CN106659734A - 用于经鼻施用的含硅油制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于经鼻施用的含硅油制剂，其用于鼻内治疗由内源性和/或外源性原因，如由细菌、真菌、病毒和/或过敏原引起的种类的内源性和/或外源性原因导致的鼻疾病的方法。根据本发明，优选在乳化剂存在的情况下，以及任选在其它活性物质，如α‑拟交感神经药，例如羟甲唑啉或赛洛唑啉存在下，如果需要的话，所述硅油或制剂富含氧。本发明还涉及根据本发明的相关的主题。

Description

用于经鼻施用的含硅油制剂
本发明涉及一种用于经鼻施用的含硅油制剂，其用于鼻内治疗内源性鼻疾病，和/或由外源性原因，如细菌、真菌、病毒或过敏原引起的鼻疾病，特别是鼻炎。
鼻粘膜的炎性疾病是最常见的病因之一，在德国每年影响数百万的所有年龄组的人。尤其是老年人和免疫缺陷者表现出严重的疾病症状，其以伴随呼吸困难和并发症的鼻粘膜肿胀和水肿为特征。可怕的并发症是在最接近位于鼻腔内的这些气室开口处由水肿的粘膜肿胀引起的鼻旁窦粘膜的伴随性炎症，其随后不再能实现压力平衡，并且形成化脓性炎症。最常见的原因是在寒冷季节期间的鼻病毒或其它病毒载体，而流感病毒也可以利用鼻粘膜细胞作为产生病毒的场所，并且导致典型的发炎和分泌。除了病毒病因外，尤其是在免疫缺陷者的鼻粘膜中也出现细菌，其进而经常导致慢性鼻炎(“臭鼻症”)，并且难以治疗。鼻粘膜炎症的另一常见原因是过敏原，例如花粉、动物表皮组分和其它有机粉尘，其可以引发鼻粘膜和上呼吸道粘膜上的免疫反应。因此，在严重肿胀和发炎同时见到液体鼻分泌物。与病毒和细菌性鼻炎的形式相反，这种形式的鼻炎诚然不是传染性的，但是受影响的人有其它的常见症状，如头痛、一般性疲劳和不适。鼻炎疾病是很少发生严重病程的典型季节性常见疾病，但有很大的经济影响。因此，各种形式的鼻炎是已知的：过敏性鼻炎(allergicrhinitis)(过敏性鼻炎，Rhinitis allergica)，病毒或细菌或者真菌导致的(一般传染性的)鼻炎，例如急性鼻炎，还有萎缩性鼻炎(“臭鼻症”)、干燥性鼻炎、肥厚性鼻炎(hypertrophic rhinitis)(肥厚性鼻炎，Rhinitis hypertrophica)、血管运动性鼻炎，假膜性鼻炎(Rhinitis pseudomembranacea)、药物性鼻炎或慢性鼻炎，或其两种或多种。作为优选的或特定的变体，所述疾病也对应于在本发明的定义中的上文和下文提及的术语“鼻病”或“鼻疾病”。
为了恢复鼻的生理功能，应用了不同的局部治疗原则：作为活性物质载体的水溶液或鼻用软膏剂是要使粘膜再生和湿润。因此，纤毛上皮功能将得到支持，鼻子再次可用作呼吸器官。在急性鼻炎中，使用含活性物质的滴鼻剂、鼻喷雾剂和盐溶液，其使鼻的通畅性恢复一定时间。基本上，使用α类似物，其使鼻微循环的前毛细血管收缩，并且因此减少流体产生。然而，也使用了病毒抑制剂，抗生素较不常用。鼻油经常与抗炎植物性活性成分组合，通常减少粘膜表面上的物质交换和气体交换，并且会在上皮上形成保护膜。在大量分泌时，这些膜不能产生期望的治疗效果。在此，包含血管收缩性物质的鼻炎药物是有利的，但这些局部作用的药物由于其作用时间持续短而被过于频繁地引入鼻内。在长期使用时，永久性破坏的微循环导致因血流停滞和微血栓引起的毛细血管功能不全和微毛细血管出血。而粘膜萎缩和永久性鼻腔干燥也是长期使用鼻治疗剂的后遗症(药物性鼻炎)。虽然用于各种类型感冒的鼻炎治疗剂有广阔的市场，但是由于不同的病因，使针对病因的治愈或预防至今还是不可能的。
已知的是，如在EP2151242 A1中所述，可以使用含氧的硅油乳剂治疗胃肠道疾病。不含氧成分的类似组合物也在Katja Presselt的论文中被描述，“硅油乳剂的制备和表征以及关于其在慢性炎性皮肤疾病中的治疗潜力的研究(Herstellung und Charakterisierungvonsowie Untersuchungen zu ihrem therapeutischen Potenzialbei chronischDarmerkrankungen)”，Biologisch-Pharmazeutischeder Friedrich-Schiller-Jena。
现已惊奇地发现，甚至无其他活性成分的含水基质中的硅油乳剂(尤其是富含氧的)适合治疗鼻疾病。
油乳剂的蠕变能力是这一点的主要原因，其由于在水溶液中的表面张力降低作用可以完全地在鼻细胞的粘液沉积物下迁移并使它们从它们的基底脱离。油包水硅油乳剂特别合适于此，如下文更详细描述的。二甲聚硅氧烷大分子的疗效可能是由于借助与断裂的打开的细胞旁路TJ的蛋白质-糖结构的疏水键合的相互作用。二甲聚硅氧烷造成的对微病变的封闭快速地导致免疫应答的正常化，否则免疫应答会过高，而不对其损害或拮抗。在粘膜表面上同时提供元素氧可以有助于进一步增强抗感染作用。还可以将其它鼻活性成分加入到二甲聚硅氧烷乳剂中，其可以导致加和的或累加的抗鼻炎效果。因此，全新的抗鼻炎原理和系统是可用的，其无论如何都不显示副作用，不被吸收，并且可具有8-10小时的缓解或治疗作用。此外，含有该(特别是富含氧的)二甲聚硅氧烷乳剂的鼻喷雾剂适合预防使用。若在与例如鼻病毒或过敏原开始接触之前将鼻/咽喉粘膜用单一制剂的氧-二甲聚硅氧烷-喷雾剂湿润，则确保数个(例如12或以上)小时的可靠预防。因此，这种预防性喷雾剂也为免疫缺陷者或与公众密集接触的人(销售人员、护士)提供自我保护。
上文和下文阐述的作用机制不应理解为限制。
在这样的新鼻喷雾剂的初始应用中，在急性鼻炎患者中测试不含或者特别含有羟甲唑啉或赛洛唑啉的含氧的10％的二甲聚硅氧烷乳剂。此时，通过应用活性物质的组合看到明显的加和的疗效，并且在单次施用后，通常保证病人的鼻呼吸长达10小时。重复施用后，急性鼻炎在例如3-4天后治愈。在过敏性发热(“花粉症”)中，该组合是特别有效的。在几小时内，受影响的人无症状，并且在时间上受限制的产气的过敏原暴露可通过每天1-2次施用喷雾来克服，而没有疾病症状。在采用喉细胞系的细胞实验中，可以发现针对细菌侵入的效果。
尽管鼻腔过度暴露于外部病原如过敏原和病原体(如病毒、细菌)，但因此发现了积极的作用。还令人惊奇的是，尽管空气中存在氧，但可以发现含氧乳剂比无氧乳剂更强的效果。这种效果可能归因于还有助于抗病毒的遮蔽效应，该解释并非作为限制。
因此，甚至与在EP2151242 A1中仅涉及少得多暴露于病原体的胃肠道(此处鼻腔用作一种预过滤器)的效果的背景相反，具有令人惊讶的活性。
在第一实施方案中，本发明因此涉及用于经鼻使用的含硅油制剂，特别是硅油在含水介质中的乳剂，其用于鼻内治疗内源性鼻疾病和/或由外源性原因，如细菌、真菌、病毒或过敏原引起的鼻疾病，特别是在哺乳动物，尤其是人中的相应的鼻粘膜疾病，其中所述硅油优选地富含氧。
本发明的另一个实施方案涉及用于经鼻使用的含硅油制剂的用途，特别是硅油在含水介质中的乳剂用于制备药物制剂的用途，该药物制剂用于鼻内使用以治疗内源性鼻疾病和/或由外源性原因，如细菌、真菌、病毒或过敏原引起的鼻疾病，特别是在哺乳动物，尤其是人中的相应的鼻粘膜疾病，其中所述硅油优选特别地富含氧。
本发明的另一个实施方案涉及用于鼻内治疗内源性鼻疾病和/或由外源性原因，如细菌、真菌、病毒和/或过敏原引起的鼻疾病，特别是相应的鼻粘膜疾病的过程或方法，其包括将用于经鼻使用的含硅油制剂，特别是硅油在含水介质中的乳剂，以抗所述鼻疾病的有效量经鼻给予哺乳动物，特别是人，特别是在需要这样的治疗的哺乳动物，特别是人，其中所述硅油优选特别地富含氧。
以下定义使得可以用更下位术语替换上下文的更上位的术语，其中在本发明的实施方案中，可以用下位术语替换一个或多个或所有的上位术语，这形成本发明更具体的、优选的实施方案。
硅油在含水介质中的乳剂特别是在室温(这里定义为23℃)下为液态的聚二烷基硅烷或聚二苯基硅烷的水包油(O/W)乳剂，特别是在室温下为液态的聚二(C1-C7-烷基)-硅烷的水包油(O/W)乳剂，特别是在室温下为液态的聚二甲基硅氧烷(二甲聚硅氧烷)的水包油(O/W)乳剂。
实例是式I所示的聚二甲基硅氧烷，
(H3C)3-Si-O[-Si(CH3)2-O]n-Si(CH3)3 (I)
其中(平均，以分子数计)n＝1-1000(该式主要用于举例说明)，优选n＝1-500。
优选的是在25℃下平均运动粘度(根据厂商的数据)为10-5000mm2s-1的硅氧烷，例如具有名称M10，M50，M100，M350，M500，M1000，M2000和M5000，特别是M10，M50，M100，M350和M500，尤其是M1000和M2000的二甲聚硅氧烷(GE Bayer Silicones GmbH&Co KG,Leverkusen，德国；Wacker Chemie GmbH，慕尼黑，德国；Caesar&Loretz GmbH,Hilden，德国)，其中在每种情况下，数字表示25℃下以mm2s-1计的运动粘度，其可通过以下测量：
水溶液的粘度可例如使用自动测量仪AVS 3650(Schott-Gerate GmbH,D-Hofheim)确定，其与温控单元CT 1450/CK 101组合。为了在20℃和25℃下测定样品，使用不同的乌氏毛细管粘度计(表3-9)。
表3-9：使用的乌氏毛细管粘度计的概述(毛细管类型、根据欧洲药典的分类、设备编号、毛细管常数)
每次测量之前用乙醇清洗毛细管粘度计，并且随后用压缩的空气干燥。样品的运动粘度由所测定的限定的样品体积通过毛细管的通过时间来计算。使用软件VPC 38评价测量值。对于每个样品，进行3-5次测量。
特别优选的是具有100至10000，特别是500至5000，例如1000-2000mm2s-1的运动粘度的二甲聚硅氧烷。
根据本发明使用的乳剂中的硅氧烷的重量含量为约0.1至50重量％，例如0.5至50重量％，例如5至25重量％。
为了稳定乳剂，必需乳化剂。
作为乳化剂，离子化乳化剂(如十二烷基硫酸钠)或优选的非离子化乳化剂，例如低分子量的非离子化乳化剂或嵌段共聚物，如
聚乙二醇甘油蓖麻酸酯，如EL(Caesar&Loretz GmbH,D-Hilden)；
聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，如吐温80(Caesar&Lorentz,D-Hilden)；
山梨糖醇及其酸酐与油酸的部分脂肪酸酯的混合物，如80(Sigma-Aldrich Chemie GmbH,D-Steinheim)；
磷脂，如类脂S100(Lipoid GmbH,D-Ludwigshafen)(含有磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、N-酰基-磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰胆碱、甘油三酯、游离脂肪酸和DL-α-生育酚的混合物)；
环氧乙烷和环氧丙烷单元的嵌段共聚物，如泊洛沙姆188(如巴斯夫，D-Ludwigshafen)；
羟丙基甲基纤维素(例如来自Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd,J-Tokyo的)；
聚二甲基硅烷和有机二元醇的共聚物形式的硅表面活性剂，如(WackerChemie GmbH,D-Munich)，或其通过甲醇分馏得到的形式(称为HSY115)；
蔗糖酯，如糖酯(Mitsubishi-Kagaku Foods Co.,J-Tokyo)，例如含有月桂酸的酯(L-595)，含有肉豆蔻酸的酯(M-1695)，含有油酸的酯(O-170或O-1570)，或含有硬脂酸的酯(S-570或S-1570)作为主要的酰基成分；
或其两种或多种的混合物，例如和80的混合物(被指定为HLB8.5的混合物)；
或还有颗粒固体，例如改性的二氧化硅颗粒都是可能的。
特别优选的是环氧乙烷和环氧丙烷单元的嵌段共聚物，如泊洛沙姆188，或还有具有硬脂酸作为主要酰基成分的蔗糖酯，如S-570，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，如80，其单独或与山梨糖醇及其酸酐与油酸的部分脂肪酸酯的混合物混合，如80，聚乙二醇甘油蓖麻酸酯，如EL，或磷脂，如类脂S100，或其两种或多种的混合物。
基于最终的乳剂，乳化剂的重量含量优选在0.01-20重量％，特别是1-10重量％的范围内。
作为含水介质，可使用纯净水、缓冲液(如磷酸盐缓冲液，用碱如NaOH或用磷酸调节的pH)或其它溶解于水的盐溶液(例如，氯化钠或氯化钾的低渗、等渗或高渗溶液)，或者还有海水。含水介质在全部组合物中的含量优选为40-99.9重量％，例如60-99重量％。
其它可能的添加剂选自增稠剂(“准乳化剂(quasi-emulsifier)”)，例如，阿拉伯树胶，黄蓍胶；聚亚烷基二醇如聚乙二醇或聚丙二醇；糖醇或可用作渗透活性调节剂的其它物质，如山梨糖醇、己糖醇或甘露糖醇，(特别是在存在活性成分的情况下和/或在不存在氧的情况下)防腐剂如乙二胺四乙酸，抗氧化剂如抗坏血酸，BHA或BHT，对羟基苯甲酸酯，苯甲酸，十六烷基三甲基氯化铵，山梨酸或硫柳汞；颜料或染料，如β-胡萝卜素，赤藓红，日落黄FCF，靛蓝，或类似物；芳香化物质，如水果酯或香草醛，液体多元醇，例如甘油、丙二醇或乙二醇，可以优选以总量的0-40重量％，如0.1-10重量％添加。
与其它气体(氮、二氧化碳)相比，氧(O2)以非常高的浓度以缔合的方式结合在根据本发明使用的乳剂中，例如每公斤甲基聚硅氧烷可结合高达约80克左右的氧(O2)。
有利的是，设置硅油乳剂的粒径在0.3-15μm，例如2-10μm的均值范围内，或设置D99在0.5-200μm，例如在5-50μm的范围内。在此，粒径采用LS 230粒径分析仪(小体积模块，Beckman-Coulter GmbH,D-Krefeld)通过激光衍射法确定。激光衍射法和PIDS技术(偏振强度差异散射技术)的组合使广泛分布的具有40nm-2000μm尺寸范围的颗粒样品的测定成为可能。PIDS技术的原理是用不同波长的水平和垂直偏振的光照射待测样品。接下来，分析六个不同角度的散射光强度(RH,Schuhmann R.in derLaborpraxis[在实验室操作中的粒径测量]:Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH Stuttgart；1996.Kapitel 4,55-99；Keck CM,RH.通过激光衍射法的亚微米颗粒的尺寸分析-90％的公开的测量是错误的(Size analysis of submicron particles bylaser diffractometry-90％of the published measurements are false).Int J Pharm2008；355:150-163；Xu R.使用激光散射的粒径分析的改进(Improvements in particlesize analysis using light scattering).In:RH,Mehnert W.(Ed.)颗粒和表面表征方法(Particle and Surface Characterizing Methods):Scientific PublishersStuttgart；1997,Chapter 3,27-56)。应用Mie理论并且假设颗粒是球形形状，由原始数据进行粒径分布的计算。对于硅油乳剂，将颗粒真实折射率1.40用于计算(Wacker-ChemieGmbH.产品信息-WackerAK.2006)。为了测量，用软化水稀释待表征的样品。每种情况下，在每90秒的时间内进行6-8次测量，然后由其取平均值。为了评估，将平均值(算术平均值)、中值(D50值，中央值)以及D99值(在99％的总通过量处的直径)用作基于体积的分布的测量参数。
优选地，根据本发明的乳剂无卵磷脂和/或无疏水性硅酸。
内源性疾病可以例如是由免疫缺陷、自身免疫反应，或其它无明确可定义的原因引起的鼻疾病。
外源性病因引起的疾病可以例如是由感染，例如，由细菌、真菌或病毒，或过敏原，如灰尘或花粉引起的疾病。
含有内源性和外源性组分的混合形式也包括在内。
“鼻病”或“鼻疾病”应特别理解为是指鼻炎，特别是过敏性鼻炎(allergicrhinitis)(过敏性鼻炎(Rhinitis allergica))、病毒或细菌性鼻炎，或由真菌(通常是感染性的)引起的鼻炎，例如急性鼻炎，或者还有萎缩性鼻炎(臭鼻症)、干燥性鼻炎、肥厚性鼻炎(hypertrophic rhinitis)(肥厚性鼻炎(Rhinitis hypertrophica))、血管运动性鼻炎，假膜性鼻炎、药物性鼻炎或慢性鼻炎，或其两种或多种。
鼻粘膜疾病包括所有(内源性或外源性)鼻炎，如还有花粉症。
在哺乳动物，特别是人，特别是需要这样的治疗的哺乳动物或人中显示了鼻内使用。
通过已知的方法本身实现根据本发明可使用的硅油乳剂的生产，例如如DE10326188中描述的，通过在加入所有成分(任选还加入活性成分)后，特别是在第一步中采用溶解或分散将乳化剂加入含水介质后应用高剪切力的均质化；或通过将乳化剂(例如在80的情况下)加入油相；以及在两种情况下随后将水相和油相合并，并且借助常规搅拌器、胶体磨，通过超声或借助根据转子-定子原理工作的齿轮式分散器(例如T8,IKA-Werke GmbH&Co KG,D-Staufen)预均质化形成预制乳剂，并且随后高压均质，例如采用高压均质器，特别是采用环形间隙均质器，例如MicroLab 40均质器(APV-Gaulin，)或MicrofluidizerTM(Microfluidics,USA)通过按压通过窄的环形间隙，优选在100-1400巴的压力下，并且任选地重复多次，如3-10次。
任选地或如果出于储存稳定性必需的话，那么对乳剂灭菌，例如高压灭菌。适合的生产方法在DE10326188A1中描述，其通过引用包括在本文中。
任选地，如在EP2151242 A2中所述实现氧的富集。将氧通过物理方式溶解，例如通过在包装前直接用气态氧平衡甲基聚硅氧烷的含水乳剂，或通过在包装后或直接在服用制剂前对使用的溶液进行充气。对此，恰当配置的施用器，例如具有自动分配系统的、构建到药物包装中的气筒是适合的。
在使用表面活化的、包封在气密容器中的二甲聚硅氧烷期间，在填充到适合的剂型中之前可以已经实现了氧结合。混和0.5-2％的过氧化氢溶液，或储氧化合物如血红蛋白或全氟化碳是可能的。然而，优选的药物剂型是二甲聚硅氧烷的含水乳剂。此处，在制备乳剂期间已经使用氧饱和的二甲聚硅氧烷。第一乳化步骤涉及优选的植物性乳化剂与油相的剧烈混合以及随后加入到水相中，其中还使用了应用超声和升高温度来改善乳化。应确保在氧的气氛下进行乳化。由此保证发生最大的氧物理结合到二甲聚硅氧烷链中。基于溶液的聚硅氧烷含量计算，氧含量应优选为至少2％。基于油的含量，在约7-8重量％氧时达到最大结合。因此，基于硅含量，含氧乳剂优选具有1-8重量％，例如6-8重量％或特别是7-8重量％的结合氧含量。油相中的氧结合是相对稳定的，并且氧不与周围的乳剂载体(含水介质)交换。氧分子特异性地富集，以缔合的方式结合到聚硅氧烷组分。此时，可能实现了这种特异性结合(这不应是限制)，因为烷基或甲基残基结合到各游离Si-化合价，并且形成氧分子的分子“钳”，由于被刚性设置，它们具有带弱负电表面，带少量正电的氧分子可以锚定或连接到其上。
在其中存在乳剂的耐压容器(例如2至40L或更大)中，可以用氧(例如来自压力瓶)例如实现氧合，优选在升高的压力例如2至10atm，如特别是在2.5至5atm下，经入口，优选玻璃入口加入，并且搅拌例如0.5至2小时，例如在室温下平衡。
根据本发明的过程或用于治疗的根据本发明的方法特别地包括将鼻用制剂或根据本发明的待使用的硅油乳剂，例如作为滴剂或作为鼻喷雾剂或通过吸入器鼻内给予哺乳动物，特别是人。
此时二甲聚硅氧烷溶液的可能剂量处在例如每天0.1至5ml，特别是0.2至2ml(例如，1至10重量％)(特别二甲聚硅氧烷)的乳剂的范围内，通常以至少两份0.1至1ml或更频繁地施用，其在溶液中可以含有0.01至5mg，例如0.1至2mg赛洛唑啉或羟甲唑啉。
还可以提供作为在管中(类似洗剂或作为鼻用软膏剂)或其它容器中的乳剂，优选以滴鼻剂的形式，例如具有滴管的瓶子，或特别是作为鼻喷雾剂，例如在喷雾瓶或其它包装单元中，或例如作为用于形成气溶胶(精细雾化)吸入器的胶囊的鼻内使用的制剂。
由此，硅油乳剂已经能够实现鼻疾病的治疗，但其可以额外含有一种或多种用于鼻疾病(＝鼻疾病，特别是鼻粘膜疾病)治疗的常用活性成分。
此时，这不应是对作用机制的限制性解释，无另外活性物质的硅油乳剂的作用可能归因于在鼻粘膜上的硅油散布(扩散)形成膜(形成薄的基于硅油的保护层)。此外，与此在一起的或可选择地，例如还可以直接涉及抗微生物作用。
这不应是限制性的解释，若额外含有氧，则进一步改善的硅油的效果可能归因于在鼻粘膜上富集的氧的氧化作用，其一方面可与病原体组分反应，并且另一方面可增强鼻粘膜细胞的防御机制。
用于治疗鼻疾病的常用活性成分的作用改善通过根据本发明使用的硅油乳剂变为可能，因为首先活性成分可以由于形成膜而与鼻粘膜保持更长时间的直接接触，其次由于(特别是亲脂的)活性成分在乳剂的硅油微滴上的富集，甚至在与含活性成分的常用鼻治疗剂相比活性成分的剂量减少时，这些也可以以特别浓缩的形式提供给鼻粘膜。
可能的活性成分的例子：
抗炎剂，如糖皮质激素，例如泼尼松龙，泼尼松，甲基泼尼松，布地奈德，氟尼缩松，氟可丁丁酯(fluocortin butyl)，氟替卡松-17-丙酸酯，糠酸莫米松，倍他米松，氢化可的松，
氨基水杨酸，如柳氮磺吡啶，美沙拉嗪，奥沙拉嗪或巴柳氮，
退热剂，
抗生素，
血管扩张剂，
酶，
抗体，
分泌物溶解剂，
化痰药，
α-拟交感神经药(尤其是苯肾上腺素，麻黄素，四氢唑啉，萘甲唑啉，羟甲唑啉，赛洛唑啉或曲马唑啉)，或茚唑啉，依替福林，非诺唑啉，
抗组胺药物，如氮卓斯汀，左卡巴斯汀，西替利嗪，氯雷他定，特非那定或非索非那定；
白三烯拮抗剂，如普鲁司特，扎鲁司特或孟鲁司特；
β2-拟交感神经药；
肥大细胞稳定剂，如色甘酸或其盐，特别是色甘酸钠，
精油，
或类似物
其药学上可接受的盐(只要存在成盐基团)，或两种或多种所述活性成分的组合。特别优选的是羟甲唑啉和尤其是赛洛唑啉。
首要地，盐是常见的药学上可用的盐，例如(在碱性成盐基团，如伯、仲或叔氨基存在的情况下)酸加成盐；或(在酸性基团，如-COOH或-SO3H存在的情况下)与碱形成的盐。
特别优选的是α-拟交感神经药，尤其是羟甲唑啉(非常特别优选的)，赛洛唑啉(非常特别优选的)或萘甲唑啉中的一种或多种。
基于整个制剂，这样的活性成分的重量含量例如是约0.01至10重量％，优选为0.05至4重量％。
本发明还涉及在权利要求书和摘要中描述的发明主题，其通过引用包括在此处。
下面的实施例用来举例说明本发明，而不限制其范围：
实施例1：鼻用制剂的制备：
氧合的硅油乳剂的制备：
将20ml硅油M 500MC(Wacker Chemie GmbH)和500ml泊洛沙姆188(BASF，德国Ludwigshafen)逐滴加到在4x中的75毫升的蒸馏水，在8级下粗略地均质5min，随后在高压均质器(Yonekura K,Hayakawa K,Kawaguchi M,Kato T.在羟丙基甲基纤维素存在下制备稳定的硅油乳剂(Preparation of stable silicone oilemulsions in the presence of hydroxypropyl methyl cellulose).Langmuir 1998；14:3145-3148)中加工成备用的稳定的硅油乳剂。储存1小时并且质量控制(微滴尺寸、表面活性)后，将乳剂加入具有螺旋塞的无菌的100ml玻璃瓶中并且密封，该螺旋塞具有5cm长的PE塑料毛细管(内径5mm)。用PTE管将该毛细管连接到具有减压阀的压力瓶(Linde AG，德国Pullach)，并在室温、4atm下充气60min。在充气过程中，经螺旋塞释放两到三次少量的覆盖的顶部气体，以便尽可能地从硅油除去可能仍存在的所有外部气体混合物。随后氧合的硅油乳剂准备用于进一步的使用。
羟甲唑啉或赛洛唑啉的储备液的制备：将500毫克特纯羟甲唑啉或赛洛唑啉(Sigma-Aldrich AG，慕尼黑，德国)溶解在250ml蒸馏水中，并且在稍微加热和剧烈搅拌下填充到无菌的25ml玻璃瓶中并且密封。该瓶在4℃下储存直至使用。
用于下述应用的鼻炎治疗剂A的制备：
将5ml氧合的硅油溶液和0.25ml OX/XTZ储备液吸取到10ml鼻施用装置(滴瓶或喷雾瓶)中，并补加1.8％的NaCl溶液至体积为4.75ml。在剧烈振摇混合期后，密封该施用装置并且释放使用。
用于下述应用的鼻炎治疗剂B的制备：
将100毫升二甲聚硅氧烷SE 2MC(Wacker Chemie GmbH，慕尼黑，德国)填充到如上文所述的玻璃压力瓶中，并按照上文所述的方法以氧充气。将其用类似于上文所述的步骤加工成鼻炎治疗剂。
实施例2：在患者中的使用
通过举例，将实施例1的制剂如下用到患者中。
在外部清洗鼻子后，尽可能快地借助施用装置(液滴分配器或压力喷雾器)将鼻炎治疗剂引入每个鼻孔中(喷2-3下或3-4滴)，用两个手指将鼻翼短暂压在一起。在1-15秒后施用完毕。需要的话，重复该过程，直至分泌物排出永久地终止。
含义如下：
SE-2：硅油乳剂基质＝二甲聚硅氧烷SE 2MC(Wacker Chemie GmbH)(鼻炎治疗剂B)
XMZ＝赛洛唑啉
OX＝羟甲唑啉
在鼻炎治疗剂中，以mg/ml计的数据是基于OX或XMZ的终浓度。
(A)具有不同鼻炎形式的以下患者用氧饱和的SE 2-乳剂治疗：
患者1：
J.O.39岁，女性
诊断：具有鼻炎的急性流感，伴有潜在依赖性的慢性鼻炎患者
第一天4-5ml/h含水-粘液排出物
施用：
第1个治疗日：每4h喷2下SE-2/0.5mg/ml加睡前喷3下OX，
第2个治疗日：每6-7h喷2下
第3个治疗日：每12h喷2下
第4个治疗日：早上再喷2下
第5个治疗日：无症状，无否则会出现的粘性化脓性排出物
十年长期使用含有0.8-1mg/ml OX的含水鼻喷雾剂的自我评价：
无残留的更快速的治愈，鼻旁窦不受限制，无鼻孔发炎(“红鼻子”)—患者会在鼻炎时一再使用SE-2乳剂。
患者2：
J.N.23岁，男性
诊断：血管运动性鼻炎(对啤酒花蛋白过敏)，在摄入过敏原后10-20min，大量的水性鼻排出物(2-3个纸巾)
开始时每小时0.5mg/ml SE 2乳剂加OX/海水；在2-3h内水样排出物明显减少，每12h使用3次，完全缓解，没有典型鼻炎的粘膜红肿，无管路阻塞，未牵累鼻旁窦。
自我评价：对鼻炎过敏的完全的立即拮抗，会立即再次使用SE-2N，“令人愉快的药物”。
患者3：
P.L.37岁，男性
诊断：慢性鼻炎，每月至少发作3次，鼻炎混合式病毒过敏，强制使用NT：OX/海水药物，鼻油，鼻乳膏；
用SE-2OX乳剂治疗4个月：
头2个月：与0.5mg/ml OX-海水组合；最后2个月使用SE-2和0.25mg/mlOX-海水，最近在最后1个月，仅2次亚急性鼻炎发作，每8小时喷雾1次，明显缩短疾病发作：最长持续2天。
自我评价：非常好的疗效，鼻炎发作已变得较不频繁，相对于常见的市售OTC产品明显的优势。
患者4：
E.N.71岁，女性
诊断：伴随亚慢性气管支气管炎的严重急性鼻炎
第1天：在7-8小时内立即有严重的化脓性-水样鼻涕，牵累鼻旁窦，三叉神经痛和严重左侧头痛，市售鼻喷雾剂和滴剂无效。
第2-4天：开始给予时首先每3h使用SE-2/OX-盐水鼻喷雾剂，然后在12h后仅每天2次，明显减少一次喷雾(spray stroke)的体积以及伴随的炎症症状的快速治愈。
自我评价：非常好的疗效，首次治愈倾向“显著”。
患者5：
H.R.42岁，男性。
诊断：具有病毒感染的急性鼻炎；具有起初的由粘膜肿胀引起的“鼻塞”，在第一天突然的水样排出物，伴有每小时多达十次的喷嚏发作。
开始时首先在第1小时内进行3次，每次喷2下，每次SE-2/0.5mg/ml XMZ，然后急性分泌期缓解超过4小时。
再次引入SE-2/0.5mg/ml XMZ，然后还需要每16h三次的滴鼻剂，4天后痊愈，无进一步的嗅觉障碍。
自我评价：疗效好，开始时还存在减少的流体鼻涕分泌，但其在首次施用喷雾剂后4小时停止
患者6：
C.L.6岁，男性
诊断：伴随频繁的发烧引起的寒战发作的慢性鼻炎
针对第一症状，立即使用溶于海水中的SE-2/0.125mg/ml XMZ，施用(每个鼻孔喷1下，早晨、中午和晚上)。
结果：无鼻炎，在鼻咽腔中无粘膜发红，无痛苦。
家长的评价：完美地预防鼻炎，采用任何其它合适于儿童鼻炎喷雾还未见到这样的效果，将乐意在下次感染时再次使用。
患者7：
S.N.44岁，女性
诊断：伴有一般性症状，如头痛、低烧和关节问题的由花粉暴露引起的过敏性血管运动性鼻炎
在鼻中严重的粘膜肿胀和鼻旁窦中受压的感觉之后，开始化脓性-粘液鼻炎和“鼻痛”，明显加重。白天数次使用SE-2/0.25XMZ，并在晚上由于口干和不能经鼻呼吸使用2-3次。
3天后必须施用喷雾剂明显更少(2次/天)，5天后治愈。
自我评价：过敏发作快速减少，否则持续7-10天，非常好的效果。
患者8：
C.S.69岁，女性
诊断：具有慢性鼻炎牵累的免疫缺陷综合征，伴有鼻干燥和粘性鼻排出物期的几乎永久性的粘膜炎。
白天使用SE-2/0.25mg/ml XMZ 2次，晚上睡前1次。
毫无疑问地快速“治愈”鼻腔，不出现鼻炎发作，施用达14天，之后4-6周无症状。
自我评价：非常好的效果，令人愉快的“柔和”的喷雾剂质量，会反复使用它。
实施例3：氧合和非氧合的二甲聚硅氧烷乳剂-对喉细胞的抗菌作用的比较：
缩写：DIM：二甲聚硅氧烷乳剂
OxiDIM：氧合的二甲聚硅氧烷乳剂
HEp2细胞：源自喉(上皮瘤)的人上皮细胞系
在对具有不同的二甲聚硅氧烷链长的稀释的OxiDIM乳剂对大肠杆菌在HEp 2细胞上的附着和内化的效果的研究中，还研究了非氧合的3％DIM乳剂。这里最引人注目的发现是这些DIM-稀释剂无一例外地甚至在仅1：3000时还显示最小的内化抑制。
实验步骤：在12个25ml细胞培养瓶中的每一个中孵育Hep-2细胞至完整的细胞层，然后在更换细胞培养基期间，将10ml培养基中的5000个E.coli-B2332(来自冷冻培养物，由耶拿大学门诊中心医学微生物学研究所提供)加到对照和在每个情况下用Conoxia(O2+)或无充气(-)的在先平衡的3％的二甲聚硅氧烷乳剂(M500)的五级稀释液中。孵育24h后，用细胞培养基洗涤细胞层。然后借助活体染色在倒置显微镜上对4个象限中的死Hep-2细胞计数。以相同的方式用3％二甲聚硅氧烷乳剂M1000和M2000进行两次测试。
结果总结在表中：在均衡内化百分比时，可以见到采用氧合的二甲聚硅氧烷乳剂时明显更强的内化抑制。二甲聚硅氧烷的最佳链长将被限制在M 1000-2000的范围内。
表：有氧和无氧的不同链长(M....)的3％二甲聚硅氧烷溶液对E.coli(B2332)内化到Hep2细胞中的抑制：
括号中的数值：在各研究(M 500，M 1000，M 2000)中无油组分的对照＝100％
在用下划线突出显示数值处，发现氧合的比非氧合的抑制更强。
采用M 2000-OxiDIM发现的77％的抑制，例如，在1：3000稀释时，没有在使用DIM乳剂的任何实验中见到(最大抑制：54％，以1：2000稀释的3％M 2000DIM乳剂)。
结果：与OxiDIM-乳剂相比，非氧合的DIM乳剂具有明显较弱的抗菌作用。
实施例4：对人患者的效力的研究：
使用如下的研究设计以证实用于经鼻施用的富含氧的含硅油、赛洛唑啉减少的制剂(组3)相对于临床上的0.1％的赛洛唑啉的标准制剂的优势，以及富含氧的相对于非富含氧的含硅油制剂的优势。
设计：
符合GCP的对照随机平行组研究
组和组大小：
4组，每组25名参与者：
1.硅油
2.硅油加氧
3.硅油加氧加0.01％赛洛唑啉
4.标准剂量的赛洛唑啉0.1％
入选标准/适应症：
急性鼻炎
排除标准：
药物诱发的鼻炎
严重的原发疾病
测量参数：
鼻的峰值流量
用过的手帕数量
症状改善
测量时间：
0、3、7、10天
目标：
疾病持续时间的显著缩短
物理参数未变劣的症状的显著改善
安全参数：
在开始和结束时全血计数和血沉
实施例5：氧合的硅油乳剂2MC 0.5加“海水”盐溶液0.5用于预防急性病毒性鼻炎 的应用：
在一组在2014年10月完成了12小时的洲际飞行的5名学生中，在开始前，在4小时和8小时后，2名参与者(J.N.，男性23岁和M.S.，男性，24岁)使用无活性物质的鼻喷雾剂喷雾给予(每次喷3下到每个鼻孔中)。这两名使用喷雾者在飞行结束后以及接下来的几天内没有急性或过敏性鼻炎的症状。团体旅行的其他3名参与者在24小时内患病，有轻度流感感染、低热(37.3至37.8摄氏度)和急性鼻炎。所有参与者返航三个星期后使用这种鼻喷雾制剂，之后没有一个参与者表现出急性鼻炎的症状。

Claims (13)

1.用于经鼻施用的含硅油制剂，其用于鼻内治疗内源性鼻疾病和/或由外源性原因引起的鼻疾病的方法。
2.根据权利要求1所述的用于治疗的含硅油制剂，其中所述鼻疾病由细菌、真菌、病毒和/或过敏原引起。
3.根据权利要求1所述的用于治疗的含硅油制剂，其中所述鼻疾病被理解为是指鼻炎，特别是过敏性鼻炎、传染性鼻炎，还有萎缩性鼻炎、干燥性鼻炎、肥厚性鼻炎、血管运动性鼻炎、假膜性鼻炎、药物性鼻炎或慢性鼻炎，或其两种或多种。
4.根据权利要求1或2或3所述的用于治疗的含硅油制剂，其中所述硅油或所述制剂富含氧。
5.根据权利要求1-4中一项所述的用于治疗的含硅油制剂，其为在含水介质中的硅油的乳剂的形式。
6.根据权利要求1-5中一项所述的用于治疗的含硅油制剂，其为水包油乳剂的形式，所述水包油乳剂包含在含水介质中在离子化或非离子化的乳化剂存在下在室温下为液体的聚二烷基硅烷。
7.根据权利要求6所述的用于治疗的含硅油制剂，其中所述聚二烷基硅烷的运动粘度在10至5000mm2s-1的范围内，并且所述乳化剂选自以下组，该组包括：离子化乳化剂，如十二烷基硫酸钠，或优选的非离子化乳化剂，例如低分子量的非离子化乳化剂或嵌段共聚物，如
聚乙二醇甘油蓖麻酸酯；
聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；
山梨糖醇及其酸酐与油酸的部分脂肪酸酯的混合物；
磷脂；
环氧乙烷单元和环氧丙烷单元的嵌段共聚物；
羟丙基甲基纤维素；
聚二甲基硅烷和有机二元醇的共聚物形式的硅表面活剂或由其经甲醇分馏所得到的形式；
蔗糖酯；
或其两种或多种的混合物，
或还有颗粒固体，例如改性的二氧化硅颗粒，
特别是环氧乙烷单元和环氧丙烷单元的嵌段共聚物，或还有作为主要酰基组分的含硬脂酸的蔗糖单元；
聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，其单独或与山梨糖醇及其酸酐与油酸的部分脂肪酸酯的混合物混合；
聚乙二醇甘油蓖麻酸酯，和磷脂，或其两种或多种的混合物。
8.根据权利要求1至7中一项所述的用于治疗的含硅油制剂，其特征在于其包含作为含水介质的纯水、缓冲液或盐溶液或海水，有或没有其它的添加剂。
9.根据权利要求1至8中一项所述的用于治疗的含硅油制剂，其进一步包含至少一种用于治疗鼻疾病的活性成分，所述活性成分优选地选自抗炎剂，如糖皮质激素，例如泼尼松龙、泼尼松、甲基泼尼松、布地奈德、氟尼缩松、氟可丁丁酯、氟替卡松-17-丙酸酯、糠酸莫米松、倍他米松、氢化可的松；
氨基水杨酸，如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉嗪或巴柳氮；
退热剂；
抗生素；
血管扩张剂；
酶；
抗体；
分泌物溶解剂；
化痰药；
α-拟交感神经药，尤其是苯肾上腺素、麻黄素、四氢唑啉、萘甲唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉或曲马唑啉、或茚唑啉、依替福林、非诺唑啉；
抗组胺药物，如氮卓斯汀、左卡巴斯汀、西替利嗪、氯雷他定、特非那定或非索非那定；
白三烯拮抗剂，如普鲁司特、扎鲁司特或孟鲁司特；
β2-拟交感神经药；
肥大细胞稳定剂，如色甘酸或其盐，特别是色甘酸钠，
精油，
其药学上可接受的盐，
或两种或多种所述活性成分的组合。
10.根据权利要求1至9中一项所述的含硅油制剂，其还包含羟甲唑啉或尤其是赛洛唑啉。
11.根据权利要求1至10中一项所述的含硅油制剂，其是可使用高压均质步骤制备的，并且任选地，特别是在引入氧时。
12.根据权利要求1-11中一项所述的含硅油制剂用于制备药物制剂的用途，所述药物制剂用于鼻内施用以治疗内源性鼻疾病和/或由外源性原因，如细菌、真菌、病毒和/或过敏原引起的鼻疾病，特别是鼻粘膜的鼻疾病，特别是鼻炎，尤其是过敏性鼻炎、传染性鼻炎，还有萎缩性鼻炎、干燥性鼻炎、肥厚性鼻炎、血管运动性鼻炎、假膜性鼻炎、药物性鼻炎或慢性鼻炎，或其两种或多种。
13.用于治疗鼻疾病、特别是鼻粘膜疾病的过程或方法，其包括将根据权利要求1-11中一项所述的含硅油制剂以抗所述鼻疾病有效的量经鼻给予哺乳动物，特别是人，特别是需要这样的治疗的哺乳动物，特别是人。
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