JPH06500767A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬組成物 発明の説明 本発明は、創傷治ゆ医薬および基剤材料を含有する水溶性の圧縮された凍結乾燥 製剤に関する。従って、本発明は局所投与を目的とす・る医薬製剤に関する。

本発明の背景 創傷処理において局所治療用に入手可能な多種の製剤タイプが存在している。溶 液、粉末、流体懸濁液又は乳化剤および半固体である。クリーム、軟こう、ペー ストおよびゲルの如き半固体は、特別な局所的要求を満たしており、該要求にお いて、半固体は長期間、一般にはそれらが創傷滲出物により洗い落とされるか、 又は創傷面を洗浄することにより洗い出されるまで、適用表面に粘着することが できる。同様に、溶液は留まる性質に劣る。医薬は、創傷組織と接触する装飾具 、消毒綿、フィルム又はガーゼに含浸又は装入することにより創傷に適用するこ とができる。

凍結乾燥は、周知の乾燥プロセスである。医薬を含む混合物の凍結乾燥は公知で ある。このような混合物を凍結乾燥する理由は、安定な製剤を得るためであり、 更に長期の保存寿命を提供するためである。得られた生成物は凍結乾燥物と言う ことができる。

このような凍結乾燥物を用いる常法は、使用前にそれを容剤、好ましくは水中に 溶解することである。この手順は再構成と呼ばれる。

得られた溶液は、患者が他の類似の医薬のように用いる医薬を構成する。

このような凍結乾燥製剤の例は、公告判番３０８．３２８を有するヨーロッパ特 ″許出願２３８において記載されている。

このような凍結乾燥した製剤の例は、公告番号３０８，２３８を有するヨーロッ パ特許出願に記載されている。その例７に、ヒドロキシプロピルメチルセルロー スおよび表皮成長因子を含む凍結乾燥物が記載されている。

ある期間、以下の内容は認められてきた。すなわち、細胞増殖のそれらの刺激と 分化のため、多くの局所因子は創傷治ゆに関し強強効果を有するであろう。

幾つかの医薬は、創傷治ゆ効果を有するものとして公知である。

例えば、上方の下垂体ホルモンであるヒト成長ホルモン（以下、ｈＧＨと称す） が創傷治ゆ効果を有することは公知である。ｈＧＨは、局所的に投与できる。創 傷治ゆに関するｈＧ）ｌの効果は成長因子を介してもたらされるものと考えられ ている。単球に対する特異的成長ホルモンレセプターが見出された。　ｈＧＨは 、周知の成長ホルモン因子、すなわちｐＤＧＦ、ＥＧＦ、　ＴＧＦ−αおよびｂ ＦＧＦのバラクリンデリバリ−に対し卓球に影響しうる。他の説明は以下の如く である。すなわち、ｈＧＨはＩＧＦ−１のオートクリンデリバリーに対し線維芽 細胞に影響する。

ＩＧＦ−Ｉは線維芽細胞に対しミトロゲン（−ｉｔｒｏｇｅｎ）効果を示すと言 うように提示された。

本発明の目的は、創傷治ゆ製剤として好都合に使用できる医薬製剤を入手可能と することにある。

発明の詳細な説明 驚くべきことに、以下の内容が見出された。すなわち、創傷治ゆ薬を含有する凍 結乾燥物をもしも一定程度に圧縮すれば、好都合には創傷上に又は創傷内に直接 適用できる製剤が得ることができる。

凍結乾燥物は、創傷治ゆ効果を有する医薬と基剤材料の溶液もしくは懸濁液を凍 結乾燥させることにより得られる。凍結乾燥物中の医薬の含量は、好都合には、 ０．１〜ｌＯ％（ｗｔ／ｗｔ）である。しかる後、凍結乾燥物を圧縮し、柔かく かつ柔軟性、のある製品が得られ、これは、創傷に適用した場合、患者を全く又 は殆ど悩ませない。好都合には、凍結乾燥物は最初の量の約１／２から約１／１ ０、好ましくは約１／３から約１／６に圧縮される。

本発明の圧縮凍結乾燥物の密度は、好ましくは約５０■／ｄ〜約２００ｇ／ｄ、 より好ましくは約６０■／Ｃ１１〜約１２０ｇ／ｃｄである０本発明の圧縮され た凍結乾燥物の厚さは、好ましくは０．２〜１．５ｍである。

本発明の圧縮凍結乾燥物中に存在する基割物質は、好都合にはゲル化剤である。

用いられるゲル化剤は、組成物中の医薬に対し化学的に不活性でなければならな い。従って、ゲル化剤は非イオン性でなければならない、更に、ゲルは凍結乾燥 前に調製されねばならないので、ゲル化剤は完全に溶解して透明なゲルを生成し なければならない、更に、用いるゲル化剤は、ヒドロゲルが２．３時間以内に十 分な量の医薬を放出するように仕向けなければならない。更に、ゲル化剤はヒド ロゲルを形成しなければならず、このヒドロゲルは凍結乾燥により凝集性の多孔 性凍結乾燥マド肝ノクスの生成を許容する。

これらの特性を有するゲル化剤は、特定のセルロースエーテル化合物、特にヒド ロキシエチルセルロース、ヒドロキシブロビルセルロースヒドロキシブロビルメ チルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびメチルセルロース、 最も好ましくはヒドロキシエチルセルロース（以下、ＨＥＣと称す）である。

本発明の材料は、次のような工程により調製することができる：ａ）その中に溶 解した医薬を含有する液体ヒドロゲルを形成する工程、ヒドロゲルの粘度は好ま しくは約５００〜約１０．０ＯＯｃｐｓ　、最も好ましくは１０００〜約４００ ０ｃｐｓである、ｂ）その中に均質に分散した医薬を含有す、る凍結乾燥マトリ ックスを形成するため層内中の溶液を凍結乾燥する工程、およびＣ）マトリック スに圧力を加え柔軟性シートを形成する工程、ここで医薬はｄ当たり有効な用量 の濃度にある。

本発明の創傷治ゆ材料は、多孔性構造を有する柔い柔軟性シートである。

圧縮した凍結乾燥物を創傷に直接載置できることが患者にとって大変好都合であ る。従って、患者は、凍結乾燥物の再構築をする必要がない、加えて、圧縮した 凍結乾燥物を調製することができ、この乾燥物から所望の大きさの部分に切断し 又は穴開けして創傷に適用することができる。

以下の内容が見出された。すなわち、湿気の存在下ではある種の薬、例えばｈＧ Ｈは保存中に生物学的活性を失う、このような活性の損失は、このような薬、例 えばｈＧＩＩを含有する水性皮膚製剤の保存を不可能とする。本発明は、医薬的 手段を含有する安定な凍結乾燥製側を提供することにより活性の損失を防止する 手段を提供する。

本発明は、医薬と生学的、化学的、および物理的に協合し得るゲル化剤を含む組 成物を調製する手段を提供する。

今日まで、ｈｌＪは創傷治ゆの適用に用いるのに適した製品を得るため、ゲル化 剤とエキステンダーと共に凍結乾燥されてはいなかった。

本発明の他の重要な面は、ビヒクル中でのポリエチレングリコール（以下、ＰＥ Ｇと称す）の使用である。　ＰＥＧは、凍結乾燥シートに柔さと平滑さを与える バルク剤として作用する。ＰＥＧは皮膚科学的に許容できかつ種々の薬、例えば ヒト成長ホルモンを含んでなる組成物中で化学的に不活性である。更に、ＰＥＧ はヒドロゲルの粘度に対し極めて小さな効果しか存しない。ＰＥＧは凍結乾燥マ トリックスに対し柔さを与え、更にその表面が氷状および硬くなるのを防止する 。

幾つかの薬、例えばｈＧＨ２緩衝剤、タライサンロテクタント（ｃｒｙｏｐｒｏ ｔｅｃｔａｎｔｓ）および非イオン界面活性成分は、ヒドロゲル中に含まれる。

好ましくはホスフェート緩衝液（ｐ）Ｉ　７．０〜７．５）、ツイーン８０、マ ニトールおよびグリシンが用いられる。

本発明は、両面が平滑である、軟くかつ柔軟性のシートを製造する方法に関する 。

前記の方法で製造されるシートの別の利点は、幾つかの薬、例えばｈＧＨの速や かな放出にある。シートは水性媒質と接触後期めはヒドロゲルを形成し、次いで 薬例えばｈＧＨの１００％までを周囲の水性媒質に放出する。

本発明の柔軟性シートは、本発明の一面をも形成する包帯である裏材料と一緒に することができる。最も好ましくは、薬物を配合したシートは、統合された薬物 を添加した創傷カバーをもたらす接着包帯に粘着する。シートは、該シート中の 材料と同じヒドロコロイドを含んでなるヒドロコロイド包帯と一緒にすることが できる。包帯中のおよびシート中のヒドロコロイドは、直線状に局所的に膨潤し そして創傷のくぼみ内に拡がり、そこでは、創傷床に対し浸透圧と物理的圧力が 加わる。

凍結乾燥シートはヒドロコロイド包帯又はフィルムと結合した製品の可能性を与 え、そこではシートは包帯又はフィルムと粘着する。

創傷包帯は包範囲の材料を包含するためここでは用いられかつ吸収剤、外科的粘 着テープおよび包帯を含有する。

本発明を図面を参照しつつ説明する。

図１は本発明に係る凍結乾燥製品の走査型電子顕微鏡検査を示し、図２は図１と 同じ走査型電子顕微鏡検査を示すが、゛より大きなスケールである。

本発明を以下の実施例により更に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定さ れるものではない。

例１ 平滑で、柔くかつ柔軟性の乾燥シートを調製する方法は次の通りである２１．０ ％のＰＥＧ　６０００および１．５％のヒドロキシエチルセルロース（ナトロゾ ールＩ（ｘ　Ｐｈａｒｓ２５０　（登録商標）を有する溶液を水中で調製した。

Ｂ−ｈＧＨ（生合成ｈＧＨ）を添加し、最終濃度、１ｇのゲル当たり２００．ｃ ｒｇを得た。ゲルを５Ｃ１１の直径のペトリー皿内に３−の層で載置した。

ゲルを凍結乾燥した。乾燥ゲルは柔か（かつ均質であった。これを薄い（１■） 軟シートに加圧し、適当な大きさの小片に切断した。

トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中の試験管内の力学的研究において、シートは溶 解しており、０．５時間（３７℃）中で１００％のｈＧＨが放出していることが 認められた。

上記の如く調製されたヒドロゲルを、７．５ａｆのバイアル中３■の層で載置し た。バイアルを凍結乾燥チャンバー内に投入し、次の凍結乾燥サイクルを用いた ： 工程１）１気圧−４０°Ｃで４時間 工程２）全真空で一３０°Ｃで１時間 工程３）全真空で一３０℃で３／４時間工程４）全真空で一２０℃で４時間 工程５）全真空で０℃で１５時間 工程６）全真空で３０℃で１１時間 工程の終りにバイアルを凍結乾燥器内で閉じた。サンプルをｈＧＨおよびそのポ リマーおよびダイア形に対し、更に水分含量に対し分例２ ｈＧＨ含有乾燥ゲルの安定性を研究するために、例１に記載する如（，７，５ｄ のガラス製のバイアル中、３■の層に凍結乾燥した。

加速した安定性の研究のため、次の組成物を調製した：組成物　ａ　ｌ）　（対 照 ＩｔＧ）Ｉ（Ｉυ）　５５５５Ｉｔｌ グリシン　１．３　１３　１．３　１．３　■マニトール　３６　■ ＮａＨｚＰＯａ　・Ｈｚｏ　、７　．７　．７　．７　１１ｇＮａＪＰＯ，’１ ２ＨｚＯ５，３５，３５，３５，３■ＰＥＧ　６０００　８．Ｏｍｇ ’）イー７８０　２．０　２．０　１１ｇバイアルを２５°Ｃおよび３７℃で２ ，４および８週間保存した。

結果を以下の表に示す。

データは次の内容を示している。すなわち、ｈＧＨを含有する乾燥ゲルは安定で あり、凍結乾燥ゲル中のｈＧＨは、非経口用として通常の組成物である対照の安 定性と同様の安定性を有している。

例３ この例は、ヒドロキシエチルセルロースが、本発明の目的に対し、ｈＧＨと両立 することを示している。

ｈＧＨと水中０．６％のヒドロキシエチルセルロースを含有する以下の製剤を、 ラットにおけるチビア（Ｔｉｂｉａ）試験により生物学的活性に対して試験した 。

次の成分から成るヒドロゲルを作成した：ｈＧＨ（ノルディトロピン（登録商標 ）ン。

４１０／Ｉ１１：　１０００１１１　＃ヨび５００．ｆｆｉ。

塩化ナトリウム溶液（０，９％）　：　９．００　ｄ。

チビア試験からの結果によれば、このヒドロゲル中のｈＧ）ｌの生物学的活性は 保持された。

試験管内ｈＧ）ｌ−レセプター分析を、１．２％ヒドロキシエチルセルロースを 含有する水性組成物と、ゲル化剤を含有しない対照組成物とを比較することによ り行った。用いた細胞は、ＩＭ−９ヒト細胞系であった。分析は、公知のラベル 化ｈＧＨ（”’Ｉ−ｈＧＨ）と未知ｈＧＨサンプル間の競争に基づく、測定した 放射能は、組立てられた標準曲線に関連している。

１、ｈＧＨ：水中１２ＩＵ／ｄ　（対照）２、ｈＧＨ：　１．２％ナトロゾール Ｈｘ　Ｐｈａｒｍ水中１２ＩＵ／ｉｄ二種の成分間では著るしい相違はなかった 。

例４ この例においては、２種の圧縮乾燥ゲル製品の物理的性質が特徴づけられる。

乾燥ゲルを、次の組成物の凍結乾燥ヒドロゲル溶液により調製した。

Ａ　Ｂ ナトロゾールＨｘ２５０　Ｐｈａｒｍ、　１．５　１．５　％ＰＥＧ　６０００ 　１．０　１．０　％ＮａｚＨＰＯ＜、２ＨｚＯ，１９％ ＮａＨｔＰＯ４，Ｌｏ　、０３７　％ 殺菌水を加える　１００　１００　％ ２７ｇのヒドロゲル溶液を９１のペトリ皿に満たし次いで凍結乾燥した。

得られた乾燥ゲルは、４＋ｗ＋の高さを有していた。それらを直径１０１の円板 に穴あけした。

ＤＩＮ　５３４５５に従って、引張り強度の試験を行ったニゲルタイプＡ　：　 ０．０９３Ｎ／ｃｄ　Ｂ　：　０．０９５Ｎ／ｄＤＩＮ　５３４５５３に従って 、耐圧力の試験を行ったニゲルタイプＡから得れた圧縮性凍結乾燥製品の走査型 電子顕微鏡検査を行った。円板の断面を調べそしてシートの多孔質構造が、図１ および図２において、ＥＳ！ｌ−写真により明らかに示される。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） １　特許出願の表示 ＰＣＴ／ＤＫ９１１０　Ｏ１５６ ２発明の名称 医薬組成物　、 ３　特許出願人 住所　デンマーク国、デーコー−２８８０，バグスバエルトノポ　アレ（番地な し） 名　称　ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ４代理人 請求の範囲 含有する圧縮された凍結乾燥製品の形態にあることを特徴とするものであって、 ここにおいて凍結乾燥製品は元の容積の約１／２から約１／１０に圧縮されてい る、前記創傷治ゆ材料。

２、医薬がヒト成長ホルモンである、請求の範囲第１項記載の材ドロキシエチル セルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ ース、メチルセルロース又はヒドロキシエチルメチルセルロース、好ましくはヒ ドロキシエチルセルロースである、請求の範囲第１項又は第２項記載の材料。

４、材料が、約３０００〜約２０，０００、好ましくは約６０００〜約８０００ の分子量を有するＰＥＧを特徴する請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の材 料。

５、緩衝剤を特徴する請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の材料。

６、材料が、非イオン性界面活性成分と所望により凍結乾燥用の水可溶性エキス テンダーを特徴する請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の材料。

７、ヒト成長ホルモンの濃度が０．１〜約２．０１Ｕ／ｃｄである、請求の範囲 第１〜６項のいずれかに記載の材料。

８、ヒドロキシセルロースエーテルの濃度が、２０〜９０％、好マしくは３０〜 ７５％（重量／重量）である、請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の材料。

９、ＰＥＧの濃度が、０〜７０％、好ましくは１５〜５０％（重量／重量）であ る、請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の材料。

１０、柔軟性シートが多孔質でありかつ約０．０５　ｇ　／ｃｄ以上の密度をを する、請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の材料。

国際調査報告 国際調査報告 ＰＣＴ／ＩＸ　９１１００１５６

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．創傷冶ゆ材料であって、創傷治ゆ医薬および基剤材料を含有する、水溶性の 圧縮された凍結乾燥製品を含んでなる、前記創傷治ゆ材料。
2. ２．医薬がヒト成長ホルモンである、請求の範囲第１項記載の材料。 抽
3. ３．基剤材料が、ヒドロキシセルロースえーテル、好ましくはヒドロキシエチル セルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ ース、メチルセルロース又はヒドロキシエチルメチルセルロース、好ましくはヒ ドロキシエチルセルロースである、請求の範囲第１項又は第２項記載の材料。
4. ４．材料が、約３０００〜約２０，０００、好ましくは約６０００〜約８０００ の分子量を有するＰＥＧを含有する、請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の 材料。
5. ５．緩衝剤を含有する、請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の材料。
6. ６．材料が、非イオン性界面活性成分と所望により凍結乾燥用の水可溶性エキス テンダーを含有する、請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の材料。
7. ７．ヒト成長ホルモンの濃度が約０．１〜約２．０ＩＵ／ｃｍ２である、請求の 範囲第１〜６項のいずれかに記載の材料。
8. ８．ヒドロキシセルロースエーテルの濃度が、約２０〜約９０％、好ましくは約 ３０〜約７５％（重量／重量）である、請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載 の材料。
9. ９．ＰＥＧの濃度が、約０〜約７０％、好ましくは約１５〜約５０％（重量／重 量）である、請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の材料。
10. １０．柔軟性シートが多孔質であわかつ約０．０５ｇ／ｃｍ２以上の密度を有ず る、請求の範囲第１セント９項のいずれかに記載の材料。