NO163042B - Fremgangsmaate ved fremstilling av stabiliserte pge2- forbindelser. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av stabiliserte pge2- forbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO163042B NO163042B NO830988A NO830988A NO163042B NO 163042 B NO163042 B NO 163042B NO 830988 A NO830988 A NO 830988A NO 830988 A NO830988 A NO 830988A NO 163042 B NO163042 B NO 163042B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pge2
- compounds
- pge
- gels
- triacetin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000003166 prostaglandin E2 derivatives Chemical class 0.000 title claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 16
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 16
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical class CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 20
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 17
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 16
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 PGE compound Chemical class 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- QAOBBBBDJSWHMU-WMBBNPMCSA-N 16,16-dimethylprostaglandin E2 Chemical compound CCCCC(C)(C)[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O QAOBBBBDJSWHMU-WMBBNPMCSA-N 0.000 description 1
- FOBVMYJQWZOGGJ-XYRJXBATSA-N 17-phenyl-18,19,20-trinor-prostaglandin E2 Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H](C(=O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FOBVMYJQWZOGGJ-XYRJXBATSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av stabiliserte PGE2~forbindelser.
Prostaglandiner er en familie av cyclopentan-holdige fettsyrer. Typisk inneholder disse cyclopentanderivater to sidekjeder bundet til tilstøtende stillinger på cyclopentanringen (C-8 og C-12) i trans-konfigurasjon i forhold til hver-andre. I de naturlige prostaglandiner er sidekjeden ved C-8 carboxylavsluttet, inneholder 7 carbonatomer og er bundet i a-konfigurasjon når denne sidekjede tegnes på konvensjonell måte. C-12 sidekjeden er or-alkylavsluttet, substituert ved C-15 med en a-hydroxylgruppe og bundet i |3-konfigurasjonen. Carbonatomene i cyclopentanringen tilstøtende til bindingen
av disse sidekjeder, er substituert med oxygenerte funksjonelle grupper i PGE-forbindelsene. I de naturlig forekommende PGE-forbindelser er spesifikt den carboxyl-avsluttede sidekjede bundet til cyclopentanringen i en stilling tilstøtende en oxo-gruppe, mens stillingen tilstøtende den andre sidekjede er substituert med en hydroxylgruppe. Således kan prostaglandin E representeres ved strukturen av formel I hvori carbon-atomnummereringen er angitt. For en mer fullstendig beskriv-else av PGE-forbindelser henvises det til definisjonen av "prostaglandin-like compounds of the PGE-type" som angitt i US patentskrift 3 966 962. Følgelig innbefatter PGE-forbindelsene, dvs. Ø-hydroxyketonene, slike forbindelser som PGE2, PGE^ 15-methyl-PGE2, (15R)-15-methyl-PGE2, 16,16-dimethyl-PGE2, 17-fenyl-18,19,20-trinor-PGE2, 16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGE2, 15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGE2, (11S)-20-dimethyl-PGE2 og lignende.
Anvendelse av organiske løsningsmidler, spesielt tørre organiske løsningsmidler som et middel for stabilisering av PGE-forbindelser, er likeledes kjent innen faget. Eksempelvis beskriver US patentskrift 3 966 962 anvendelse av glyceryl-triacetat eller triacetin som et stabiliseringsløsningsmiddel for PGE2 og lignende PGE-forbindelser.
Dipolare aprotiske løsningsmidler slik som N,N-dimethyl-acetamid (DMA), er også kjente stabiliseringsmidler for PGE-forbindelser. Se US patentskrift 3 829 579. I tillegg til disse organiske løsningsmidler har andre materialer slik som
triethylcitrat vist evne til å stabilisere PGE-forbindelser.
Se US patentskrift 4 211 793.
Protiske organiske løsningsmidler er også kjente stabili-satorer for PGE-forbindelser. I dette henseende er alkoholer og glycoler kjent for å være anvendbare stabiliserings-løsningsmidler. Se US patentskrift 3 749 800. Se også
US patentskrift 3 927 197 som beskriver tertiær alkohol-stabilisering av PGE-forbindelser.
I tillegg til anvendelse av organiske løsningsmidler for stabilisering av prostaglandiner er det ytterligere kjent innen faget hydrofile geler, spesielt stivelsesgeler, som stabiliserer PGE-forbindelser innleiret deri. I dette henseende er cyclodextrinclathrater, spesielt |3-cyclodextrinclathrater, kjent som stabiliseringsmidler for PGE-forbindelser. Se US patentskrift 3 816 393.
Se også Calder, A.A. et al., "Ripening of a Cervix with Extra Amniotic Prostaglandin E_ in Viscous Gel Before
Induction of Labor ", British Journal of Obstetrics and Gynecology 84:264-268 (1977) som beskriver anvendelse av hydroxyethylmethylcellulose som et geleringsmiddel for PGE2• Ennvidere er anvendelse av gelert cellulose som et stabiliser-ingsmiddel for PGE2 beskrevet i Derwent Farmdoc CPI
Nr. 91634B/51, som gir et sammendrag av japansk Kokai 143 516, publisert 8. november 1979.
Ved siden av stivelsesmaterialer har også polymere materialer vært angitt å være effektive faste eller gelerte stabiliseringsmidler, og anvendelse av polyvinylpyrrolidon (PVP) for å stabilisere prostaglandin E-forbindelser er beskrevet i US patentskrift 3 826 823. Også anvendelse av polyethylen-oxyd tverrbundet med urethangrupper for prostaglandinformuler-ing er beskrevet i europapatentsøknader 16 652 og 16 654.
Også carbohydratpolymer eller tverrbundne carbohydrat-polymerer er beskrevet i Derwent Farmdoc CPI Nr. 43291C/25 som gir et sammendrag av belgisk patentskrift 881 351.
Anvendelse av kolloidalt siliciumdioxyd (CDS) som et geleringsmiddel for organiske løsningsmidler er også kjent. Se Eros, I;, et al., "Applications of Colloidal Silicon Dioxide
in Pharmaceutical Technology, II, Gel-forming Properties of
Aerosil", Gysgyszereszet 19(8), 290-5 (1975); Chem. Abstracts 83:183331q (1975). I særdeleshet er anvendelse av kolloidalt siliciumdioxyd med organiske løsningsmidler for fremstilling av geler inneholdende farmasøytisk aktive materialer også kjent. Se M. Sherriff og R. P. Enever, "Rheological and Drug Release Properties of Oil Gels Containing Colloidal Silicon Dioxide", J. Pharm. Sei., 68(7), 842-5 (1979).
En stabil doseringsform av en PGE-forbindelse i en farmasøytisk akseptabel organisk væske er kjent. Se US patentskrift 3 966 962 som beskriver stabilisering av forskjellige PGE-forbindelser i en løsning av triacetin. Anvendelse av geler, spesielt hydrofile geler, ved stabilisering av PGE-forbindelser er likeledes kjent. Se den ovenfor angitte referanse. Endelig er anvendelse av kolloidalt siliciumdioxyd som et geldannende additiv for farmasøytisk akseptable stabiliserende organiske væsker kjent. Anvendelse av slike geler for utlevering av farmasøytiske preparater er også kjent.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av stabiliserte PGE2~forbindelser, som er kjenne-tegnet ved at PGE2~forbindelser oppløses i triacetin og tilsettes kolloidalt Si02 som et geldannende additiv i en konsentrasjon på 8 til 15 vekt% for å fremstille en fritt-strømmende gel.
Med hensyn til en slik triacetin-basert formulering opp-nås den forbedring at vektprosenten av kolloidalt siliciumdioxyd i den stabile doseringsform er fra 8 til ikke mer enn 15 vekt%. Den foretrukne vekt% er 8. Mindre vektprosenter resulterer i geler med mindre viskositet som ikke er tilstrekke-lig elegante ved klinisk anvendelse. Geler hvis prosent av CDS på vektbasis er større enn 8, er også anvendbare, men resulterer i mer viskøse geler med redusert forlengbarhet. Da slike geler er tilbøyelige til å øke i viskositet ved lagring, er prosenter høyere enn 8 spesielt anvendbare når geler skal anvendes med én gang etter formulering.
De stabile doseringsformer tilveiebrakt ifølge oppfinnelsen, anvendes for samme formål og med samme metode som de tidligere kjente PGE-forbindelser i et farmasøytisk akseptabelt stabiliserende organisk løsningsmiddel med den forskjell at disse former er mer tilpasset for formulering og bruk på grunn av at de er i gelform. Doseringsformer erholdt ifølge oppfinnelsen anvendes således for forskjellige formål slik som beskrevet i US patentskrift 3 966 962. Imidlertid er foreliggende gelsammensetning særlig fordelaktig ved at disse materialer kan lettere håndteres og formuleres enn væsker.
Når f.eks. de anvendes for intravaginal, transcervikal eller intracervikal eller ekstraamniotisk injeksjon, fremstilles gelen under sterile betingelser og administreres via en sprøyte. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer geler hvis fysikalske karakteristika ved omgivende temperatur muliggjør fri og uhindret strømning når de administreres.
Nærmere bestemt tilveiebringer oppfinnelsen en meget fordelaktig metode for å bevirke cervikal modning under anvendelse av ekstraamniotisk administrering av PGE2 i en viskøs gel. Metoden for anvendelse av PGE2 i slike viskøse geler for ekstraamniotisk cervikal modning er beskrevet i Calder,
A. A., et al., British Journal of Obstetrics and Gynecology 84:264-268 (1977).
Ulik tidligere kjente geler som krever rekonstituering før bruk, tilveiebringes stabiliserte geler som kan fremstilles under sterile betingelser, forpakkes og fordeles til hospitaler eller andre brukere uten behov for rekonstituering, dvs. tilsetning av vann før bruk. I særdeleshet kan prostaglandin E2 fremstilt i den nye doseringsform
utvise en forlenget holdbarhet, dvs. mer enn ett års lagring ved omgivende temperatur. I motsetning til hydrofile geler ifølge teknikkens stand opprettholder de nye geler den fysikalske integritet av en gel mer fullstendig ved administrering, og kan derfor, i motsetning til disse kjente geler, fjernes om nødvendig fra pasienten etter ekstraamniotisk, transcervikal administrering.
Ved fremstilling av gelene oppløses
først PGE-2-forbihdelsen i triacetin
ved hjelp av konvensjonelle anordninger. Eksempelvis kan opp-løsningen av PGE2 og triacetin lett utføres under anvendelse av en blander utstyrt med et lite oppbrytende hode. Under blandeprosessen som vanligvis finner sted i løpet av flere
minutter, kan avkjøling være nødvendig for å forhindre at varme utviklet ved blandeprosessen, spalter PGE,,.
Deretter innarbeides kolloidalt siliciumdioxyd i den resulterende løsning ved kombinering av disse to bestanddeler i et enkelt kar og hvor de blandes ved hjelp av en omrører. Gelering under disse betingelser utføres vanligvis i løpet av flere minutter.
Fremstilling av sterilt produkt kan utføres ved en ultra-filtrering av PGEyf orbindelsen i triacetin
inne i en steril beholder. Deretter kan det kolloidale siliciumdioxyd varmesteriliseres og innarbeides i den steri-liserte PGE^-løshing.
Ifølge oppfinnelsen må det velges farmasøytiske kvaliteter både av triacetin og det kolloidale siliciumdioxyd. Triacetin må være av USP- eller næringsmiddelkvalitet, i særdeleshet av en kvalitet som er kjent for å ha et lavt inn-hold av tungmetaller. Når triacetin anvendes med lavt metallioninnhold, fører dette til en forbedret stabilitet av den resulterende PGE2~gel.
På lignende måte er kolloidalt siliciumdioxyd tilgjenge-lig som et materiale av farmasøytisk kvalitet. Eksempelvis markedsfører Cabot Corporation CAB-0-SI^M5 kolloidalt siliciumdioxyd, et materiale som er anvendt i orale farma-søytiske preparater med prostaglandin E? ("Prostin"E2 tab-letter, Upjohn). På lignende måte er Aerosil^ 200 og Aerosi]<®>FK 320 lignende kvaliteter av kolloidalt siliciumdioxyd markedsført av Degussa.
Alternativt kan konvensjonelle gelatinkapsler anvendes ved formulering av disse geler i den endelige farmasøytiske form.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i det etterfølgende eksempel.
Eksempel
Kolloidal siliciumdioxydløsning av PGE,, i triacetin
Geler ble fremstilt inneholdende mellom 0,25 mg og
3,0 mg PGE,, pr. 3 g eller 2,5 ml gel. Følgende bestanddeler ble anvendt: (a) PGE2 (dinoproston "Prostin"E2, Upjohn) 0,25 mg -
3,0 mg
(b) kolloidalt siliciumdioxyd NF 200 mg - 300 mg (c) triacetin USP 2,7 g - 2,8 g
PGE2 ble oppløst i triacetin under anvendelse av én Silverson blander utstyrt med et 1,27 cm oppbrytende hode. Etter blanding i 15 minutter under anvendelse av et isbad for å forhindre varmenedbrytning av PGE,,, ble kolloidalt siliciumdioxyd deretter innarbeidet i PGE2~løsningen inntil den ønskede viskositet ble erholdt ved blanding av PGE9/triacetin-løsningen med den egnede mengde av siliciumdioxyd inntil blandingen gelerte, dvs. i løpet av ca. 2 minutter. Den således erholdte gel ble deretter forpakket i en 5 ml Hytac SCF glassprøyte (Becton Dickinson) som var blitt vasket, silicium-behandlet og sterilisert. Foretrukket er imidlertid en 5 ml Pharma-Plant polypropylensprøyte som er blitt sterilisert ved at den er blitt ethylenoxyd.
Alternativt fylles gelen i gelatinkapsler med egnet størrelse.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av stabiliserte PGE2-forbindelser,karakterisert ved at PGE2~forbindelsene opp-løses i triacetin og tilsettes kolloidalt SiO^ som et geldannende additiv i en konsentrasjon på 8 til 15 vekt% for å fremkalle en fritt-strømmende gel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8208322 | 1982-03-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO830988L NO830988L (no) | 1983-09-23 |
| NO163042B true NO163042B (no) | 1989-12-18 |
| NO163042C NO163042C (no) | 1990-04-18 |
Family
ID=10529176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO830988A NO163042C (no) | 1982-03-22 | 1983-03-21 | Fremgangsm te ved fremstilling av stabiliserte pge2ndelser. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4680312A (no) |
| EP (1) | EP0089768B1 (no) |
| JP (1) | JPS58167509A (no) |
| DE (1) | DE3381898D1 (no) |
| DK (1) | DK167139B1 (no) |
| FI (1) | FI81962C (no) |
| HK (1) | HK91993A (no) |
| NO (1) | NO163042C (no) |
| ZA (1) | ZA831186B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61277622A (ja) * | 1985-05-31 | 1986-12-08 | Teijin Ltd | 活性型ビタミンｄ３類製剤用組成物 |
| AU5018693A (en) * | 1992-09-21 | 1994-04-12 | Upjohn Company, The | Sustained-release protein formulations |
| US5939090A (en) * | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
| CA2295595A1 (en) | 1997-07-09 | 1999-01-21 | Androsolutions, Inc. | Improved methods and compositions for treating male erectile dysfunction |
| US6103765A (en) | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
| US6593369B2 (en) | 1997-10-20 | 2003-07-15 | Vivus, Inc. | Methods, compositions, and kits for enhancing female sexual desire and responsiveness |
| JP2001520999A (ja) | 1997-10-28 | 2001-11-06 | アシビ， エルエルシー | 女性の性的機能不全の処置 |
| US5877216A (en) * | 1997-10-28 | 1999-03-02 | Vivus, Incorporated | Treatment of female sexual dysfunction |
| US20050070516A1 (en) * | 1997-10-28 | 2005-03-31 | Vivus Inc. | As-needed administration of an androgenic agent to enhance female desire and responsiveness |
| US20020009478A1 (en) * | 1998-08-24 | 2002-01-24 | Douglas Joseph Dobrozsi | Oral liquid mucoadhesive compositions |
| US6486207B2 (en) | 1998-12-10 | 2002-11-26 | Nexmed (Holdings), Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
| US6825234B2 (en) | 1998-12-10 | 2004-11-30 | Nexmed (Holdings) , Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
| US20070191320A1 (en) * | 1998-12-10 | 2007-08-16 | Nexmed Holdings, Inc. | Methods of treatment for female sexual arousal disorder |
| CN103458929A (zh) * | 2011-03-31 | 2013-12-18 | 富士胶片株式会社 | 含有前列腺素的脂肪乳剂 |
| ES2935528T3 (es) * | 2013-02-25 | 2023-03-07 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Formulación y suspensión oral de un fármaco oncológico |
| AT515356B1 (de) * | 2014-01-30 | 2015-11-15 | Gebro Holding Gmbh | Stabile alkoholische Lösung von Alprostadil |
| CN107496348A (zh) * | 2017-08-28 | 2017-12-22 | 天津昂赛细胞基因工程有限公司 | 一种用于组织损伤修复的水凝胶及制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS503362B1 (no) * | 1970-06-10 | 1975-02-04 | ||
| US3749800A (en) * | 1971-11-01 | 1973-07-31 | Upjohn Co | Stable composition for dispensing pge2 |
| US3829579A (en) * | 1971-11-01 | 1974-08-13 | Upjohn Co | Stable solutions of pge-type compounds |
| US3826823A (en) * | 1972-09-25 | 1974-07-30 | Syntex Inc | Stabilized prostaglandin preparations |
| US3927197A (en) * | 1974-04-19 | 1975-12-16 | Pfizer | Tertiary alcohol stabilized E-series prostaglandins |
| JPS51136818A (en) * | 1975-05-20 | 1976-11-26 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Method for preparing stable prostaglandine pharma ceuticals |
| US3966962A (en) * | 1975-03-27 | 1976-06-29 | The Upjohn Company | Triacetin solutions of PGE-type compounds |
| JPS6043335B2 (ja) * | 1976-05-21 | 1985-09-27 | 山之内製薬株式会社 | 安定なプロスタグランジンｅ類含有組成物 |
| SE431821B (sv) * | 1979-01-29 | 1984-03-05 | Perstorp Ab | Lagringsstabilt, prostaglandininnehallande medicinskt preparat |
| US4211793A (en) * | 1979-03-19 | 1980-07-08 | American Cyanamid Company | Triethyl citrate solutions of PGE-type compounds |
| ATE14979T1 (de) * | 1979-03-21 | 1985-09-15 | Nat Res Dev | Zusammensetzung mit geregelter wirkstofffreigabe und verfahren zu ihrer herstellung. |
| JPS6033429B2 (ja) * | 1980-04-28 | 1985-08-02 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジン類似化合物 |
| JPS6033430B2 (ja) * | 1980-05-12 | 1985-08-02 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジン類似化合物 |
-
1983
- 1983-02-22 ZA ZA831186A patent/ZA831186B/xx unknown
- 1983-03-07 EP EP83301200A patent/EP0089768B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-07 DE DE8383301200T patent/DE3381898D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-15 JP JP58041640A patent/JPS58167509A/ja active Granted
- 1983-03-17 FI FI830890A patent/FI81962C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-21 DK DK127883A patent/DK167139B1/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-21 NO NO830988A patent/NO163042C/no not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-11-21 US US06/674,357 patent/US4680312A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-09-02 HK HK919/93A patent/HK91993A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI830890L (fi) | 1983-09-23 |
| EP0089768A1 (en) | 1983-09-28 |
| NO830988L (no) | 1983-09-23 |
| ZA831186B (en) | 1983-11-30 |
| HK91993A (en) | 1993-09-10 |
| FI81962B (fi) | 1990-09-28 |
| FI830890A0 (fi) | 1983-03-17 |
| JPS58167509A (ja) | 1983-10-03 |
| DK127883A (da) | 1983-09-23 |
| NO163042C (no) | 1990-04-18 |
| DK127883D0 (da) | 1983-03-21 |
| EP0089768B1 (en) | 1990-09-26 |
| FI81962C (fi) | 1991-01-10 |
| US4680312A (en) | 1987-07-14 |
| DK167139B1 (da) | 1993-09-06 |
| JPH0322850B2 (no) | 1991-03-27 |
| DE3381898D1 (de) | 1990-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO163042B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av stabiliserte pge2- forbindelser. | |
| US5916590A (en) | Soft gelatin pharmaceutical dosage form | |
| KR100634571B1 (ko) | 연질 젤라틴 제제용 약학 조성물의 제조 방법 | |
| US5919481A (en) | Fill material for soft gelatin pharmaceutical dosage form | |
| JPS62190119A (ja) | 高粘度ヒドロゲル又は懸濁液を得るための製剤 | |
| JPH02286615A (ja) | 経口投与用イブプロフェン組成物 | |
| JPH09506865A (ja) | 新規組成物 | |
| JPH0140013B2 (no) | ||
| US4923862A (en) | Topical preparation containing ofloxacin | |
| EP1072633A1 (en) | Pullulan film compositions | |
| US4874605A (en) | Stabilized delayed release emulsion | |
| RU2084226C1 (ru) | Композиция, обладающая противоопухолевым действием | |
| EP0468232B1 (en) | Suspending syrups | |
| JPH04502004A (ja) | オキシプリノールおよび／またはそのアルカリおよびアルカリ土類塩の調合物 | |
| CA1180276A (en) | Gelled pge.sub.2/triacetin solutions | |
| WO2014149939A1 (en) | Dye free liquid therapeutic solution | |
| JPS59131684A (ja) | ゲル組成物およびその環境温度における製造方法 | |
| ITTO20070479A1 (it) | Composizione veterinaria iniettabile ad attivita' anti-prolattinica | |
| ITMI972365A1 (it) | Composizione a base di tiamfenicolo e diclofenac | |
| JPH021126B2 (no) | ||
| WO2009150530A2 (en) | Novel foam composition | |
| JPH0830010B2 (ja) | ピコスルフアートナトリウム液充填硬カプセル剤 | |
| KR100201907B1 (ko) | 비페닐디메틸디카르복실레이트를 가용화시킨 연질캅셀제 | |
| JPH0160451B2 (no) | ||
| CA1142434A (en) | Pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN MARCH 2003 |