CH717231B1 - Verfahren zum Herstellen eines Arzneimittelprodukts, umfassend eine stabile, injizierbare Noradrenalin enthaltenden Lösung, Arzneimittelprodukt erhalten durch das Verfahren. - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Offenbarung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer stabilen, injizierbaren, Noradrenalin enthaltenden Lösung, umfassend die folgenden Schritt: (a) Lösen von Noradrenalin und gegebenenfalls einem oder mehr Exzipienten in deoxygeniertem oder entgastem Wasser, wobei eine Noradrenalin enthaltende Lösung hergestellt wird; (b) Verteilen der Noradrenalin-Lösung in einem Inertgasstrom in einen Behälter; (c) Sterilisieren der enthaltenden Lösung vor Schritt (b) und/oder nach Schritt (d); (d) hermetisch Versiegeln des Behälters; (e) wobei die Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin enthaltenden Lösung weniger als 300 ppbw unmittelbar nach Versiegeln des Behälters beträgt; und (f) wobei die Sauerstoffkonzentration im Kopfraum unmittelbar nach Versiegeln des Behälters höchstens 1,0 Prozent v/v beträgt. Sie betrifft auch ein Arzneimittelprodukt, welches durch das vorstehende Verfahren erhältlich ist.

Description

Hintergrund der Erfindung

[0001] Die vorliegende Offenbarung liegt im Bereich der Technik von stabilen Noradrenalin-Lösungen, welche nicht die Gegenwart von Antioxidantien oder chelatbildenden Mitteln erfordern, um stabilisiert zu sein. Insbesondere betrifft sie stabile, injizierbare Noradrenalin-Lösungen mit niedrigen Anzahlen von visuell nicht sichtbaren (subvisiblen) Teilchen. Die Lösungen sind insbesondere hoch stabil, sogar bei längerer Lagerung. Die vorliegende Offenbarung betrifft auch Verfahren zum Herstellen von stabilen Noradrenalin-Lösungen und Verwendungen.

[0002] Unterschiedliche Kategorien von Zusammensetzungen oder Lösungen von Noradrenalin müssen auf dem Fachgebiet unterschieden werden, wobei jede ihre(n) eigenen und unterschiedlichen technischen Anforderungen und Hintergrund aufweist.

[0003] Herkömmliche Noradrenalin-Lösungen hoher Konzentration, z.B. abgepackt in Fläschchen oder Ampullen, werden in situ im Krankenhaus in den/die Infusionsbeutel/-lösung für Injektion verdünnt. Diese verdünnten Noradrenalin-Lösungen niedriger Konzentration sind dann für unmittelbare Verwendung durch Injektion oder Infusion, wobei sie begrenzte Stabilität und Haltbarkeit aufweisen. Es gibt auch Noradrenalin-Lösungen (niedriger Konzentration), welche Antioxidantien und/oder chelatbildende Mittel (oder andere Konservierungsmittel) enthalten, um Stabilisieren von ihnen zu ermöglichen. Die technischen Anforderungen der vorstehend erwähnten Noradrenalin-Lösungen sind vollständig unterschiedlich von dem vorliegenden Gebiet von stabilen Noradrenalin-Lösungen, welche frei von Antioxidantien und/oder chelatbildenden Mitteln sind. Hospira Inc. vermarktet, zum Beispiel, eine 5 ml-Ampulle, umfassend 1 mg/ml Noradrenalinbitartrat, in den Vereinigten Staaten, welche Natriummetabisulfit enthält, unter dem Markennamen Levophed<®>. Das Etikett warnt speziell, dass Natriummetabisulfit „Reaktionen vom Allergie-Typ, einschließend anaphylaktische Symptome und lebensbedrohliche oder weniger schwere asthmatische Episoden bei bestimmten empfindlichen Menschen verursachen kann“. WO 2018/140894 A1 und US 2016/0058715 A1 offenbaren gebrauchsfertige Beutel mit hohem Volumen von Noradrenalinbitartrat und schlagen EDTA als ein chelatbildendes Mittel und Sauerstofffänger vor.

[0004] Noradrenalin (N-Desmethylepinephrin) (a/k/a Norepinephrin) ist ein potenter α-sympathomimetischer Arzneistoff und physiologischer Neurotransmitter mit der typischen Kernstruktur der Phenylalkylamine (2-Phenyl-1-aminoethan). Die Hydrogentartrat- und Hydrochloridsalze werden häufig in injizierbaren Lösungen zur akuten Behandlung von Hypotonie, anaphylaktischen Schocks, und als gefäßverengende Additive in lokalanästhetischen Formulierungen zum Verlängern der analgetischen Wirkung verwendet. Noradrenalin wird gewöhnlich in Lösungsform durch intravenöse langsame Infusion verabreicht und findet Verwendung im Falle von Herz-Kreislauf-Kollaps, bei Schockzuständen in Zusammenhang mit niedrigem peripherem Widerstand, dem sogenannten septischen Schock, und zum Wiederherstellen und Aufrechterhalten von physiologischen Blutdruckwerten.

[0005] Hersteller treffen auch mehrere Vorsichtsmaßnahmen, um Noradrenalin-Abbau während der Arzneimittelprodukt-Haltbarkeitsdauer zu kontrollieren, einschließend Kühlung und Schutz vor Licht. Kühlung ist jedoch ein nicht zweckmäßiges Verfahren, insbesondere wenn man während der Verteilung und Verwendung des Produkts die Möglichkeiten für das Überschreiten von Temperaturgrenzen bedenkt. Schutz vor Licht ist aus der Herstellerperspektive praktikabler, aber damit wird eine Inaugenscheinnahme des Produkts verhindert, so dass sichtbarer Abbau nicht entdeckt werden kann, bis das Produkt wirklich geöffnet und in Gebrauch genommen wird.

[0006] US 2005/0070613 A1 offenbart ein Verfahren zum Herstellen von stabilisierten Antioxidansfreien Lösungen, basierend auf phenolischen Substanzen, welches besteht in Deoxygenierung der Lösungen mit einem Inertgas und in Deoxygenierung von Gasstauungen von den Gefäßen, von den Herstellungsrohren, und Inertisieren von Ampullen und Kolben, die die Lösung enthalten, mit einem kompakten inerten Edelgas wie Argon, bei niedriger Temperatur und mit einem pH-Wert, der auf über 3,0 und unter 5,0 eingestellt ist, um stabile Lösungen von phenolischen Substanzen zu erhalten, die nicht mehr als 0,02 ppm Sauerstoff in der Lösung enthalten, welche doppelt sterilfiltriert wird, was nützlich für therapeutische Behandlung von Mensch oder Tier ist. Hinsichtlich Noradrenalin-Lösungen und ihrer Herstellung offenbart US 2005/0070613 A1 in Beispiel 1 „perfekte“ Kontrolle von gelöstem Sauerstoff entlang der Herstellungsschritte. Der gelöste Sauerstoff in den fertigen Produkten weist eine Spezifikation von ≤ 3 ppm auf (siehe Absatz [0105]). Es wird kein Sauerstoffgrenzwert für den Kopfraum der Behälter in US 2005/0070613 A1 angegeben. Der Argon-, Stickstoff- und Sauerstoffgehalt wurde analysiert (siehe Absatz [0108]), und es wurde gefunden, dass der Sauerstoffgehalt im Kopfraum zwischen 3,0 und 1,8 % v/v lag. Einige der Werte für die Zusammensetzung des Kopfraums ergeben in Summe bei weitem nicht 100 % und sind offensichtlich fehlerhaft.

[0007] U.S. Patent Nr. 10,251,848 erörtert die Relevanz des pH-Werts für die Stabilität von Noradrenalin, zusätzlich zur Notwendigkeit, Konzentrationen an gelöstem Sauerstoff in dem fertigen Produkt zu begrenzen. Es wird keine Spezifizierung für den Kopfraum des fertigen Produkts offenbart.

[0008] Während Mechanismen von Noradrenalin-Abbau über die Jahre große Aufmerksamkeit auf sich gezogen haben, wurde visuell nicht sichtbaren Teilchen und Mechanismen für ihre Kontrolle sehr wenig Aufmerksamkeit geschenkt. Dies gilt trotz der erforderlichen Standards, wie Arzneibuch der Vereinigten Staaten (USP), welches Grenzen für visuell nicht sichtbare Teilchen in injizierbaren Lösungen in Kapitel 788 festlegt.

[0009] Traun et al., International Journal of Pharmacy Compounding, Bd. 10, Nr. 3, Mai/Juni 2006, berichten, dass visuell nicht sichtbare Teilchen in sterilen injizierbaren Produkten ihren Ursprung in vielen Quellen haben können, einschließend die Lösung selbst und ihre Inhaltsstoffe, das Herstellungsverfahren und seine Variablen (z.B. Umgebung, Ausrüstung, Personal), die Produktverpackung, und die Zubereitung des Produkts für Verabreichung (z.B. Manipulieren des Produkts, der Umgebung, in welcher es zubereitet wird). Es wurde jedoch sehr wenig über die Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen bei Lösungen von Noradrenalin veröffentlicht.

[0010] Es besteht ein Bedarf für neue Verfahren und Formulierungen zum Kontrollieren der Stabilität von injizierbaren Noradrenalin-Arzneimittelprodukten, insbesondere zum Kontrollieren der Erzeugung von visuell nicht sichtbaren Teilchen in Noradrenalin-Lösungen (niedriger Konzentration), welche frei von Antioxidantien (wie Sulfit(en) oder Ascorbinsäure) und/oder chelatbildenden Mitteln (wie EDTA, EGTA, DTPA und dergleichen) sind.

Zusammenfassung der Erfindung

[0011] Die Erfinder haben mehrere Erkenntnisse erlangt, welche für die Verringerung von visuell nicht sichtbaren Teilchen und die Stabilität von Noradrenalin-Formulierungen wichtig sind. Zum Beispiel wurde überraschenderweise gefunden, dass die Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen durch Begrenzen der Menge an Sauerstoff im Kopfraum auf Levels, bei welchen kein Sauerstoffabbau beobachtet werden kann, kontrolliert werden kann. Obwohl es nicht scheint, dass visuell nicht sichtbare Teilchen in (verdünnten) Noradrenalin-Lösungen aus Oxidation resultieren, da ihre Bildung bei Konzentrationen auftritt, unter welchen oxidativer Abbau beobachtet wird, beeinflusst die Konzentration an Sauerstoff im Kopfraum ihre Bildung. Folglich kann die Herstellung von visuell nicht sichtbaren Teilchen durch Begrenzen der Menge an Sauerstoff im Kopfraum des Arzneimittelprodukts auf Levels, unter welchen kein oxidativer Abbau beobachtet werden kann, kontrolliert werden.

[0012] Die Offenbarung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer Noradrenalin enthaltenden Lösung, welche frei von Antioxidantien (wie Sulfit(en) oder Ascorbinsäure) ist, umfassend die folgenden Schritte: a. Lösen von Noradrenalin und gegebenenfalls einem oder mehr Exzipienten in deoxygeniertem oder entgastem Wasser, wobei eine Noradrenalin enthaltende Lösung hergestellt wird; b. Verteilen der Noradrenalin-Lösung in einem Inertgasstrom in einen Behälter, c. gegebenenfalls Sterilisieren der Noradrenalin enthaltenden Lösung vor Schritt b) und/oder nach Schritt d), d. hermetisch Versiegeln des Behälters, e. wobei die Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin enthaltenden Lösung unmittelbar nach Versiegeln des Behälters weniger als 300 ppbw beträgt; und die Sauerstoffkonzentration im Kopfraum, insbesondere unmittelbar nach Versiegeln des Behälters, höchstens 1,0 Prozent v/v beträgt.

[0013] Die Offenbarung betrifft weiterhin ein Arzneimittelprodukt umfassend: einen hermetisch versiegelten Behälter, umfassend eine Noradrenalin enthaltende Lösung und einen Kopfraum, erhältlich durch das Verfahren zum Herstellen einer Noradrenalin enthaltenden Lösung.

[0014] Die Offenbarung betrifft weiterhin die Verwendung des Arzneimittelprodukts als eine parenterale Dosierungsform, insbesondere eine für Verabreichung bereite parenterale Dosierungsform, offenbart. Das Arzneimittelprodukt wird bevorzugt in der Behandlung von Herz-Kreislauf-Kollaps, bei Schockzuständen in Zusammenhang mit niedrigen peripheren Widerständen oder zum Wiederherstellen und/oder Aufrechterhalten von physiologischen Druckwerten verwendet.

[0015] So wurde überraschenderweise gefunden, dass ein (gasförmiger) Kopfraum über/in Kontakt mit einer Noradrenalin-Lösung, wobei der Kopfraum eine Sauerstoffkonzentration von höchstens 1,0 Prozent v/v, bevorzugt weniger als 1,0 Prozent v/v, stärker bevorzugt 0,95 % v/v oder weniger, noch stärker bevorzugt 0,9 % v/v oder weniger, noch stärker bevorzugt 0,8 % v/v oder weniger aufweist, signifikantes Verringern der Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen in der Noradrenalin-Lösung ermöglicht.

[0016] Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sollte der vorstehend erwähnte Sauerstoffgehalt im Kopfraum in dem Behälter unmittelbar nach Versiegeln des Behälters vorhanden sein. Es sind auf dem Fachgebiet sowohl zerstörende als auch nicht zerstörende Verfahren zum Bestimmen des Sauerstoffgehalts in dem Kopfraum und der Lösung bekannt, einschließend Arzneibuch. Ein nicht invasives Verfahren ist Frequenzmodulationsspektroskopie (FMS), wobei Licht von einem Nahinfrarot-Halbleiterlaser so eingestellt wird, dass es mit der inneren Vibrationsfrequenz des Sauerstoffmoleküls in dem Behälter übereinstimmt (siehe z.B. https://www.lighthouseinstruments.comluploads/New documents 9Jan2015/LIGHTHOUSE _Oxygen_Monitoring_AppNotel02_2015_PRINT.pdf), obwohl weitere Verfahren existieren, einschließend elektrochemische Verfahren. Eine invasive Vorgehensweise, wobei der Behälter physikalisch gebrochen wird und eine Probe von dem Kopfraum und/oder der Lösung genommen wird, ist ein weiterer Weg. Ein weiterer Weg ist die Berechnung des Gehalts basierend auf anderen Sauerstoffwerten. So ist es zum Beispiel möglich, folgend dem Verfahren in Beispiel 2, die Konzentration des Sauerstoffs im Kopfraum, unmittelbar nachdem der Behälter versiegelt wurde, zu berechnen, wenn der Sauerstoffgehalt in der Lösung, unmittelbar nachdem der Behälter gefüllt wurde, der Sauerstoffgehalt in der Lösung oder dem Kopfraum bei Gleichgewicht, das Volumen des Kopfraums und das Gesamtvolumen des Behälters bekannt sind. In einem Beispiel kann ein Analysegerät für Sauerstoff der Reihe 3600 (Orbisphere, CH) gemäß den Anweisungen des Herstellers verwendet werden. Siehe auch z.B. J. Pharm. Biomed. Anal., 10. Sept. 2008; 48(1): 8-12; „A novel GC-MS method for rapid determination of headspace oxygen in vials of pharmaceutical formulations“, L. Wu et al.

[0017] Es wurde überraschenderweise gefunden, dass ein sehr begrenzter und spezieller Sauerstoffgehalt des Kopfraums in dem Behälter wichtig ist, um Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen zu verhindern oder zu minimieren. Es wird angenommen - ohne an diese Theorie gebunden zu sein - dass nach (Füllen und) Versiegeln des Behälters, auch bevor Gleichgewichtsbedingungen erreicht werden können, die Kontaktfläche zwischen der Noradrenalin-Lösung und dem Kopfraum von großer Wichtigkeit ist bezüglich der Frage, ob oder in welchem Ausmaß visuell nicht sichtbare Teilchen gebildet werden. An dieser Kontaktfläche trifft der Sauerstoff im Kopfraum auf das Noradrenalin in der Lösung und unterschiedliche Wechselwirkungen und Reaktionen können abhängig von der Konzentration an Sauerstoff im Kopfraum auftreten.

[0018] Überraschenderweise wurde dies gefunden, sogar bei einem Level an Sauerstoff, welcher als nicht entscheidend erscheint in Bezug auf den oxidativen Abbau von Noradrenalin, wie überwacht durch die Bildung von Arterenon als das oxidative Abbauprodukt von Noradrenalin.

[0019] Noradrenalin wird bevorzugt als sein (R)-Isomer verwendet. Insbesondere ist es im Wesentlichen enantiomerenrein, d.h. mindestens 98 Gew.-% des gesamten vorhandenen Noradrenalins ist (R)-Noradrenalin.

[0020] Auch wurde gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform gefunden, dass die Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen sogar niedriger ist, wenn die Sauerstoffkonzentration im Kopfraum unmittelbar nach Versiegeln des Behälters mit der Noradrenalin-Lösung in einem bestimmten niedrigen Bereich von etwa 0,2 bis etwa 1,0 Prozent v/v, bevorzugt im Bereich von etwa 0,3 bis etwa 0,95 Prozent v/v, insbesondere etwa 0,5 bis etwa 0,95 Prozent v/v liegt. So wurde beobachtet, dass eine extrem niedrige Sauerstoffkonzentration nahe Null im Kopfraum zur Bildung von mehr visuell nicht sichtbaren Teilchen verglichen mit einer leicht höheren Sauerstoffkonzentration innerhalb der vorstehend erwähnten Bereiche führt. Es wird angenommen, dass solche extrem niedrigen Sauerstoffkonzentrationen nahe Null zu unterschiedlichen Wechselwirkungen und Reaktionen des Noradrenalins, welche Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen erhöhen, führen.

[0021] Es wurde ferner gefunden, dass die Bedingungen für die Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen auch durch die Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin enthaltenden Lösung, welche mit dem Kopfraum in Kontakt kommt, beeinflusst werden. So sollte die Konzentration an gelöstem Sauerstoff in der Noradrenalin-Lösung weniger als 300 ppbw, bevorzugt weniger als 100 ppbw unmittelbar nach Versiegeln des Behälters betragen. Wieder nehmen wir an, dass eine niedrige Konzentration an gelöstem Sauerstoff in der Noradrenalin-Lösung die Bedingungen, welche zur Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen an der Oberfläche/Kontaktfläche mit dem Kopfraum führen, beeinflusst.

[0022] Innerhalb der vorliegenden Offenbarung soll Noradrenalin, auch Norepinephrin genannt, die freie Base sowie alle pharmazeutisch verträglichen Salze von Noradrenalin oder Gemische davon umfassen. Bevorzugt, aber nicht einschränkend, umfasst es die Bitartrat-(Hydrogentartrat-) oder Hydrochloridsalze von Noradrenalin, insbesondere das Bitartratsalz.

[0023] Innerhalb der vorliegenden Offenbarung werden die Ausdrücke „Noradrenalin-Lösung“ und „Lösung, enthaltend Noradrenalin“ und „Noradrenalin enthaltende Lösung“ bedeutungsgleich verwendet, und umfassen eine Lösung, bevorzugt eine wässrige Lösung von Noradrenalin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon. Der Ausdruck „Noradrenalin enthaltende Lösung“ schließt ferner eine Noradrenalin umfassende Lösung ein.

[0024] Innerhalb der vorliegenden Offenbarung bedeutet „injizierbar“ geeignet, um in einen Patienten (Mensch oder Tier) injiziert zu werden. Typischerweise wird die Noradrenalin-Lösung der vorliegenden Offenbarung durch intravenöse oder intraarterielle Injektion verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen wird eine Infusion einer therapeutisch aktiven Menge der Noradrenalin-Lösung gemäß der vorliegenden Offenbarung bereitgestellt.

[0025] Innerhalb der vorliegenden Offenbarung soll der Ausdruck „Antioxidans“ jedwedes auf dem Fachgebiet bekannte Antioxidans bedeuten, welches zu einer Lösung von Noradrenalin eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon gegeben wird, um Noradrenalin vor Oxidation zu schützen. Beispiele von Antioxidantien sind Sulfit(e) oder Ascorbinsäure, oder die Antioxidantien, welche in US 2016/0058715 A1, siehe insbesondere Absatz [0016] davon, offenbart werden, oder weitere auf dem Fachgebiet bekannte Antioxidantien. Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung, wenn in diesem Dokument erwähnt wird, dass eine Formulierung keine Antioxidantien umfasst, wird dies so verstanden, dass definiert werden kann, dass die Formulierung nicht irgendein Antioxidans umfasst, so wie dieser Ausdruck herkömmlicherweise auf dem Fachgebiet verwendet wird, wie zum Beispiel in Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6. Auflage, 2009 beschrieben. Innerhalb der vorliegenden Offenbarung soll der Ausdruck „chelatbildende(s) Mittel“ jedwedes auf dem Fachgebiet bekannte chelatbildende Mittel bedeuten, welches zu einer Lösung von Noradrenalin eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon gegeben wird, um Noradrenalin vor Abbau zu schützen. Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung, wenn in diesem Dokument erwähnt wird, dass eine Formulierung keine chelatbildenden Mittel umfasst, wird dies so verstanden, dass definiert werden kann, dass die Formulierung nicht irgendein chelatbildendes Mittel umfasst, so wie dieser Ausdruck herkömmlicherweise auf dem Fachgebiet verwendet wird, wie zum Beispiel in Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6. Auflage, 2009 beschrieben. Beispiele von chelatbildenden Mitteln schließen insbesondere Metallion-Chelatbildner, wie EDTA, EGTA, DTPA und dergleichen; siehe z.B. WO 2018/140894 A1, insbesondere Absatz [0024] davon, ein.

[0026] In einer besonders bevorzugten Ausführungsform bedeutet „frei von Antioxidantien“ frei von Sulfit(en), einschließend Bisulfit(e) und Metabisulfit(e), und bevorzugt bedeutet „frei von chelatbildenden Mitteln“ frei von EDTA (einschließend Edetinsäure oder jedwedes Salz davon wie Dinatriumedetat), EGTA und/oder DTPA.

[0027] Eine Noradrenalin-Lösung „niedriger Konzentration“ oder „sehr niedriger Konzentration“ ist innerhalb der vorliegenden Offenbarung eine Noradrenalin-Lösung mit einer Konzentration von 0,1 mg/ml oder weniger. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform und Definition beträgt die „niedrige“ oder „sehr niedrige“ Konzentration an Noradrenalin in der Noradrenalin enthaltenden Lösung weniger als 0,1 mg/ml, bevorzugt gleich oder weniger als 0,06 mg/ml, stärker bevorzugt weniger als 0,04 mg/ml, insbesondere weniger als 0,025 mg/ml. Gemäß einer stärker bevorzugten Ausführungsform liegt die Konzentration an Noradrenalin in der Noradrenalin-Lösung „niedriger“ oder „sehr niedriger“ Konzentration im Bereich von 0,001 bis 0,04 mg/ml.

[0028] Bevorzugt bedeutet innerhalb der vorliegenden Offenbarung der Ausdruck „stabil“ in Bezug auf eine Noradrenalin-Lösung, dass sie weniger als 0,5 Gew.-%, insbesondere weniger als 0,05 Gew.-% Arterenon, bezogen auf das Gesamtgewicht an in der Lösung vorhandenem Noradrenalin, enthält. Gemäß einer Ausführungsform kann das Arzneimittelprodukt auch basierend auf seiner Stabilität und der Gegenwart von Verunreinigungen (d.h. Nebenprodukten von dem Herstellungsverfahren von Noradrenalin, Abbauprodukten von Noradrenalin und Kontaminanten, aber ausschließend restliche Lösungsmittel) in der Lösung definiert werden. In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Lösung nicht mehr als 1 %, 0,5 %, 0,2 % oder sogar 0,1 % (w/w) Verunreinigungen und Abbauprodukte von Noradrenalin.

[0029] Die Konzentrationen an Noradrenalin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon werden im Allgemeinen berechnet und angegeben als freie Base von Noradrenalin, wenn nichts anderes angegeben ist. Auch werden die Konzentrationen an Noradrenalin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon als mg oder µg, berechnet als freie Base von Noradrenalin, pro ml der Gesamtlösung angegeben, wenn nichts anderes angegeben ist. Die Konzentration an Sauerstoff wird als Prozent (%) v/v für den Kopfraum (bezogen auf das Gesamtvolumen des Kopfraums) oder ppbw (Gewichtsteile pro Milliarde) für den gelösten Sauerstoff angegeben. Abgesehen von der angegebenen Sauerstoffkonzentration besteht oder im Wesentlichen besteht bevorzugt der Kopfraum nur aus Inertgasen wie hier angegeben oder Gemischen davon. Folglich ist Sauerstoff das einzige Gas im Kopfraum, welches Noradrenalin oxidieren kann. Bevorzugt enthält der Kopfraum mindestens 90 % v/v, stärker bevorzugt mindestens 95 % v/v Stickstoff und/oder Argon, stärker bevorzugt mindestens etwa 98 oder etwa 99 % v/v. Es ist ferner bevorzugt, dass Stickstoff das einzige Inertgas ist, welches im Kopfraum verwendet wird. Abgesehen von Sauerstoff sowie Stickstoff und/oder Argon (als bevorzugte Inertgase, siehe vorstehend) sind stärker bevorzugt die einzigen Gase, welche im Kopfraum vorhanden sein können, jene, welche in Luft vorhanden sind, in einer Menge von weniger als 0,05 % v/v, insbesondere weniger als 0,005 % v/v, abgesehen von CO2sogar weniger als 1x10-4 % v/v. Folglich, da während der Herstellung der Kopfraum vor Sauerstoff (und Luft) geschützt wird, sind die Spuren von Komponenten von Luft, welche im Kopfraum vorhanden sein können, bevorzugt sehr niedrig.

[0030] Der Ausdruck „visuell nicht sichtbare Teilchen“, wie hier verwendet, bedeutet visuell nicht sichtbare Teilchen ≥ 10 µm und/oder visuell nicht sichtbare Teilchen ≥ 25 µm. Gemäß der vorliegenden Offenbarung wird die Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen von mindestens einer der vorstehend erwähnten Kategorien, d.h. visuell nicht sichtbaren Teilchen ≥ 10 µm oder visuell nicht sichtbaren Teilchen ≥ 25 µm, verringert. Stärker bevorzugt werden gemäß der vorliegenden Offenbarung beide Kategorien von visuell nicht sichtbaren Teilchen, d.h. visuell nicht sichtbare Teilchen ≥ 10 µm und visuell nicht sichtbare Teilchen ≥ 25 µm, verringert. Diese Kategorien werden üblicherweise gemäß pharmazeutischen Standards bestimmt. Anzahlen von visuell nicht sichtbaren Teilchen wurden unter Verwendung des Lichtverdunkelungs-Teilchenanzahltests, vorgeschrieben durch USP (Arzneibuch der Vereinigten Staaten) Kapitel 788 (offiziell ab 1. Mai 2013), gemessen. Alle Testungen wurden gemäß Stabilitätsverfahren, vorgeschrieben durch die Internationale Konferenz für Harmonisierung, ICH Q1A (R2) (Stand vom 01. August 2003), durchgeführt. Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann auch der Lichtverdunkelungs-Teilchenanzahltest wie im Europäischen Arzneibuch 10.0, Kapitel 2.9.19., Seiten 360 bis 362 beschrieben verwendet werden.

[0031] Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform, welche die gesamte vorliegende Offenbarung, einschließend das Verfahren zum Herstellen einer Noradrenalin enthaltenden Lösung, die erhaltene Lösung, das Arzneimittelprodukt und seine Verwendungen, betrifft, sind die Anzahlen von visuell nicht sichtbaren Teilchen ≥ 10 µm pro ml Noradrenalin enthaltender Lösung weniger als 10, bevorzugt weniger als 5, insbesondere weniger als 3, nach 3 Monaten Lagerung, oder bevorzugt sogar 6 Monaten Lagerung in einem hermetisch versiegelten Behälter bei 25°C und 60 % relativer Feuchte (RH). Nach 24 Monaten Lagerung in einem hermetisch versiegelten Behälter bei 25°C und 60 % relativer Feuchte (RH) sind die Anzahlen von visuell nicht sichtbaren Teilchen ≥ 10 µm pro ml Noradrenalin enthaltender Lösung weniger als 50, bevorzugt weniger als 40, insbesondere weniger als 30.

[0032] Ferner bevorzugt sind die Anzahlen von visuell nicht sichtbaren Teilchen ≥ 25 µm pro ml Noradrenalin enthaltender Lösung weniger als 2, bevorzugt 1 oder weniger nach 12 Monaten Lagerung, oder bevorzugt 24 Monaten Lagerung in einem hermetisch versiegelten Behälter bei 25°C und 60 % relativer Feuchte (RH).

[0033] In besonders bevorzugten Ausführungsformen wird die Noradrenalin-Lösung der Offenbarung die vorstehend erwähnten Anzahlen von visuell nicht sichtbaren Teilchen für 12 oder sogar 24 Monate aufrechthalten, wenn bei 25°C geschützt vor Licht gelagert wird. Bevorzugt wird bei dem Arzneimittelprodukt innerhalb von 12 Monaten ein Anstieg bei der Anzahl von visuell nicht sichtbaren Teilchen ≥ 10 µm von nicht mehr als 100 %, 200 %, 300 %, 400 % oder 500 % auftreten, wenn bei 25°C und 60 % relativer Feuchte geschützt vor Licht gelagert wird. Alternativ oder zusätzlich wird bevorzugt bei dem Arzneimittelprodukt innerhalb von 12 Monaten ein Anstieg bei der Anzahl von visuell nicht sichtbaren Teilchen ≥ 25 µm von nicht mehr als 100 %, 200 %, 300 %, 400 % oder 500 % auftreten, wenn bei 25°C und 60 % relativer Feuchte geschützt vor Licht gelagert wird.

[0034] Verfahrensschritt a) wie vorstehend definiert kann wie in WO 2015/128418 A1 beschrieben durchgeführt werden.

[0035] Folglich ist in Schritt a) typischerweise das zur Herstellung der Lösung verwendete Wasser entgastes oder entlüftetes, destilliertes, steriles, Pyrogen-freies Wasser für pharmazeutische Verwendung. Gemäß einigen Ausführungsformen wird das deoxygenierte oder entgaste Wasser durch Hindurchblasen oder Hindurchleiten eines Inertgasstroms erhalten.

[0036] Im Allgemeinen umfasst „Inertgas“ in der vorliegenden Offenbarung jedwedes Inertgas wie auf dem Fachgebiet bekannt, wie Stickstoff oder Argon, oder weitere Edelgase oder Gemische davon. Bevorzugte Inertgase sind aus Argon und Stickstoff und Kombinationen davon ausgewählt, wobei Stickstoff besonders bevorzugt ist. Folglich ist gemäß einer stärker bevorzugten Ausführungsform das Inertgas Stickstoff.

[0037] Noradrenalin und gegebenenfalls jedwede(r) Exzipient(en) werden in Wasser gelöst. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann Lösen in einem geeigneten inerten Behälter, in welchem Luft oder Sauerstoff durch Durchgang von Inertgas entfernt wurde, durchgeführt werden. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann während Lösen des Noradrenalins ein Inertgas in den Behälter oder Tank der Lösung eingeblasen werden, um jedweden restlichen Sauerstoff zu entfernen. Dieses Spülen mit Inertgas kann verlängert werden, um die gelöste Sauerstoffmenge in der Lösung weiter zu verringern. Nach Vollendung von Verfahrensschritt a) weist die erhaltene Noradrenalin-Lösung einen Gehalt an restlichem Sauerstoff (gelöstem Sauerstoff) von gleich oder weniger als 300 ppbw, bevorzugt gleich oder weniger als 100 ppbw auf.

[0038] In einer bevorzugten Ausführungsform wird der pH-Wert der wässrigen Noradrenalin-Lösung auf einen sauren pH-Wert eingestellt. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird der pH-Wert der Noradrenalin-Lösung innerhalb eines Bereichs von 3,0 bis 4,5 eingestellt. In einigen Ausführungsformen kann der pH-Wert im Bereich von 3,2 bis 3,6, stärker bevorzugt innerhalb eines Bereichs von 3,3 bis 3,6 liegen. Der pH-Wert kann durch jedwede geeignete Säure eingestellt werden, zum Beispiel typischerweise durch Zugeben von HCl, z.B. IN HCl. Zum Erhöhen des pH-Werts der Noradrenalin-Lösung, falls gewünscht, kann jedwede Base wie auf dem Fachgebiet bekannt, wie NaOH, verwendet werden.

[0039] In Schritt b) wird die Noradrenalin-Lösung in geeigneten Behältern verteilt. Jedweder geeignete Behälter, der aus jedwedem geeigneten Material hergestellt ist, welches auf dem Fachgebiet für das Inverkehrbringen von Noradrenalin-Lösungen, insbesondere injizierbaren Noradrenalin-Lösungen, bekannt ist, kann verwendet werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist der Behälter eine Ampulle oder ein Fläschchen, stärker bevorzugt eine Glasampulle oder ein Glasfläschchen. Die Behälter können Pyrogen-frei gemacht werden, gegebenenfalls in der Gegenwart von Inertgas. Man lässt besondere Vorsicht walten, um Sauerstoff oder Luft, welche in den Behälter während dem Verteilungs- (Füll-)schritt b) eintreten, zu minimieren oder zu vermeiden. Da gefunden wurde, dass sowohl der Sauerstoffgehalt im Kopfraum als auch der Gehalt an gelöstem Sauerstoff in der Lösung innerhalb der hier offenbarten Grenzen streng kontrolliert werden müssen, werden die Parameter der Verteilungsvorrichtungen und Umgebungen für sowohl Schritt b) als auch Schritt c) (siehe nachstehend) optimiert und verifiziert, um konstant die gewünschten Sauerstofflevels zu erreichen. Zusätzliche Maßnahmen können Erhöhen des Stroms und direktes Einbringen eines Inertgases in den Behälter während dem Verteilungsschritt b) umfassen, z.B. unter Verwendung einer koaxialen Nadelvorrichtung, welche sowohl die Noradrenalin-Lösung als auch ein Inertgas oder Inertgasgemisch aus zwei koaxialen Strömungskanälen in den Behälter verteilt, oder durch Einbringung eines Tropfens von flüssigem Stickstoff in den Behälter nach dem vollständigen Verteilen (Füllen) der Noradrenalin-Lösung in dem (den) Behälter, aber bevor der Behälter versiegelt wird. Es ist auch möglich, die Vorrichtung, welche zum Verteilen der Lösung in den Behälter verwendet wird, in einer Umgebung mit verringertem Sauerstoff oder einer Umgebung, welche im Wesentlichen frei von Sauerstoff ist, zu platzieren, um weiter die Menge an Sauerstoff, welche in den Behälter eintritt, zu minimieren, und geschlossene Füllleitungen, die das Eindringen von Sauerstoff ausschließen, zu verwenden.

[0040] Die Mittel als solche zum Erreichen der Sauerstoffkonzentrationen in der Noradrenalin-Lösung und dem Kopfraum wie in der vorliegenden Offenbarung spezifiziert sind im Allgemeinen auf dem Fachgebiet bekannt, müssen aber in einer sorgsamen Weise angewendet werden, wobei konstant die Sauerstoffkonzentration in der Lösung und im Kopfraum über der Noradrenalin-Lösung überwacht wird, um die gewünschten Sauerstofflevels bereitzustellen.

[0041] Gemäß Schritt c) wird die Lösung durch bekannte Mittel sterilisiert. Solche bekannten Mittel im Stand der Technik umfassen z.B. Sterilfiltration, Wärmebehandlung und/oder Bestrahlung, insbesondere Sterilfiltration und/oder Wärmebehandlung. Die Wärmebehandlung, falls durchgeführt, kann typischerweise bei Temperaturen über 100°C für eine Zeit, welche für Sterilisation geeignet ist, zum Beispiel gleich oder länger als 15 Minuten, erreicht werden. Bevorzugt kann die Wärmebehandlung eine Wärmesterilisation für 15 Minuten bei 121°C, insbesondere in einem Autoklaven, sein.

[0042] Die Sterilfiltration, falls durchgeführt, kann durch Passieren der Noradrenalin enthaltenden Lösung durch ein Filter vom Typ Sterilisation wie auf dem Fachgebiet bekannt erreicht werden. Das Passieren der Noradrenalin-Lösung durch das Filter kann durch Einblasen eines Stroms von Inertgas, welches als ein Träger wirkt, beschleunigt werden. Geeignete Filter sind jene, welche in der pharmazeutischen Technologie zur Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen verwendet werden.

[0043] Gemäß Schritt c) kann die (optionale) Sterilisation der Lösung vor Schritt b) und/oder nach Schritt d) vorstehend durchgeführt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird Sterilisation der Lösung vor Schritt b), d.h. vor Verteilen der Noradrenalin-Lösung in einem Inertgasstrom in einen Behälter, durch Sterilfiltration durchgeführt. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Offenbarung wird Sterilisation der Lösung durchgeführt oder zusätzlich durchgeführt nach Schritt d) durch Wärmebehandlung wie vorstehend beschrieben.

[0044] Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird eine Sterilisation der Lösung vor Schritt b) durch Sterilfiltration und dann wieder nach Schritt d) durch Wärmebehandlung durchgeführt.

[0045] Gemäß Schritt d) wird der Behälter hermetisch versiegelt. Versiegeln kann in jedweder herkömmlichen Weise erreicht werden, wobei man Vorsicht walten lässt, so dass während dem Versiegelungsschritt Sauerstoff (oder Luft) aus dem Behälter ferngehalten wird, z.B. durch einen Strom von Inertgas (wie durch eine koaxiale Nadel), Einbringen eines Tropfens von flüssigem Stickstoff in den Behälter vor Versiegeln, oder Anwenden von Vakuum oder Inertgasatmosphäre. Ähnlich wie für Schritt b) vorstehend erwähnt kann die Vorrichtung, welche zum Versiegeln des Behälters verwendet wird, in einer Umgebung mit verringertem Sauerstoff oder einer Umgebung, welche im Wesentlichen frei von Sauerstoff ist, platziert werden, um weiter die Menge an Sauerstoff, welche in den Behälter während dem Versiegelungsschritt d) eintritt, zu minimieren. Natürlich kann eine Kombination dieser Maßnahmen verwendet werden.

[0046] Jedweder geeignete Behälter, der aus jedwedem geeigneten Material hergestellt ist, welches auf dem Fachgebiet für Noradrenalin-Lösungen, insbesondere injizierbare Noradrenalin-Lösungen bekannt ist, kann verwendet werden. Abhängig von der Art des verwendeten Behälters kann der Versiegelungsschritt d) Wärmeversiegelung (wie für eine Ampulle) oder Aufbringung eines luftdichten Deckels (für Fläschchen) umfassen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist der Behälter eine Ampulle oder ein Fläschchen, stärker bevorzugt eine Glasampulle oder ein Glasfläschchen.

[0047] Bevorzugt werden die Schritte des Verfahrens von Herstellen einer Noradrenalin-Lösung wie hier offenbart in sterilen Umgebungen durchgeführt, um bakterielle Kontamination der Noradrenalin-Lösung zu vermeiden.

[0048] Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der Offenbarung beträgt das Volumen des Kopfraums weniger als 11 %, bevorzugt weniger als 10 %, stärker bevorzugt weniger als 9 %, stärker bevorzugt weniger als 8 % des Volumens der Noradrenalin enthaltenden Lösung, und gegebenenfalls beträgt das Volumen des Kopfraums mindestens 1 %, bevorzugt mindestens 2,5 % des Volumens der Noradrenalin enthaltenden Lösung. Folglich wurde gefunden, dass Minimieren des Volumens des Kopfraums im Verhältnis zum Volumen der Noradrenalin-Lösung in dem Behälter ein zweckmäßiger Weg ist, um die Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen weiter zu minimieren und die Stabilität der Noradrenalin-Lösung zu verbessern.

[0049] In einer Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung beträgt die Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin enthaltenden Lösung in dem hermetisch versiegelten Behälter nach Gleichgewichtseinstellung bei 25°C, (60 % RH) weniger als 600 ppbw, bevorzugt weniger als 340 ppbw. Es wurde gefunden, dass diese Grenzwerte für die Gleichgewichts-Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin-Lösung überraschenderweise die Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen minimieren und die Stabilität der Noradrenalin-Lösung steigern können. Die Wichtigkeit der Gleichgewichts-Sauerstoffkonzentration wurde im Stand der Technik nicht erkannt, es fand nur eine Fokussierung auf die Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin-Lösung, als sie in den Behälter gefüllt wurde, statt, und der signifikante Einfluss der Veränderung beim gelösten Sauerstoff nach der Gleichgewichtseinstellung in dem versiegelten Behälter wurde nicht erkannt.

[0050] Gemäß der vorliegenden Offenbarung ist das Noradrenalin im Wesentlichen frei von antioxidierenden Mitteln (Antioxidantien), und bevorzugt auch von chelatbildenden Mitteln. Antioxidantien sind dem Fachmann bekannt und schließen insbesondere Sulfit(e) oder Bisulfit(e) oder Ascorbinsäure ein. Chelatbildende Mittel sind dem Fachmann auch bekannt und schließen zum Beispiel EDTA ein.

[0051] In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung bedeutet „frei von Antioxidantien“ frei von Sulfit(en), einschließend Bisulfit(e) und Metabisulfit(e), und bevorzugt bedeutet „frei von chelatbildenden Mitteln“ frei von EDTA, EGTA und/oder DTPA.

[0052] Bevorzugt ist sie frei von Antioxidantien und chelatbildenden Mitteln oder anderen Konservierungsmitteln. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Noradrenalin-Lösungen gemäß der vorliegenden Offenbarung hoch stabil sind und niedrige Anzahlen von visuell nicht sichtbaren Teilchen aufweisen, sogar nach längerer Lagerung, in der Abwesenheit von Antioxidantien und der Abwesenheit von chelatbildenden Mitteln oder anderen Konservierungsmitteln. Überraschenderweise sind keine Kühlung und kein Schutz gegen Licht erforderlich.

[0053] Innerhalb des Umfangs der vorliegenden Offenbarung bedeutet der Ausdruck „im Wesentlichen frei von Konservierungsmitteln und/oder antioxidierenden Mitteln“, dass chelatbildende Mittel und/oder Antioxidantien, falls vorhanden, als Verunreinigungen vorhanden sind, typischerweise in einer Gesamtmenge von weniger als 0,005 Gew.-%, bevorzugt weniger als 0,0005 Gew.-%, wie durch HPLC-MS bestimmt.

[0054] Die vorliegende Offenbarung betrifft weiterhin den Befund, dass, wenn die Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin enthaltenden Lösung weniger als 300 ppbw unmittelbar nach Versiegeln des Behälters beträgt; und die Sauerstoffkonzentration im Kopfraum unmittelbar nach Versiegeln des Behälters höchstens 1,0 Prozent v/v beträgt, die Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen besonders gut kontrolliert werden kann in Noradrenalin-Lösungen niedriger oder sehr niedriger Konzentration, welche insbesondere Konzentrationen von 0,1 mg/ml oder niedriger aufweisen, die ansonsten besonders empfindlich sind gegenüber Stabilitätsproblemen und Oxidation. Folglich beträgt gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Offenbarung die Konzentration an Noradrenalin in der Noradrenalin enthaltenden Lösung weniger als 0,1 mg/ml, bevorzugt gleich oder weniger als 0,06 mg/ml, stärker bevorzugt weniger als 0,04 mg/ml, insbesondere weniger als 0,025 mg/ml. Gemäß einer stärker bevorzugten Ausführungsform liegt die Konzentration an Noradrenalin in der Noradrenalin-Lösung im Bereich von 0,001 bis 0,04 mg/ml.

[0055] Wie vorstehend erwähnt wird gemäß einer Ausführungsform als eine stabile, injizierbare Noradrenalin-Lösung eine, welche weniger als 0,05 Gew.-% Arterenon enthält, angesehen. Gemäß einer Ausführungsform bedeutet „stabil“ wie hier verwendet Enthalten (und Aufrechterhalten über eine ausgedehnte Lagerung, z.B. 24 Monate bei 25°C, 60 % RH, oder 12 Monate bei 40°C, 75 % RH) von weniger als 0,05 Gew.-% Arterenon, und bevorzugt auch wenige Gesamtverunreinigungen wie vorstehend spezifiziert.

[0056] Die Noradrenalin-Lösung gemäß der Offenbarung weist eine überraschend hohe Stabilität auf, sogar ohne Kühlung und bei hohen Temperaturen. Die überraschend niedrige Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen wird sogar ohne Schutz gegen Licht beobachtet, und die Lösung bleibt farblos.

[0057] Mit der vorliegenden Offenbarung haben die Erfinder einige signifikante Vorteile erreicht, einschließend eine überraschend niedrige Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen in und einen Anstieg der Stabilität von Noradrenalin-Lösungen, wobei ein signifikanter Anstieg beim Produktsicherheitsprofil bereitgestellt wird.

[0058] In Übereinstimmung mit den überraschenden Erkenntnissen bezüglich der niedrigen Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen in der Noradrenalin-Lösung betrifft die Offenbarung weiterhin ein Verfahren zum Verringern der Zahl von visuell nicht sichtbaren Teilchen in einer Noradrenalin enthaltenden Lösung, wobei die Noradrenalin enthaltende Lösung in einem Behälter, insbesondere einem geschlossenen (oder hermetisch versiegelten) Behälter, zusammen mit einem Kopfraum enthalten ist, umfassend die folgenden Schritte: a. Lösen von Noradrenalin und gegebenenfalls einem oder mehr Exzipienten in deoxygeniertem oder entgastem Wasser, wobei eine Noradrenalin enthaltende Lösung hergestellt wird; b. Füllen der Noradrenalin enthaltenden Lösung in einen Behälter, wobei der gefüllte Behälter die Noradrenalin enthaltende Lösung und einen Kopfraum umfasst; c. Kontrollieren der Sauerstoffkonzentration im Kopfraum bei weniger als 1,0 Prozent v/v.

[0059] Die überraschende Wirkung einer Sauerstoffkonzentration im Kopfraum innerhalb des Bereichs von weniger als 1,0 Prozent v/v auf eine niedrige Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen wurde im Stand der Technik nicht erkannt oder vorgeschlagen und stellt einen signifikanten Vorteil bei der Bereitstellung von stabilen Noradrenalin-Lösungen mit niedrigen Anzahlen von visuell nicht sichtbaren Teilchen dar. Wie in den Beispielen bewiesen, siehe insbesondere Tabelle 1c im Beispielabschnitt, wurde auch die frühe Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen durch Verwenden eines Kopfraums mit einem Sauerstoffgehalt von weniger als 1 % v/v unmittelbar nach Versiegeln der Fläschchen minimiert. Typischerweise und bevorzugt stiegen die visuell nicht sichtbaren Teilchen in den ersten drei Monaten Lagerung nicht an, als ein Sauerstoffgehalt von weniger als 1 % v/v Sauerstoff im Kopfraum verwendet wurde. Vielmehr erniedrigte sich die Zahl von visuell nicht sichtbaren Teilchen signifikant, wenn die Anzahlen unmittelbar nach Versiegeln des Behälters und nach 3 Monaten Lagerung verglichen werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung ermöglichte folglich das Verwenden eines Kopfraums mit einem Sauerstoffgehalt von weniger als 1 % v/v unmittelbar nach Versiegeln des Behälters überraschenderweise sogar die Wiederauflösung von sehr kleinen visuell nicht sichtbaren Teilchen.

[0060] Die bevorzugten Sauerstoffkonzentrationsbereiche im Kopfraum sowie die bevorzugten Volumina des Kopfraums (im Verhältnis zur Noradrenalin-Lösung) sind wie vorstehend angegeben, insbesondere unmittelbar nach Verschließen (Versiegeln) des Behälters. Auch die Konzentration an gelöstem Sauerstoff in der Noradrenalin-Lösung, unmittelbar nach Versiegeln des Behälters und bei Gleichgewicht, und die Konzentration an Noradrenalin in der Lösung sind bevorzugt wie vorstehend angegeben.

[0061] Details der in Betracht gezogenen Kombinationen von bevorzugten Ausführungsformen sind auch aus der nachstehenden Liste von Ausführungsformen der Offenbarung ersichtlich.

[0062] Die vorliegende Offenbarung betrifft weiterhin ein Arzneimittelprodukt, umfassend einen oder in der Form von einem hermetisch versiegelten Behälter, umfassend eine Noradrenalin enthaltende Lösung und einen Kopfraum; wobei eine Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin enthaltenden Lösung in dem hermetisch versiegelten Behälter nach Gleichgewichtseinstellung bei 25°C weniger als 600 ppbw, insbesondere weniger als 340 ppbw beträgt.

[0063] Der Fachmann weiß, wie die Sauerstoffkonzentration bei Gleichgewicht für eine Noradrenalin enthaltende Lösung in einem hermetisch versiegelten Behälter, enthaltend ein Kopfraumvolumen, berechnet wird, wobei mit dem Volumen und der Konzentration an Sauerstoff in der Lösung und dem Volumen und der Sauerstoffkonzentration im Kopfraum begonnen wird. Gemäß einer Ausführungsform kann die Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin enthaltenden Lösung nach Gleichgewichtseinstellung wie in Beispiel 2 beschrieben bestimmt werden. Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung kann sie bestimmt werden durch Inkubieren des hermetisch versiegelten Behälters, umfassend die Noradrenalin-Lösung und den Kopfraum, bei 25°C und Umgebungsbedingungen (60 % RH) 7 Tage lang, bevorzugt 14 Tage lang.

[0064] Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung umfasst das Arzneimittelprodukt (oder besteht aus): einen hermetisch versiegelten Behälter, umfassend eine Noradrenalin enthaltende Lösung und einen Kopfraum, erhältlich durch ein Verfahren, wobei die Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin enthaltenden Lösung weniger als 100 ppbw unmittelbar nach Versiegeln des Behälter beträgt; und wobei die Sauerstoffkonzentration im Kopfraum unmittelbar nach Versiegeln des Behälters weniger als 1,0 Prozent v/v beträgt.

[0065] Wie vorstehend im Detail erläutert erlaubt folglich das offenbarte Verfahren zum Herstellen einer stabilen, Noradrenalin enthaltenden Lösung und eines Arzneimittelprodukts wie hier beschrieben überraschenderweise signifikantes Verringern der Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen in der Noradrenalin-Lösung. Es wurde gefunden, dass ein sehr begrenzter und spezieller Sauerstoffgehalt des Kopfraums in dem Behälter wichtig ist, um Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen zu verhindern oder zu minimieren.

[0066] Es wird angenommen - ohne an diese Theorie gebunden zu sein - dass nach (Füllen und) Versiegeln des Behälters, insbesondere bevor Gleichgewichtsbedingungen erreicht werden können, die Kontaktfläche zwischen der Noradrenalin-Lösung und dem Kopfraum von großer Wichtigkeit ist bezüglich der Frage, ob oder in welchem Ausmaß visuell nicht sichtbare Teilchen gebildet werden. An dieser Kontaktfläche trifft der Sauerstoff im Kopfraum auf das Noradrenalin in der Lösung und unterschiedliche Wechselwirkungen und Reaktionen können abhängig von der Konzentration an Sauerstoff im Kopfraum auftreten. Überraschenderweise wurde dies gefunden, sogar früh nach hermetischem Versiegeln des Behälters und sogar bei einem Level an Sauerstoff, welcher nicht als entscheidend in Bezug auf den oxidativen Abbau von Noradrenalin, wie durch die Bildung von Arterenon als das oxidative Abbauprodukt von Noradrenalin überwacht, erscheint.

[0067] Im Hinblick auf das Arzneimittelprodukt der Offenbarung wie hier beschrieben können die bevorzugten Ausführungsformen, welche für das Verfahren zum Herstellen einer stabilen, Noradrenalin enthaltenden Lösung vorstehend erwähnt werden, gleichermaßen auf das in dieser Offenbarung beschriebene Verfahren zum Verringern der Zahl von visuell nicht sichtbaren Teilchen in einer Noradrenalin enthaltenden Lösung angewendet werden. Zum Beispiel sind die bevorzugten Sauerstofflconzentrationsbereiche im Kopfraum sowie die bevorzugten Volumina des Kopfraums (im Verhältnis zur Noradrenalin-Lösung) wie vorstehend angegeben, insbesondere unmittelbar nach Verschließen (Versiegeln) des Behälters. Auch die Konzentration an gelöstem Sauerstoff in der Noradrenalin-Lösung, unmittelbar nach Versiegeln des Behälters und bei Gleichgewicht, und die Konzentration an Noradrenalin in der Lösung sind bevorzugt wie vorstehend für das Verfahren zum Herstellen einer stabilen, Noradrenalin enthaltenden Lösung angegeben.

[0068] Die optimalen Verringerungen bei der Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen wurden beobachtet, als die Sauerstoffkonzentration im Kopfraum unmittelbar nach Versiegeln des Behälters im Bereich von 0,15 bis 1,0 Prozent v/v, insbesondere im Bereich von 0,2 bis 0,95 Prozent v/v, stärker besonders 0,3 bis 0,8 Prozent v/v lag.

[0069] Wie vorstehend erwähnt beträgt gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform das Volumen des Kopfraums weniger als 11 %, bevorzugt weniger als 10 %, stärker bevorzugt weniger als 9 %, stärker bevorzugt weniger als 8 % des Volumens der Noradrenalin enthaltenden Lösung. Gegebenenfalls beträgt das Volumen des Kopfraums mindestens 1 %, bevorzugt mindestens 2,5 % des Volumens der Noradrenalin enthaltenden Lösung.

[0070] Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung liegt das Arzneimittelprodukt in der Form eines Behälters vor, welcher eine Ampulle oder ein Fläschchen, bevorzugt eine Glasampulle oder ein Glasfläschchen ist.

[0071] Wie vorstehend erwähnt beträgt gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform für das Arzneimittelprodukt der vorliegenden Offenbarung die Konzentration an Noradrenalin in der Noradrenalin enthaltenden Lösung weniger als 0,1 mg/ml, bevorzugt weniger als 0,06 mg/ml, stärker bevorzugt weniger als 0,04 mg/ml, insbesondere weniger als 0,025 mg/ml. Besonders bevorzugt liegt sie im Bereich zwischen 0,001 bis 0,04 mg/ml, um die am stärksten signifikanten Wirkungen auf die niedrige Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen zu erhalten. Es ist ferner bevorzugt, dass das Arzneimittelprodukt der vorliegenden Offenbarung frei oder im Wesentlichen frei von Antioxidantien und/oder chelatbildenden Mitteln ist, d.h. es ist vollständig frei oder es weist weniger als 0,005 Gew.-% auf, bezogen auf das Gesamtgewicht der Noradrenalin enthaltenden Lösung, von Antioxidantien wie Sulfiten und/oder chelatbildenden Mitteln.

[0072] Die vorliegende Offenbarung betrifft weiterhin die Verwendung einer Gasatmosphäre, umfassend eine Sauerstoffkonzentration von weniger als 1,0 Prozent v/v, bevorzugt im Bereich von 0,15 bis 1,0 Prozent v/v, insbesondere im Bereich von 0,2 bis 0,95 Prozent v/v, als ein Kopfraum in einem Behälter, der eine Noradrenalin enthaltende Lösung umfasst. Wie vorstehend im Detail offenbart bietet die Verwendung eines solchen Kopfraums mit definiertem niedrigem Sauerstoffgehalt wie hier spezifiziert überraschende Vorteile betreffend die niedrige Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen in einer Noradrenalin-Lösung oder einem Arzneimittelprodukt, das eine Noradrenalin-Lösung enthält. Wieder ist es wie vorstehend im Detail offenbart bevorzugt, dass die Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin enthaltenden Lösung weniger als 600 ppbw, insbesondere weniger als 340 ppbw, insbesondere weniger als 100 ppbw beträgt.

[0073] Die vorliegende Offenbarung betrifft weiterhin die Verwendung der Noradrenalin-Lösung oder des Arzneimittelprodukts der Offenbarung wie hier beschrieben als eine parenterale Dosierungsform, insbesondere eine für Verabreichung bereite parenterale Dosierungsform, bevorzugt in der Behandlung von Herz-Kreislauf-Kollaps, bei Schockzuständen in Zusammenhang mit niedrigen peripheren Widerständen oder zum Wiederherstellen und/oder Aufrechterhalten von physiologischen Druckwerten.

[0074] Typischerweise ist die Noradrenalin-Lösung der Offenbarung eine Lösung auf Wasser-Basis, und kann durch ein Verfahren gemäß einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erhalten werden. Gemäß manchen Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung enthält die Noradrenalin-Lösung der Offenbarung einen oder mehr Exzipienten, bevorzugt das Tonizitätsmittel NaCl, insbesondere in einer Konzentration im Bereich von 8,2 bis 8,6 mg/ml, zum Beispiel gleich 8,4 mg/ml.

[0075] Die Noradrenalin-Lösung schließt bevorzugt ein pharmazeutisch verträgliches Tonizitätsmittel und eine pharmazeutisch verträgliche Säure, welche zum Einstellen des pH-Werts der Lösung auf 3,0 bis 4,5 in der Lage ist, ein.

[0076] Geeignete Tonizitätsmittel können im Arzneibuch der Vereinigten Staaten gefunden werden und schließen zum Beispiel Dextrose, Glycerin, Mannitol, Kaliumchlorid und Natriumchlorid ein, wobei Natriumchlorid am stärksten bevorzugt ist. Das Tonizitätsmittel ist bevorzugt in Konzentrationen vorhanden, welche hinreichend sind, die Lösung isotonisch, d.h. etwa 290 mOsm/kg, oder im Wesentlichen isotonisch, d.h. 250 bis 350 mOsm/kg, zu machen.

[0077] Bevorzugt gelten die folgende(n) Definitionen und Verwendung von Ausdrücken: Wie in der Beschreibung und den Patentansprüchen verwendet schließen die Einzahlformen ein, eine, einer, eines und der, die, das Mehrzahlbezugnahmen ein, wenn der Kontext nicht eindeutig Anderweitiges bestimmt. Zum Beispiel betrifft der Ausdruck „eine Spezifizierung“ eine oder mehr Spezifizierungen zur Verwendung in den vorliegend offenbarten Verfahren und Systemen. „Ein Kohlenwasserstoff“ schließt Gemische von zwei oder mehr solchen Kohlenwasserstoffen und dergleichen ein. Das Wort „oder“ oder ähnliche Ausdrücke wie hier verwendet bedeutet jedweden Bestandteil einer besonderen Liste und schließt auch jedwede Kombination von Bestandteilen dieser Liste ein.

[0078] Wie in dieser Beschreibung und in den Patentansprüchen, welche folgen, verwendet, bedeuten das Wort „umfassen“ und Variationen des Worts, wie „umfassend“ und „umfasst“, „einschließend, aber nicht eingeschränkt auf“, und es ist damit nicht beabsichtigt, zum Beispiel andere Additive, Komponenten, ganze Zahlen oder Schritte auszuschließen. Wenn beschrieben wird, dass ein Element eine(n) oder eine Vielzahl von Komponenten, Schritten oder Bedingungen umfasst, gilt es als selbstverständlich, dass das Element auch beschrieben werden kann als „bestehend aus“ oder „im Wesentlichen bestehend aus“ der Komponente, dem Schritt oder der Bedingung oder der Vielzahl von Komponenten, Schritten oder Bedingungen.

[0079] Wenn Bereiche hier durch Spezifizieren von alternativen oberen und unteren Grenzen des Bereichs ausgedrückt werden, gilt es als selbstverständlich, dass die Endpunkte in jedweder Weise, welche mathematisch zulässig ist, kombiniert werden können. Folglich kann zum Beispiel ein Bereich von 50 oder 80 bis 100 oder 70 alternativ als eine Reihe von Bereichen von 50 bis 100, 50 bis 70 und 80 bis 100 ausgedrückt werden. Wenn eine Reihe von oberen Grenzen und unteren Grenzen mit der Verwendung der Umschreibung „und“ oder „oder“ in Beziehung steht, gilt es als selbstverständlich, dass die oberen Grenzen durch die unteren Grenzen nicht eingeschränkt oder mit den unteren Grenzen kombiniert sein können und umgekehrt. Folglich schließt zum Beispiel ein Bereich von größer als 40 % und/oder kleiner als 80 % Bereiche von größer als 40 %, kleiner als 80 %, und größer als 40 %, aber kleiner als 80 % ein.

[0080] Wenn ein Element eines Verfahrens oder einer Sache durch Bezugnahme auf ein(e) oder mehr Beispiele, Komponenten, Eigenschaften oder Charakteristika definiert wird, gilt es als selbstverständlich, dass jedwede(s) oder jedwede Kombination von jenen Komponenten, Eigenschaften oder Charakteristika auch verwendet werden kann, um den betreffenden Gegenstand zu definieren. Dies könnte auftreten, zum Beispiel, wenn spezielle Beispiele eines Elements in einem Anspruch (wie in einer Markush-Gruppierung) aufgeführt sind oder ein Element durch eine Vielzahl von Charakteristika definiert wird. Folglich, wenn zum Beispiel ein beanspruchtes System Element A, definiert durch Elemente A1, A2 und A3, in Kombination mit Element B, definiert durch Elemente B1, B2 und B3, umfasst, wird die Offenbarung auch so verstanden, dass sie ein System, definiert durch Element A ohne Element B, ein System, in dem Element A durch Elemente AI und A2 definiert ist, in Kombination mit Element B, definiert durch Elemente B2 und B3, und alle anderen möglichen Permutationen abdeckt.

[0081] Wenn hier verwendet, wird der Ausdruck „etwa“ Variabilität kompensieren, welche in der pharmazeutischen Industrie zu berücksichtigen und bei Produkten in dieser Industrie inhärent ist, wie Unterschiede bei Produktstärke aufgrund von Herstellungsvariation und zeitbedingtem Produktabbau. Der Ausdruck berücksichtigt jedwede Variation, welche in der Praxis von Guten Herstellungspraktiken (GMP) ermöglicht, dass das Produkt so eingeschätzt wird, dass es als therapeutisch gleichwertig oder bioäquivalent bei Menschen zu der angegebenen Stärke eines beanspruchten Produkts angesehen wird. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung umfasst er ± 5 % von dem jeweiligen angegebenen Wert.

[0082] Die Umschreibung „verträglich“ wie in Verbindung mit Zusammensetzungen der Offenbarung verwendet betrifft molekulare Entitäten und weitere Inhaltsstoffe von solchen Zusammensetzungen, welche physiologisch tolerierbar sind und typischerweise nicht unpassende Reaktionen hervorrufen, wenn sie an einen Probanden (z.B. einen Säuger wie einen Menschen) verabreicht werden.

[0083] Wenn veröffentlichte Testmethodiken und diagnostische Instrumente hier erwähnt werden, gilt es als selbstverständlich, dass die Testmethodik oder das diagnostische Instrument basierend auf der am 01. Oktober 2020 gültigen Version ausgeführt wird, wenn hier nicht Gegenteiliges angegeben ist.

[0084] Die vorliegende Offenbarung betrifft weiterhin auch die folgenden Ausführungsformen 1 bis 22, bezeichnet als Liste A: Offenbart ist in einer ersten Ausführungsform ein Verfahren zum Herstellen einer Noradrenalin enthaltenden Lösung, insbesondere in der Form eines Arzneimittelprodukts, umfassend die Noradrenalin enthaltende Lösung in einem hermetisch versiegelten Behälter, umfassend die folgenden Schritte: a. Lösen von Noradrenalin und gegebenenfalls einem oder mehr Exzipienten in deoxygeniertem oder entgastem Wasser, wobei eine Nordrenalin enthaltende Lösung hergestellt wird; b. Verteilen der Noradrenalin-Lösung in einem Inertgasstrom in einen Behälter, c. gegebenenfalls Sterilisieren der Noradrenalin enthaltenden Lösung, d. hermetisch Versiegeln des Behälters, e. wobei die Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin enthaltenden Lösung weniger als 300 ppbw unmittelbar nach Versiegeln des Behälters beträgt, und f. wobei die Sauerstoffkonzentration im Kopfraum unmittelbar nach Versiegeln des Behälters höchstens 1,0 Prozent v/v beträgt.

[0085] In einer zweiten Ausführungsform gemäß Ausführungsform 1 beträgt die Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin enthaltenden Lösung weniger als 100 ppbw unmittelbar nach Versiegeln des Behälters.

[0086] In einer dritten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen ist die Noradrenalin enthaltende Lösung eine injizierbare Lösung.

[0087] In einer vierten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen beträgt die Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin enthaltenden Lösung in dem hermetisch versiegelten Behälter nach Gleichgewichtseinstellung bei 25°C weniger als 600 ppbw, bevorzugt weniger als 340 ppbw.

[0088] In einer fünften Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen wird die Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin enthaltenden Lösung in dem hermetisch versiegelten Behälter nach Gleichgewichtseinstellung gemäß dem Berechnungsverfahren wie in Beispiel 2 beschrieben bestimmt.

[0089] In einer sechsten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen wird die Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin enthaltenden Lösung in dem hermetisch versiegelten Behälter nach Gleichgewichtseinstellung durch Inkubieren des hermetisch versiegelten Behälters mit der Noradrenalin-Lösung und dem Kopfraum bei 25°C 7 Tage lang, bevorzugt 14 Tage lang unter Umgebungsbedingungen bestimmt.

[0090] In einer siebten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen beträgt die Sauerstoffkonzentration im Kopfraum unmittelbar nach Versiegeln des Behälters weniger als 1,0 Prozent v/v, bevorzugt 0,95 % v/v oder weniger, noch stärker bevorzugt 0,9 % v/v oder weniger, noch stärker bevorzugt 0,8 % v/v oder weniger.

[0091] In einer achten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen liegt die Sauerstoffkonzentration im Kopfraum unmittelbar nach Versiegeln des Behälters im Bereich von etwa 0,2 bis etwa 1,0 Prozent v/v, bevorzugt im Bereich von etwa 0,3 bis etwa 0,95 Prozent v/v, insbesondere etwa 0,5 bis etwa 0,95 Prozent v/v.

[0092] In einer neunten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen beträgt das Volumen des Kopfraums weniger als 11 %, bevorzugt weniger als 10 %, stärker bevorzugt weniger als 9 %, stärker bevorzugt weniger als 8 % des Volumens der Noradrenalin enthaltenden Lösung.

[0093] In einer zehnten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen beträgt das Volumen des Kopfraums mindestens 1 %, bevorzugt mindestens 2,5 % des Volumens der Noradrenalin enthaltenden Lösung.

[0094] In einer elften Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen ist der Behälter eine Ampulle, ein Fläschchen, eine Flasche, ein Beutel oder Säckchen.

[0095] In einer zwölften Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen ist der Behälter aus Glas hergestellt.

[0096] In einer dreizehnten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen ist der Behälter aus einem Kunststoffmaterial hergestellt.

[0097] In einer vierzehnten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen beträgt die Konzentration an Noradrenalin in der Noradrenalin-Lösung weniger als 1 mg/ml, bevorzugt weniger als 0,1 mg, stärker bevorzugt 0,06 mg/ml, noch stärker bevorzugt weniger als 0,04 mg/ml, insbesondere weniger als 0,025 mg/ml.

[0098] In einer fünfzehnten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen liegt der pH-Wert der Lösung im Bereich von 3,0 bis 4,5, bevorzugt 3,3 bis 3,6, insbesondere 3,2 bis 3,6.

[0099] In einer sechzehnten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen liegt die Konzentration an Noradrenalin in der Noradrenalin-Lösung im Bereich von 0,001 bis 0,1 mg/ml, bevorzugt 0,001 bis 0,06 mg/ml, insbesondere 0,001 bis 0,04 mg/ml.

[0100] In einer siebzehnten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen wird Sterilisation der Noradrenalin enthaltenden Lösung durch Sterilfiltration, Wärmebehandlung und/oder Bestrahlung, insbesondere Sterilfiltration und/oder Wärmebehandlung durchgeführt.

[0101] In einer achtzehnten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen wird eine Wärmebehandlung für Sterilisation bei Temperaturen über 100°C für eine Zeit, welche für Sterilisation geeignet ist, insbesondere gleich oder länger als 15 Minuten, erreicht, wobei bevorzugt eine Wärmesterilisation 15 Minuten lang bei 121°C, insbesondere in einem Autoklaven durchgeführt wird.

[0102] In einer neunzehnten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen wird eine Sterilisationsbehandlung der Noradrenalin enthaltenden Lösung nach hermetischem Versiegeln des Behälters durch Wärmebehandlung durchgeführt.

[0103] In einer zwanzigsten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen wird eine Sterilisationsbehandlung der Noradrenalin enthaltenden Lösung durch Sterilfiltration, vor hermetischem Versiegeln des Behälters, insbesondere vor Verteilen der Noradrenalin-Lösung in einem Inertgasstrom in einen Behälter durchgeführt.

[0104] In einer einundzwanzigsten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen ist die Noradrenalin enthaltende Lösung im Wesentlichen frei von antioxidierenden Mitteln (Antioxidantien), d.h. Antioxidantien sind in einer Menge von weniger als 0,005 Gew.-%, bevorzugt weniger als 0,0005 Gew.-%, wie durch HPLC-MS bestimmt, vorhanden; oder die Noradrenalin enthaltende Lösung ist bevorzugt frei von antioxidierenden Mitteln (Antioxidantien), insbesondere frei von Sulfit(en), einschließend Bisulfit(e) und Metabisulfit(e).

[0105] In einer zweiundzwanzigsten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen ist die Noradrenalin enthaltende Lösung im Wesentlichen frei von chelatbildenden Mitteln, d.h. chelatbildende Mittel sind in einer Menge von weniger als 0,005 Gew.-%, bevorzugt weniger als 0,0005 Gew.-%, wie durch HPLC-MS bestimmt, vorhanden; oder die Noradrenalin enthaltende Lösung ist bevorzugt frei von chelatbildenden Mitteln, insbesondere frei von EDTA (einschließend Edetinsäure oder jedwedes Salz davon wie Dinatriumedetat), EGTA und/oder DTPA.

[0106] Die vorliegende Offenbarung betrifft weiterhin ein Arzneimittelprodukt, umfassend einen oder in der Form eines Behälters, umfassend eine Noradrenalin enthaltende Lösung (bezeichnet als Liste C). Das Arzneimittelprodukt kann auch als eine pharmazeutische Zusammensetzung angesehen werden.

[0107] Offenbart ist in einer ersten Ausführungsform ein Arzneimittelprodukt, umfassend einen hermetisch versiegelten Behälter, umfassend eine Noradrenalin enthaltende Lösung und einen Kopfraum; wobei eine Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin enthaltenden Lösung in dem hermetisch versiegelten Behälter nach Gleichgewichtseinstellung bei 25°C weniger als 600 ppbw, insbesondere weniger als 340 ppbw beträgt.

[0108] Eine zweite Ausführungsform betrifft ein Arzneimittelprodukt, umfassend einen hermetisch versiegelten Behälter, umfassend eine Noradrenalin enthaltende Lösung und einen Kopfraum, erhältlich durch ein Verfahren, wobei die Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin enthaltenden Lösung weniger als 300 ppbw unmittelbar nach Versiegeln des Behälters beträgt; und wobei die Sauerstoffkonzentration im Kopfraum unmittelbar nach Versiegeln des Behälters weniger als 1,0 Prozent v/v beträgt, insbesondere erhalten durch ein Verfahren um Herstellen einer Noradrenalin enthaltenden Lösung gemäß einer der vorstehenden Ausführungsformen 1 bis 22 (Liste A).

[0109] In einer dritten Ausführungsform gemäß Ausführungsform 1 oder 2 beträgt die Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin enthaltenden Lösung weniger als 100 ppbw unmittelbar nach Versiegeln des Behälters.

[0110] In einer vierten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen ist die Noradrenalin enthaltende Lösung eine injizierbare Lösung.

[0111] In einer fünften Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen wird die Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin enthaltenden Lösung in dem hermetisch versiegelten Behälter nach Gleichgewichtseinstellung gemäß dem Berechnungsverfahren wie in Beispiel 2 beschrieben bestimmt.

[0112] In einer sechsten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen wird die Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin enthaltenden Lösung in dem hermetisch versiegelten Behälter nach Gleichgewichtseinstellung durch Inkubieren des hermetisch versiegelten Behälters mit der Noradrenalin-Lösung und dem Kopfraum bei 25°C 7 Tage lang, bevorzugt 14 Tage lang unter Umgebungsbedingungen bestimmt.

[0113] In einer siebten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen beträgt die Sauerstoffkonzentration im Kopfraum unmittelbar nach Versiegeln des Behälters weniger als 1,0 Prozent v/v, bevorzugt 0,95 % v/v oder weniger, noch stärker bevorzugt 0,9 % v/v oder weniger, noch stärker bevorzugt 0,8 % v/v oder weniger.

[0114] In einer achten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen liegt die Sauerstoffkonzentration im Kopfraum unmittelbar nach Versiegeln des Behälters im Bereich von etwa 0,2 bis etwa 1,0 Prozent v/v, bevorzugt im Bereich von etwa 0,3 bis etwa 0,95 Prozent v/v, insbesondere etwa 0,5 bis etwa 0,95 Prozent v/v.

[0115] In einer neunten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen beträgt das Volumen des Kopfraums weniger als 11 %, bevorzugt weniger als 10 %, stärker bevorzugt weniger als 9 %, stärker bevorzugt weniger als 8 % des Volumens der Noradrenalin enthaltenden Lösung.

[0116] In einer zehnten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen beträgt das Volumen des Kopfraums mindestens 1 %, bevorzugt mindestens 2,5 % des Volumens der Noradrenalin enthaltenden Lösung.

[0117] In einer elften Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen ist der Behälter eine Ampulle, ein Fläschchen, eine Flasche, ein Beutel oder Säckchen.

[0118] In einer zwölften Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen ist der Behälter aus Glas hergestellt.

[0119] In einer dreizehnten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen ist der Behälter aus einem Kunststoffmaterial hergestellt.

[0120] In einer vierzehnten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen beträgt die Konzentration an Noradrenalin in der Noradrenalin enthaltenden Lösung weniger als 1 mg/ml, bevorzugt weniger als 0,1 mg, stärker bevorzugt 0,06 mg/ml, noch stärker bevorzugt weniger als 0,04 mg/ml, insbesondere weniger als 0,025 mg/ml.

[0121] In einer fünftzehnten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen liegt der pH-Wert der Lösung im Bereich von 3,0 bis 4,5, bevorzugt 3,3 bis 3,6, insbesondere 3,2 bis 3,6.

[0122] In einer sechzehnten Ausführungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen liegt die Konzentration an Noradrenalin in der Noradrenalin enthaltenden Lösung im Bereich von 0,001 bis 0,1 mg/ml, bevorzugt 0,001 bis 0,06 mg/ml, insbesondere 0,001 bis 0,04 mg/ml.

[0123] Offenbart ist weiterhin in einer siebzehnten Ausführungsform ein steriles Arzneimittelprodukt gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei Sterilisation der Noradrenalin enthaltenden Lösung durch Sterilfiltration, Wärmebehandlung und/oder Bestrahlung, insbesondere Sterilfiltration und/oder Wärmebehandlung durchgeführt wird.

[0124] Offenbart ist weiterhin in einer achtzehnten Ausführungsform ein steriles Arzneimittelprodukt gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei eine Wärmebehandlung für Sterilisation bei Temperaturen über 100°C für eine Zeit, welche für Sterilisation geeignet ist, insbesondere gleich oder länger als 15 Minuten, erreicht wird, wobei bevorzugt eine Wärmesterilisation 15 Minuten lang bei 121°C, insbesondere in einem Autoklaven durchgeführt wird.

[0125] Offenbart ist weiterhin in einer neunzehnten Ausführungsform ein steriles Arzneimittelprodukt gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei eine Sterilisationsbehandlung der Noradrenalin enthaltenden Lösung nach hermetischem Versiegeln des Behälters durch Wärmebehandlung durchgeführt wird.

[0126] Offenbart ist weiterhin in einer zwanzigsten Ausführungsform ein steriles Arzneimittelprodukt gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei eine Sterilisationsbehandlung der Noradrenalin enthaltenden Lösung durch Sterilfiltration, vor hermetischem Versiegeln des Behälters, insbesondere vor Verteilen der Noradrenalin-Lösung in einem Inertgasstrom in einen Behälter durchgeführt wird.

[0127] Offenbart ist weiterhin in einer einundzwanzigsten Ausführungsform ein Arzneimittelprodukt gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die Noradrenalin enthaltende Lösung im Wesentlichen frei von antioxidierenden Mitteln (Antioxidantien) ist, d.h. Antioxidantien sind in einer Menge von weniger als 0,005 Gew.-%, bevorzugt weniger als 0,0005 Gew.-%, wie durch HPLC-MS bestimmt, vorhanden; oder wobei die Noradrenalin enthaltende Lösung bevorzugt frei von antioxidierenden Mitteln (Antioxidantien), insbesondere frei von Sulfit(en), einschließend Bisulfit(e) und Metabisulfit(e), ist.

[0128] Offenbart ist weiterhin in einer zweiundzwanzigsten Ausführungsform ein Arzneimittelprodukt gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die Noradrenalin enthaltende Lösung im Wesentlichen frei von chelatbildenden Mitteln ist, d.h. chelatbildende Mittel sind in einer Menge von weniger als 0,005 Gew.-%, bevorzugt weniger als 0,0005 Gew.-%, wie durch HPLC-MS bestimmt, vorhanden; oder wobei die Noradrenalin enthaltende Lösung bevorzugt frei von chelatbildenden Mitteln, insbesondere frei von EDTA (einschließend Edetinsäure oder jedwedes Salz davon wie Dinatriumedetat), EGTA und/oder DTPA ist.

[0129] Offenbart ist weiterhin in einer dreiundzwanzigsten Ausführungsform ein Arzneimittelprodukt gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen, erhältlich durch ein Verfahren gemäß einer der Ausführungsformen 1 bis 22 von Liste A vorstehend.

[0130] Die vorliegende Offenbarung betrifft weiterhin die Verwendung eines Arzneimittelprodukts gemäß einer der vorstehend erwähnten Ausführungsformen 1 bis 23 (Liste C) als eine parenterale Dosierungsform, insbesondere eine für Verabreichung bereite parenterale Dosierungsform, bevorzugt in der Behandlung von Herz-Kreislauf-Kollaps, bei Schockzuständen in Zusammenhang mit niedrigen peripheren Widerständen oder zum Wiederherstellen und/oder Aufrechterhalten von physiologischen Druckwerten.

[0131] Die vorliegende Offenbarung wird nun, ohne Einschränkung, durch die folgenden Beispiele veranschaulicht:

Beispiele

Beispiel 1: Wirkung von Sauerstoffkonzentrationen auf die Bildung von Oxidationsnebenprodukten und visuell nicht sichtbaren Teilchen

[0132] Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Wirkung des Sauerstoffgehalts im Kopfraum von 50 ml-Noradrenalinbitartrat-Fläschchen auf die Produktstabilität zu bewerten, wobei Noradrenalinbitartrat (NA)-Konzentration (Test-%), Sauerstoff (% v/v), Anzahlen von visuell nicht sichtbaren Teilchen ≥ 10 µm, Anzahlen von visuell nicht sichtbaren Teilchen ≥ 25 µm, Arterenon-Konzentration (mg/ml) und D-Noradrenalin (D-NA)-Konzentration zu unterschiedlichen Zeitpunkten analysiert wurden. Wie vorstehend erwähnt wurden Teilchenanzahlen unter Verwendung des Lichtverdunkelungs-Teilchenanzahltests, vorgeschrieben durch USP Kapitel 788 (offiziell ab 1. Mai 2013), gemessen. Alle Testungen wurden gemäß Stabilitätsverfahren, vorgeschrieben durch die Internationale Konferenz für Harmonisierung, ICH Q1A (R2) (Stand vom 01. August 2003), durchgeführt.

[0133] Chargen von 50 ml-Glasfläschchen wurden mit Noradrenalin-Konzentrationen in einem Bereich von 0,06 mg/ml bis 0,2 mg/ml hergestellt. Sechzehn (16) separate Herstellungschargen wurden für dieses Beispiel bewertet; zwischen 16 und 160 Proben wurden von jeder Herstellungscharge gezogen und es wurde der Sauerstoffgehalt im Kopfraum kurz nach dem Füllen bewertet. Die Sauerstoffgehalte der Proben wurden dann aufsummiert und es wurde der Mittelwert gebildet, wobei ein mittlerer Sauerstoffgehalt für jede Charge erhalten wurde. Fläschchen wurden in einer inerten Stickstoffatmosphäre bis zu einem mittleren Lösungsvolumen von 53,5 ml mit einem mittleren Kopfraumvolumen von 3,5 ml (d.h. 6,25 %) gefüllt. Die Lösung selbst wurde vor dem Lösen von Inhaltsstoffen und Füllen in die Fläschchen mit Stickstoff gespült und wurde fortwährend unter striktem Ausschluss von Sauerstoff/Luft gehalten, so dass der Sauerstoffgehalt in der finalen Lösung durchweg unter 100 ppb, tatsächlich unter 50 ppbw, gehalten wurde, einschließend die Verwendung einer koaxialen Nadel zum Füllen der Fläschchen mit der Noradrenalin-Lösung und eines Stroms von Stickstoff zur selben Zeit.

[0134] Produkt wurde aseptisch ohne eine terminale Hochtemperatursterilisation und ohne Schutz vor Licht hergestellt. 50 ml-Fläschchen, welche für dieses Beispiel verwendet wurden, waren durchsichtige farblose Glasfläschchen vom Typ I, verschlossen mit einem Brombutyl-Stopfen und einem Flip-Off-Aluminiumdeckel. Die Formulierungen bestanden aus Noradrenalinbitartrat, Natriumchlorid, Chlorwasserstoffsäure 1 N (für pH-Wert-Einstellung) und Wasser für Injektion. Der finale pH-Wert der Lösung betrug 3,0-4,5. Die finale Osmolarität betrug 250 - 350 mOsm/kg. Die Konzentration an gelöstem Sauerstoff in der Noradrenalin-Lösung lag unter 100 ppbw unmittelbar nach Versiegeln der Fläschchen.

[0135] Ergebnisse für Raumtemperatur-Stabilitätstestung (25°C, 60 % RH) und beschleunigte Stabilitätstestung (40°C, 75 % RH) an den Zeitpunkten 24 Monate und 6 Monate sind nachstehend in den Tabellen 1a und 1b bereitgestellt. Die Ergebnisse sind aufgeteilt zwischen Chargen mit viel O2im Kopfraum (> 1 % v/v) und Chargen mit wenig O2im Kopfraum (< 1 % v/v). Die Sauerstoffkonzentrationen wurden wie hier offenbart bestimmt, insbesondere Frequenzmodulationsspektroskopie (FMS), oder unter Verwendung eines Analysegeräts für Sauerstoff der Reihe 3600 (Orbisphere, CH) gemäß den Anweisungen des Herstellers.

[0136] Der Kopfraum enthielt abgesehen von Sauerstoff (wie nachstehend angegeben) und Stickstoff nur Argon (< 0,1 % v/v). Andere Gase (Spuren von Komponenten von Luft) lagen unter 0,005 % v/v.

[0137] Die Sauerstoff-Gleichgewichtkonzentration in Lösung, wenn gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 nachstehend berechnet, war durchweg niedriger als 340 ppb für den oberen Abschnitt der Tabellen 1a und b (Chargen mit wenig O2im Kopfraum mit einem Sauerstoffgehalt des Kopfraums von weniger als 1 % v/v) und durchweg über 340 ppb für den unteren Abschnitt der Tabellen 1a und b (Chargen mit viel O2im Kopfraum mit einem Sauerstoffgehalt des Kopfraums von höher als 1 % v/v).

Tabelle 1a (25°C, 60 % RH, 24 Monate)

[0138] 0,06 0,41 1313 33 0,1 0,1 0,49 613 2 0,06 0,12 0,58 1055 10 0,06 0,2 0,47 1880 38 0,05 0,2 0,39 2472 32 0,1 1,77 7228 118 0,06 0,1 1,26 7302 216 0,06 0,2 1,21 6626 110 0,06 0,2 1,50 13845 455 0,06 0,2 1,59 8478 356 0,07 ** T0= unmittelbar nach Versiegeln des Behälters (Fläschchens); * Teilchenanzahlen sind Teilchen pro 50 ml-Fläschchen

Tabelle 1b (40°C, 75 % RH, 6 Monate)

[0139] 0,06 0,41 1145 13 0,11 142 0,1 0,49 386 6 0,09 166 0,1 0,59 532 5 0,12 197 0,1 0,72 992 48 0,07 237 0,12 0,52 693 19 0,07 176 0,12 0,58 750 24 0,09 194 0,2 0,64 832 22 0,04 213 0,2 0,39 1417 19 0,06 136 0,1 1,42 5090 124 0,07 452 0,1 1,26 5700 297 0,04 403 0,2 1,21 5157 207 0,03 388 0,2 1,50 4567 237 0,07 477 0,2 1,59 7887 397 0,1 504 * Teilchenanzahlen sind Teilchen pro 50 ml-Fläschchen; ** T0= unmittelbar nach Versiegeln des Behälters (Fläschchens); *** gemessen gemäß dem Verfahren in Beispiel 2, unmittelbar nach Versiegeln des Behälters (Fläschchens)

[0140] Wie aus den Tabellen 1a und 1b ersichtlich ist, basierend auf den Arterenon-Daten, wurde Oxidation nicht dadurch beeinflusst, ob die Charge im Kopfraum eine hohe Sauerstoffkonzentration oder im Kopfraum eine niedrige Sauerstoffkonzentration aufwies.

[0141] Jedoch wurde eine Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen stark durch die Konzentration an Sauerstoff im Kopfraum beeinflusst und bei niedrigeren Sauerstoffkonzentrationen verbessert. Diese Entdeckung war überraschend und hat enorme praktische Bedeutung für die Herstellung von langzeitstabilen, injizierbaren Noradrenalin-Lösungen, sogar bei niedriger Konzentration.

[0142] Es wurde auch gefunden, dass insbesondere die frühe Bildung von visuell nicht sichtbaren Teilchen durch Verwenden eines Kopfraums mit einem Sauerstoffgehalt von weniger als 1 % v/v unmittelbar nach Versiegeln der Fläschchen verringert wurde. Wie in Tabelle 1c nachstehend gesehen werden kann, stiegen die visuell nicht sichtbaren Teilchen in den ersten drei Monaten von Lagerung nicht an, als ein Sauerstoffgehalt von weniger als 1 % v/v Sauerstoff im Kopfraum verwendet wurde. Tatsächlich fiel die Zahl von visuell nicht sichtbaren Teilchen signifikant, wenn man die Anzahlen unmittelbar nach Versiegeln des Behälters und nach 3 Monaten Lagerung vergleicht, als ein Kopfraum mit einem Sauerstoffgehalt von weniger als 1 % v/v unmittelbar nach Versiegeln der Fläschchen verwendet wurde. Es scheint sogar, dass sich einige der kleinsten visuell nicht sichtbaren Teilchen wieder lösten.

Tabelle 1c (25°C, 60 % RH-Lagerung)

[0143] 0,06 0,41 5% 0,1 0,49 39% 0,12 0,58 2% 0,2 0,47 18% 0,2 0,39 10% 0,1 1,77 648 % 0,1 1,26 475 % 0,2 1,21 1033 % 0,2 1,50 1681 % 0,2 1,59 1060 % Teilchenanzahlen sind Teilchen pro 50 ml-Fläschchen; T0= unmittelbar nach Versiegeln des Behälters (Fläschchens); T3Mo= bei 3 Monaten nach Versiegeln des Behälters (Fläschchens);

Beispiel 2: Berechnung von Sauerstoffkonzentrationen im Kopfraum und im Lösungsvolumen bei Gleichgewicht

[0144] Das folgende Verfahren kann zum Bestimmen der Konzentrationen an Sauerstoff in Lösung und im Kopfraum in einem versiegelten Behälter verwendet werden, nachdem ermöglicht wurde, dass sich ein Gleichgewicht von dem Sauerstoff zwischen diesen zwei Phasen eingestellt hat. Dieses Verfahren kann unabhängig von dem ausgewählten Behälter oder dem Volumen in dem Behälter verwendet werden, solange der Sauerstoff im Kopfraum anfänglich mehr ist als der Sauerstoff im Kopfraum bei Gleichgewicht.

[0145] In diesem Beispiel wird ein Flüssigkeitsvolumen von 50 mL und ein gasförmiges Kopfraumvolumen von 6 mL, eine dimensionslose Henrysches Gesetz-Konstante (KH) von 3,2×10<-2>, eine anfängliche Menge an Sauerstoff in Wasser von 5 µg und eine anfänglich Menge an Sauerstoff im gasförmigen Kopfraum von 85 µg angenommen. Die dimensionslosen Henrysches Gesetz-Konstanten K für Sauerstoff, Stickstoff und Argon in Wasser sind 3,2×10<-2>, 1,5×10<-2>beziehungsweise 3,4×10<-2>. Gleichgewichtsgleichung kann wie folgt angegeben werden (wobei „Sauerstoff (g)“ Sauerstoff in der Gasphase (Kopfraum) ist, und „Sauerstoff (aqu.)“ Sauerstoff in der Lösung ist): Sauerstoff (g) ↔ Sauerstoff (aqu.)

[0146] Unter der Annahme von keinem oder vernachlässigbarem chemischen oder biologischen Verlust besagen Gleichgewichtsgesetze eine Zunahme x für die rechte Seite der Gleichung, welche eine identische Abnahme für den linken Teil kompensiert, alles bestimmt durch Gleichgewichtskonstante: K = [[mol(aqu.) + x]/V(aqu.)] / [[mol(g) - x]/V(g)].

[0147] Durch Auflösen nach x und Hinzuaddieren zum anfänglichen Beitrag in Wasser findet man eine finale gelöste Konzentration von 381 Mikrogramm/L.

Claims (10)

1. Verfahren zum Herstellen eines Arzneimittelprodukts umfassend eine stabile, injizierbare, Noradrenalin enthaltende Lösung, umfassend die folgenden Schritte: a. Lösen von Noradrenalin und gegebenenfalls einem oder mehr Exzipienten in deoxygeniertem oder entgastem Wasser, wobei eine Noradreanlin enthaltende Lösung hergestellt wird; b. Verteilen der Noradrenalin-Lösung in einem Inertgasstrom in einen Behälter, c. Sterilisieren der enthaltenden Lösung, vor und/oder nach Schritt b), d. hermetisch Versiegeln des Behälters, e. wobei die Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin enthaltenden Lösung weniger als 300 ppbw unmittelbar nach Versiegeln des Behälters beträgt; und f. wobei die Sauerstoffkonzentration im Kopfraum unmittelbar nach Versiegeln des Behälters höchstens 1,0 Prozent v/v beträgt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei eine Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin enthaltenden Lösung in dem hermetisch versiegelten Behälter nach Gleichgewichtseinstellung bei 25°C weniger als 600 ppbw, bevorzugt weniger als 340 ppbw beträgt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Sauerstoffkonzentration im Kopfraum unmittelbar nach Versiegeln des Behälters im Bereich von 0,15 bis 1,0 Prozent v/v, bevorzugt im Bereich von 0,2 bis 1,0 Prozent v/v, insbesondere im Bereich von 0,3 bis 0,95 Prozent v/v liegt.

4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Volumen des Kopfraums weniger als 11 %, bevorzugt weniger als 10 %, stärker bevorzugt weniger als 9 %, stärker bevorzugt weniger als 8 % des Volumens der Noradrenalin enthaltenden Lösung beträgt, und wobei gegebenenfalls das Volumen des Kopfraums mindestens 1 %, bevorzugt mindestens 2,5 % des Volumens der Noradrenalin enthaltenden Lösung beträgt.

5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Konzentration an Noradrenalin in der Noradrenalin enthaltenden Lösung weniger als 0,1 mg/ml, bevorzugt weniger als 0,06 mg/ml, stärker bevorzugt weniger als 0,04 mg/ml, insbesondere weniger als 0,025 mg/ml beträgt, ferner insbesondere im Bereich zwischen 0,001 bis 0,04 mg/ml liegt.

6. Arzneimittelprodukt, umfassend: einen hermetisch versiegelten Behälter, umfassend eine Noradrenalin enthaltende Lösung und einen Kopfraum, erhalten durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5.

7. Arzneimittelprodukt gemäß Anspruch 6, wobei eine Sauerstoffkonzentration in der Noradrenalin enthaltenden Lösung in dem hermetisch versiegelten Behälter nach Gleichgewichtseinstellung bei 25°C weniger als 600 ppbw, insbesondere weniger als 340 ppbw beträgt.

8. Arzneimittelprodukt gemäß Anspruch 6 oder 7, wobei die Sauerstoffkonzentration im Kopfraum unmittelbar nach Versiegeln des Behälters im Bereich von 0,15 bis 1,0 Prozent v/v, bevorzugt im Bereich von 0,2 bis 1,0 Prozent v/v, insbesondere im Bereich von 0,3 bis 0,95 Prozent v/v liegt.

9. Arzneimittelprodukt gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei das Volumen des Kopfraums weniger als 11 %, bevorzugt weniger als 10 %, stärker bevorzugt weniger als 9 %, stärker bevorzugt weniger als 8 % des Volumens der Noradrenalin enthaltenden Lösung beträgt, und wobei gegebenenfalls das Volumen des Kopfraums mindestens 1 %, bevorzugt mindestens 2,5 % des Volumens der Noradrenalin enthaltenden Lösung beträgt.

10. Arzneimittelprodukt gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei die Konzentration an Noradrenalin in der Noradrenalin enthaltenden Lösung weniger als 0,1 mg/ml, bevorzugt weniger als 0,06 mg/ml, stärker bevorzugt weniger als 0,04 mg/ml, insbesondere weniger als 0,025 mg/ml beträgt, ferner insbesondere im Bereich zwischen 0,001 bis 0,04 mg/ml liegt.