DE1949894C3

DE1949894C3 - Feste oder gelformige Arzneiform mit verzögerter Wirkstoff Freigabe

Info

Publication number: DE1949894C3
Application number: DE1949894A
Authority: DE
Inventors: Francis Eugene Princeton Gould; Thomas Hugh Hopewell Shepherd
Original assignee: National Patent Development Corp New York Ny (vsta)
Current assignee: National Patent Development Corp New York Ny (vsta)
Priority date: 1968-10-11
Filing date: 1969-10-03
Publication date: 1973-10-04
Also published as: DE1949894A1; FR2035811B1; DK130627B; DK130627C; FR2035811A1; BE740070A; AT298144B; AT297224B; NO130668B; GB1280711A; NL6915311A; CH570806A5; NO130668C; US3577512A; DE1949894B2

Description

40

Die Erfindung betrifft eine feste oder gelförmige Arzneiform mit verzögerter Wirkstoff-Freigabe unter Verwendung von in Mischpolymerisaten auf Acrylsäure- oder Methacrylsäurebasis als Hemmstoff eingebetteten oder umschlossenen Wirkstoffen sowie die Verwendung bestimmter Homo- oder Mischpolymerisate aus Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkoxyacrylat bzw. -methacrylat als Einbettmasse für Wirk- 5c stoffe in Tabletten mit verzögerter Wirkstoff-Freigabe im Kern und/oder in der Außenschicht der Tablette bzw. als Außenhülle für Wirkstoffe oder als Blockierschicht zwischen Kern und Außenschicht.

Der Einfachheit halber wird im folgenden der Begriff Tablette verwendet, wenngleich hierunter auch Pillen, Granulate, Gele oder andere z. B. stäbchenartig geformte Abgabedosen verstanden werden können.

Zur verzögerten bzw. gleichmäßigeren Wirkstoff-Freigabe hat man bislang den Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Bestandteilen, beispielsweise mit hochmolekularen Wachsen, gleichmäßig vermischt oder diese als Hemmstoff wirkenden Wachse als Überzug verwendet. Der Nachteil von Wachsen zur Verzögerung der Wirkstoff-Freigabe besteht darin, daß man verhältnismäßig große Wachsmengen zur Erzielung der gewünschten Verzögerung anwenden muß, wodurch verhältnismäßig große und schwerverdauliche Tabletten erhalten werden. Andere Hemmstoffe, wie die auch als Gleitmittel bei der Tablettierung verwendeten Erdalkaliisalze von Fettsäuren oder gesättigte Fettsäuren, deren Ester, Äther oder Alkohole, die mit Polyvinylpyrrolidon aufgeschmolzen, sranuüert, wieder erwärmt, gekühlt und nach Zugabe des Wirkstoffes tablettiert werden, sind wegen ihres wachsartigen Charakters und wegen des Aufschmelzens oder der anderen Arbeitsgänge ungeeignet. Darüber hinaus können empfindliche Wirkstoffe durch die verhältnismäßig hohe Schmelztemperatur beeinträchtigt werden. Eine Granulierung auf nassem Wege ist mit den Wachsen ebenfalls nicht möglich. l.Ian hat zwar Dragiermassen für Medikamente vorgeschlagen, die auf Polyacrylaten bzw. -methacrylaten aufgebaut sind. Derartige Dragiermassen können allerdings nur bedingt als Hemmstoff angesehen werderCda sie nur so fange hemmend wirken, wie die wasserunlösliche Beschichtung nicht von den Magen saften verdaut oder zerstört worden ist. Danach wird das Medikament auf einmal freigegeben.

Es ist ferner bekannt, medizinische Wirkstoffe ir. Gegenwart von sauren Mischpolymerisaten, wie Methacrylsäure und Methylmethacrylat, zu polymerisieren und in der ilkalilöslichen od?r im sauren Bereich quellbaren Einbettmasse noch freie Säure zur Erhöhung der Quell- oder Lösefähigkeit vorzusehen Diese sauren Systeme beeinflussen jedoch die Wirkstoffe und insbesondere basische Verbindungen.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, eine Arzneiform mit verzögerter Wirkstoff-Freigabe vorzuschlagen, bei der man nicht mehr wie bisher verhältnismäßig große Hemmst ffmengen zur Erzielung der gewünschten Verzögerung oder andere, die Verdauung störenden Hemmstoffe verwendet und die darüber hinaus keine hohe Aufschmelztemperatur erfordert, mit den Wirkstoffen \ erträglich ist, und be: denen ferner eine Verarbeitung mit Wasser, das zahlreiche Wirkstoffe inaktiviert oder schädigt, vermieden wird. Ferner soll gemäß Erfindung ein Hemmstoff verwendet werden, bei dem man die Geschwindigkeit der Wirkstoff-Freigabe verändern bzw. den Anforderungen entsprechend einstellen kann.

Zur Lösung dieser Aufgabe werden als Hemmstoff für die verzögerte Wirkstoff-Freigabe ganz bestimmte Polyacrylate bzw. Methacrylate verwendet, mit denen es möglich ist, therapeutische Wirkstoffe ohne Beeinträchtigung derer Stabilität über längere Zeiten freizugeben, was insbesondere für wasserempfindliche Wirkstoffe von besonderem Vorteil ist, wie Penicillin, Tetracyclin, Terramycin usw., also Mittel, die wie zahlreiche andere Naturstoffe unter Einfluß von Wasser sich schnell zersetzen oder durch Bakterien unter Schimmelbildung angegriffen werden. Insbesondere umhüllen oder umschließen diese bestimmten Polyacrylate oder Polymethacrylate den Wirkstoff oder sind mit diesem so vermischt, daß der Wirkstoff in dem Polymerisat eingebaut ist. Dieses hydrophile Polymere, das mit dem Wirkstoff vermischt oder als Überzug verwendet werden kann, wird vom Körper nicht assimiliert, während trotzdem der therapeutische Wirkstoff verzögert freigegeben wird.

Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung eine feste oder gelförmige Arzneiform mit verzögerter Wirkstoff-Freigabe unter Verwendung von in Mischpolymerisaten auf Acrylsäure- oder Methacrylsäurebasis als Hemmstoff eingebetteten oder umschlossenen

1 S49 894 T

³ ' 4

^%^L^dt£utZ*^^lj·· ι¹¹'^{1 dCr} Γ^{2 TablctlC mil} ™™*«« Wirkstoff-Freigabe ge-

7 .m vermischte Hemm MfT ι, ^{er mit forderl} werden. Die Wirkstoff-Freigabe kann nicht

^d 1 nTe- vumn oder π Γ, *'r- ,Γ* ^Sll^^il'^ns- "«r durch Änderuna der Mischpolymerisate oder der

polymt..sation^oder aus einem G.elk.rup erhalten Menee an WirkstoffTsondern unabhäneie von letzterer

aber wass.runloshches Homo- oder 5 durch Ändmm, des Anteiles ar "^

otive ι · H>druxy- gefeuert werden. Darüber hinaus sind die vorliegen-

α ν,™¹; ^™;^¹- ^d- ^s>-τ^mchisa^^Polymcrisate·^die ;^nsb _h ^eson-

η ■ ^ιι|\^ζ·-^υ ■„ <-ine>. \er- lere basische Wirkstoffe, wie Amine, nicht beeir,-

ι" T ^AthylL'"-- ^!VllPylen- ilussen und eine _aute Quellbarkeit und Verträglichkeit

crylai h™. -dimethacrviiM ν er- m /ei>._en ~

netzt worden ist. ' *",".' , ■ ■ » ι

¹ _. fi„^,,„„, ··„ , ,. Vor/uesweise ist in der Absabedosis üas Acrvlat

D.eseerfindungsgemajeas k:p,ei b,«. l'mhülh.ng oder Methacrylat ein H.droxCäthvl- oder Hvdroxv-

oder als Matnx fur den V,,rk.,or omgcseut.n Hemm- oropvi-acrvlat" bzw. -me'thacrvlat. 'wie beispielsweise

stoffe Mnd durch Suspensionspolymerisation ,der aus 2- Hvdroxväthylacrylat, 2- rWdroxväthylenmeihacrycnem Oießsirup erhaltene in.._1r. h,K-, _;,her v.,.sser- ,₅ lat. ' Diät'hvlenclvkolmonoacrylat. ' Diäthylenglykol-

„nloMiche Homo- oder M₁ cn; _}mcn,;:. aus lly- monomethacrvlaf. 2 - Hvdroxypropvlacrylat. 2-Hy-

drox>::iKyl- oder Hydroxy-alko.)-,.,·^!:,. b/w. -ncih- droxvpropvlm'ethacrvlai.' 3l Hvdroxvpropviacrylat.

acryl:.! mit niederen Alk>lresien h/w. AlkoxvreMen 3-1 Iydroxy^: _Pro_PvlmethacryIat oder Dipropylcimlvko!-

und Mnd ganzlich andere Poly^en-u;·:- mit _tllui.r- monomelhacrySat. Bevorzugt * erden Hydroxydlkvlgemä!« anderen Eigenschaften als die bi>l.mc ak ₂₀ acrylate und -methacrylate .· d insbesondere das

Hemn-,toff verwendeten Prod,^. bei denen ,:„_ma| 2-Hydroxyäthylmethacrylat.

als Ausgangsprodukte n..t tert.ären -\mr ;n neutral,- _Gcmüß Erfindunii können Homopolymere und in>sieru-Acrylsäure oder Methacrylsäure und nicht besondere vernetzte'viischpolymere verwendet werden. Hyoroxyalkylacryiate b/u Ihdroxyalkoxy-^rslate Vorzugsweise ,st ein Vernelzunesmittel in Meneen verwendet und zum anderen d,ich Lösungspolymeri- 25 von Xl bis 2.5 und insbesondere Γη Mengen von nicht sation der Monomeren in Wasser erhaltene Po!>- _mehr als 2°/_n vorhanden. wenni;leich auch Mengen merivite und nicht durch Suspensionspolymerisation von 0 05 bis 15 oder sogar 20°/« vorhanden sein oder aus einem Gießsirup erhaltene Produkte einge- _{können solanee keine} schädlichen Wirkungen aufsetzt werden. Die wasserfreie oder »trockene* Poly- treten

merisation ist aber wesentlich für die Frreichung der 30 Geeignete Vernetzungsmittel sind unter anderem

hydrophilen Eigenschaften und damit der verzögerten Äthylenglykoldiacrylat, Äthylenülykoldimethacrylat.

Freigabe der W.rkstoffe. l^-'Butylendimethacrylat, 1.3- Butylendimethacrylat,

E-. ist zwar im Prinzip bekannt, bei der Herstellung 1.4 - Butylendimethacrylat, Propylenglykoldiacrylat,

von Polymerisaten aus einem Gießsirup unter wasser- Propylen'orykoldimethacrylat, Diäthylenglykoldimeth-

freien Bedingungen zu arbeiten und ferner bei der 35 acrylat, Dipropyienglykoldimethacrylat, Diäthylen-

Siisneiisiunspolymensation die Polymerisation durch elykoldiacrylat. "bipropylenglykoldiacrylat. Divinyl-

Ausfällen mit Wasser zu unterbrechen, jedoch wird benzol. Divinyltoluol, Diallyltartrat, Aliylp\ru\at,

diese dann nicht in nichtpolaren Lösungsmitteln wasser- Allylmalat, Divinyltartrat, Triallylmelamin, N.N'-Me-

frei. also trocken« weitergeführt, so daß Produkte thylenbisacrylamid. Glyzerintrimethacrylat, Diallyl-

mit völlig andersartigen Eigenschaften erhalten werden, 40 maleat, Divinyläther, Diallylmonoäthylenglykolcitrat,

die für den vorliegenden Zweck ungeeignet sind. Äthylenglykolvinylallylcitrat. Allylvinylmaleat, Di-

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung allylitaconat, Ät'hylenglykoldiester der Itaconsäure.

von durch Suspensionspolymerisation oder aus einem Divinyisulfon, Hexahydro-1,3,5-triacryltriazin, Tri-

Gießsirup erhaltenen hydrophilen, aber wasserunlös- allylphosphat, Diallylesler der Benzolphosphonsäure.

liehen Homo- oder Mischpolymerisaten aus Hydror.y- 45 Polyester des Maleinsäureanhydrids mit Triäthylen-

alkyl- oder Hydroxyalkoxy-acrylat bzw. -methacrvlat glykol, Polyallylgliikose. wie beispielsweise Triallyi-

mit niederen Alkyl- bzw. Alkoxyresten, die mit'bis glukose, Polyallylsucrose, wie beispielsweise Penta-

zu 20% eines Vernef-ungsmittels auf Basis von Äthy- allylsucrose, Sucrosediacrylat, Glukosedimethacrylat,

len-. Propylen- oder Butylenglykoldiacrylat bzw. Pentaerythritol.etraacrylat, Sorbitoldimethacrylat, Di-

-dimetha".rylat vernetzt worden sind, als Einbettmasse 5° allylaconitat, Divinylcitraconat, Diallylfumarat.

für Wirkstoffe in Tabletten mit verzögerter Wirkstoff- Die Polymerisation kann auf verschiedene Weise

Freigabe im Kern und/oder in der Außenschicht der erfolgen. Beispielsweise kann man das Polymere als

Tablette bzw. als Außenhülle für Wirkstoffe oder Gießsirup herstellen und dann härten. Die hydro-

als Blockierschichl zwischen Kern und Außenschicht. philen Polymere können auch durch Suspensions-

Ähnliche Polymerisate sind zwar für medizinische, 55 polymerisation des hydrophilen Monomeren herge-

nämlich chirurgische und prothetische Zwecke bzw. stellt werden, wobei das Vernetzungsmittel vorhanden

als Einbettmasse für die Mikroskopie bekannt, wobei ist und die Polymerisation unterbrochen wird, wenn

jedoch wegen des Quellverhaltens und der optischen das gebildete Polymere in Wasser ausfällt, aber in

Eigenschaften nur solche Polyacrylate in Erwägung stark polaren organischen Lösungsmitteln, wie Alko-

gezogen wurden, die durch eine sogenannte nasse ^δο holen, Glykolen und Glykoläthern, noch löslich ist.

Polymerisation erhalten wurden, bei denen meist mit Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Athyl-

einem Überschuß von Wasser gearbeitet wurde. alkohol, Methylalkohol, Isopropylalkohol, Athylen-

Es ist überraschend, daß man durch Änderung der glykol, Propylenglykol, Diäthylenglykol, üipropylen-

Polymerisationsbedinrungen nicht mehr wasserhelle, glykol, Monomethyläther des Äthylcnglykols, Di-

weichc, elastische Hydrogele oder mikroporöse, ⁵5 mcthylformamid. Dimethylsulfoxyd und Tetrahydroschwammige Massen, die von zahllosen Kanälchen furan. Die Suspensionspolymerisation wird in einein

durchsetzt sind, erhält, sondern Produkte mit gänzlich nichtpolaren Medium, wie Silikonöl, Mineralöl, Xylol anderen Eigenschaften, die für einen Hemmstoff für u. dgl. durchgeführt.

und da das hydrophile Polymere gemäß Erfindung reversible Adsorptionseigenschaften für die Flüssigkeiten besitzt, können die Pulver im biologischen System sich wieder zurückbilden, so daß die thera-5 peutischc Substanz oder der Wirkstoff aus dem Polymeren ausgelaugt wird.

Als Wirkstoffe können beispielsweise Antibiotika, wie Penicillin, Tetracyclin, Tcrramycin (Hydroxytetracyclin), Aureomycin (Chlortetracyclin) und Chlor-

Das bei der Suspensionspolymerisation oder aus
dem Gießsirup gebildete Polymere wird entweder
direkt oder nach Ausfällen mit Wasser in dem geeigneten Lösungsmittel gelöst und kann dann mit
dem Wirkstoff vermischt werden, wobei, falls erforderlich, das Lösungsmittel entfernt und die Polymerisation abgeschlossen wird. Man kann auch das in
dem Lösungsmittel gelöste Polymere auf einen Wirkstoff aufziehen, der sich in einem Lösungsmittel befindet, das für das hydrophile Polymere unlöslich ist. io mycelin (Chloramphenicol), Schlafmittel und Beworauf das Lösungsmittel entfernt wird, so daß sich täubungsmittel, wie Pentabarbitalnatrium, Phcnoein Überzug oder eine Beschichtung des Wirkstoffes ' barbital, Butabarbital, Amobarbital, Secobarbitalbildet. natrium, Kodein, Bromisovalum, Cabromal und Bei Verwendung eines Gießsirups kann die Poly- Natriumphenobarbital, ferner Mittel zur Erniedrigung mcrisation so durchgeführt werden, bis sich eine feste 15 des Blutdruckes oder zur Gefäßerweiterung, wie Masse bildet, in der gegebenenfalls der Wirkstoff Pentacrythritoltetranitrat, Erythntyltetranitrat und eingeschlossen ist. Wenn dieser Sirup als Beschich- Nitroglyzerin oder Amphetamine, wie dl-Amphettung und nicht nur zur Vermischung verwendet wird, aminsiilfat und Dextroamphelaminsulfat, ferner Horso ist der Kern dieser Schicht hohl und mit einer mone, wie Dienestrol, Äthynylestradiol, Diäthyl-Öffnung versehen, die entweder durch das Gießen 30 stilbcstrol, Estradiol, Methyltestosteron und Prooder durch späteres Einschneiden erzeugt wird, so gesleron, ferner Cortison und Vitamine, wie Vitamin E. daß man dann den Wirkstoff einfügen und die Öffnung K, B₁, B₂ oder C, und Beruhigungsmittel, wie Resermit weiteren teilweise gehärteten Polymeren und an- pin, Chlorpromazinhydrochlorid und Thipropazatschließende vollständige Härtung verschließen kann. hydrochlorid. Prednisolon, Pentylenletrazol, N-Acetyl-Der Gießsirup wird gehärtet, um feste Produkte »5 p-aminophenol, und Alkaloide von Belladonna, zu erhalten, die dann aufquellen können. Das aus Atropinsulfat, Hyoscinhydrobromid, Hyoscyaminsulden gehärteten Flüssigkeiten erhaltene Polymere hat fat, ChMrpheniraminmaleat, Phenylephedrin, Chininreversible Absorptionseigenschaften für Flüssigkeiten, salze, Theophyllinsalze, Ephedrinsalze, Pyrilaminnämlich, es kann seine Gestalt in einem flüssigen maleat, Guajacol-glyceryläther-theophyllinat u. dgl. • Absorptionsmedium beibehalten und nach einer Dc- 3° verwendet werden Diese Wirkstoffe liegen im allgcformniion wieder die ursprüngliche Gestalt anneh- meinen in feinverteilter Form vor.

men.

Ulli vcf-

Uie erfindungsgcmäßen Ar/neiformen
zögerler Wirkstoff-Freigabe können oral, gegebenenfalls auch rektal oder subcutal verabfolgt werden.

Die Freigabe erfolgt allmählich in einem einstellbaren Zeitabschnitt, wobei die Freigabegeschwindigkeil im wesentlichen von dem Anteil des hydrophilen Polymeren gegenüber dem Wirkstoff von der Reihenfolge oder Anzahl bzw. Dicke der Beschichtungen

Als Katalysator für die Polymerisation werden
radikalische Katalysatoren in Mengen von 0,05 bis
1 °/o "id vorzugsweise in Mengen von 0,1 bis 0,2%' 35
bezogen auf den polymerisierbaren Hydroxyalkylester
oder das Monomere, verwendet. Gewöhnlich wird
ein Teil des Katalysators, beispielsweise 10 bis 20°/₀,
von vornherein dem Monomeren zugesetzt, während

der Rest der Lösung oder dem Gießsirup nach der 40 oder aber auch durch die Anwesenheit einer Blockier-

Teilpolymerisation zugegeben wird. Typische Kataly- schicht zwischen den aktiven Substanzen abhängt,

satoren sind unter anderem t-Butylperoctoat, Benzoyl- Die Blockierschichten können aus einem beliebigen

peroxyd, Isopropylpercarbonat, Methyläthylketon- unverdaubaren Material bestehen, das bislang üblicher-

peroxyd, Cumolhydroperoxyd und Dicumylperoxyd. weise verwendet worden ist, wie beispielsweise Wachse,

Zur Katalysierung der Polymerisation kann auch eine 45 wie Bienenwachs, Karnaubawachs, Japanwachs, Paraf-

Bestrahlung. beispielsweise mit UV-Licht oder mit fin, höhere Fettsäuren, wie Oleinsäure, Palmitinsäure

Gammastrahlen, erfolgen. Die Polymerisation erfolgt und Stearinsäure, Ester dieser höheren Fettsäuren,

meist bei Temperaturen von 20 bis 150 und gewöhn- wie Glyceryltristearat, Cetylpalmitat, Diglykolstearat,

lieh bei 40 bis 90⁰C. Glycerylmyristat.Triäthylenglykolmonostearc. ,höhere

Die erhaltenen Polymere können als Folien oder 50 Fettalkohole, wie Cetylalkohol und Stearylalkohol Stäbe bereitet werden, die dann zu feinem Pulver und hochmolekulare Polyäthylengtykole, wie Carbozermahlen werden können. Durch Zugabe von Bläh- wachse, Polyäthylenglykolmonostearat, Polyäthylenmitteln, wie Natriumbicarbonat, vor dem Härten glykoldistearat. Polyoxyäthylenstearat und/oder GIyerhält man das Polymere in Form eines aufgeschäum- cerylmonostearate. Die bevorzugten Blockiermittel ten Produktes, das sich leichter zu einem Pulver ver- 55 werden aus hydrophilen Polymeren gemäß Erfindung arbeiten läßt. Hier können 1 bis 10 g Blähmittel, hergestellt, wobei die vernetzten Polymere besonders z. B. 2 g Natriumbicarbonat, auf 100 g der reagieren- bevorzugt werden. Die Blockierschicht oder die den Stoffe verwendet werden. Beschichtungsdicke kann 2,5 bis 130 μ dick sein,

Die nach einer dieser Methoden hergestellten poly- um die Diffusion des Wirkstoffes zu verhindern. Die

meren Pulver werden mit deir gewünschten Wirk- 60 Dicke wird so ausgewählt, daß die gewünschte Ver-

stoffen vermischt, gegebenenfalls in einem geeigneten zögerung erreicht wird.

Lösungsmittel gelöst und dann auf einem Walzen- Im folgenden soll die Erfindung an Hand von

stuhl oder mit eimern anderen .mechanischen Misch- Beispielen im Zusammenhang mit den Zeichnungen

gerät vermischt. Die Lösung wird dann filtriert und näher erläutert werden.

an Luft durch Verdampfung oder durch Wärme- 65 F i g. 1 zeigt den Durchschnitt durch »ine Tablette, zufuhr getrocknet. Bei Verdampfung des Lösungs- bestehend aus einem Kern 1, welcher einan Wirkstoff, mittels wird der Wirkstoff im Pulver festgehalten. wie beispielsweise Penicillin, gegebenenfalls mit Zusatz-Auf Grund des extremen hydrophilen Charakters stoffen zur Erleichterung der Lösung oder Absorption

enthält und der mit einem Überzug 2 des beschrie benen hydrophilen Polymeren,, be.sp.e swc se aus 2-Hydroxyäthylmethacrylat und Athylcngykold.me hacrylat im Verhältnis von 100:0,2, besteht Der Wirkstoff im Kern wird in vorbestimmter Geschwindigkeit durc den^tw, 25 μ dicken überzug bei Verwendung

tF i g. 2 gezeigte Tablette besteht aus einem 3 der aus einem Gemisch des hydrophilen

Polymere^ besteht, wobei der Kern mit einem b« spielsweise 12 μ dicken Überzug 6, bestehend aus den, hydrophilen Polymeren, und einem zweiten Wirkstoffe überzogen ist. Be. Ver ab folgung der artiger Tabletten wird zuerst der Wirkstoff B m der Außenschicht ausgelaugt und aufgenommen wahrend anschließend der Wirkstoff A freigeben «"««·

Die in F i g. 4 gezeigte Tablette besitzt eine Blockiersch.dU, die die verzögerte Fre.gaoe des Wirk stones in 7wci getrennten Intervallen ermöglicht Der Innen *5 kern 7 besteht aus dem hydrophilen Po ymeren und dem betrerenden Wirkstoff; der Kern ist «« Blockierschicht 8 von. etwa 50 μ Dicke umgeben hint· dritte Schient ν m α.«.. —--·-- , ■ _t

enthalt die gleiche Mischung wie der Kern und «t über der Blockierschicht angebracht. Die anfangi.cn wird aus der dritten Schicht 9 Erfindung auch die Lagerfähigkeit der Präparate erheblich verbessert wird. Darüber hinaus hat das erfindungsgemäß verwendete hydrophile Polymere noch den Vorteil, daß es die Aufnahme von Mikroben oder Pilzen, wie gramnegativen oder grampositiven Mikroorganismen, Hefe, Schimmel und Viren sowohl bei trockenen als auch in Lösungsmittel befindlichen Wirkstoffen verhindert. Dieses ist besonders bei den mit zahlreichen Hefestämmen verunreinigten Penicillinarten von Vorteil.

Die Polymerisation des Gießsirups zu einem festen Produkt kann dann beispielsweise durch Zugabe von 0.3 g weiteren lsopropylpercarbonats und Erhitzen auf 40⁰C vervollständigt werden. Das Produkt kann , dann als Kern 3, wie in F i g. 2 gezeigt, dienen, während ein entsprechender Gießsirup ohne das Phenoxymethylpenicillin als Außenschicht 4 verwendet werden kann.

Vergiftungserscheinungen fuhrt._ zusätzlich

Bei der in F i g. 5 gezeigten ]^a™"\ flherzug 10, noch ein üblicher, leicht verdaulicher überzug i^ beispielsweise aus Zuckermasse, >n einer Dcke vo etwa 25 μ angebracht. An Stelle von Zuck«*o auch andere Beschichtungsmassen w^W acetal, Schellack, MethylceUulose Athyic Carboxymethylcellulose, Polyathylenglykol oder verwendet werden.

Beispiel 1

Konzen-

100 g gereinigtes
den mit 0,15 g Isopro_r, .
von Luft bei Raumtemperatur wurde Äthylenglykoldimethacrylat m trationvonO,lgjelOOg2-Hvdroxya

zugesetzt. Als Wirkstoff wu.-- .

eilhn in Äthylalkohol aufgelost und ^aer - _{t daB} Methacrylatlösung in ^s°^lch" ^M"f_sirup ^B allmählich 1200000 Einheiten je Gramm Oieus P _und

freigegeben wurden. Der erhaltene^ ^ _jn

das erhaltene gegossene P^ "^Trägermaterial geformter Gestalt oder als Pulver ate ^ S _des

für den Wirkstoff venvendet. Die verw _Rtes

Gießsirups oder des daraus J*⁰'^ _wirkstoff oder des Pulvers hat den Vorteil, o*u ^ _an

nicht nachteilig verändert oder^zersi^ Wirksamkeit verliert Diese ist be. üb ^j ^_& zeutischen Trägersloffen oit cS-r rdi.,

Beispiel 2

100 mg Norethandrolon wurden in 3 ml 2-Hydroxyäthylmethacrylat, welches 0,2°/₀ Äthylenglykoldimethacrylat und 0,15% tertiäres Butylperoctoat enthielt, gelöst. Die Lösung wurde in eine Zylinderform von · 3 cm gegossen und 3 Stunden unter Stickstoff bei 80°C polymerisiert. Nach Entfernung aus der Form wurde ein Zylinder erhalten, der zur Implantation bei Haustieren verwendet wurde und über längere Zeit Norethandrolon freigab.

Beispiel 3

100 g destilliertes 2-Hydroxyäthylmethacrylat wurden mit 0,1 g tertiärem Butylperoctoat unter Luftausschluß 15 bis 40 Minuten bei 25 bis 70° C verrührt. Das erhaltene Gemisch wurde auf 25°C abgekühlt und mit weiterem tertiärem Butylperoctoat versetzt, so daß die Gesamtkonzentration 0,2 g Peroctoat je 100 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat betrug. Gleichzeitig wurde beim Erhöhen der Katalysatorkonzentration auf den theoretischen Wert 0,2 g Äthylenglykoldimethacrylat je 100 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat zugegeben.

100 g des erhaltenen Sirups wurden zu der dreifachen Volumenmenge Wasser unter kräftigem Rühren gegeben. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet; es wurden 9,0 g eines Polymeren mit einer Intrinsic-Viskosität von 1,03 in absolutem Methanol erhalten. Aus dieser Lösung wurden Scheiben des hydrophilen Polymeren mit einem Durchmesser von 6,35 mm und einer Dicke von 0,05 mm hergestellt, die mit einer Wirkstofflösung aus Lincomycinhydrochloridmonohydrat bestand und gegen Standard-Staphylococcen-Stämme auf Agarplatten untersucht. Die Hemmzonen wurden mit 1 mg Standard-Scheiben verglichen. Die Mehrfachübertragung des hydrophilen Polymeren wurde auf Blutagai untersucht, um zu bestimmen, wie lang die Eluierunj des Wirkstoffes aus dem Gel benötigt. Es wurdi festgestellt, daß die Inhibierung des Versuchsbakterien Stammes bis zu 22 Tage betrug, während vergleich bare Papierscheiben mit dem gleichen Wirkstof Hemmzonen nur 48 Stunden lang aufrechterhaitci konnten. In einigen Fällen konnten bis zu sechs User tragungen der Scheiben zu frischen Blutagarplattei durchgeführt werden. Hieraus ergibt sich, daß du Eluierung des Wirkstoffes aus dem hydrophilen Poly meren ein allmählicher Prozeß ist und sich über eint

305640/33

beachtlich lange Zeil erstreckt. Darüber hinaus kann man das Gel mit dem Wirkstoff sehr viel starker tränken.

H e i s ρ i e I 4

Ein Riihrkolben mit Hci/.mantcl wurde mit K)OOg Silikonöl, iOO g 2-Hydrox\athylmclhacryIat und 0,33g Isopropylperearbonat beschickt und unter Stickstoff und starkem Rühren auf 100 C erhitzt. Nach 15 Minuten wurde die erhaltene polymere Aufschlämmung heiß abfiltriert und das Polymere isoliert. Das erhaltene pulvrige Polymerisat wurde noch mal in 300 ml Xylol aiifgeschlämmt. filtriert und getrocknet.

3.6 g des pulvrigen Polymerisates wurden mit 0.008 g N,N-Dimethylanilin imprägniert, indem man das Pulver mit einer Azetonlösung des Dimethylanilin benet/te und trocknen ließ. In einem anderen Behälter wurden 9.9 g 2-Hydroxyäthylmethacrylal mit 0.0214 g Äthylenglykoldimcthacrylal und 0,05 g Benzoylpcroxyd vermischt.

3.6 g des imprägnierten Pulvers wurden mit den 9,9 g der Hydroxyäthylmethacrylatmischung zn einer Paste verarbeitet. Diese Paste wurde zu einem 50 mm langen llohlzylinder verformt, der einen Außendurchmesser von 5 mm und eine Wandstärke von 0,5 mm halte. Der Zylinder wurde mit 150 mg Norethandrolon gefüllt, mit weiterem polymeren! Gießsirup verschlossen und in einer wäßrigen Mcthanollösung auf die Freigabegeschvvindigkeit untersucht. Es wurde eine (lache Freigabekurve von 10 mg je 24 Stunden beobachtet.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung anderer hydrophiler Gieß- oder Beschichtungsmasscn beschrieben, mit denen man den Überzug 2 gemäß F i g. I, den Überzug 4 gemäß F i g. 2, den Überzug 8 gemäß F i g. 4 oder 5, den Überzug 10 gemäß F i g. 5 oder Wirkstoff enthaltende Mischungen,· wie die Masse 3 in F i g. 2. die Masse 5 und 6 in F i g. 3 bzw. die Masse 7 und 9 in den F i g. 4 und 5 herstellen kann.

Beispiel 5

me res Vernetzungsmittel nun 0.2 Teile 1.3-ButyIenglykoldimethacrylal verwendet wurden.

Beispie

l 9

100 Teile 2-Hydroxymethylmcthacrylat wurden mit 50 Teilen destilliertem Wasser und 0.1 Teil t-Butylpcioctoal unter Ausschluß von Luft 20 Minuten bei 40 C gerührt. Nach Entfernung des Wassers wurde

ίο Alkohol als Lösungsmitte! zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde auf 25⁰C abgekühlt und mit 0.05 Teilen t-Butylpcroctoat versetzt, wobei gleichzeitig 0,2 Teile Äthylenglykoldimethacrylat als monomeres Vernetzungsmittel zugegeben wurden. Das Produkt

wurde dann polymerisiert und ergab eine Bcschichtungslösung.

Beispiel 10

Es wurde gemäß Beispiel 9 gearbeitet, wobei jedoch zo kein Wasser oder Alkohol verwendet wurde, wobei ein Gießsirup erhalten wurde.

Beispiel Il

Es wurde gemäß Beispiel 10 gearbeitet, wobei jedoch der zuerst verwendete Katalysator aus einer Mischung aus 0,05 Teilen t-Butylperoctoat und 0,1 Teilen Isopropylperearbonat bestand. Der zugesetzte Katalysator bestand aus 0,05 Teilen Isopropylpercnrbonat.

3" Bei spi el 12

100 Teile destilliertes 2-Hydroxyäthylmethacrylat wurden mit 0,1 g l-Butylperoctoat unter l.ufiausschluß 40 Minuten bei 70' C verrührt. Die erhaltene Mischung wurde auf 25°C abgekühlt und mit so viel t-Butylperoctoat versetzt, daß die Gesamtkon/entration 0.2 Teile je 100 Teile 2-Hydroxyäthylmethacrylat betrug. Dann wurden 0,2 Teile Äthylenglykoldimethacrylat je 100 Teile 2-Hydroxyäthylmethacrylat gleich-

zeitig bei Erhöhung der Katalysatorkonzcniration zugesetzt, so daß eine Gießflüssigkeit erhallen wurde.

Eine Lösung aus 100 Teilen 2-Hydroxyäthylacrylat. 0,2 Teilen Äthylenglykoldimethacrylat und 0,4 Teilen t-Butylperoctoat wurde in eine Form gegossen und polymerisiert.

Beispiel 6 Beispiel 13

Es wurde analog Beispiel 12 gearbeitet, wobei jedoch das Hydroxypropylmethacrylat an Stelle von 2-Hydroxyäthylmethacrylat verwendet wurde.

Flinc Lösung aus 100 Teilen einer isomeren Mischung aus Hydroxyisopropylmethacrylaten, 0,2 Teilen Propylenglykoldimethacrylat und 0,4 Teilen t-Butylperoctoat wurde in eine Form gegossen und polymerisiert.

Beispiel 7

100 Teile 2-Hydroxyäthylmethacrylat wurden mit 0,05 Teilen t-Butylperoctoat unter Stickstoff 30 Minuten bei 40⁰C verrührt. Die erhaltene Mischung wurde auf 25^CC abgekühlt und mit t-Butylperoctoat versetzt, so daß der Gesamtanteil dieses Katalysators 0,15 Teile betrug. 0,1 Teile Äthylenglykoldimethacrylat wurden ferner zusammen mit der zweiten Zugabe des t-Butylperoctoats zugegeben und dai Produkt dann verformt.

Beispiel 8

Es wurde gemäß Beispiel 7 gearbeitet, wobei jedoch an Stelle des Äthylenglykoldimethacrylats als mono-Beispiel 14 50

Es wurde gemäß Beispiel 12 gearbeitet, wobei Isopropylperearbonat als Katalysator ' nutzt und 1,3-Butylenglykoldimethacrylat an Stelle des Äthylenglykoldimethacrylat als vernetzendes Monomeres verwendet wurden.

Beispiel 15

Gereinigtes 2-Hydroxyäthylmethacrylat wurde mit 0,15 Teilen Isopropylpercarbonat unter Luftausschluß bei Raumtemperatur verrührt. Dann wurden 0,1 Teile Äthylenglykoldimethacrylat je 100 Teile 2-Hydroxyäthylmethacrylat zugegeben und die Mischung 20 Minuten auf 40⁰C erhitzt, so daß ein CielJsirup erhalten wurde.

⁶⁵ Beispiel 16

100 Teile 2-Hydroxyäthvi.methacrylat wurden mit 0,05 Teilen t-Buty',peroctoat unter Stickstoff bei 30° C

i 949 894

V₂ Sunde lang verrührt. Die erhaltene Mischung würde auf 25"C abgekühlt und mit weiterem Peroctoat versetzt, so daß insgesamt 0.1 f' Teile vorhanden waren, \ obei gleichzeitig 0.1 Teile Äthylenglykoldimethacrylat zugegeben wurden.

Beispiel 17

100 Teile 2-Hydroxyäthylmethacrylat wurden mit 0,20 Teilen t-Butylpcroctoat unter inerter Atmosphäre miteinander vermischt und mit 0,20 Teilen Äthylenglykoldimethacrylat versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten bei 50⁰C erhitzt, wobei ein Gießsirup erhalten wurde.

Beispiel 18

100 Teile 2-Hydroxyäthylmethacrylat wurden mn 0,1 Teilen t-Butylperoctoat und 0,15 Teilen Älhylenelykoldimethacrylat vermischt und 25 Minuten auf 40⁰C erhitzt, so daß ein Gießsirup erhalten wurde.

Beispiel 19

100 Teile gereinigtes 2-Hydroxyäthylmethacrylat wurden mit 15 Teilen Äthylenglykoldimethacrylat und 0,3 Teilen t-Butylperoctoal vermischt und 30 Minuten auf 40 C erhitzt, wobei ein Gieß.->irup erhalten wurde.

Beispiel 20

Ein 20-1-Harzkessel wurde nut 10 kg 2-Hydroxyälhylmethacrylat, 150 g Äthylenglykoldimclhacrylat und 4,0 g t-Butylperoctoat beschic'·t. unter Rühren im Verlaufe von 50 Minuten auf 95 C erhitzt, wonach man das Reaktionsgemisch schnell abkühlte. Es wurde ein Sirup mit einer Viskosität von 420 Ccnt>poisc bei 30 C erhallen. Dieser Sirup wurde mil 20 g Äthylenglykoldimethacrylat und 20 g t-Butylperoctoat versel/i und bis zur homogenen Lösung verrührt. Der Sirup wurde als Gießsirup zur Erzeugung von Überzügen verwendet.

Beispiel 21

Es wurde gemäß Beispiel 20 gearbeitet, wobei an Stelle des Äthylcnglykoldiinethacrylals die gleiche Gewichtsmenge Divinylbenzol verwendet wurde. Der erhaltene Sirup ließ sich ebenfalls zur Herstellung von Gießlösungen zur Erzeugung von Überzügen verwenden.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Feste oder gelförmige Arzneiform mit verzögerter Wirkstoff-Freigabe unter Verwendung von in Mischpolymerisaten auf Acrylsäure- oder Methacrylsäurebasis als Hemmstoff eingebetteten oder umschlossenen Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß der den feinverteilten Wirkstoff umschließende oder mit diesem vermischte Hemmstoff ein durch Suspensionspolymerisation oder aus einem Gießsirup erhaltenes hydrophiles, aber wasserunlösliches Horno- oder Mischpolymerisat aus Hydroxyalkyl- oder Hvoroxyalkoxy-acrylat bzw. -methacrylat mit niederen Alkyl- bzw. Alkoxyresten ist, das mit bis zu 20⁰ _;ü eines Vernetzungsmittels auf Basis von Äthylen-, Propylen- oder Butylenglykoldiacrylat bzw. -dimetrr.Tylat \ernetzt worden ist.

2. Arzneifürm nach Anspruch 1, dadurch ge- ίο kennzeichnet, daß das Acrylat oder Methacrylat ein Hydroxyäthyl- odei Hydroxypropylacrylat bzw. -methacrylat ist.

3. Verwendung von durch Suspensionspolymerisation oder aus einem Gießsirup erhaltenen hydrophilen, aber wasserunlöslichen Homo- oder Mischpolymerisaten aus Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkoxy-acrylat bzw. -methacrylat mit niederen Alkyl- bzw. Alkoxyresten, die mit bis zu 20% eines Vernetze igsmittels auf Basis von Äthylen-, Propylen- oder Butylenglyko'.iiacryiat bzw. -dimethacryiat vernetzt worden sind, als Einbettmasse für Wirkstoffe in Tabletten mit verzögerter Wirkstoff-Freigabe im Kern und/oder in der Außenschicht der Tablette bzw. als Außenhülle für Wirkstoffe oder als Blockierschicht zwischen Kern und Außenschicht.