FI81962B - Foerfarande foer framstaellning av en stabil doseringsform av en pge2-foerening. - Google Patents

Description

1 81962

Menetelmä PGE2-yhdisteen stabiilin annostusmuodon valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien ainekoostumuksien valmistamiseksi. Tarkemmin sanoen tämä keksintö koskee tiettyjen suhteellisen epästabiilien prostaglandiinien (prostaglandiini E-yhdisteet) uusia liuoksia, joiden tiedetään olevan hyödyllisiä suureen joukkoon farmakologisia tarkoituksia. Tarkemmin sanoen tämä keksintö koskee näiden E-tyypin prostaglandiinien geelitettyjä liuoksia, joissa geelitysaine on kolloidinen piidioksidi ja liuotin, johon sanottu prostaglandiini E-yhdiste on liuotettu, on orgaaninen liuotin, erityisesti triasetiini.

Prostaglandiinit ovat syklopentaania sisältävien rasvahappojen ryhmä. Nämä syklopentaanijohdannaiset sisältävät tyypillisesti kaksi sivuketjua, jotka ovat kiinnittyneet syklopen-taanirenkaan vierekkäisiin asemiin (C-8 ja C-12) transkonfi-guraatioon toisiinsa nähden. Luonnon prostaglandiineissa C-8-asemassa oleva sivuketju on karboksyylipäätteinen, sisältää 7 hiiliatomia ja on kiinnittynyt α-konfiguraatioon, kun tämä sivuketju piirretään tavanomaiseen tapaan. C-12-sivuketju on ω-alkyylipäätteinen, substituoitu C-15-kohdas-ta α-hydroksyyliryhmällä ja kiinnittynyt β-konfiguraatioon. Syklopentaanirenkaan hiiliatomit, jotka ovat näiden sivu-ketjujen kiinnityskohdan vieressä, on substituoitu hapetetuilla funktionaalisilla ryhmillä PGE-yhdisteissä. Erityisesti luonnossa esiintyvissä PGE-yhdisteissä karboksyylipäätteinen sivuketju on kiinnittynyt syklopentaanirenkaa-seen oksoryhmän viereisestä kohdasta, kun taas toisen sivu-ketjun viereinen kohta on substituoitu hydroksyyliryhmällä. Tästä johtuen prostaglandiini E2 voidaan esittää kaavan I rakenteella, jossa hiiliatomien numerointi on annettu. PGE-yhdisteiden täydellisemmän kuvauksen suhteen viitataan US-patentissa 3 966 962 esitettyyn määritelmään "PGE-tyyppiä olevat prostaglandiinimaiset yhdisteet", joka patentti liitetään viitteenä tähän esitykseen. Näin ollen 2 81962 PGE-yhdisteisiin, ts. β-hydroksiketoneihin kuuluvat sellaiset aineet kuin PGE2, PGE^, 15-metyyli-PGE2, (15 R)-metyy- li-PGE2, 16,16-dimetyyli-PGE2, 17-fenyyli-18,19,20-trinor-PGE2, 16-fenoksi-17,18,19,20-tetranor-PGE2, 15-sykloheksyy-li-16,17,18,19,20-pentanor-PGE2, (11S), 20-dimetyyli-PGE2 jne.

Orgaanisten liuottimien, erityisesti kuivien orgaanisten liuottimien käyttö PGE-yhdisteiden stabilointikeinona on niinikään alalla tunnettu. Esimerkiksi yllä mainitussa US-patentissa 3 966 962 selostetaan glyseryylitriasetaatin tai triasetiinin käyttöä PGE2:n ja vastaavien PGE-yhdisteiden stabilointiliuottimena.

Dipolaariset aproottiset liuottimet, kuten N,N-dimetyyli-asetamidi (DMA) ovat myös tunnettuja PGE-yhdisteiden stabi-lisaattoreita. Kts. US-patentti 3 829 579. Näiden orgaanisten liuottimien lisäksi muutkin materiaalit kuten trietyyli-sitraatti ovat osoittaneet kykyä stabiloida PGE-yhdisteitä. Kts. US-patentti 4 211 793.

Proottiset orgaaniset liuottimet ovat myös tunnettuja PGE-yhdisteiden stabilisaattoreita. Tässä suhteessa alkoholien ja glykolien tiedetään olevan hyödyllisiä stabiloivia liuottimia. Kts. US-patentti 3 749 800. Katso myös US-patentti 3 927 197, jossa kuvataan PGE-yhdisteiden stabilointia ter-tiäärisellä alkoholilla.

Orgaanisten liuottimien käytön lisäksi prostaglandiinien stabilointiin alalla tunnetaan edelleen hydrofiilisia geelejä, jotka stabiloivat niihin upotettuja PGE-yhdisteitä.

Tässä suhteessa syklodekstriiniklatraatit, erityisesti β-syklodekstriiniklatraatit ovat tunnettuja PGE-yhdisteiden stabilisaattoreina. Katso US-patentti 3 816 393.

Katso myös Calder, A.A. et. ai.,"Ripening of a Cervix with Extra Amniotic Prostaglandin E2 in Viscous Gel Before 3 81962

Induction of Labor", British Journal of Obsterics and Gynecology 84:264-268 (1977), jossa kuvataan hydroksietyy- limetyyliselluloosan käyttöä PGE2:n geelitysaineena. Lisäksi geelitetyn selluloosan käyttöä PGE2:n stabilointiaineena kuvataan julkaisussa Derwent Farmdoc CPI No. 91634 B/51, joka on lyhennelmä JA-patentista 143 516, julkaistu 8. marraskuuta 1979.

Tärkkelysmateriaalien lisäksi polymeeristen materiaalien on myös ilmoitettu olevan tehokkaita kiinteitä tai geelitettyjä stabiloivia aineita, esimerkiksi polyvinyylipyrrolidonin (PVP) käyttöä prostaglandiini-E-yhdisteiden stabiloimiseksi selostetaan US-patentissä 3 826 823. Katso myös uretaani-ryhmällä silloitetun polyeteenioksidin käyttöä prostaglandiinin seostamiseen, jota on kuvattu eurooppalaisissa julkaistuissa hakemuksissa 16 652 ja 16 654. Lopuksi katso myös hiilihydraattipolymeeria tai silloitettuja hiilihyd-raattipolymeereja, joita on kuvattu julkaisussa Derwent Farmdoc CPI No. 43291 C/25, joka on lyhennelmä BE-patentista 881 351.

Kolloidisen piidioksidin käyttö orgaanisten liuottimien geelitysaineena on myös tunnettu. Katso Eros, I. et. ai., "Applications of Colloidal Silicon Dioxide in Pharmaceutical Technology, II, Gelforming Properties of Aerosil", Gysgys-zereszet 19 (8) 290-5 (1975); Chem. Abstracts 83:183331q (1975). Erityisesti kolloidisen piidioksidin käyttö orgaanisten liuottimien kanssa farmaseuttisesti aktiivisia materiaaleja sisältävien geelien valmistamiseksi tunnetaan myös. Katso M. Sherriff ja R.P. Enever, "Rheological and Drug Release Properties of Oil Gels Containing Colloidal Silicon Dioxide", J. Pharm. Sci.,68 (7), 842-5 (1979).

PGE-yhdisteen stabiili annostusmuoto farmaseuttisesti hyväksyttävässä orgaanisessa nesteessä on tunnettu. Katso US-patentti 3 966 962, jossa kuvataan eri PGE-yhdisteiden stabilointia triasetiinin liuoksessa. Geelien, erityisesti hyd-rofiilisten geelien hyväksikäyttö PGE-yhdisteiden stabiloin- 4 81962 nissa tunnetaan niinikään. Katso yllä mainittu viite.

Lopuksi kolloidisen piidioksidin käyttö geelin muodostavana lisäaineena farmaseuttisesti hyväksyttäviin stabiloiviin orgaanisiin nesteisiin on tunnettua. Lisäksi tällaisten geelien soveltaminen farmaseuttisten aineiden jakamiseen on tunnettu.

Tämä keksintö käsittää erityisesti: PGE-yhdisteen stabiilissa annostusmuodossa, joka koostuu olennaisesti sanotun PGE-yhdisteen liuoksesta farmaseuttisesti hyväksyttävässä stabiloivassa orgaanisessa nesteessä, parannuksen, joka käsittää: kolloidista piidioksidia (CSD) sen geeliä muodostavana lisäaineena riittävänä väkevyytenä vapaasti valuvan geelin aikaansaamiseksi .

Tämä keksintö käsittää edelleen parannuksen, jossa farmaseuttisesti hyväksyttävä stabiloiva orgaaninen liuotin on glyse-roliesteri. Tarkemmin sanoen tämä keksintö kohdistuu parannukseen, jossa glyseryyliesteri on triasetiini.

Edelleen mitä tulee tällaiseen triasetiiniin perustuvaan koostumukseen, tämä keksintö kohdistuu edelleen parannukseen, jossa kolloidisen piidioksidin painoprosentti stabiilissa annostusmuodossa on vähintään n. 3 ja korkeintaan n. 15 painoprosenttia. Edullinen painoprosentti on noin 8. Pienemmät painoprosenttimäärät johtavat geeleihin, joilla on pienempi viskositeetti,joka ei ehkä ole riittävän hieno todelliseen kliiniseen käyttöön. Geelit, joiden CSD:n painoprosentti on yli 8, ovat myös hyödyllisiä, mutta johtavat viskoo-simpiin geeleihin, joilla on alentunut laajenevuus. Koska tällaisten geelien viskositeetti pyrkii kasvamaan varastoitaessa, prosenttimäärät yli 8 ovat erityisen hyödyllisiä, kun geelejä on määrä käyttää välittömästi seostuksen jälkeen.

Il 5 81 962 Tämän keksinnön mukaisesti aikaansaatuja stabiileja annos-tusmuotoja käytetään samoihin tarkoituksiin ja samalla menetelmällä kuin alan aikaisempia PGE-yhdisteitä farmaseuttisesti hyväksyttävässä stabiloivassa orgaanisessa liuotti-messa sillä erolla, että kyseessä olevat muodot käyvät so-veltuvammiksi seostukseen ja käyttöön sen ansiosta, että ne ovat geelimuodossa. Näin ollen tämän keksinnön mukaisia annostusmuotoja käytetään eri tarkoituksiin, joita on kuvattu US-patentissa 3 966 962, joka liitetään viitteenä tähän esitykseen. Kuitenkin kyseessä olevat geelikoostumukset ovat erityisen edullisia siinä mielessä, että näitä materiaaleja on helpompi käsitellä ja seostaa kuin nesteitä. Lisäksi kun geeliä käytetään esimerkiksi emättimensisäiseen, kohdunkaulan kautta tapahtuvaan tai kohdunkaulansisäiseen tai vesikalvon ulkopuoliseen ruiskeeseen, se valmistetaan steriileissä olosuhteissa ja annetaan lääkeruiskun kautta. Tämä keksintö kohdistuu edullisesti geeleihin, joihin fysikaaliset ominaisuudet ja ympäristön lämpötila sallivat vapaan ja esteettömän virtauksen, kun niitä annetaan tällä tavoin potilaille.

Tarkemmin sanoen tämä keksintö kohdistuu erittäin edulliseen menetelmään saada aikaan kohdunkaulan kypsyminen käyttäen hyväksi PGE2:n vesikalvon ulkopuolista antamista viskoosissa geelissä. PGE2:n käyttämisen metodologiaa tällaisissa viskooseissa geeleissä vesikalvon ulkopuoliseen kohdunkaulan kypsyttämiseen ovat kuvanneet Calder A. A. et ai, British Journal of Obstetrics and Gynecology 84:264-268 (1977), joka mainittiin yllä.

Toisin kuin alan aikaisemmilla geeleillä, jotka vaativat uudelleenmuodostamista ennen käyttöä, tämä keksintö saa aikaan stabiloituja geelejä, jotka voidaan valmistaa steriileissä olosuhteissa, pakata ja toimittaa sairaaloihin tai muille käyttäjille ilman uudelleenkäyttämisen tarvetta, ts. veden lisäämistä ennen käyttöä. Erityisesti prostaglandiini E2:lla, joka on valmistettu tämän keksinnön uuteen annostus-muotoon, voi olla pitkä varastointi-ikä, ts. yli yhden vuoden 6 81 962 varastoitaessa ympäristön lämpötilassa. Edelleen toisin kuin alan aikaisemmilla hydrofiilisillä geeleillä, kyseiset geelit voivat ylläpitää geelin fysikaalisen yhtenäisyyden täydellisemmin potilaalle antamisen jälkeen ja tämän vuoksi toisin kuin nämä alan aikaisemmat geelit, poistaa tarvittaessa potilaasta vesikalvon ulkopuolisen, kohdunkaulan kautta tapahtuvan levityksen jälkeen.

Valmistettaessa tämän keksinnön geelejä PGE-yhdiste liuotetaan ensin valittuun orgaaniseen liuottimeen tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi PGE2:n ja triasetiinin liuottaminen voidaan helposti saavuttaa käyttäen sekoitinta, joka on varustettu pienellä hajotuspäällä. Sekoitusprosessin aikana, joka tavallisesti saadaan päätökseen muutaman minuutin kuluessa, saatetaan vaatia jäähdytystä, jotta estettäisiin sekoitusprosessin kehittämää lämpöä hajottamasta PGE2:a.

Tämän jälkeen kolloidinen piidioksidi lisätään saatuun liuokseen yhdistämällä nämä kaksi aineosaa yhdessä astiassa ja sekoittamalla hämmentimellä. Geelittyminen saadaan näissä olosuhteissa tavallisesti aikaan muutaman minuutin kuluessa.

Steriili tuotteen valmistus voidaan toteuttaa PGE-yhdisteen ultrasuodatuksella orgaanisessa liuottimessa steriilille alueelle. Tämän jälkeen kolloidinen piidioksidi voidaan steriloida lämmöllä ja lisätä steriloituun PGE-yhdisteen liuokseen .

Tämän keksinnön mukaisesti on valittava sekä orgaanisen liuottimen että kolloidisen piidioksidin farmaseuttisia laatuja. Esimerkiksi kun triasetiini on valittu orgaaninen liuotin, USP- tai elintarvikelaatua olevaa materiaalia, erityisesti materiaalia, jonka raskasmetallipitoisuuden tiedetään olevan pieni, on vaivatonta käyttää. Lisäksi sellaisen triasetiinin käyttö, jonka metalli-ionisisältö on pieni, johtaa saadun PGE-geelin parantuneeseen stabiilisuuteen.

7 81962

Samoin kolloidista piidioksidia on saatavissa farmaseuttista laatua olevana materiaalina. Esimerkiksi Cabot Corporation markkinoi nimellä CAB-O-SIL M5 kolloidista piidioksidia, materiaalia, jota käytetään prostaglandiini E2tn oraalisissa farmaseuttisissa sekoitteissa (PROSTIN E2 puristetut tabletit, Upjohn). Samoin AEROSIL 200 ja AEROSIL FK 320 ovat vastaavia kolloidisen piidioksidin laatuja, joita Degussa markkinoi.

Koska jotkut orgaaniset liuottimet eivät sovi yhteen muo-vipakkausmateriaalin, esim. polypropyleenikäsiruiskujen käytön kanssa, käytetään tavallisesti lasikäsiruiskua ja ennalta valittua määrää siihen sijoitettua geeliä. Kuitenkin kun triasetiinia käytetään orgaanisena liuottimena, edullinen käsiruisku on muovikäsiruisku, esim. polypropeenia tai korkeatiheyksistä polyeteeniä. Tällaisten muovikäsiruisku jen käyttö on edullista, jotta vältettäisiin epäpuhtauksien vuotaminen sekoitteeseen lasikäsiruiskujen kumia sisältävistä osista.

Vaihtoehtoisesti tavanomaisia gelatiinikapseleita voidaan käyttää näiden geelien seostamiseen niiden valmiiseen farmaseuttiseen muotoon. Esimerkiksi kovat gelatiinikapselit ovat erityisen hyödyllisiä.

Tämän keksinnön mukaisesti käytetyt farmaseuttisesti hyväksyttävät, stabiloivat orgaaniset nesteet tai liuottimet ovat niitä, jotka ovat suhteellisen myrkyttömiä ja ei-är-syttäviä kehon kudoksille, joiden kanssa ne joutuvat kosketukseen, ja niitä, jotka kykenevät stabiloimaan PGE-yhdis-teitä, kun ne asetetaan liuokseen näiden kanssa. Eräs erityisen hyödyllinen materiaalien ryhmä tähän tarkoitukseen ovat glyseryvliesterit. Tällaiset yhdisteet ovat glyserolin joko mono-, bis- tai triestereitä ja ovat alalla tunnettuja ja valmistettu alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi triasetiini on eräs tällainen aine. Dipolaariset aproottiset liuottimet, kuten yllä mainittu DMA ovat myös hyödyllisiä tähän tarkoitukseen. Samoin muiden polyolies- 8 81962 estereiden, kuten trietyylisitraatin tiedetään olevan hyödyllisiä farmaseuttisesti hyväksyttävissä, stabiloivissa orgaanisissa nesteissä, jotka on tarkoitettu käytettäväksi tämän keksinnön mukaisesti.

Alkoholit edustavat toista vaikkakin epäedullisempaa farmaseuttisesti hyväksyttävää, stabiloivaa orgaanista nestettä, koska alemmat polyolit, kuten etanoli, ovat alttiita tilavuuden haih-tumishäviölle, mikä vaikeuttaa tarpeettomasti saatavan geelin seostamista. Näin ollen hyödyllisiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin, stabiloiviin orgaanisiin nesteisiin tai liuottimiin, joita käytetään tämän keksinnön mukaisesti, kuuluu lukuisia tunnettuja orgaanisia liuottimia, jotka on tarkoitettu kaikkien seuraavien kemiallisten prostaglandiiniyhdisteiden stabilointiin.

Tässä keksinnössä käytettävän stabiloivan nesteen on oltava farmaseuttisesti hyväksyttävä siinä mielessä, että käytettyjen määrien on oltava olennaisesti myrkyttömiä ja hoidettavan eläimen tai potilaan siedettävissä. Edellä olevat esimerkit kuvaavat tällaisia nesteitä. Sellaiset orgaaniset liuottimet, kuten bentseeni esim. ovat sopimattomia myrkyllisyyssyistä.

Missä tahansa geelissä käytetty kolloidisen piidioksidin määrä riippuu käytetyn orgaanisen nesteen luonteesta. Yleensä kuitenkin tarvittava kolloidisen piidioksidin minimimäärä on se, joka vaaditaan antamaan tarvittava minimiviskositeetti valitulle nesteelle. Tavallisesti edullisia ovat geelit, jotka ovat riittävän viskooseja pysyäkseen paikallaan potilaalle annettaessa. Samoin haluttu kolloidisen piidioksidin maksimipainoprosentti on se, joka määrittelee geelin halutun maksimiviskositeetin ja tavallisesti sitä rajoittaa kyky pursottaa geeliä käsiruiskujen, katetrien yms. läpi. Näin ollen käytetään melko kapeaa piidioksidin painoprosenttiarvojen aluetta lopullisen geelin painosta. Esimerkiksi kun triasetiini on farmaseuttisesti hyväksyttävä stabiloiva orgaaninen liuotin, kolloidisen piidioksidin edullinen alue on 3-15 painoprosenttia saatavasta geelistä. Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisessa patenttivaatimuksessa.

Il 9 81 962 Tämän keksinnön toiminta on täydellisemmin ymmärrettävissä seuraavan esimerkin avulla.

Esimerkki 1 PGE2:n kolloidinen piidioksidigeeliliuos triasetiinissa

Valmistetaan geelejä, joissa on välillä 0,25-3,0 mg PGE2 3 grammaa tai 2,5 millilitraa kohti geeliä. Käytetään seuraavia aineosia: (a) PGE2 (dinoprostoni PROSTIN E 2, Upjohn) 0,25-3,0 mg (b) kolloidinen piidioksidi NF 200-300 mg (c) triasetiini USP 2,7-2,8 g.

PGE2 liuotetaan triasetiiniin käyttäen Silverson-sekoitinta, joka on varustettu 12 mm:n hajotuspäällä. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 15 minuuttia käyttäen jäähaudetta PGE2:n lämpöhajoamisen estämiseksi, kolloidista piidioksidia lisätään PGE2~liuokseen, kunnes saadaan haluttu viskositeetti sekoittamalla PGE2/triasetiiniliuokseen sopiva määrä piidioksidia, kunnes seos geelittyy, ts. n. 2 minuuttia. Näin saatu geeli pakataan sitten 5 ml:n Hytac SCF-lasikäsiruiskuun (Becton Dickinson), joka oli pesty, silikonoitu ja steriloitu. Etusijalla on kuitenkin 5 ml:n Pharma-Plant-polypropyleenikäsi-ruisku, joka on steriloitu saattamalla se alttiiksi etyleeni-oksidille.

Vaihtoehtoisesti geelillä täytetään sopivan kokoiset tyhjät gelatiinikapselit.

Kaava 1.

0 \ll IV Njj/ ΛΒ.-'' \ z 16 18 2 0 / 1

HO OH

Claims (1)

10 81 962 Patenttivaatimus Menetelmä PGE2-yhdisteen (prostaglandiini E2) stabiilin annostusmuodon valmistamiseksi, joka koostuu olennaisesti sanotun PGE2~yhdisteen liuoksesta triasetiinissa, tunnettu siitä, että lisätään kolloidista piidioksidia (CSD) geeliä muodostavana lisäaineena pitoisuutena vähintään n. 8 ja korkeintaan n. 15 paino-% annostusmuodosta vapaasti valuvan geelin aikaansaamiseksi. Förfarande för framställning av en stabil doseringsform av en PGE2~förening (prostaglandin E2) bestäende väsentligen av en lösning av nämnda PGE2~förening i triacetin, känne-tecknat av att man tillsätter kolloidal kiseldioxid (CSD) som ett gelbildande tillsatsämne i en koncentration av minst ca 8 och högst ca 15 vikt-% av doseringsformen för att ästadkomma en fririnnande gel.