resp. bromhexin-salt cg 2 deler syre anvendes ved siden av vinsyre og sitronsyre likeledes de ovennevnte syrer og salter. Dessuten kan også blandinger ov disse stoffer anvendes som sure komponenter. Forholdet mellom bromhexin og surt reagerende komponenter i blandingen som skal påføres kjernene, kan ved siden av det ovennevnte forheld på 8:2

også oppvise følgende verdier: 10:0, 9:1, 7:3, 6:4, 5:5, 4:6, 3:7, 2:8, 1:9.

Eksempel 3

I et hvirvelskikt-granuleringsapparat blandes 10 kg brom-hexinpulver med 22 kg fumarsyrepulver. Ved hjelp av 25 kg av en 5%ig hydroksypropylmetylcelluloseoppløsning (metylen-klorid/isopropanol) fremstilles ved langsom påsprøytning et oppbygget granulat. 90% av det tørrede, kuleaktige granulat ligger mellcm 0,6 og 1,0 mm. Innholdet av bromhexin utgjør ca. 3C%.

Istedenfor fumarsyre anvendes også sitronsyre, askorbinsyre, vinsyre, eplesyre, ravsyre, mononatrium- og monokaliumsalter av de nevnte flerverdige syrer, natrium- eller kalium-hydrogensulf at . Innholdet av bromhexin kan ved endring av blandingens sammensetning også oppvise følgende verdier: 5%, 10%, 20%, 40%, 50%.

Eksempel 4

15 kg sukkerkuler med en diameter på 0,6-0,8 mm fuktes jevnt i et roterende kar med en 5%ig alkoholisk hydroksy-propylcelluloseoppløsning, og derefter strøes inn en finpulverisert blanding av 7 kg bromhexincitrat, 2 kg fumarsyre og 1 kg talkum så lenge at pelletene igjen løper fritt.

Efter tørring og fukting innfører man igjen pulver. For påføring av den samlede pulvermengde trenger man ca. 12 kg klebeoppløsning. Efter grundig tørring og sikting forsynes bromhexin-virkestoffpelletene med en l%ig beskyttelsesfi lm av hydroksypropylmetylcellulose.

Eksempel 5

10 kg avrundede vinsyre-startkjerner med en partikkel-størrelse på 0,6-0,8 iun besprøytes i et roterende kar med en 12,5%ig alkoholisk oppløsning av en metakrylsyre-metakrylsyreester-kopolymer ("Eudragit S"). Ialt påfører man 1,5% lakk-tørrstoff. De overtrukne vinsyrepeHets overtrekkes nøyaktig som i eksempel 1 med bromhexin og talkum. Man påfører så

mye pulver at virkestoffinnholdet utgjør 12%.

Eksemp el 6

15 kg bromhexinhydroklorid, 55 kg fumarsyre og 9 kg polyvinylpyrrolidon blandes i 20 minutter i en kubusblander. Man tilsetter 0,4 kg magnesiumstearat og innfører pulveret efter kort tids blanding til valsekompaktor, efter hvilken det er anordnet et tørrgranuleringsapparat med siktinnretning. Fraksjonen 0,63 til 1,0 mm anvendes. Finere bestanddeler

føres tilbake og komprimeres påny og brytes opp. Den frasiktede fraksjon avrundes i et hvirvelskiktapparat ved besprøytning med en fortynnet talkumpasta, og derefter påsprøytes en 10%ig lakkoppløsning bestående av metakrylsyre-metakrylsyreester-kopolymer ("Eudragit S"), 8 deler,

kopolymer av akryl- og metakrylsyreestere ("Eudragit retard S"), 2 deler,

i isopropanol/aceton 7:3. Basert på granulatet påsprøytes 8% lakk og 1% polyetylenglykol 6000 som mykner.

In vitro virkestoff-frigjøring av bromhexin: Betingelser: USP XX-paddle-metode, 100 omdr./min., 37°C.

1. time, pH 1,2, USP-mavesaft

2-8. time pH 5,5, fosfatbuffer.

Frigjøringene ble i hvert tilfelle undersøkt under disse betingelser.

Resultat:

Eksempel 7

19 kg bromhexin-virkestoffpellets ifølge eksempel 1 besprøytes i et raskt roterende drageringskar med ledeplater med en oppløsning av

i 16,2 kg isopropanol/aceton 7:3. Som mykner tilsettes 180 g triacetin.

Efter tørring får man følgende frigjøringsverdier for bromhexin:

I 2. og 3. time ser man en tydelig økning av fri-gjøringen.

På analog måte ble også overtrekk med følgende sammensetning påsprøytet på pelletene fremstilt ifølge eksemplene 1, 2 og 4:

Eksempel 8

12 kg bromhexin-virkestoffpellets ifølge eksempel 5

i et hurtigroterende drageringskar med ledeplater besprøytes med en oppløsning av

metakrylsyre-metakrylsyreester-kopolymer

("Eudragit S") 720 g i 6,48 kg isopropanol.

Man får følgende frigjøringsverdier for bromhexin:

Som følge av isoleringen av vinsyre-startkjernen inntrer det for disse retardpellets-en økning av frigjøringen først fra 3. time. Pellets av denne art er særlig egnet til blanding

med uforsinkede starterpellets.

. Eksempel 9

Granulatet ifølge eksempel 3 presses efter blanding med 0,3% magnesiumstearat til 6 mm bikonvekse, 100 mg tunge

tablettkjerner.

5 kg av disse kjerner besprøytes i et drageringskar med en 10%ig oppløsning (aceton/isopropanol) av

Man påfører 6,5% lakktørrstoff på kjernene og får følgende frigjøringsverdier:

Selv om disse frigjøringsverider er nesten identiske med verdiene oppnådd med pelletene ifølge eksempel 7, ga in vivo undersøkelsen av disse retard-tabletter større variasjoner i bromhexin-plasmaspeilet, og en ca. 25% lavere biologisk tilgjengelighet enn pelletene.'

Eksempel 10

2 kg overtrukne bromhexin-pellets ifølge eksempel 6 blandes med 1,5 kg mikrokrystallinsk cellulose, 0,4 kg mais-stivelse og 0,1 kg polyvinylpyrrolidon. Efter tilsetning av 20 g magnesiumstearat efterblandes i ytterligere 5 minutter. Fra blandingen presses tabletter under svakt presstrykk.

Tablettene bryter sammen i løpet av ca. 45 sekunder, og bromhexin-frigjøringen fra de enkelte retardpellets er bare blitt uvesentlig raskere.

Eksempel 11

1,5 kg bromhexinhydroklorid, 1,0 kg melkesukker,

0,5 kg polyvinylpyrrolidon og 6,9 kg polyakrylsyre (handelsnavn Carbopol 940) fuktes med alkohol og granuleres derefter gjennom en sikt, maskevidde 1,5 mm. Efter tørring innblander man 0,1 kg magnesiumstearat og presser granulatet til 9 mm tabletter med vekt 200 mg.

Man får følgende frigjøringsverdier:

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en bromhexin-retardform bestående av sfæroide partikler eller tabletter forsynt med et overtrekk, karakterisert ved at de sfæroide partikler oppnås ved påføring av bromhexin og/eller dets salter sammen med en toksikologisk godtagbar syre resp. surt stoff på start-kjerner av en toksikologisk godtagbar syre eller surt stoff resp. på nøytrale start-kjerner i nærvær av et heftemiddel, og derefter påsprøytes lakkoppløsningen som danner overtrekket, resp. bromhexin og/eller dets salter sammen med toksikologisk godtagbare sure stoffer granuleres, presses til tabletter, og tablettene overtrekkes med en lakk, idet lakken i begge tilfeller består av 50-100 vekt% syreuløselige, tarmsaftløselige lakker og 0-50 vekt% av en mave- og tarmsaftuløselig kopolymer av akryl-og metakrylsyreestere resp. 86-100 vekt% syreuløselige, tarmsaft-løselige lakker og 0-14 vekt% etylcellulose, og overtrekket utgjør 2 til 30 vekt%, fortrinnsvis 3 til 20 vekt%, basert på vekten av de sfæroide partikler resp. tabletter.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av en bromhexin-retardform ifølge krav 1, karakterisert ved at det til 1 mol bromhexin-base resp. bromhexin-salt anvendes opp til 75 mol syre resp. surt stoff.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av en bromhexin-retardform ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at den anvendte totale virkestoffdose ligger mellom 5 og 100 mg bromhexin resp. bromhexin-salt.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av en bromhexin-retardform ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at de tarmsaftløselige lakker består av metakrylsyre-metakrylsyreester-kopolymerer (syretall 180 til 200) , hydroksypropylmetylcelluloseftalat, celluloseacetatftalat, etylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcellulosesuccinat, celluloseacetatsuccinat, hydroksypropylmetylcelluloseheksahydroftalat, celluloseacetat-heksahydroftalat, hydroksypropylmetylcellulosetrimellitat, metakrylsyre-metakrylsyreester-kopolymer (syretall 300 til 330), hver for seg eller i blanding med hverandre.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av en bromhexin-retardform ifølge krav 4, karakterisert ved at den tarmsaftløselige lakk består av 50 vekt% metakrylsyre-metakrylsyreester-kopolymer (syretall 180 til 200) og av 50 vekt% hydroksypropylmetylcelluloseftalat.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av en bromhexin-retardform ifølge krav 1, karakterisert ved at de sfæroide partikler inneholder en startkjerne bestående av syre eller surt stoff, som forsynes med et belegg av tarmsaft-løselige lakk-komponenter, hvorefter bromhexin resp. bromhexin-salt påføres.