DE1949894B2

DE1949894B2 - Feste oder gelfoermige arzneiform mit verzoegerter wirkstoff-freigabe

Info

Publication number: DE1949894B2
Application number: DE19691949894
Authority: DE
Inventors: Thomas Hugh Hopewell Gould Francis Eugene Princeton N J Shepherd (V St A)
Original assignee: National Patent Development Corp , New York, NY (V St A )
Priority date: 1968-10-11
Filing date: 1969-10-03
Publication date: 1973-03-08
Also published as: DE1949894A1; FR2035811B1; DK130627B; DK130627C; FR2035811A1; BE740070A; AT298144B; AT297224B; NO130668B; GB1280711A; NL6915311A; CH570806A5; NO130668C; DE1949894C3; US3577512A

Description

schicht zwischen Kern und Außenschicht. Wasser sich schnell zersetzen oder durch Bakterier

Der Einfachheit halber wird im folgenden der 55 unter Schimmelbildung angegriffen werden. Insbe-

Begriff Tablette verwendet, wenngleich hierunter sondere umhüllen oder umschließen diese bestimmter

auch Pillen, Granulate, Geh; oder andere z. B. stab- Polyacrylate oder Polymethacrylate den WirkstoP

chenartig geformte Abgabedosen verstanden werden oder sind mit diesem so vermischt, daß der Wirkstofl

können. in dem Polymerisat eingebaut ist. Dieses hydrophilt

Zur verzögerten bzw. gleichmäßigeren Wirkstoff- So Polymere, das mit dem Wirkstoff vermischt oder al:

Freigabe hat man bislang den Wirkstoff mit einem Überzug verwendet werden kann, wird vom Körpei

oder mehreren inerten Bestandteilen, beispielsweise nicht assimiliert, während trotzdem der therapeutisch«

mit hochmolekularen Wachsen, gleichmäßig ver- Wirkstoff verzögert freigegeben wird,

mischt oder diese als Hemmstoff wirkenden Wachse Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung ein«

als Überzug verwendet. Der Nachteil von Wachsen 65 feste oder gelförmige Arzneiform mit verzögerte

zur Verzögerung der Wirkstoff-Freigabe besteht Wirkstoff-Freigabe unter Verwendung von in Misch

darin, daß man verhältnismäßig große Wachsmengen polymerisaten auf Acrylsäure- oder Methacrylsäure

zur Erzielung der gewünschten Verzögerung anwenden basis als Hemmstoff eingebetteten oder umschlossenei

3 4

Wirkstoffen, die dadurch gekennzeichnet ist, daß der eine Tablette mit verzögerter Wirkstoff-Freigabe ge-

den feinverteflten Wirkstoff umschließende oder mit fordert werden. Die Wirkstoff-Freigabe kann nicht

diesem vermischte Hemmstoff ein durch Suspensions- nur durch. Änderung der Mischpolymerisate oder der

polymerisation oder aus einem Gießsirup erhaltenes Menge an Wirkstoff, sondern unabhängig von letzterer

hydrophiles, aber wasserunlösliches Homo- oder 5 durch Änderung des Anteiles an Vernetzungsmittel

Mischpolymerisat aus Hydroxyalkyl- oder Hydroxy- gesteuert werden. Darüber hinaus sind die vorliegen-

alkoxyacrylat bzw. -methacrylat mit niederen Alkyl- den Systeme nichtsaure Polymerisate, die Insbeson-

bzw. Alkoxyresten ist, das mit bis zu 20 % eines Ver- dere basische Wirkstoffe, wie Amine, nicht beein-

netzungsmittels auf Basis von Äthylen-, Propylen- flüssen und eine gute Quellbarkeit und Verträglichkeit

oder Butylenglykoldiacrylat bzw. -dimethacrylat ver- io zeigen,

netzt worden ist. Vorzugsweise ist in der Abgabedosis das Acrylat

Diese erfindungsgemäße als Kapsel bzw. Umhüllung oder Methacrylat ein Hydroxyaryl- oder Hydroxy- oder als Matrix für den Wirkstoff eingesetzten Hemm- propyl-acrylat bzw. -methacrylat, wie beispielsweise stoffe sind durch Suspensionspolymerisation oder aus 2-Hydroxyäthylacrylat, 2-Hydroxyäthylenmethacryeinem Gießsirup erhaltene hydrophile, aber wasser- 15 lat, Diäthylenglykolmonoacrylat, Diäthylenglykolun'iösliche Homo- oder Mischpolymerisate aus Hy- monomethacrylat, 2-Hydroxypropylacrylat, 2-Hydroxyalkyl- oder Hydroxy-alkoxy-acrylat bzw. -meth- droxypropylmethacrylat, 3-Hydroxypropylacry'at, acrylat mit niederen Alkylresten bzw. Alkoxyresten 3-Hydroxypropylmethacrylat eier Dipropylenglykolundsind gänzlich andere Polymerisate mit natur- monomethacrylat. Bevorzugt werden Hydroxyalkylgemäß anderen Eigenschaften als die bislang als 20 acrylate und -methacrylate und insbesondere das Hemmstoff verwendeten Produkte, bei denen einmal 2-Hydroxyäthylmettaacrylat.

als Ausgangsprodukte mit tertiären Aminen neutrali- Gemäß Erfindung können Homopolymere und inssierte Acrylsäure oder Methacrylsäure und nicht besondere vernetzte Mischpolymere verwendet werden. Bydroxyalkylacryiate bzw. Hydroxyalkoxy-acrylate Vorzugsweise ist ein Vernetzungsmittel in Mengen νε^εηαεί und zum anderen durch Lösungspolymeri- 25 von 0,1 bis 2,5 und insbesondere in Mengen von nicht sation der Monomeren in Wasser erhaltene Poly- mehr als 2% vorhanden, wenngleich auch Mengen ir.ensate unl nicht durch Suspensionspolymerisation _νοη 0,05 bis 15 oder sogar 20% vorhanden sein oder aus einem Gießsirup erhaltene Produkte dnge- können, solange keine schädlichen Wirkungen aufsetzt werden. Die wasserfreie oder »trockene« Poly- treten.

merisation ist aber wesentlich für die Erreichung der 30 Geeignete Vernetzungsmittel sind unter anderem

hydrophilen Eigenschaften und damit der verzögerten Äthylenglykoldiacrylat, Äthylenglykoldimethacrylat,

rreigabe der Wirkstoffe. 1,2-Butylendimethacrylat, 1,3-Butylendimethacrylat,

Es ist zwar im Prinzip bekannt, bei der Herstellung 1,4 - Butylendimethacrylat, Propylenglykoldiacrylat,

von Polymerisaten aus einem Gießsirup unter wasser- Propylenglykoldimethacrylat, DiäthyleAglykoldimeth-

freien Bedingungen zu arbeiten und ferner bei der 35 acrylat, Dipropylenglykoldimethacrylat, Diäthylen-

Suspen 'onspolymerisation die Polymerisation durch glykoldiacrylat, Dipropylenglykoldiacrylat, Divinyl-

Ausfällen mit Wasser zu unterbrechen, jedoch wird benzol, Divinyltoluol, Diallyltartrat, Allylpyruvat,

diese dann nicht in nichtpolaren Lösungsmitteln wasser- Allylmalat, Divinyltartrat, Triallylmelamin, N,N'-Me-

frei, also »trocken« weitergeführt, so daß Produkte thylenbisacrylamid, Glyzerintrimethacrylat, Diallyl-

mit völlig andersartigen Eigenschaften erhalten werden, 40 maleat, Divinyläther, Diallylmonoäthylenglykolcitrat,

die für den vorliegenden Zweck ungeeignet sind. Äthylenglykolvinylallylcitrat, Allylvinylmaleat, Di-

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung allylitaconat, Äthylenglykoldiester der Itaconsäure,

von durch Suspensionspolymerisation oder aus einem Divinylsulfon, Hexahydro-1,3,5-triacryltriazin, Tri-

Greßsirup erhaltenen hydrophilen, aber wasserunlös- allylphosphat, Diallylester der Benzolphosphonsäure,

liehen Homo- oder Mischpolymerisaten aus Hydroxy- 45 Polyester des Maleinsäureanhydrids mit Triäthylen-

alkyl- oder Hydroxyalkoxy-acrylat bzw. -methacrylat glykol, Polyallylglukose, wie beispielsweise Triallyl-

mit niederen Alkyl- bzw. Alkoxyresten, die mit bis glukose, Polyallylsucrose, wie beispielsweise Penta-

zu 20% eines Vernetzungsmittels auf Basis von Äthy- allylsucrose, Sucrosediacrylat, Glukosedimethacrylat,

len-, Propylen- oder Butylenglykoldiacrylat bzw. Pentaerythritoltetraacrylat, Sorbitoldimethacrylat, Di-

-dimethacrylat vernetzt worden sind, als Einbettmasse 5" allylaconitat, Divinylcitraconat, Diallylfurnarat.

für Wirkstoffe ir Tabletten mit verzögerter Wirkstoff- Die Polymerisation kann auf verschiedene Weise

Freigabe im Kern und/oder in der Außenschicht der erfolgen. Beispielsweise kann man das Polymere als

Tablette bzw. als Außenhülle für Wirkstoffe oder Gießsirup herstellen und dann härten. Die hydro-

als Blockierschicht zwischen Kern und Außenschicht. philen Polymere können auch durch Suspensions-

Ähnliche Polymerisate sind zwar für medizinische, 55 polymerisation des hydrophilen Monomeren herge-

nämlich chirurgische und prothetische Zwecke bzw. stellt werden, wobei das Vernetzungsmittel vorhanden

als Einbettmasse für die Mikroskopie bekannt, wobei ist und die Polymerisation unterbrochen wird, wenn

jedoch wegen des Quellverhaltens und der optischen das gebildete Polymere in Wasser ausfällt, aber in

Eigenschaften nur solche Polyacrylate in Erwägung stark polaren organischen Lösungsmitteln, wie Alko-

gezogen wurden, die durch eine sogenannte nasse ^6o holen, Glykolen und Glykoläthem, noch löslich ist.

Polymerisation erhalten wurden, bei denen meist mit Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Äthyl-

einem Überschuß von Wasser gearbeitetwurde. alkohol, Methylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylen-

Es ist überraschend, daß man durch Änderung der glykol, Propylenglykol, Diäthylenglykol, Dipropylen-

Polymerisationsbed^;ngungen nicht mehr wasserhelle, glykol, Monomethyläther des Athylenglykols, Diweiche, elastische Hydrogele oder mikroporöse, ⁶5 methylformamid, Dimethylsulfoxyd und Tetrahydro-

schwammige Massen, die von zahllosen Kanälchen furan. Die Suspensionspolymerisation wird in einem

durchsetzt sind, erhält, sondern Produkte mit gänzlich nichtpolaren Medium, wie Silikonöl, Mineralöl, Xylol

anderen Eigenschaften, die für einen Hemmstoff für u. dgl. durchgeführt.

Das bei der Suspensionspolymerisation oder aus und da das hydrophile Polymere gemäß Erfindung dem Gießsirup gebildete Polymere wird entweder reversible Adsorptionseigenschaften für die Flüssigdirekt oder nach Ausfällen mit Wasser in dem ge- keiten besitzt, können die Pulver im biologischen eigneten Lösungsmittel gelöst und kann dann mit System sich wieder zurückbilden, so daß die theradem Wirkstoff vermischt werden, wobei, falls erforder- 5 peutische Substanz oder der Wirkstoff aus dem PoIylich, das Lösungsmittel entfernt und die Polymeri- meren ausgelaugt wird.

sation abgeschlossen wird. Man kann auch das in Als Wirkstoffe können beispielsweise Antibiotika, dem Lösungsmittel gelöste Polymere auf einen Wirk- wie Penicillin, Tetracyclin, Tenramycin (Hydroxytetrastoff aufziehen, der sich in einem Lösungsmittel be- cyclin), Aureomycin (Chlortetracyclin) und Chlorfindet, das für das hydrophile Polymere unlöslich ist, io mycetin (Chloramphenicol), Schlafmittel und Beworauf das Lösungsmittel entfernt wird, so daß sich täubungsmittel, wie Pentabarbitalnatrium, Phenoein Überzug oder eine Beschichtung des Wirkstoffes barbitil, Butabarbital, Amobarbital, Secobarbitalbildet. natrium, Kodein, Bromisovalum, Cabromal und

Bei Verwendung eines Gießsirups kann die Poly- Natriumphenobarbital, ferner Mittel zur Erniedrigung merisation so durchgeführt werden, bis sich eine feste 15 des Blutdruckes oder zur Gefäßerweiterung, wie Masse bildet, in der gegebenenfalls der Wirkstoff Pentaerythritoltetranitrat, Erythrityltetranitrat und eingeschlossen ist. Wenn dieser Sirup als Beschich- Nitroglyzerin oder Amphetamine, wie dl-Amphettung und nicht nur zur Vermischung verwendet wird, aminsulfat und Dextroamphetaminsulfat, ferner Horso ist der Kern dieser Schicht hohl und mit einer mone, wie Dienestrol, Äthynylestradiol, Diäthylöffnung versehen, die entweder durch das Gießen ao stilbestrol, Estradiol, Methyltestosteron und Prooder durch späteres Einschneiden erzeugt wird, so gesteron, ferner Cortison und Vitamine, wie Vitamin E, daß man dann den Wirkstoff einfügen und die öffnung K, B₁, B₂ oder C, und Beruhigungsmittel, wie Resermit weiteren teilweise gehärteten Polymeren und an- pin, Chlorpromazinhydrochlorid und Thipropazatschließende vollständige Härtung verschließen kann. hydrochlorid, Prednisolon, Pentylentetrazol, N-Acetyl-

Der Gießsirup wird gehärtet, um feste Produkte 25 p-aminophenol, und Alkaloide von Belladonna, zu erhalten, die dann aufquellen können. Das aus Atropinsulfat, Hyoscinhydrobromid, Hyoscyaminsulden gehärteten Flüssigkeiten erhaltene Polymere hat fat, Chlorpheniramir.maleat, Phenylcphcdrin, Chininreversible Absorptionseigenschaften für Flüssigkeiten, salze, Theophyllinsalze, Ephedrinsalze, Pyrilaminnämlich, es kann seine Gestalt in einem flüssigen maleat, Guajacol-glyceryläther-theophyllinat u. dgl. Absorptionsmedium beibehalten und nach einer De- 30 verwendet werden. Diese Wirkstoffe liegen im allgeformation wieder die ursprüngliche Gestalt anneh- meinen in feinverteilter Form vor.
men. Die erfindungsgemäßen Arzneiformen mit ver-

AIs Katalysator für die Polymerisation werden zögerter Wirkstoff-Freigabe können oral, gegebenenradikalische Katalysatoren in Mengen von 0,05 bis falls auch rektal oder subcutal verabfolgt werden.
1% und vorzugsweise in Mengen von 0,1 bis 0,2%, 35 Die Freigabe erfolgt allmählich in einem einstellbezogen auf den polymerisierbaren Hydroxyalkylester baren Zeitabschnitt, wobei die Freigabegeschwindig- oder das Monomere, verwendet. Gewöhnlich wird keit im wesentlichen von dem Anteil des hydrophilen ein Teil des Katalysators, beispielsweise 10 bis 20%, Polymeren gegenüber dem Wirkstoff von der Reihenvon vornherein dem Monomeren zugesetzt, während folge oder Anzahl bzw. Dicke der Beschichtungen der Rest der Lösung oder dem Gießsirup nach der 40 oder aber auch durch die Anwesenheit · ier Blockier-Teilpolymerisation zugegeben wird. Typische Kataly- schicht zwischen den aktiven Substanzen abhängt, satoren sind unter anderem t-Butylperoctoat, Benzoyl- Die Blockierschichten können aus einem beliebigen peroxyd, Isopropylpercarbonat, Methyläthylketon- unverdaubaren Material bestehen, das bislang üblicherperoxyd, Cumolhydroperoxyd und Dicumylperoxyd. wdse verwendet worden ist, wie beispielsweise Wachse, Zur Katalysierung der Polymerisation kann auch eine 45 wie Bienenwachs, Karnaubawachs, Japanwachs, Paraf-Bes'rahlung, beispielsweise mit UV-Licht oder mit fin, höhere Fettsäuren, wie Oleinsäure, Palmitinsäure Gammastrahlen, erfolgen. Die Polymerisation erfolgt und Stearinsäure, Ester dieser höheren Fettsäuren, meist bei Temperaturen von 20 bis 150 und gewöhn- wie Glyceryltristearat, Cetylpalmitat, Diglyko'stearat, lieh bei 40 bis 9O⁰C. Glycerylmyristat.Triäthylenglykolmonostearat, höhere

Die erhaltenen Polymere können als Folien oder 50 Fettalkohole, wie Cetylalkohol und Stearylalkohol

Stäbe bereitet werden, die dann zu feinem Pulver und hochmolekulare Polyäthylenglykole, wie Carbo-

zermahlen werden können. Durch Zugabe von Bläh- wachse, PolyäthylenglykohrOnosteörat, Polyäthylen-

mitteln, wie Natriumbicarbonat, vor dem Härten glykoldistearat, Polyoxyäthylenstearat und/oder GIy-

erhält man das Polymere in Form eines aufgeschäum- cerylmonostearate. Die bevorzugten Blockiermittel

ten Produktes, das sich leichter zu einem Pulver ver- 55 werden aus hydrophilen Polymeren gemäß Erfindung

arbeiten läßt. Hier können 1 bis 10 g Blähmittel, hergestellt, wobei die vernetzten Polymere besonders

z. B. 2 g Natriumbicarbonat, auf 100 g der reagieren- bevorzugt werden. Die Blockierschicht oder die

den Stoffe verwendet werden. Beschichtungsdicke kann 2,5 bis 130 μ dick sein,

Die nach einer dieser Methoden hergestellten poly- um die Diffusion des Wirkstoffes zu verhindern. Die

meren Pulver werden mit den gewünschten Wirk- 60 Dicke wird so ausgewählt, daß die gewünschte Ver-

stoffen vermischt, gegebenenfalls in einem geeigneten zögerung erreicht wird.

Lösungsmittel gelöst und dann auf einem Walzen- Im folgenden soll die Erfindung an Hand von

stuhl oder mit einem anderen mechanischen Misch- Beispielen im Zusammenhang mit den Zeichnungen

gerät vermischt. Die Lösung wird dann filtriert und näher erk utert werden.

in Luft durch Verdampfung oder durch Wärme- 65 F i g. 1 zeigt den Durchschnitt durch eine Tablette,

zufuhr getrocknet Bei Verdampfung des Lösungs- bestehend aus einem Kern 1, welcher einen Wirkstoff,

mittels wird der Wirkstoff im Pulver festgehalten. wie beispielsweise Penicillin, gegebenenfalls mit Zusatz-

A.uf Grund des extremen hydrophilen Charakters stoffen zur Erleichterung der Lösung oder Absorption

enthält und der mit einem Überzug 2 des beschrie- Erfindung auch die Lagerfähigkeit der Präparate er-

benen hydrophilen Polymeren, beispielsweise aus heblich verbessert wird. Darüoer hinaus hat das er-

2-Hydroxyäthylmethacrylat und Äthylenglykoldimeth- findungsgemäß verwendete hydrophile Polymere noch

acrylat im Verhältnis von 100:0,2, besteht. Der Wirk- den Vorteil, daß es die Aufnahme von Mikroben oder

stoff ii.i Kern wird in vorbestimmter Geschwindigkeit 5 Pilzen, wie gramnegativen oder grampositiven Mikro-

durch den etwa 25 μ dicken Überzug bei Verwendung Organismen, Hefe, Schimmel und Viren sowohl bei

freigegeben. trockenen als auch in Lösungsmittel befindlichen

Die in F i g. 2 gezeigte Tablette besieht aus einem Wirkstoffen verhindert. Dieses ist besonders bei den Kern 3, der aus einem Gemisch des hydrophilen mit zahlreichen Hefestämmen verunreinigten Penicillin-Polymeren mit dem Wirkstoff besteht, wobei der io arten von Vorteil.

Kern, wie bei der Tablette gemäß F i g. 1, einen Die Polymerisation des Gießsirups zu einem festen

äußeren hydrophilen Überzug 4 besitzt. Produkt kann dann beispielsweise durch Zugabe von

Bei der in F i g. 3 gezeigten Tablette werden zwei 0,3 g weiteren Isopropylpercarbonats und Erhitzen

Wirkstoffe verwendet, wobei der Kern 5 aus der auf 40° C vervollständigt werden. Das Produkt kann

Mischung des Wirkstoffs A und dem hydrophilen 15 dann als Kern 3, wie in F i g. 2 gezeigt, dienen,

Polymeren besteht, wobei der Kern mit einem bei- während ein entsprechender Gießsirup ohne das Phen-

spielsweise 12 μ dicken Überzug 6, bestehend aus oxymethylpenicillin als Außenschicht 4 verwendet

dem hydrophilen Polymeren, und einem zweiten werden kann.

Wirkstoff B überzogen ist. Bei Verabfolgung der- Beispiel 2
artiger Tabletten wird zuerst der Wirkstoff B in der ao

Außenschicht ausgelaugt und aufgenommen, während 100 mg Norethandrolon wurden in 3 ml 2-Hydroxy-

anschließend der Wirkstoff A freigegeben wird. äthylmethacrylat, welches 0,2% Äthylenglykoldimeth-

Die in F i g. 4 gezeigte Tablette besitzt eine Blockier- acrylat und 0,15 °/o tertiäres Butylperoctoat enthielt,

schicht, die die verzögerte Freigabe des Wirkstoffes gelöst. Die Lösung wurde in eine Zylinderform von

in zwei getrennten Intervallen ermöglicht. Der Innen- 25 1 · 3 cm gegossen und 3 Stunden unter Stickstoff bei

kern 7 besteht aus dem hydrophilen Polymeren und 8O⁰C polymerisiert. Nach Entfernung aus der Form

dem betreffenden Wirkstoff; der Kern ist mit einer wurde ein Zylinder erhalten, der zur Implantation

Blockierschicht 8 von etwa 50 μ Dicke umgeben. bei Haustieren verwendet wurde und über längere

Eine dritte Schicht 9 in einer Dicke von etwa 64 μ Zeit Norethandrolon freigab,
enthält die gleiche Mischung wie der Kern und ist 30

über der Blockierschicht angebracht. Die anfängliche Beispiel 3
Dosierung wird aus der dritten Schicht 9 abgegeben,

wonach die Blockierschicht 8 aufgebraucht und letzt- 100 g destilliertes 2-Hydroxyäthylmethacrylat wurlich die zweite Dosierung des Wirkstoffes aus dem den mit 0,1 g tertiärem Butylperoctoat unter Luft-Kern freigegeben wird. Eine derartige zwei- oder 35 ausschluß 15 bis 40 Minuten bei 25 bis 7O⁰C verrührt, mehrstufige Abgabe ist immer dann zweckmäßig, Das erhaltene Gemisch wurde auf 25° C abgel ühlt wenn die schnelle Freigabe größerer Mengen von und mit weiterem tertiärem Butylperoctoat versetzt, Wirkstoffen, wie Nikotinsäure, zu Schädigungen oder so daß die Gesamtkonzentration 0,2 g Peroctoat je Vergiftungserscheinungen führt. 100 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat betrug. Gleich-

Bci der in F i g. 5 gezeigten Tablette ist zusätzlich 40 zeitig wurde beim Erhöhen der Katalysatorkonzennoch ein üblicher, leicht verdaulicher Überzug 10, tration auf den theoretischen Wert 0,2 g Äthylenbeispielsweise aus Zuckermasse, in einer Dicke von glykoldimethacrylat je 100 g 2-HydroxyäthyImethacryetwa 25 μ angebracht. An Stelle von Zucker können lat zugegeben.

auch andere Beschichtungsmassen, wie Cellulose- 100 g des erhaltenen Sirups wurden zu der dreifachen acetat, Schellack, Methylcellulose, Äthylcellulose, 45 Volumenmenge Wasser unter kräftigem Rühren ge-Carboxymethylcellulose, Polyäthylenglykol oder Lack geben. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde abverwendet werden, filtriert und getrocknet; es wurden 9,0 g eines Polymeren mit einer Intrinsic-Viskosität von 1,03 in ab-

Beispiel 1 solutem Methanol erhalten. Aus dieser Lösung wur-

50 den Scheiben des hydrophilen Polymeren mit einem

100 g gereinigtes 2-Hydroxyäthylmethacrylat wur- Durchmesser von 6,35 mm und einer Dicke von den mit 0,15 g Isopropylpercarbonat unter Ausschluß 0,05 mm hergestellt, die mit einer Wirkstofflösung von Luft bei Raumtemperatur vermischt. Danach aus Lincomycinhydrochloridmonohydrat bestand und wurde Äthylenglykoldimethacrylat in einer Konzen- gegen Standard-Staphylococcen-Stämme auf Agartration von 0,1 g je 100 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat 55 platten untersucht. Die Hemmzonen wurden mit 1 mg zugesetzt. Als Wirkstoff wurde Phenoxymethylpeni- Standard-Scheiben verglichen. Die Mehrfachübertracillin in Äthylalkohol aufgelöst und der gemischten gung des hydrophilen Polymeren wurde auf Blutagai Methacrylatlösung in solcher Menge zugesetzt, daß untersucht, um zu bestimmen, wie lang die Eluierunj 1200000 Einheiten je Gramm Gießsirup allmählich des Wirkstoffes aus dem Gel benötigt. Es wurde freigegeben wurden. Der erhaltene Gießsirup und 60 festgestellt, daß die Inhibierung des Versuchsbakteriendas erhaltene gegossene Produkt werden entweder in Stammes bis zu 22 Tage betrug, während vergleichgeformler Gestalt oder als Pulver als Trägermaterial bare Papierscheiben mit dem gleichen Wirkstofl für den Wirkstoff verwendet. Die Verwendung des Hemmzonen nur 48 Stunden lang aufrechterhalter Gießsirups oder des daraus geformten Produktes konnten. In einigen Fällen konnten bis zu sechs Überoder des Pulvers hat den Vorteil, daß der Wirkstoff 65 tragungen der Scheiben zu frischen Biutagarplatter nicht nachteilig verändert oder zerstört wird bzw. an durchgeführt werden. Hieraus ergi' ♦ sich, daß dit Wirksamkeit verliert Dieses ist bei üblichen pharma- Fluierung des Wirkstoffes aus dem hydrophilen Poly· zeutischen Trägerstoffen oft der Fall, so daß gemäß meren ein allmählicher Prozeß ist und sich über ein«

9 10

beachtlich lange Zeit erstreckt. Darüber hinaus kann meres Vernetzungsmittel nun 0,2 Teile 1,3-Butylenman das Gel mit dem Wirkstoff sehr viel stärker glykolldimethacrylat verwendet wurden.

tränken.

Beispiel'¹ Beispiel 9

Ein Rülirkolben mit Heizmantel wurde mit 1000 g 100 Teile 2-Hydroxymethylmethacrylat wurden mit

Silikonöl, 100 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat und 0,33 g 50 Teilen destilliertem Wasser und 0,1 Teil t-Butyl-

Isopropylpercarbonat beschickt und unter Stickstoff peroctoat unter Ausschluß von Luft 20 Minuten bei

und starkem Rühren auf 100°C erhitzt. Nach 15 Mi- 40⁰C gerührt. Nach Entfernung des Wassers wurde

nuten wurde die erhaltene polymere Aufschlämmung io Alkohol als Lösungsmittel zugesetzt. Die erhaltene

heiß abfiltriert und das Polymere isoliert. Das erhaltene Mischung wurde auf 25°C abgekühlt und mit 0,05 Tei-

pulvrige Polymerisat wurde noch mal in 300 ml Xylol len t-Butylperoctoat versetzt, wobei gleichzeitig

aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet. 0,2 Teile Äthylenglykoldimethacrylat als mononieres

3,6 g des pulvrigen Polymerisates wurden mit Vernetzungsmittel zugegeben wurden. Das Produkt

0,008 g N,N-Dimethylanilin imprägniert, indem man 15 wurde dann polymerisiert und ergab eine Beschich-

das Pulver mit einer Azetonlösung des Dimethyl- tungslösung.

anilin benetzte und trocknen ließ, in einem anderen Beispiel 10
Behälter wurden 9,9 g 2-Hydroxyäthyl.nethacrylat mit

0,0214 g Äthylenglykoldimethacrylat and 0,05 g Ben- Es wurde gemäß Beispiel 9 gearbeitet, wobei jedoch

zoylperoxyd vermischt. 20 kein Wasser oder Alkohol verwendet wurde, wobei

3,6 g des imprägnierten Pulvers wurden mit den ein Gießsirup erhalten wurde.
9,9 g der Hydroxyäthylmethacrylatmischung zu einer

Paste verarbeitet. Diese Paste wurde zu einem 50 mm Beispiel 11
langen Hohlzylinder verformt, der einen Außendurch- Es wurde gemäß Beispiel 10 gearbeitet, wobei jedoch messer von 5 mm und eine Wandstärke von 0,5 mm 35 der zuerst verwendete Katalysator aus einer Mischung hatte. Der Zylinder wurde mit 150 mg Norethandrolon aus 0,05 Teilen t-Butylperoctoat und 0,1 Teilen Isogefüllt, mit weiterem polymeren! Gießsirup verschlos- propylpercarbonat bestand. Der zugesetzte Katalysen und in einer wäßrigen Methanollösung auf die sator bestand aus 0,05 Teilen Isopropylpercarbonat. i-reigabegeschwindigkeit untersucht. Es wurde eine

flache Freigabekurve von 10 mg je 24 Stunden beob- ₃₀ B e i s ρ i e 1 12
achtet.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung 100 Teile destilliertes 2-Hydroxyäthylmethacrylal

anderer hydrophiler Gieß- oder Beschichtungsmassen wurden mit 0,1 g t-Butylperoctoat unter Luftaus-

beschrieben, mit denen man den Überzug 2 gemäß schluß 40 Minuten bei 70⁰C verrührt. Die erhaltene

l· i g. 1, den Überzug 4 gemäß F 1 g. 2, den Überzug 8 ₃₅ Mischung wurde auf 25° C abgekühlt und mit so viel

gemäß F i g. 4 oder 5, den Überzug 10 gemäß F i g. 5 t-Butylperoctoat versetzt, daß die Gesamtkonzentra-

oder Wirkstoff enthaltende Mischungen, wie die tion 0,2 Teile je 100 Teile 2-Hydroxyätiiylmethacrylat

Masse 3 in F i g. 2, die lviasse 5 und 6 in F i g. 3 bzw. betrug. Dann wurden 0,2 Teile Äthylenglykoldimeth-

die Masse 7 und 9 in den F i g. 4 und 5 herstellen acrylat je 100 Teile 2-Hydroxyäthylmethacrylat gleich-

^kann· 40 zeitig bei Erhöhung der Katalysatorkonzentration

Beispiel 5 zugesetzt, so daß eine Gießflüssigkeit erhalten wurde.

Eine Lösung aus 100 Teilen 2-Hydroxyäthylacrylat, Beispiel 13

0,2 Teilen Äthylenglykoldimethacrylat und 0,4 Teilen

t-Butylperoctoat wurde in eine Form gegossen und 45 Es wurde analog Beispiel 12 gearbeitet, wobei jedoch polymerisiert. das Hydroxypropylmethacrylat an Stelle von 2-Hy-

Beispiel 6 droxyäthylmethacrylat verwendet wurde.

Eine Lösung aus 100 Teilen einer isomeren Mischung Beispiel 14

aus Hydroxyisopropylmethacrylaten, 0,2 Teilen Propy- 50

lenglykoldimethacrylat und 0,4 Teilen t-Butylperoctoat Es wurde gemäß Beispiel 12 gearbeitet, wobei Isowurde in eine Form gegossen und polymerisiert. propylpercarbonat als Katalysator benutzt und

1,3-Butylenglykoldimethacrylat an Stelle des Äthylen-Beispiel 7 glykoldimethacrylat als vernetzendes Monomeres ver-

55 wendet wurden.

100 Teile 2-Hydroxyäthylmethacrylat wurden mit Beispiel 15

0,05 Teilen t-Butylperoctoat unter Stickstoff 30 Minuten bei 40⁰C verrührt. Die erhaltene Mischung wurde Gereinigtes 2-Hydroxyäthylmethacrylat wurde mit auf 25° C abgekühlt und mit t-Butylperoctoat versetzt, 0,15 Teilen Isopropylpercarbonat unter Luftausschluß so daß der Gesamtanteil dieses Katalysators 0,15 Teile 60 bei Raumtemperatur verrührt. Dann wurden 0,1 Teile betrug. 0,1 Teile Äthylenglykoldimethacrybt wurden Äthylenglykoldimethacrylat je 100 Teile 2-Hydroxyferner zusammen mit der zweiten Zugabe des t-Butyl- äthylrnethacrylat zugegeben und die Mischung 20 Miperoctoats zugegeben und das Produkt dann verfonnt. nuten auf 40⁰C erhitzt, so daß ein Gießsirup erhallen

wurde.

Beispiele ⁶5 Beispiel 16

Es wurde gemäß Beispiel 7 gearbeitet, wobei jedoch 100 Teile 2-Hydroxyäthyjnethacrylat wurden mit

an Stellt des Äthylenglykoldimethacrylats als mono- 0,05 Teilen t-Butylperoctoat unter Stickstoff bei 30⁰C

11 12

¹I₂ Stunde lang verrührt. Die erhaltene Mischung 0,3 Teilen t-Butylperoctoat vermischt und 30 Minuten

wurde auf 25° C abgekühlt und mit weiterem Per- auf 40° C erhitzt, wobei ein Gießsirup erhalten wurde.

octoat versetzt, so daß insgesamt 0,15 Teile vorhanden

waren, wobei gleichzeitig 0,1 Teile Äthylenglykol- Beispiel 20

dimethacrylat zugegeben wurden. 5

... Ein 20-1-Harzkessel wurde mit 10 kg 2-Hydroxy-Beispiel 17 äthylmethacrylat, 150g Äthylenglykoldimethacrylat ] 00 Teile 2-Hydroxyäthylmethacrylat wurden mit und 4,0 g t-Butylperoctoat beschickt, unter Rühren 0,20 Teilen t-Butylperoctoat unter inerter Atmosphäre im Verlaufe von 50 Minuten auf 95⁰C erhitzt, wonach miteinander vermischt und mit 0,20 Teilen Äthylen- io man das Reaktionsgemisch schnell abkühlte. Es wurde glyküldimethacrylat versetzt. Die Mischung wurde ein Sirup mit einer Viskosität von 420 Centipoise bei 15 Minuten bei 50° C erhitzt, wobei ein Gießsirup 30° C erhalten. Dieser Sirup wurde mit 20 g Äthylenerhalten wurde. glykoldimethacrylat und 20 g t-Butylperocioat versetzt Beispiel 18 ^unc^ bi^{s zur} homogenen Lösung verrührt. Der Sirup

15 wurde als Gießsirup zur Erzeugung von Überzügen

100 Teile 2-Hydroxyäthylmethacrylat wurden mit verwendet.

0,1 TeMen t-Butylperoctoat und 0,15 Teilen Äthylen- Beispiel 21
glykoldimethacrylat vermischt und 25 Minuten auf

4O⁰C erhitzt, so daß ein Gießsirup erhalten wurde. Es wurde gemäß Beispiel 20 gearbeitet, wobei an

ao Stelle des Äthylenglykoldimethacrylats die gleiche

Beispiel 19 Gewichtsmenge Divinylbenzol verwendet wurde. Dei

erhaltene Sirup ließ sich ebenfalls zur Herstellung vor

100 Teile gereinigtes 2-Hydroxyäthylmethacrylat Gießlösungen zur Erzeugung von Überzügen verwen-

wurden mit 15 Teilen Äthylenglykoldimethacrylat und den.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

J 2 muß, wodurch verhältnismäßig große und schwer- Patentansprüche: ^^^^^^^f^^^t^t stoffe wie die auch als Gleitmittel bei der

1. Feste oder gelförmige Arzneifonn mit ver- rung verwendeten Erdalkalisake von Fettsauren oder zögerter Wirkstoff-FreigaU unter Verwendung 5 gesättigte Fettsäuren, deren Ester, Äther oder Alkovon in Mischpolymerisaten auf Acrylsäure- oder hole, die niit Polyvinylpyrrolidon aufgeschmolzen, Methacrylsäurebasis als Hemmstoff eingebetteten granuliert, wieder siwannt, gekühlt und nach Zugabe oder umschlossenen Wirkstoffen, dadurch des Wirkstoffes tablettiert werden, sind wegen ihres g e k e η η ζ e i c h η e t, daß der den feinverteil- wachsartigen Charakters und wegen des Aufschmelzen Wirkstoff umschließende oder mit diesem io zens oder der anderen Arbeitsgänge ungeeignet.

vermischte Hemmstoff ein durch Suspensions- Darüber hinaus können empfindliche Wirkstoffe durch polymerisation oder aus einem Gießsirup er- die verhältnismäßig hohe Schmelztemperatur beeinhaltenes hydrophiles, aber wasserunlösliches Homo- frächtigt werden. Eine Granulierung aut nassem oder Mischpolymerisat aus Hydroxyalkyl- oder Wege ist mit den Wachsen ebenfalls nicht möglich. Hydroxvalkoxy-acrylat bzw. -methacrylat mit nie- 15 Man hat zwar Dragiermassen fur Medikamente vorderen ALcyl- bzw. Alkoxyrestea ist, das mit bis geschlagen, die auf Polyacrylaten bzw. -metnacrylatcn zu 20V₀ eines Vernetzungsmittels auf Basis von aufgebaut sind. Derartige Dragiermassen können Äthylen-, Propylen- oder Butvlenglykoldiacrylat allerdings nur bedingt als Hemmstott angesehen bzw. -dimethacrylat vernetzt worden ist. wc 1en, da sie nur so lange hemmend wirken wie ue

2. Arzneiform nach AL-prudi 1, dadurch ge- ao wasserunlösliche Beschichtung nicht von den Magc,-kennzeichnet, daß das Acrylat oder Methacrylat saften verdaut oder zerstört worden ist. Danach wird ein Hydroxyäthyl- oder Hydroxypropylacrylat das Medikament auf einmal freigeben.

bzw. -methacrylat ist. Es ist ferner bekannt, medizinische Wirkstoffe ;n

3. Verwendung von durch Suspensionspolymeri- Gegenwart von sauren Mischpolymensxten, v.i_c sation oder aus einem Gießsirup erhaltenen hydro- 25 Methacrylsäure und Methylmethacrylat, zi polymer;-philen, ab τ wasserunlöslichen Homo- oder Misch- sieren und in der alkalilöslichen oder im iauren Hcpolymerisaten aus Hydroxyalkyl- oder Hydroxy- reich qullbaren Einbettmasse noch freie Saure zur alkoxy-acrylat bzw. -methacrylat mit niederen Erhöhung der Quell- oder Lösefahigkeit vorzusehen. Alkyl- bzw. Alkoxyresten. die mit bis zu 20% Diese sauren Systeme beeinflussen jedoch die Wirkeines Vernetzungsmittels auf Basis von Äthylen-, 30 stoffe und insbesondere basische Verbindungen.
Propylen- oder Butylenglykoldiacrylat bzw' -di- Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, emc methacrylat vernetzt worden sind, als Einbett- Arzneiform mit verzögerter Wirkstoff-Freigabe \ormasse für Wirkstoffe in Tabletten mit verzögerter zuschlagen, bei der man nicht mehr wie bisher ver-Wirkstoff-Freigabe im Kern und/oder in der hältnismäßig große Hemmsi.jffmengen zur Erzielung Außenschicht der Tablette bzw. als Außenhülle ₃₅ der gewünschten Verzögerung oder andere, die Verfür Wirkstoffe oder als Blockierschicht zwischen dauung störenden Hemmstoffe verwendet und die Kern und Außenschicht. darüber hinaus keine hohe Aufschmelztemperatur

erfordert, mit den Wirkstoffen verträglich ist, und bei denen ferner eine Verarbeitung mit Wasser, das zahl-

40 reiche Wirkstoffe inaktiviert oder schädigt, vermieden

wird. Ferner soll gemäß Erfindung ein Hemmstoff vei-wendet werden, bei dem man die Geschwindigkeit

Die Erfindung betrifft eine feste oder gelförmige der Wirkstoff-Freigabe verändern bzw. den Anforde-

Arzneiform mit verzögerter Wirkstoff-Freigabe untei rungen entsprechend einstellen kann.

Verwendung von in Mischpolymerisaten auf ^cryl- 45 Zur Lösung dieser Aufgabe werden als Hemmstoff

säure- oder Methacrylsäurebasis als Hemmstoff ein- für die verzögerte Wirkstoff-Freigabe ganz bestimmte

gebetteten oder umschlossenen Wirkstoffen sowie die Polyacrylate bzw. Methacrylate verwendet, mit denen

Verwendung bestimmter Homo- oder Mischpoly- es möglich ist, therapeutische Wirkstoffe ohne Be-

merkate aus Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkoxy- eirtträchtigung derer Stabi'ität über längere Zeiten

acrylat bzw. -methacrylat als Einbettmasse für Wirk- 50 freizugeben, was insbesondere für wasserempfindliche

stoffe in Tabletten mit verzögerter Wirkstoff-Freigabe Wirkstoffe von besonderem Vorteil ist, wie Penicillin

im Kern und/oder in der Außenschicht der Tablette Tetracyclin, Terramycin usw., also Mittel, die wie

bzw. als Außenhülle für Wirkstoffe oder als Blockier- zahlreiche andere Naturstoffe unter Einfluu vor