DK160740B - Stabilt prostaglandin-indeholdende praeparat til anvendelse som abortfremkaldende middel - Google Patents
Stabilt prostaglandin-indeholdende praeparat til anvendelse som abortfremkaldende middel Download PDFInfo
- Publication number
- DK160740B DK160740B DK316186A DK316186A DK160740B DK 160740 B DK160740 B DK 160740B DK 316186 A DK316186 A DK 316186A DK 316186 A DK316186 A DK 316186A DK 160740 B DK160740 B DK 160740B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- prostaglandin
- composition according
- preparation
- composition
- water
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 31
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 9
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 4
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 2
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 claims description 2
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical group CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 8
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 5
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- -1 thiol compound Chemical class 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 160740 B
Opfindelsen angår et stabilt prostaglandin-indeholdende præparat i form af hovedsageligt tørre partikler og beregnet til intravaginal og/eller intracervikal indgiv-5 else.
Prostaglandiner, som er en gruppe fedtsyrederivater med kraftige biologiske virkninger, er inden for de sidste ca. 10 år blandt andet blevet anvendt inden for det medi-10 cinske område til fremkaldelse af legal abort. Man har derved anvendt prostaglandiner i form af opløsning til intrauterin eller intravenøs indgivning og tabletter til peroral indgivning. Ved intravenøs indgivning ligesom ved peroral indgivning kræves høj dosis til opnåelse af til-15 strækkelig effekt, hvilket imidlertid resulterer i almene bivirkninger, som f.eks. kvalme, opkastninger og diarré.
Ved intrauterin tilførsel optræder lignende bivirkninger.
For at opnå en tilstrækkelig effekt må tilførslen af pro-20 staglandinopløsning derved nøje reguleres og også udstrækkes over lang tid.
Fra DE patentskrift nr. 2 451 161 kendes et stabilt pro-staglandin-E-gruppe-indeholdende lægemiddelpræparat, der 25 som stabilisator indeholder mindst én thiolforbindelse og/eller vandopløselig højmolekylær forbindelse og/eller vandopløseligt salt af desoxycholsyre og foreligger som frysetørret produkt. Dette præparat er beregnet til indgivelse som vandig opløsning ved injektion, og de angivne 30 vandopløselige forbindelser tjener blot til et stabilisere prostaglandinen i det frysetørrede præparat og i den deraf fremstillede vandige injektionsopløsning.
Man har også indgivet prostaglandin i form af en viskos 35 opløsning i livmoderhalsen (cervix uteri) for at fremskynde cervix' udvidelse, hvilket letter eventuel igangsætning af forløsningen. Lignende metodik er blevet an-
DK 160740 B
2 vendt til at lette og dermed reducere risikoerne ved en afbrydelse af graviditeten til fremkaldelse af legal abort. Herved har man f.eks. anvendt hydroxypropylmethyl-cellulose som viskositetsforøgende middel. Hensigten har 5 da været, at opløsningen på grund af den høje viskositet bedre skulle blive liggende på behandlingsstedet (cervix uteri) og der frigøre prostaglandin, som siden kan udøve en lokal effekt.
10 Tilberedningen af sådanne viskøse slim er imidlertid tidskrævende. Cellulosederivater, såsom hydroxypropylme-thylcellulose, er nemlig højmolekylære og tungtopløse-lige. Det er endvidere vanskeligt og tidskrævende at frembringe en homogen blanding af prostaglandin og det 15 opløste cellulosederivat. Den lange tilberedningstid resulterer i en formindskelse af prostaglandinaktiviteten og risiko for bakterievækst i præparatet. For at opnå en passende behandling ved hjælp af præparatet må dette anvendes inden for nogle timer. Det tilberedte slim glider 20 desuden let på slimhindeflader, og det er derfor svært at få slimen til at blive liggende på det påtænkte behandlingsområde.
Det har nu overraskende vist sig, at man ifølge den fore-25 liggende opfindelse kan overvinde de ovenstående problemer med tidligere anvendte prostaglandin-indeholdende præparater og opnå et endnu mere lagringsstabilt præparat, som er særlig anvendeligt til intravaginal og/eller in-tracervikal indgivelse.
30
Dette opnås med det prostaglandin-indeholdende præparat ifølge opfindelsen, som er ejendommeligt ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
35 Præparatet er fortrinsvis beregnet til afbrydelse af graviditet ved legal abort.
DK 160740 B
3
Præparatet ifølge opfindelsen indeholder fortrinsvis pro-staglandiner fra gruppe E eller F eller derivater deraf.
To meget passende prostaglandiner udgøres af prostaglan-din-E2 (PGE2) og prostaglandin-F2a (PGF2e). Også andre 5 prostaglandiner kan imidlertid indgå i præparatet.
Det i præparatet indgående vanduopløselige, men kvældbare tværbundne polymere eller polymer!serede carbonhydrat er enten tidligere kendt eller kan fremstilles analogt med 10 sådanne kendte polymere. Det kan udgøres af f.eks. et polymert carbonhydrat, f.eks. stivelse, dextran, inulin eller et derivat deraf, såsom hydroxypropylstivelse eller hydroxyethylstivelse, eller et polymeriseret carbonhydrat, f.eks. dextrin, saccharose, maltose, sorbitol eller 15 et derivat deraf. De ovenstående kvældbare polymere kan være tværbundet på forskellig måde. Dette kan være frembragt blandt andet ved reaktion og/eller polymerisation med et bifunktionelt organisk stof, såsom epichlorhydrin. Sådanne tværbundne polymere er kendt fra blandt andet de 20 svenske patentskrifter nr. 169 293, 209 018 og 358 894.
Den ifølge opfindelsen anvendte kvældbare polymer kan indeholde anioniske eller kationiske grupper. Sådanne grupper kan kemisk knyttes til polymeren før eller efter tværbindingen ifølge de svenske patentskrifter nr.
25 204 906 og 222 291.
En betydningsfuld egenskab ved præparatet ifølge opfindelsen er dets kvældningsevne i vand. Kvældningensevnen udtrykkes i ml/g og kan bestemmes ved, at man lader 1 g 30 af præparatet i form af tørre partikler fuldstændigt op-kvældes i et måleglas indeholdende overskud af vand, hvorefter det sedimenterede gelvolumen aflæses. Præparatet ifølge opfindelsen kan have en kvældningsevne på 1,5-100 ml/g, fortrinsvis 2-50 ml/g, f.eks. mellem 4 og 20 35 ml/g.
DK 160740 B
4
Ifølge opfindelsen skal prostaglandinet som nævnt ovenfor absorberes og/eller adsorberes i den hydrofile, uopløselige, men kvældbare polymer. Dette kan f.eks. ske på den måde, at den tørre eller opkvældede polymer behandles med 5 en prostaglandinopløsning. Hvis man anvender den kvældbare polymer i tør form, er det derved fordelagtigt, at der er en vis mængde vand til stede, således at polymeren kvælder op til en gel, hvorved absorptionen af prostaglandin ind i den kvældbare polymer lettes. Derefter tør-10 res præparatet. På grund af prostaglandinets temperatur-følsomhed er frysetørring en hensigtsmæssig tørringsmetode.
Præparatet ifølge opfindelsen kan anvendes i flere for-15 skellige indgivningsformer. Det kan således anvendes som sådant i form af hovedsageligt tørre partikler. Præparatet kan også anvendes som komponent i en viskøs suspension, f.eks. opslæmmet i fysiologisk kogsaltopløsning eller suspenderet i f.eks. glycerol eller makrogol. Desuden 20 kan præparatet indgå som aktiv komponent i andre tilberedningsformer, såsom salver eller vagitorier. De forskellige tilberedningsformer kan steriliseres ved bestråling i forbindelse med tilvirkningen.
25 Hvis præparatet anvendes i form af tørre partikler eller som suspension, kan det passende indgives intravaginalt og/eller intracervikalt ved hjælp af en injektionssprøjte forsynet med en slange.
30 Det hidtil ukendte præparat har helt overraskende vist sig at have bedre egenskaber end tidligere kendte prosta-glandin-indeholdende præparater. Præparatet ifølge opfindelsen har blandt andet meget god lagringsstabilitet.
Det kan således lagres i mindst et år uden risiko for in-35 aktivering eller kontamination. Desuden kan præparatet hurtigt tilberedes som suspension. Den korte tilberedningstid giver en formindsket-risiko for mikrobiel konta-
DK 160740 B
5 mination og vækst. Suspensionens viskositet kan let reguleres ved, at man varierer mængden af suspensionsmedium.
Ved anvendelse af præparatet er der ikke observeret uønskede systemiske eller lokale reaktioner.
5
Opfindelsen belyses nærmere i forbindelse med de efterfølgende udførelseseksempler.
EKSEMPEL 1 10 550 g dextrin opløstes i 500 ml 2 N natriumhydroxidopløsning indeholdende 3,5 g natriumborhydrid. Den dannede opløsning førtes ned i en anden opløsning bestående af 800 ml toluen og 20 g stabilisator (forhandlet under navnet 15 "GAC PE 510" af GAF Corporation, USA). Dextrinopløsningen blev emulgeret i toluenopløsningen under omrøring og opvarmning til 70 °C. Der tilsattes 50 ml epichlorhydrin, hvorpå reaktionen fik lov at forløbe i 4 timer ved 70 °C. Reaktionsblandingen blev afkølet, hvorefter toluenet ud-20 skiltes. Reaktionsblandingen blev vasket med vand, neutraliseret, vasket med sterilt destilleret vand, behandlet med 95% ethanol og suget tør. Produktet blev tørret ved 70 °C i 15 timer, hvorved der blev opnået 493 g af produktet.
25 50 injektionsflasker a 10 ml blev hver påfyldt 0,7 g af det ovenfor fremstillede produkt (partikelstørrelse 50-100 am), 25 ul destilleret sterilt vand og 50 ul prosta-glandinopløsning indeholdende 1% (vægt/volumen) prosta-30 glandin-E^ i ethanol ("Dinoprostone" , Upjohn Ltd., Crawley, Sussex, England). Injektionsflaskerne blev rystet til homogenisering efter tilsætningerne, hvorefter indholdet blev frysetørret.
35 Præparatet i en injektionsflaske er tilstrækkeligt til en behandling. Præparatet havde en kvældningsevne på 6,3 ml/g. Præparatet anvendtes i forskellige former. Det an- 6
DK 160740 B
vendtes således (1) som tørre partikler, (2) som suspension i 5 ml steril fysiologisk kogsaltopløsning og (3) som suspension i 0,35 g Unguentum Macrogoli og 0,35 g Macrogolum 400. Tilberedningerne blev homogeniseret før 5 indgivningen.
EKSEMPEL 2 100 g sorbitol (Merck, Sorbit Griessform DAB 7) blev op-10 løst i 80 g 50-vægt-% natriumhydroxidopløsning. Den dan nede opløsning førtes ned i en anden opløsning bestående af 150 ml toluen indeholdende 4,5 g stabilisator "GAC PE 510". Sorbitolopløsningen blev emulgeret i toluenopløsningen under omrøring og opvarmning til 70 °C. Der til-15 sattes 55 ml epichlorhydrin, hvorpå reaktionen fik lov til at forløbe i 4 timer ved 70 °C. Reaktionsblandingen blev afkølet, hvorved toluenet udskiltes. Reaktionsblandingen blev vasket med vand, neutraliseret, vasket med sterilt destilleret vand, behandlet med 95% ethanol og 20 suget tør. Produktet blev tørret ved 70 eC i 15 timer, hvorved der blev opnået 39 g af produktet.
10 injektionsflasker a 10 ml påfyldtes hver 0,5 g af det ovenfor fremstillede produkt (partikelstørrelse 50-100 25 um, 60 ul prostaglandinopløsning indeholdende 0,50 mg prostaglandin-E2 i en vandig opløsning indeholdende 83 vægt-% ethanol. Injektionsflaskerne blev rystet til homogenisering efter tilsætningerne, hvorefter indeholdet blev frysetørret.
30
Præparatet i en injektionsflaske er tilstrækkeligt til en behandling. Præparatet havde en kvældningsevne på 10,6 ml/g. Præparatet anvendtes i form af tørre partikler.
35
DK 160740 B
7 EKSEMPEL 3 10 injektionsflasker a 10 ml påfyldtes hver 0,5 g dex- 9 tranbaseret produkt "Sephadex G-50" (partikelstørrelse 5 50-150 am, Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) og 60 al prostaglandinopløsning indeholdende 0,50 mg pro-staglandin-E2 i en vandig opløsning indeholdende 83 vægt-% ethanol. Injektionsflaskerne blev rystet til homogenisering efter tilsætningerne, hvorefter indholdet blev 10 frysetørret.
Præparatet i en injektionsflaske er tilstrækkeligt til en behandling. Præparatet havde en kvældningsevne på 9,4 ml/g. Præparatet anvendtes i form af tørre partikler.
15 EKSEMPEL 4 25 g hydroxyethylcellulose blev opløst i 500 ml 0,8 N natriumhydroxidopløsning indeholdende 2 g natriumborhydrid.
20 Den dannede opløsning førtes ned i en anden opløsning bestående af 500 ml toluen indeholdende 20 g stabilisator, "GAC PE 510".
Hydroxyethylcelluloseopløsningen blev emulgeret i toluen-25 opløsningen under omrøring og opvarmning til 70 °C. Der tilsattes 5 ml epichlorhydrin, hvorpå reaktionen fik lov til at forløbe i 4 timer ved 70 eC. Reaktionsblandingen blev afkølet, hvorefter toluenet blev skilt fra. Reaktionsblandingen blev vasket med vand, neutraliseret, vas-30 ket med sterilt destilleret vand, behandlet med 95% ethanol og suget tør. Produktet blev tørret ved 70 °C i 14 timer, hvorved der blev opnået 17 g af produktet.
10 injektionsflasker a 10 ml påfyldtes hver 0,3 g af det 35 ovenfor fremstillede produkt og 100 al prostaglandinopløsning indeholdende 0,83 mg prostaglandin-E2 i en vandig opløsning indeholdende 83 vægt-% ethanol. Injektions-
DK 160740 B
8 flaskerne blev rystet til homogenisering efter tilsætningerne, hvorefter indholdet blev frysetørret.
Præparatet i en injektionsflaske er tilstrækkeligt til en 5 behandling. Præparatet havde en kvældningsevne på 92 ml/g. Præparatet anvendtes i form af tørre partikler.
EKSEMPEL 5 10 Langtidsstabiliteten af præparatet ifølge opfindelsen blev prøvet på følgende måde.
Et antal injektionsflasker indeholdende et frysetørret præparat fremstillet ifølge eksempel 1 blev opbevaret ved 15 stuetemperatur. Hver flaske indeholdt 0,5 mg prostaglan-din-E2 (PGE2). PGE2~indholdet i disse flasker blev prøvet efter 4, 6, 8, 18 og 52 uger og fandtes at være henholdsvis 97,2, 97,8, 96,1, 95,5 og 92,5% af det oprindelige indhold.
20
Producenten (The Upjohn Company) af det prostaglandin-E2, som indgår i de ifølge eksempel 1-4 fremstillede præparater, har tidligere vist (se Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 68 No. 1, side 114-115, jan. 1979), at sta-25 biliteten af prostaglandin-E2 ved opbevaring ved stuetemperatur (25 °C) synker hastigt efter ca. 6 måneders lagring. Efter 12 måneder er der således kun ca. 65% af det oprindelige indhold af prostaglandin-E2 tilbage. Præparatet ifølge opfindelsen har således en meget bedre 30 lagringsstabilitet end den rene forbindelse (PGE2)· EKSEMPEL 6 I 10 injektionsflasker blev indvejet 0,7 g præparat frem-35 stillet ifølge eksempel 1 og indeholdende 0,25 mg prosta-glandin-E2. Præparatet blev tilsat 2,6 ml fysiologisk kogsaltopløsning, hvorved det kvældede op til en viskos 9
DK 160740 B
suspension i løbet af 30 sekunder. Der blev opnået en let håndterbar suspension til direkte anvendelse.
Ti kvinder blev behandlet med en enkelt dosis af den 5 ovenfor fremstillede suspension ved intracervikal indgivelse. Før indgivelsen af præparatet blev cervixdilata-tionen registreret ved hjælp af et Hegar-instrument. Cervixkonsistensen blev bedømt ifølge en enkel skala, 1 s hård, 2 = temmelig blød og 3 = blød. Kvinderne blev overto våget natten over på sygehuset og instrueret om at notere mulige bivirkninger af præparatet. Næsten morgen, dvs. ca. 12 timer efter indgivelsen af præparatet, bedømtes cervixkonsistensen.
15 Aborten udførtes ved dilatation og evakuering. Patienterne blev kontrolleret efter 1 og 4 uger. Resultaterne og cervixudvidelsen angives i den følgende tabel og beskrivelse.
20 Før behandling Efter behandling cervixdilatation 4,4 mm 9,1 mm cervixkonsistens 1,3 2,3 25 Man opnåede ved behandlingen en hurtig udvidelse af cervix, som lettede den efterfølgende abort. Der blev ikke iagttaget nogen uønskede systemiske eller lokale reaktioner under eller efter behandlingen med præparatet ifølge opfindelsen.
30 35
Claims (6)
1. Stabilt prostaglandin-indeholdende præparat i form af 5 hovedsageligt tørre partikler og beregnet til intravagi- nal og/eller intracervikal indgivelse, kendetegnet ved, at det indeholder prostaglandin, der som vandig opløsning er blevet absorberet i og/eller adsorberet til tørre polymerpartikler af et tværbundet polymert el-10 ler polymeriseret carbonhydrat, som er uopløseligt i vand, men har evne til at opkvældes i vandholdige væsker under dannelse af en gel, og som derefter er tørret.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 15 carbonhydratet udgøres af stivelse, dextran, inulin, cellulose, dextrin, saccharose, maltose, sorbitol eller et derivat deraf.
3. Præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet 20 ved, at tværbindingen af polymeren er frembragt ved hjælp af et bifunktionelt stof, f.eks. epichlorhydrin.
4. Præparat ifølge ethvert kravene 1-3, kendetegnet ved, at de tørre partikler har en sådan kvæld- 25 ningsevne, at 1 g af disse danner en gel med et volumen på 1,5-100 ml, fortrinsvis 2-50 ml, ved fuldstændig kvældning i vand.
‘ 5. Præparat ifølge ethvert af kravene 1-4, kende-30 tegnet ved, at det indeholder prostaglandin fra gruppe E eller F eller et derivat deraf.
6. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det indeholder mindst én af forbindelserne prostaglandin- 35 og prostaglandin-F2e.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE7900737 | 1979-01-29 | ||
SE7900737A SE431821B (sv) | 1979-01-29 | 1979-01-29 | Lagringsstabilt, prostaglandininnehallande medicinskt preparat |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK316186D0 DK316186D0 (da) | 1986-07-03 |
DK316186A DK316186A (da) | 1986-07-03 |
DK160740B true DK160740B (da) | 1991-04-15 |
DK160740C DK160740C (da) | 1991-09-30 |
Family
ID=20337129
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK033580A DK160739C (da) | 1979-01-29 | 1980-01-28 | Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt prostaglandinindeholdende praeparat til laegemiddelanvendelse |
DK316186A DK160740C (da) | 1979-01-29 | 1986-07-03 | Stabilt prostaglandin-indeholdende praeparat til anvendelse som abortfremkaldende middel |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK033580A DK160739C (da) | 1979-01-29 | 1980-01-28 | Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt prostaglandinindeholdende praeparat til laegemiddelanvendelse |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4352790A (da) |
JP (1) | JPS55102512A (da) |
BE (1) | BE881351A (da) |
DE (1) | DE3001454A1 (da) |
DK (2) | DK160739C (da) |
FR (1) | FR2447191A1 (da) |
GB (1) | GB2041220B (da) |
NL (1) | NL190693C (da) |
NO (1) | NO153520C (da) |
SE (2) | SE431821B (da) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1980001984A1 (en) * | 1979-03-21 | 1980-10-02 | M Embrey | Controlled release compositions |
US5079009A (en) * | 1979-03-21 | 1992-01-07 | National Research Development Corporation | Controlled release compositions including polyethylene oxide with urethane cross-linking |
IT1131833B (it) * | 1980-06-20 | 1986-06-25 | Crinos Industria Farmaco | Eccipienti per sostanze spermicide |
ZA831186B (en) * | 1982-03-22 | 1983-11-30 | Upjohn Ltd | Gelled pge2/triacetin solutions |
AU546872B2 (en) * | 1982-06-16 | 1985-09-26 | Unilever Plc | Skin treatment compositions containing a fatty acid or ester |
US4675182A (en) * | 1983-02-12 | 1987-06-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Complexes of prostaglandins |
DE3307816A1 (de) * | 1983-03-02 | 1984-09-06 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Prostaglandin-haltiges pharmazeutisches praeparat und seine herstellung |
GB8403360D0 (en) * | 1984-02-08 | 1984-03-14 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
DE3428264A1 (de) * | 1984-07-27 | 1986-03-06 | Schering Ag | Gelhaltige pharmazeutische zubereitungen |
IE59361B1 (en) * | 1986-01-24 | 1994-02-09 | Akzo Nv | Pharmaceutical preparation for obtaining a highly viscous hydrogel or suspension |
JP2590358B2 (ja) * | 1988-03-01 | 1997-03-12 | 正雄 五十嵐 | 子宮内膜症治療用の子宮内又は膣内投与製剤 |
JPH03220201A (ja) * | 1988-11-18 | 1991-09-27 | Eisai Co Ltd | プロスタグランジン類と多糖類の結合体 |
CH678697A5 (da) * | 1989-04-03 | 1991-10-31 | Warner Lambert Co | |
US5491171A (en) * | 1991-11-08 | 1996-02-13 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pharmaceutical preparation containing prostaglandin compound for rectal or vaginal administration |
US6946442B2 (en) * | 1994-11-30 | 2005-09-20 | Asif Syed Ahmed | Method of hastening cervical ripening |
CA2222811C (en) * | 1995-06-01 | 2008-09-30 | G.D. Searle & Co. | Stabilized solid dispersions of misoprostol |
US6103765A (en) | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
CA2295595A1 (en) | 1997-07-09 | 1999-01-21 | Androsolutions, Inc. | Improved methods and compositions for treating male erectile dysfunction |
FR2766709B1 (fr) * | 1997-07-31 | 2000-04-07 | Dominique Cingotti | Procede pour la preparation d'un extrait de principes actifs sous forme de microgranules a base de fibres alimentaires entierement solubles destines a differentes formes galeniques |
US6031002A (en) * | 1998-05-01 | 2000-02-29 | Michael Ebert | Method for enhancing female sexual response and a composition therefor |
US5891915A (en) * | 1998-05-01 | 1999-04-06 | Wysor; Michael S. | Method for enhancing female sexual response and an ointment therefor |
US6486207B2 (en) | 1998-12-10 | 2002-11-26 | Nexmed (Holdings), Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
US6825234B2 (en) | 1998-12-10 | 2004-11-30 | Nexmed (Holdings) , Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
US20070191320A1 (en) * | 1998-12-10 | 2007-08-16 | Nexmed Holdings, Inc. | Methods of treatment for female sexual arousal disorder |
GR1004266B (el) * | 2001-04-30 | 2003-06-18 | Ηλιας Κ. Παπαδοπουλος | Φαρμακευτικο παρασκευασμα για την διαγνωση και θεραπεια της στυτικης δυσλειτουργιας |
US20050181030A1 (en) * | 2003-01-03 | 2005-08-18 | Mo Y. J. | Topical stabilized prostaglandin E compound dosage forms |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3948254A (en) * | 1971-11-08 | 1976-04-06 | Alza Corporation | Novel drug delivery device |
US3875300A (en) | 1972-12-18 | 1975-04-01 | Ortho Pharma Corp | Composition for sustained release of a medicament and method of using same |
US3888975A (en) * | 1972-12-27 | 1975-06-10 | Alza Corp | Erodible intrauterine device |
US4036954A (en) | 1973-11-02 | 1977-07-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable prostaglandin E group-containing formulation |
AR205997A1 (es) | 1973-11-21 | 1976-06-23 | American Cyanamid Co | Resina de poliester normalmente solida biodegradable e hidrolizable |
CH616694A5 (en) * | 1974-06-27 | 1980-04-15 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of crosslinked, water-insoluble, hydrophilic copolymers |
US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
JPS5256148A (en) * | 1975-10-16 | 1977-05-09 | Agency Of Ind Science & Technol | Process for preparing active substances having improved |
GB1554783A (en) | 1976-01-05 | 1979-10-31 | Population Res Inc | Pharmaceutical compositions for use in the permanent sterilization of female animals |
DE2709804C2 (de) * | 1976-03-12 | 1986-03-13 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka | Prostaglandin-analoga, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
GB1551620A (en) * | 1976-12-13 | 1979-08-30 | Ici Ltd | Delivery means for biologically active agents |
-
1979
- 1979-01-29 SE SE7900737A patent/SE431821B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-12-17 SE SE7910354A patent/SE442167B/sv not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-01-14 GB GB8001176A patent/GB2041220B/en not_active Expired
- 1980-01-16 US US06/112,563 patent/US4352790A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-16 DE DE19803001454 patent/DE3001454A1/de active Granted
- 1980-01-18 JP JP519880A patent/JPS55102512A/ja active Granted
- 1980-01-23 NL NL8000426A patent/NL190693C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-01-25 NO NO800186A patent/NO153520C/no unknown
- 1980-01-25 BE BE0/199113A patent/BE881351A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-28 FR FR8001797A patent/FR2447191A1/fr active Granted
- 1980-01-28 DK DK033580A patent/DK160739C/da not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-07-03 DK DK316186A patent/DK160740C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB2041220A (en) | 1980-09-10 |
US4352790A (en) | 1982-10-05 |
JPH0140013B2 (da) | 1989-08-24 |
NO800186L (no) | 1980-07-30 |
NO153520C (no) | 1986-04-09 |
SE7910354L (sv) | 1980-07-30 |
DK160739B (da) | 1991-04-15 |
FR2447191A1 (fr) | 1980-08-22 |
GB2041220B (en) | 1983-07-27 |
SE7900737L (sv) | 1980-07-30 |
NL190693C (nl) | 1994-07-01 |
NO153520B (no) | 1985-12-30 |
DK160740C (da) | 1991-09-30 |
SE431821B (sv) | 1984-03-05 |
NL8000426A (nl) | 1980-07-31 |
DK160739C (da) | 1991-09-30 |
JPS55102512A (en) | 1980-08-05 |
FR2447191B1 (da) | 1983-07-22 |
NL190693B (nl) | 1994-02-01 |
SE442167B (sv) | 1985-12-09 |
DE3001454A1 (de) | 1980-08-07 |
DK316186D0 (da) | 1986-07-03 |
DK33580A (da) | 1980-07-30 |
DE3001454C2 (da) | 1990-05-10 |
DK316186A (da) | 1986-07-03 |
BE881351A (fr) | 1980-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK160740B (da) | Stabilt prostaglandin-indeholdende praeparat til anvendelse som abortfremkaldende middel | |
KR940011241B1 (ko) | 고점성 하이드로겔 또는 현탁액 형성용 약학적 제제의 제조방법 | |
MXPA03008498A (es) | Procesamiento en dos fases de polimeros termosensibles para uso como biomateriales. | |
Devasani et al. | An overview of in situ gelling systems | |
WO1983001198A1 (en) | Method and composition for treating a patient suffering from interferon-susceptible disorder | |
FI81962B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil doseringsform av en pge2-foerening. | |
JP2009507008A (ja) | フロセミドのような利尿剤及び/又はジゴキシンのような強心配糖体を含む抗ウイルス局所ゲル製剤 | |
DK162510B (da) | Toerstoffer til fremstilling af stabile suspensioner indeholdende 4-hydroxy- eller 4-acyloxy-4-androsten-3,17-dioner, fremgangsmaade til fremstilling af toersofferne samt suspensioner fremstillet ud fra toerstofferne | |
Ulmsten et al. | A new gel for intracervical application of prostaglandin E2 | |
JP7454288B2 (ja) | 新規な獣用子宮注入剤の調製方法 | |
TW200302106A (en) | Combinations of viscoelastics for use during surgery | |
EP0386688B1 (en) | Method for preparing hydrogel preparations and xerogel preparations | |
CN100355465C (zh) | 一种医用硅橡胶假体材料及其制备方法 | |
JP2003534054A (ja) | シリコーン製剤の滅菌方法 | |
Awasthi et al. | Plant Derived Polysaccharides as Pharmaceutical Excipients: An Overview | |
ES2370205B2 (es) | Uso de poloxaminas como inductoras de la diferenciacion osteogenica de celulas mesenquimales | |
Zalivskaya et al. | Comparative characteristics of gel bases for semisolid dosage forms | |
RU2178693C2 (ru) | Противовирусное средство для наружного применения на основе гиалуроновой кислоты | |
RU2152204C1 (ru) | Ректальное средство | |
RU2774597C1 (ru) | Способ получения лекарственного средства | |
Zufarova | STUDY OF THE OSMOTIC ACTIVITY OF A SOFT ANTI-INFLAMMATORY DRUG FORM | |
CN116350572A (zh) | 可注射原位凝胶缓释递药系统、载药制剂及其制备方法 | |
EA031596B1 (ru) | Противоопухолевая фармацевтическая композиция, содержащая темозоломид, и способ ее получения | |
CN112999419A (zh) | 一种凝胶及其制备方法 | |
Awasthi et al. | Plant Derived Polysaccharides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |