DK160739B - Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt prostaglandinindeholdende praeparat til laegemiddelanvendelse - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt prostaglandinindeholdende praeparat til laegemiddelanvendelse Download PDF

Info

Publication number
DK160739B
DK160739B DK033580A DK33580A DK160739B DK 160739 B DK160739 B DK 160739B DK 033580 A DK033580 A DK 033580A DK 33580 A DK33580 A DK 33580A DK 160739 B DK160739 B DK 160739B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
preparation
prostaglandin
carbohydrate
polymer
process according
Prior art date
Application number
DK033580A
Other languages
English (en)
Other versions
DK33580A (da
DK160739C (da
Inventor
Olof Johansson
Ulf Ivar Ulmsten
Original Assignee
Perstorp Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Perstorp Ab filed Critical Perstorp Ab
Publication of DK33580A publication Critical patent/DK33580A/da
Publication of DK160739B publication Critical patent/DK160739B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160739C publication Critical patent/DK160739C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Description

i
DK 160739 B
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt stabilt prostaglandin-indeholdende præparat i form af hovedsageligt tørre partikler og beregnet til intravaginal og/eller intercervikal indgivelse som læge-5 middel.
Prostaglandiner, som er en gruppe fedtsyrederivater med kraftige biologiske virkninger, er inden for de sidste ca. 10 år blandt andet blevet anvendt inden for det medi- 10 cinske område til at fremskynde afslutningen eller til afbrydelse af graviditet ved forskellige typer af graviditetskomplikationer. Man har derved anvendt prostaglandiner i form af en opløsning til intreuterin eller intravenøs indgivning og tabletter til peroral indgivning. Ved 15 intravenøs indgivning ligesom ved peroral indgivning kræ ves høj dosis til opnåelse af tilstrækkelig effekt, hvilket imidlertid resulterer i almene bivirkninger, som f.eks. kvalme, opkastninger og diarré.
20 Ved intrauterin tilførsel optræder lignende bivirkninger.
For at opnå en tilstrækkelig effekt må tilførslen af pro-staglandinopløsning derved nøje reguleres og også udstrækkes over lang tid.
25 Fra DE patentskrift nr. 2 451 161 kendes et stabilt pro-staglandin-E-gruppe-indeholdende lægemiddelpræparat, der som stabilisator inderholder mindst én thiolforbindelse og/eller vandopløselig højmolekylær forbindelse og/eller vandopløseligt salt af disoxychlorsyre og foreligger som 30 frysetørret produkt. Dette præparat er beregnet til indgivelse som vandig opløsning ved injektion, og de angivne vandopløselige forbindelsen tjener blot til at stabilisere prostaglandinen i det frysetørrede præparat og i den deraf fremstillede vandige injektionsopløsning.
Man har også indgivet prostaglandin i form af en viskos opløsning i livmoderhalsen (cirvix uteri) for at frem- 35
DK 160739 B
2 skynde cervix’ udvidelse, hvilket letter eventuelt igangsætning af forløsningen. Lignende metodik er blevet anvendt til at lette og dermed reducere risikoerne ved en afbrydelse af graviditeten til fremkaldelse af legal 5 abort. Herved har man f.eks. anvendt hydroxypropylme-thylcellulose som viskositetsforøgende middel. Hensigten har da været, at opløsningen på grund af den høje viskositet bedre skulle blive liggende på behandlingsstedet (cervix uteri) og der frigøre prostaglandin, som siden 10 kan udøve en lokal effekt.
Tilberedningen af sådanne viskøse slim er imidlertid tidkrævende. Cellulosederivater, såsom hydroxypropylmethyl-cellulose, er nemlig højmolekylære og tungtopløselige.
15 Det er endvidere vanskeligt og tidkrævende at frembringe en homogen blanding af prostaglandin- og det opløste cellulosederivat. Den lange tilberedning resulterer i en formindskelse af prostaglandinaktiviteten og risiko for bakterievækst i præparatet. For at opnå en passende be-20 handling ved hjælp af præparatet må dette anvendes inden for nogle timer. Det tilberedte slim glider desuden let på slimhindeflader, og det er derfor svært at få slimen til at blive liggende på det påtænkte behandlingsområde.
25 Det har nu overraskende vist sig, at man ifølge den foreliggende opfindelsen kan overvinde de ovenstående problemer med tidligere anvendte prostaglandin-indeholdende præparater og opnå endnu mere lagringsstabilt præparat, som er særlig anvendeligt til intravaginal og/eller in-30 travcervikal indgivelse.
Dette opnås med det prostaglandin-indeholdende præparat fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angiv-35 ne.
3
DK 160739 B
Præparatet er fortrinsvis beregnet til at lette igangsætning af forløsning eller til anden lægemiddelanvendelse.
Ved fremgangsmåde ifølge opfindelsen anvendes fortrinsvis 5 prostaglandiner fra gruppe E eller F eller derivater der af. To meget passende prostaglandiner udgøres af prostag-landiner-E2 (PGE^) og prostaglandiner-F2ff (PGE2«). Også andre prostaglandiner kan imidlertid indgå i præparatet.
10 Det anvendte vanduopløselige, men kvældbare tværbundne polymere eller polymeriserede carbonhydrat er enten tidligere kendt eller kan fremstilles analogt med sådanne kendte polymere. Det kan udgøres af f.eks. et polymert carbonhydrat, f.eks. stivelse, dextran, inulin eller et 15 derivat deraf, såsom hydroxypropylstivelse eller hydroxy-ethylstivelse, eller polymeriseret carbonhydrat, f.eks. dextrin, saccharose, maltose, sorbitol eller et derivat deraf. De ovenstående kvældbare polymere kan være tværbundet på forskellig måde. Dette kan være frembragt 20 blandt andet ved reaktion og/eller polymerisation med et bifunktionelt organisk stof, såsom epichlorhydrin. Sådanne tværbundne polymere er kendt fra blandt andet de svenske patentskrifter nr. 169 293, 209 018 og 358 894.
Den ifølge opfindelsen anvendte kvældbare polymer kan in-25 deholde anioniske eller kationiske grupper. Sådanne grupper kan kemisk knyttes til polymeren før eller efter tværbindingen ifølge de svenske patenskrifter nr. 204 906 og 222 291.
30 En betydningsfuld egenskab ved det ifølge opfindelsen fremstillede præparat er dets kvældningsevne i vand. Kvældningsevnen udtrykkes i ml/g og kan bestemmes ved, at man lader 1 g af præparatet i form af tørre partikler fuldstændigt opkvældes i et måleglas indeholdende over-35 skud af vand, hvorefter det sedimenterede gelvolumen aflæses. Præparatet kan have en kvældningseven på 1,5 - 100 ml/g, fortrinsvis 2-50 ml/g, f.eks. mellem 4 og 20
DK 160739 B
4 ml/g.
Ifølge opfindelsen skal prostaglandinet som nævnt ovenfor absorberes og/eller adsorberes i den hydrofile, uopløse-5 lige, men kvældbare polymer. Dette kan f.eks. ske på den måde, at den tørre eller opkvældede polymer behandles med en prostaglandinopløsning. Hvis man anvender den kvældbare polymer i tør form, er det derved fordelagtigt, at der er en vis mængde vand til stede, således at polymeren 10 kvælder op til en gel, hvorved absorptionen af prostaglandin ind i den kvældbare polymer lettes. Derefter tørres præparatet. På grund af prostaglandinets temperatur-følsomhed er frysetørring en hensingsmæssig tørringsmetode.
15
Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede præparat kan anvendes i flere forskellige indgivningsfor-mer. Det kan således anvendes som sådant i form af hovedsageligt tørre partikler. Præparatet kan også anvendes 20 som komponent i en viskøs suspension, f.eks. opslæmmet i fysiologisk kogsaltopløsning eller suspenderet i f.eks. glycerol eller makrogol. Desuden kan præparatet indgå som aktiv komponent i andre tilberedningsformer, såsom salver eller vagitorier. De forskellige tilberedningsformer kan 25 steriliseres ved bestråling i forbindelse med tilvirkningen.
Hvis præparatet anvendes i form af tørre partikler eller som suspension, kan det passende indgives intravaginalt 30 og/eller intracervikalt ved hjælp af en injektionssprøjte forsynet med en slange.
Det omhandlede præparat har helt overraskende vist sig at have meget bedre egenskaber end tidligere kendte prostag-35 landin-indeholdende præparater. Det ifølge opfindelsen fremstillede præparat har blandt andet meget god lagringsstabilitet. Det kan således lagres i mindst et år 5
DK 160739 B
uden risiko for inaktivering eller komtamination. Desuden kan præparatet hurtigt tilberedes som suspension til f.eks. klinisk anvendelse. Den korte tilberedningstid giver en formindsket risiko for mikrobiel kontamination 5 og vækst. Suspensionens viskositet kan let reguleres ved, at man varierer mængden af suspensionsmedium. Ved anvendelse af præparatet er der ikke observeret uønskede systemiske eller lokale reaktioner.
10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende udførelseseksempler 1-4, og de fremstillede præparaters fordelagtige egenskaber belyses i de efterfølgende eksempler 5 og 6.
15 EKSEMPEL 1 550 g dextrin opløstes i 500 ml 2 N natriumhydroxidopløsning indeholdende 3,5 g natriumborhydrid. Den dannede opløsning førtes ned i en anden opløsning bestående af 800 20 ml toluen og 20 g stabilisator (forhandlet under navnet "GAC PE 510" af GAF Corporation, USA). Dextrinopløsningen blev emulgeret i toluenopløsningen under omrøring og opvarmning til 70 °C. Der tilsattes 50 ml epichl or hydrin, hvorpå reaktionen fik lov at forløbe i 4 timer ved 70 °C.
25 Reaktionsblandingen blev afkølet, hvorefter toluenet ud skiltes. Reaktionsblandingen blev vasket med vand, neutraliseret, vasket med sterilt destilleret vand, be handlet med 95% ethanol og suget tør. Produktet blev tørret ved 70 °C i 15 timer, hvorved der blev opnået 493 g 30 af produktet.
50 injektionsflasker å 10 ml blev hver påfyldt 0,7 g af det ovenfor fremstillede produkt (partikelstørrelse 50-100 wm), 25 til destilleret sterilt vand og 50 μΐ prostag-35 landinopløsning indeholdende 1% (vægt/volumen) prostag- landin-E2 i ethanol ("Dinoprostone" , Upjohn Ltd., Crawley, Sussex, England). Injektionsflaskerne blev ryst-
DK 160739 B
6 et til homogenisering efter tilsætningerne, hvorefter indholdet blev frysetørret.
Præparatet i en injektionsflaske er tilstrækkeligt til en 5 behandling. Præparatet havde en kvældningsevne på 6,3 ml/g. Præparatet anvendtes i forskellige former. Det anvendtes således (1) som tørre partikler, (2) som suspension i 5 ml steril fysiologisk kogsaltopløsning og (3) som suspension i 0,35 g Unguentum Macrogoli og 0,35 g 10 Macrogolum 400. Tilberedningerne blev homogeniseret før indgivningen.
EKSEMPEL 2 15 100 g sorbitol (Merck, Sorbit Griessform DAB 7) blev op løst i 80 g 50 vægt-% natriumhydroxidopløsning. Den dannede opløsning førtes ned i en anden opløsning bestående af 150 ml toluen indeholdende 4,5 g stabilisator "GAC PE 510". Sorbitolopløsningen blev 20 emulgeret i toluenopløsningen under omrøring og opvarmning til 70 °C. Der tilsattes 55 ml epichlorhydrin, hvorpå reaktionen fik lov at forløbe i 4 timer ved 70 °C. Reaktionsblandingen blev afkølet, hvorved toluenet udskiltes. Reaktionsblandingen blev vasket med vand, 25 neutraliseret, vasket med sterilt destilleret vand, behandlet med 95% ethanol og suget tør. Produktet blev tørret ved 70 °C i 15 timer, hvorved der blev opnået 39 g af produktet.
30 10 injektionsflasker å 10 ml påfyldtes hver 0,5 g af det ovenfor fremstillede produkt (partikelstørrelse 50-100 um), 60 ni prostaglandinopløsning indeholdende 0,50 mg prostaglandin-E2 i en vandig opløsning indeholdende 83 vægt-% ethanol. Injektionsflaskerne blev rystet til homo-35 genisering efter tilsætningerne, hvorefter indholdet blev frysetørret.
DK 160739 B
7
Præparatet i en injektionsflaske er tilstrækkeligt til en behandling. Præparatet havde en kvældningsevne på 10,6 ml/g. Præparatet anvendtes i form af tørre partikler.
5 EKSEMPEL 3 10 injektionsflasker å 10 ml påfyldtes hver 0,5 g dex- 6 tranbaseret produkt "Sephadex G-50" (partikelstørrelse 50-150 μΐη, Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) 10 og 60 μ1 prostaglandinopløsning indeholdende 0,50 mg pro-staglandin-E2 i en vandig opløsning indeholdende 83 vægt-% ethanol. Injektionsflaskerne blev rystet til homogenisering efter tilsætningerne, hvorefter indholdet blev frysetørret.
15
Præparatet i en injektionsflaske er tilstrækkeligt til en behandling. Præparatet havde en kvældningsevne på 9,4 ml/g. Præparatet anvendtes i form af tørre partikler.
20 EKSEMPEL 4 25 g hydroxyethylcellulose blev opløst i 500 ml 0,8 N natriumhydroxidopløsning indeholdende 2 g natriumborhydrid.
Den dannede opløsning førtes ned i en anden opløsning be-25 stående af 500 ml toluen indeholdende 20 g stabilisator, "GAC PE 510".
Hydroxyethylcelluloseopløsningen blev emulgeret i toluenopløsningen under omrøring og opvarmning til 70°C. Der 30 tilsattes 5 ml epichlorhydrin, hvorpå reaktionen fik lov af forløbe i 4 timer ved 70°C. Reaktionsblandingen blev afkølet, hvorefter toluenet blev skilt fra. Reaktionsblandingen blev vasket med vand, neutraliseret, vasket med sterilt destilleret vand, behandlet med 95% ethanol 35 og suget tør. Produktet blev tørret ved 70 °C i 14 timer, hvorved der blev opnået 17 g af produktet.
DK 160739B
8 10 injektionsflasker å 10 ml påfyldtes hver 0,3 g af det ovenfor fremstillede produkt og 100 ul prostaglandin-opløsning indeholdende 0,83 mg prostaglandin-E2 i en vandig opløsning indeholdende 83 vægt-% ethanol. Injek-5 tionsflaskerne blev rystet til homogenisering efter tilsætningerne, hvorefter indholdet blev frysetørret.
Præparatet i en injektionsflaske er tilstrækkeligt til en behandling. Præparatet havde en kvældningsevne på 92 10 ml/g. Præparatet anvendtes i form af tørre partikler.
EKSEMPEL 5
Langtidsstabiliteten af præparatet fremstillet ved frem-15 gangsmåden ifølge opfindelsen blev prøvet på følgende måde.
Et antal injektionsflasker indeholdende et frysetørret præparat fremstillet ifølge eksempel 1 blev opbevaret ved 20 stuetemperatur. Hver flaske indeholdt 0,5 mg prostaglan-din-E2 (PGE2). PGE2-indholdet i disse flasker blev prøvet efter 4, 6, 8, 18 og 52 uger og fandtes at være henholdsvis 97,2, 97,8, 96,1, 95,5 og 92,5% af det oprindelige indhold.
25
Producenten (The Upjohn Company) af det prostaglandin-E2, som indgår i de ifølge eksempel 1-4 fremstillede præparater, har tidligere vist (se Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 68 No. 1, side 114-115, jan. 1979), at sta-30 biliteten af prostaglandin-E2 ved opbevaring ved stuetemperatur (25 °C) synker hastigt efter ca. 6 måneders lagring. Efter 12 måneder er der således kun ca.
65% af det oprindelige indhold af prostaglandin-E2 tilbage. Præparatet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge 35 opfindelsen har således en meget bedre lagringsstabilitet end den rene forbindelse (PGE2).
DK 160739 B
9 EKSEMPEL 6 I 10 injektionsflasker blev indvejet 0,7 g præparat fremstillet ifølge eksempel 1 og indeholdende 0,25 mg pro-5 staglandin-E2. Præparatet blev tilsat 2,6 ml fysiologisk kogsaltopløsning, hvorved det kvældede op til en viskos suspension i løbet af 30 sekunder. Der blev opnået en let håndterbar suspension til direkte anvendelse.
10 Ti kvinder blev behandlet med en enkelt dosis af den ovenfor fremstillede suspension ved intracervikal indgivelse. Før indgivelsen af præparatet blev cervixdilata-tionen registreret ved hjælp af et Hegar-instrument. Cer-vixkonsistensen blev bedømt ifølge en enkel skala, 1 = 15 hård, 2 = temmelig blød og 3 = blød. Kvinderne blev overvåget natten over på sygehuset og instrueret om at notere mulige bivirkninger af præparatet. Næste morgen, dvs. ca.
12 timer efter indgivelsen af præparatet, bedømtes cer-vixkonsistensen.
20
Aborten udførtes ved dilatation og evakuering. Patienterne forlod sygehuset ca. 6 timer efter det kirurgiske indgreb. Patienterne blev kontrolleret efter 1 og 4 uger. Resultaterne og cervixudvidelsen angives i den følgende 25 tabel og beskrivelse.
Før behandling Efter behandling cervixdilatation 4,4 mm 9,1 mm cervixkonsistens 1,3 2,3 30
Man opnåede ved behandlingen en hurtig udvidelse af cervix, som lettede den efterfølgende abort. Der blev ikke iagttaget nogen uønskede systemiske eller lokale reaktioner under eller efter behandlingen med præparatet 35 fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Claims (6)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et stabilt prostag-5 landin-indeholdende præparat i form af hovedsageligt tørre partikler og beregnet til intravaginal og/eller intra-cervikal indgivelse som lægemiddel, kendetegnet ved, at en prostaglandinopløsning indeholdende vand sættes til hovedsageligt tørre polymerpartikler af et tvær- 10 bundet polymert eller polymeriseret carbonhydrat, som er uopløseligt i vand, men har evnen til at opkvældes i vandholdige væsker under dannelse af en gel, til absorption og/eller adsorption af prostaglandin i polymeren, og at det fremkomne produkt tørres. 15
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at carbonhydratet udgøres af stivelse, dextran, inulin, cellulose, dextrin, saccharose, maltose, sorbitol eller et derivat deraf. 20
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der som polymer anvendes et polymert eller polymeriseret carbonhydrat, som er tværbundet ved omsætning med et bifunktionelt stof, f.eks. epichlorhydrin. 25
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at tværbindingen af det polymere eller polymerisere-de carbonhydrat gennemføres ved opløsning af carbonhy-dratpolymeren i en alkalisk opløsning og blanding af op- 30 løsningen med en anden opløsning indeholdende et organisk opløsningsmiddel, hvorpå der tilsættes et bifunktionelt stof.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet 35 ved, at carbonhydratpolymeren opløses i en opløsning indeholdende natriumhydroxid, og den resulterende opløsning blandes med en anden opløsning indeholdende toluen DK 160739 B under dannelse af en emulsion, hvorpå der sættes epi-chlorhydrin til emulsionen.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at produktet tørres ved frysetørring. 10 15 20 25 30 35
DK033580A 1979-01-29 1980-01-28 Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt prostaglandinindeholdende praeparat til laegemiddelanvendelse DK160739C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7900737A SE431821B (sv) 1979-01-29 1979-01-29 Lagringsstabilt, prostaglandininnehallande medicinskt preparat
SE7900737 1979-01-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK33580A DK33580A (da) 1980-07-30
DK160739B true DK160739B (da) 1991-04-15
DK160739C DK160739C (da) 1991-09-30

Family

ID=20337129

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK033580A DK160739C (da) 1979-01-29 1980-01-28 Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt prostaglandinindeholdende praeparat til laegemiddelanvendelse
DK316186A DK160740C (da) 1979-01-29 1986-07-03 Stabilt prostaglandin-indeholdende praeparat til anvendelse som abortfremkaldende middel

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK316186A DK160740C (da) 1979-01-29 1986-07-03 Stabilt prostaglandin-indeholdende praeparat til anvendelse som abortfremkaldende middel

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4352790A (da)
JP (1) JPS55102512A (da)
BE (1) BE881351A (da)
DE (1) DE3001454A1 (da)
DK (2) DK160739C (da)
FR (1) FR2447191A1 (da)
GB (1) GB2041220B (da)
NL (1) NL190693C (da)
NO (1) NO153520C (da)
SE (2) SE431821B (da)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0016652B1 (en) * 1979-03-21 1985-08-21 National Research Development Corporation Composition for the controlled release of an active substance and process for its preparation
US5079009A (en) * 1979-03-21 1992-01-07 National Research Development Corporation Controlled release compositions including polyethylene oxide with urethane cross-linking
IT1131833B (it) * 1980-06-20 1986-06-25 Crinos Industria Farmaco Eccipienti per sostanze spermicide
ZA831186B (en) * 1982-03-22 1983-11-30 Upjohn Ltd Gelled pge2/triacetin solutions
AU546872B2 (en) * 1982-06-16 1985-09-26 Unilever Plc Skin treatment compositions containing a fatty acid or ester
US4675182A (en) * 1983-02-12 1987-06-23 Bayer Aktiengesellschaft Complexes of prostaglandins
DE3307816A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Prostaglandin-haltiges pharmazeutisches praeparat und seine herstellung
GB8403360D0 (en) * 1984-02-08 1984-03-14 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
DE3428264A1 (de) * 1984-07-27 1986-03-06 Schering Ag Gelhaltige pharmazeutische zubereitungen
IE59361B1 (en) * 1986-01-24 1994-02-09 Akzo Nv Pharmaceutical preparation for obtaining a highly viscous hydrogel or suspension
JP2590358B2 (ja) * 1988-03-01 1997-03-12 正雄 五十嵐 子宮内膜症治療用の子宮内又は膣内投与製剤
JPH03220201A (ja) * 1988-11-18 1991-09-27 Eisai Co Ltd プロスタグランジン類と多糖類の結合体
CH678697A5 (da) * 1989-04-03 1991-10-31 Warner Lambert Co
EP0661052A1 (en) * 1991-11-08 1995-07-05 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical preparation containing prostaglandin compound for rectal or vaginal administration
US6946442B2 (en) * 1994-11-30 2005-09-20 Asif Syed Ahmed Method of hastening cervical ripening
DK0828495T3 (da) * 1995-06-01 2003-02-24 Searle & Co Misoprostolholdige faste stabiliserede dispersioner
US6103765A (en) 1997-07-09 2000-08-15 Androsolutions, Inc. Methods for treating male erectile dysfunction
EP1005336A4 (en) 1997-07-09 2001-01-17 Androsolutions Inc IMPROVED METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING MALE ERECTIONAL DISORDERS
FR2766709B1 (fr) 1997-07-31 2000-04-07 Dominique Cingotti Procede pour la preparation d'un extrait de principes actifs sous forme de microgranules a base de fibres alimentaires entierement solubles destines a differentes formes galeniques
US6031002A (en) * 1998-05-01 2000-02-29 Michael Ebert Method for enhancing female sexual response and a composition therefor
US5891915A (en) * 1998-05-01 1999-04-06 Wysor; Michael S. Method for enhancing female sexual response and an ointment therefor
US20070191320A1 (en) * 1998-12-10 2007-08-16 Nexmed Holdings, Inc. Methods of treatment for female sexual arousal disorder
US6486207B2 (en) 1998-12-10 2002-11-26 Nexmed (Holdings), Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
US6825234B2 (en) 1998-12-10 2004-11-30 Nexmed (Holdings) , Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
GR1004266B (el) * 2001-04-30 2003-06-18 Ηλιας Κ. Παπαδοπουλος Φαρμακευτικο παρασκευασμα για την διαγνωση και θεραπεια της στυτικης δυσλειτουργιας
US20050181030A1 (en) * 2003-01-03 2005-08-18 Mo Y. J. Topical stabilized prostaglandin E compound dosage forms

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3948254A (en) * 1971-11-08 1976-04-06 Alza Corporation Novel drug delivery device
US3875300A (en) 1972-12-18 1975-04-01 Ortho Pharma Corp Composition for sustained release of a medicament and method of using same
US3888975A (en) * 1972-12-27 1975-06-10 Alza Corp Erodible intrauterine device
US4036954A (en) * 1973-11-02 1977-07-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Stable prostaglandin E group-containing formulation
AR205997A1 (es) 1973-11-21 1976-06-23 American Cyanamid Co Resina de poliester normalmente solida biodegradable e hidrolizable
CH616694A5 (en) * 1974-06-27 1980-04-15 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of crosslinked, water-insoluble, hydrophilic copolymers
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
JPS5256148A (en) * 1975-10-16 1977-05-09 Agency Of Ind Science & Technol Process for preparing active substances having improved
GB1554783A (en) 1976-01-05 1979-10-31 Population Res Inc Pharmaceutical compositions for use in the permanent sterilization of female animals
DE2709804C2 (de) * 1976-03-12 1986-03-13 Ono Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka Prostaglandin-analoga, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
GB1551620A (en) * 1976-12-13 1979-08-30 Ici Ltd Delivery means for biologically active agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK316186D0 (da) 1986-07-03
NL190693C (nl) 1994-07-01
GB2041220B (en) 1983-07-27
NL8000426A (nl) 1980-07-31
JPS55102512A (en) 1980-08-05
NO153520C (no) 1986-04-09
SE442167B (sv) 1985-12-09
NL190693B (nl) 1994-02-01
US4352790A (en) 1982-10-05
SE7900737L (sv) 1980-07-30
FR2447191B1 (da) 1983-07-22
DE3001454C2 (da) 1990-05-10
DK316186A (da) 1986-07-03
NO800186L (no) 1980-07-30
DK33580A (da) 1980-07-30
BE881351A (fr) 1980-05-16
DK160740C (da) 1991-09-30
DE3001454A1 (de) 1980-08-07
DK160740B (da) 1991-04-15
JPH0140013B2 (da) 1989-08-24
NO153520B (no) 1985-12-30
SE7910354L (sv) 1980-07-30
DK160739C (da) 1991-09-30
SE431821B (sv) 1984-03-05
FR2447191A1 (fr) 1980-08-22
GB2041220A (en) 1980-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK160739B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt prostaglandinindeholdende praeparat til laegemiddelanvendelse
KR940011241B1 (ko) 고점성 하이드로겔 또는 현탁액 형성용 약학적 제제의 제조방법
TW457095B (en) Pharmaceutical formulations comprising epothilones and lyophilised compositions comprising epothilones
MXPA03008498A (es) Procesamiento en dos fases de polimeros termosensibles para uso como biomateriales.
BRPI9609534B8 (pt) processo para preparar uma composição de gel de polissacarídeo biocompatível reticulada, e, composição de gel de polissacarídeo.
WO2015179997A1 (zh) 多羟基聚合体栓塞微球及其制备工艺
WO1983001198A1 (en) Method and composition for treating a patient suffering from interferon-susceptible disorder
BR112012024673B1 (pt) Composição farmacêutica anestésica termogelificante e uso da mesma para a preparação de um medicamento para o tratamento de dor
JP2001526246A (ja) 薬剤送達及び／又は癒着防止のための方法及び組成物
US3935303A (en) Base for ophthalmological medicinal preparations and on ophthalmological medicinal film
CN111420126A (zh) 一种医用水凝胶、其成套原料及应用
WO2020010616A1 (zh) 用于内镜手术的组合
DK162510B (da) Toerstoffer til fremstilling af stabile suspensioner indeholdende 4-hydroxy- eller 4-acyloxy-4-androsten-3,17-dioner, fremgangsmaade til fremstilling af toersofferne samt suspensioner fremstillet ud fra toerstofferne
Ulmsten et al. A new gel for intracervical application of prostaglandin E2
JP7454288B2 (ja) 新規な獣用子宮注入剤の調製方法
TW200302106A (en) Combinations of viscoelastics for use during surgery
CN115607506A (zh) 含重组人碱性成纤维细胞生长因子无水膏剂制备方法
EP0386688B1 (en) Method for preparing hydrogel preparations and xerogel preparations
JPH06500767A (ja) 医薬組成物
JP2003534054A (ja) シリコーン製剤の滅菌方法
CN112999419B (zh) 一种凝胶及其制备方法
RU2152204C1 (ru) Ректальное средство
RU2774597C1 (ru) Способ получения лекарственного средства
CN116350572A (zh) 可注射原位凝胶缓释递药系统、载药制剂及其制备方法
CN109646392A (zh) 一种含克林霉素磷酸酯的凝胶剂及其制备工艺

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired