WO2015185195A1 - Silikonölhaltige nasal anzuwendende formulierungen - Google Patents

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WO2015185195A1
WO2015185195A1 PCT/EP2015/001091 EP2015001091W WO2015185195A1 WO 2015185195 A1 WO2015185195 A1 WO 2015185195A1 EP 2015001091 W EP2015001091 W EP 2015001091W WO 2015185195 A1 WO2015185195 A1 WO 2015185195A1
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rhinitis
silicone oil
nasal
nose
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Nowak GÖTZ
Christof Jaenicke
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Herbalist & Doc Gesundheitsgesellschaft Mbh
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Definitions

  • the invention relates to a silicone oil-containing nasal formulation for the intranasal treatment of endogenous and / or exogenous causes, such as bacteria, fungi, viruses or allergens, caused diseases of the nose, in particular rhinitis.
  • Inflammatory diseases of the nasal mucosa are one of the most common causes of disease and affect several million people of all ages in Germany each year. All elderly and immunocompromised individuals may have more severe disease symptoms characterized by swelling and edema of the nasal mucous membranes, which are associated with shortness of breath and involvement. Dreaded complications are concomitant inflammation of the mucous membranes of the paranasal sinuses due to the edematous swelling of the mucosa in the immediate vicinity of the nostrils located in the openings of these air chambers, which then no longer allow pressure equalization and ignite purulent.
  • influenza viruses can also use the nasal mucous cells as virus-producing sites and lead to typical irritation and secretions.
  • viral genesis bacterial species on the mucous membranes of the nose, which frequently lead to chronic nasal inflammation ("stink nose") and are poorly treatable, are also found in immunocompromised individuals in particular.Another frequent cause of nasal irritation is allergens, for example flower pollen.
  • CONFIRMATION COPY animal epithelial and other organic dusts that may trigger immune reactions on the nasal mucosa and mucous membranes of the upper respiratory tract. There are strong swelling and irritation to find at the same time low-viscosity nasal secretions. Although this form of rhinitis is not infectious in contrast to viral and bacterial rhinitis, those affected have other common symptoms, such as headache, general fatigue and malaise. Rhinitis is a typical seasonal disease with rarely severe progression, but high cost pressures.
  • rhinitis Various forms of rhinitis are thus known: allergic rhinitis (allergic rhinitis), viral or bacterial or fungal induced (generalized infectious) rhinitis, such as rhinitis acuta, also rhinitis atrophicans ("stink nose"), rhinitis sicca, hypertrophic rhinitis (rhinitis hypertrophic), vasomotor rhinitis, pseudomembranous rhinitis, rhinitis medicamentosa or chronic rhinitis, or two or more thereof
  • the said diseases also correspond as preferred or special variants to the term "nasal diseases" or "diseases.” mentioned above and below in the definition of the invention the nose” .
  • aqueous solutions or nasal ointments as active substance carriers are intended to regenerate and moisten the mucous membranes. This should support the ciliary epithelial function and make the nose usable again as a respiratory organ.
  • nasal sprays and saline solutions are used, which restore the patency of the nose for a certain time.
  • alpha mimetics are used which contract the precapillaries of the nasal microcirculation and thus reduce the production of But antivirals, rare antibiotics, are used.
  • Nose oils often combined with anti-inflammatory herbal agents, often reduce the mass and gas exchange at the mucosal surface and are believed to produce a protective film on the epithelia. With heavy secretion, these films can not produce the desired therapeutic effect.
  • Rhinologika with vasoconstrictive substances of advantage, but these locally acting drugs are introduced too often in the nose due to the short reaction times.
  • the chronic microcirculation leads to capillary insufficiency and microcapillary bleeding due to stasis and microthrombosis.
  • mucosal atrophy and permanent dryness of the nose are also a consequence of the chronic use of nasal therapy (rhinitis medicamentosa).
  • Dimethicone-sealed micro-lesions rapidly normalize an otherwise excessive immune response without disturbing or antagonizing it.
  • the simultaneous availability of elemental oxygen to the mucosal surface may contribute to a further enhanced anti-infective effect.
  • other rhinologically active ingredients can be incorporated, which can lead to an additive or cumulative anti-snuff effect.
  • a completely new anti- rhinitis principle and system is available, which has no side effects, is not absorbed and can have an 8-10-hour palliative or curative effect.
  • a nasal spray with this (in particular oxygen-enriched) dimethicone emulsion is suitable for prophylactic use.
  • nasal / pharyngeal mucous membrane is wetted with the monopreparation oxygen dimethicone spray before starting contact with, for example, rhinoviruses or allergens, safe prophylaxis is ensured for several (eg 12 or more) hours.
  • this prophylactic spray is also for immune-compromised or persons with intensive public contact (sales staff, nurses) provided for self-protection.
  • the invention therefore relates to a formulation containing silicone oil, in particular an emulsion of silicone oil in an aqueous medium, for the intranasal treatment of endogenous and / or exogenous causes, such as bacteria, fungi, viruses or allergens, caused diseases of the nose, in particular corresponding diseases of the
  • Nasal mucosa in a mammal, especially humans, wherein the silicone oil is preferably enriched with oxygen.
  • Another embodiment of the invention relates to the use of a silicone oil-containing nasal formulation, in particular an emulsion of silicone oil in an aqueous medium, for the preparation of a pharmaceutical formulation for intranasal use for the treatment of endogenous and / or exogenous causes, such as bacteria, fungi, viruses or Allergenic, induced diseases of the nose, in particular corresponding diseases of the nasal mucosa, in a mammal, in particular humans, wherein the silicone oil is preferably enriched with oxygen.
  • a further embodiment of the invention relates to a method or a method for the intranasal treatment of endogenous and / or exogenous causes, such as bacteria, fungi, viruses or allergens, caused diseases of the nose, in particular corresponding diseases of the nasal mucosa, comprising the nasal administration of a silicone oil-containing nasal formulation to be used, in particular an emulsion of silicone oil in an aqueous medium, to a mammal, in particular a human, in particular requiring such treatment, in an amount effective against said diseases of the nose, the silicone oil is preferably enriched specifically with oxygen.
  • An emulsion of silicone oil in an aqueous medium is in particular an oil-in-water (O / W) emulsion of liquid polydialkyl or polydiphenylsilanes, defined here as 23 ° C., in particular of polydi- (C 1 -C 4 -alkyl ) silanes, in particular of liquid at room temperature polydimethylsiloxanes (dimethicones).
  • O / W oil-in-water
  • Such siloxanes are preferred kinematic on average viscosities (as per manufacturer's instructions) at 25 ° C of 10 to 5000 mm 2 s _1, for example Dimethicone with designations MIO, M50, M100, M350, M500, M1000, M2000 and M5000, particularly MIO, M50, M100, M350 and M500, especially M1000 and M2000, GE Bayer Silicones GmbH & Co KG, Leverkusen, Germany; Wacker Chemie GmbH, Kunststoff, Germany; Caesar & Loretz GmbH, Hilden, Germany), where the numbers each indicate the kinematic viscosities in mm 2 s _1 at 25 ° C, which can be measured as follows: The viscosity of the aqueous solutions, for example, with the automatic measuring instrument AVS 3650 (Schott-Gerate GmbH, D-Hofheim), which is combined with the temperature control unit CT 1450 / CK 101.
  • AVS 3650 Schott-Gerate GmbH
  • the capillary viscometers are rinsed with ethanol before each measurement and then dried by means of compressed air.
  • the kinematic viscosity of the samples is calculated from the measured flow time of a defined sample volume through the capillary.
  • the evaluation of the measurements is carried out with the help of the software VPC 38. For each sample 3-5 measurements are carried out.
  • dimethicone having a kinematic viscosity in the range of 100 to 10,000, in particular from 500 to 5000, for example from 1000 to 2000 mm 2 s _1 .
  • the proportion by weight of the siloxanes in the emulsions used according to the invention is from 0.1 to 50% by weight, for example from 0.5 to 50% by weight, for example from 5 to 25% by weight.
  • emulsifiers are required.
  • Suitable emulsifiers are ionic emulsifiers (such as sodium dodecyl sulfate) or preferably nonionic emulsifiers, e.g. low molecular weight nonionic emulsifiers or block copolymers, such as
  • Macrogolglycerol ricinoleates such as Cremophor® EL (Caesar & Loretz GmbH, D-Hilden);
  • Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as Tween® 80 (Caesar & Lorentz, D-Hilden);
  • Phospholipids such as Lipoid S100 (Lipoid GmbH, D-Ludwigshafen) (mixture with phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, N-acyl-phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositoi,
  • Lysophosphatidylcholine triglycerides, free fatty acids and DL-alpha-tocopherol
  • Block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide units e.g. Poloxamer 188 (e.g., Lutrol®, BASF, D-Ludwigshafen)
  • Hydroxypropylmethylcellulose e.g., Metolose® from Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., J-Toyko
  • Sucrose esters such as Ryoto® Sugar Ester (Mitsubishi-Kagaku Foods Co., J-Toyko), e.g. Esters with lauric acid (L-595), esters with myristic acid (M-1695), esters with oleic acid (O-170 or O-1570), or esters with stearic acid (S-570 or S-1570) as the predominant acyl moiety;
  • Tween® 80 and Span® 80 mixtures of two or more thereof, eg Tween® 80 and Span® 80 (mixture referred to as HLB 8.5),
  • Silica particles in question. Particular preference is given to block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide units, such as poloxamer 188, or else sucrose esters with stearic acid as the predominant acyl moiety, such as S-570, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, such as Tween® 80, alone or in admixture with mixtures of partial fatty acid esters of sorbitol and its Anhydrides with oleic acid, eg Span® 80, macrogolglycerol ricinoleates such as Cremophor® EL or phospholipids such as Lipoid S100, or mixtures of two or more thereof.
  • the weight fraction of the emulsifiers is preferably, based on the finished emulsions, in a range from 0.01 to 20 wt .-%, in particular from 1 to 10 wt .-%.
  • aqueous medium pure water, buffers (such as phosphate buffer, pH adjusted with bases such as NaOH or with phosphoric acid) or other salt solutions (eg hypotonic, isotonic or hypertonic solutions of sodium chloride or potassium chloride) dissolved in water or seawater can be used .
  • the proportion of the aqueous medium in the total composition is preferably 40 to 99.9 wt .-%, for example 60 to 99 wt .-%.
  • additives are selected from thickeners ("quasi-emulsifiers"), for example gum arabic, tragacanth, polyalkylene glycols, such as polyethylene glycol or polypropylene glycol, sugar alcohols or other substances which can serve as regulators of the osmotic activity, such as sorbitol, hexitol or mannitol, (in particular in the presence of active ingredients and / or in the absence of oxygen) preservatives such as ethylenediaminetetraacetic acid, antioxidant such as ascorbic acid, BHA or BHT, paraben, benzoic acid, cetyltrimethylammonium chloride, sorbic acid or thiomersal; Pigments or dyes, such as beta-carotene, erythrosine, yellow-orange, indigotine or the like, flavoring substances, such as fruit esters or vanillin, liquid polyols, such as glycerol, propylene glycol or ethylene glycol, preferably
  • Oxygen (0 2 ) is associatively bound in very high concentrations compared to other gases (nitrogen, carbon dioxide) in emulsions used in the invention, per kg of methylpolysiloxane, for example, up to about 80 g of oxygen (0 2 ) can be bound.
  • a particle size of the silicone oil emulsions in the range of an average in the range of 0.3 and 15 ⁇ m, for example from 2 to 10 ⁇ m, or a D99 in the range from 0.5 to 200 ⁇ m, for example from 5 to 50 ⁇ m.
  • the particle sizes are determined by means of laser diffractometry with an LS 230 Particle Sizer (Small Volume Module, Beckman-Coulter GmbH, D-Krefeld).
  • the combination of laser diffractometry with the PIDS technology allows the measurement of widely distributed samples with particles in the size range from 40 nm to 2000 ⁇ .
  • the principle of the PIDS technology is the irradiation of the sample to be examined with horizontally and vertically polarized light of different wavelengths. Subsequently, the scattered light intensity is analyzed at six different angles (Müller RH, Schuhmann R. Particle Size Measurement in Laboratory Practice: Academicliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1996. Chapter 4, 55-99, Keck CM, Muller RH, Size analysis of submicron particles by laser diffractometry). 90% of the published measurements are false 2008; 355: 150-163; Xu R. Improvements in particle size analysis using light scattering. In: Müller RH, Mehnert W.
  • emulsions according to the invention are lecithin-free and / or free of hydrophobic silica.
  • Endogenous diseases can be, for example, diseases of the nose caused by an immunodeficiency, autoimmune reaction, or other causes that are not clearly definable.
  • Diseases caused by exogenous causes can be, for example, those caused by infections, for example by bacteria, fungi or viruses, or allergens, such as dusts or pollen.
  • rhinitis Under “Nasal Diseases” or “Diseases of the Nose” is especially rhinitis, especially allergic rhinitis (rhinitis allergica), viral or bacterial or fungal induced (generalized infectious) rhinitis, such as rhinitis acuta, or rhinitis atrophicans ("stink nose"), rhinitis sicca, hypertrophic rhinitis (rhinitis hypertrophica), vasomotor rhinitis, pseudomembranacid rhinitis, rhinitis medicamentosa, or chronic rhinitis, or two or more thereof.
  • Diseases of the nasal mucosa include all (endogenous or exogenous) rhinitis, as well as pollinosis.
  • Intranasal administration is intended in a mammal, especially a human, especially a mammal or human being in need of such treatment.
  • silicone oil emulsions which can be used according to the invention is carried out by processes known per se, for example as described in DE 103 26 188, by homogenization using high gravitational forces after addition of all constituents (if appropriate also of active ingredients), in particular after addition of the emulsifiers to the aqueous Medium in a first step dissolving or dispersing; or adding the emulsifier (eg in the case of Span® 80) to the oily phase; and in both cases subsequent combination of the aqueous and the oily phase and pre-homogenization by means of a conventional stirrer, a colloid mill, by sonication or by means of a Zahnzranzdispergiermaschine which operates on the rotor-stator principle (eg Ultra-Turrax® T8, IKA- Werke GmbH & Co KG, D-Staufen) to a preemulsion and subsequent high pressure homogenization, eg by means of a high pressure homogenizer, in particular by means of
  • the emulsions are then sterilized, for example autoclaved.
  • Corresponding production methods are described in DE 103 26 188 A1, which is incorporated herein by reference.
  • the enrichment with oxygen is carried out, if desired, as described in EP 2 151 242 A2.
  • the oxygen is physically dissolved, for example by the equilibration of the aqueous emulsion of methylpolysiloxane with gaseous oxygen immediately prior to packaging, or by gassing the use solution after the preparation or immediately before taking the preparation.
  • ⁇ Speaking equipped applicators are suitable, for example, which uses the drug packaging gas cartridge with automatic dosage.
  • the oxygen binding can take place even before filling in the appropriate dosage form with the oil. It is also possible to admix 0.5-2% hydrogen peroxide solution or oxygen-storing compounds, such as heme proteins or perfluorocarbons.
  • the preferred dosage form is the aqueous emulsion of the dimethicone. Already during the preparation of the emulsion, oxygen-saturated dimethicone is used.
  • the first emulsification step is associated with an intensive mixing of a preferably vegetable emulsifier with the oil phase and the subsequent incorporation into the aqueous phase, in which ultrasound applications and temperature increases are also used for emulsification improvement.
  • oxygen-containing emulsions preferably have, based on the silicone content, preferably a bound oxygen content of from 1 to 8, eg from 6 to 8 or more particularly from 7 to 8% by weight.
  • the oxygen binding in the oily phase is relatively stable and the oxygen is not exchanged with the surrounding emulsion carrier (aqueous medium).
  • the oxygen molecules are specifically associatively attached to the polysiloxane moiety.
  • the specific binding (without this being limiting) is presumably achieved in such a way that the alkyl or methyl radicals are bonded to the respective free Si valencies, forming molecule "clamps" for the oxygen molecules, since they are rigidly arranged as a weakly negative Have charge surface to which slightly positively charged oxygen molecules can dock or be attached.
  • the oxygenation can be carried out, for example, by means of oxygen (for example from pressure bottles) in pressure-resistant containers (eg 2 to 40 l or more) in which the emulsions are present, preferably under elevated pressure, for example from 2 to 10 atm, in particular at 2.5 to 5 atm, via a feed line, preferably a frit, introduced and stirred, eg for 0.5 to 2 hours, with equilibration for example at room temperature.
  • oxygen for example from pressure bottles
  • pressure-resistant containers eg 2 to 40 l or more
  • elevated pressure for example from 2 to 10 atm, in particular at 2.5 to 5 atm
  • a feed line preferably a frit
  • a method according to the invention or a method according to the invention for the treatment includes in particular the intranasal administration of a nasal formulation or Silicone oil emulsion to be used according to the invention to a mammal, in particular a human, for example as a drop or as a nasal spray or by means of an inhaler.
  • Possible dosages of the dimethicone solutions are, for example, in the range of 0.1 to 5, in particular 0.2 to 2 ml of a (eg 1 to 10 wt .-%) (in particular dimethiocon-) emulsion per day, usually at least in two aliquots from 0.1 to 1 ml or more frequently, which may contain 0.01 to 5 mg, eg 0.1 to 2 mg xylomethazonine or oxymetazoline in solution.
  • the formulations for intranasal administration may be provided as emulsions in tubes (analogously to a lotion or as nasal ointment) or other containers, preferably in the form of nose drops, for example vials with pipettes, or in particular as a nasal spray, for example in spray bottles or other packaging units, or as for example Capsules for aerosol-forming (fine nebulizing) inhalers.
  • the effect of the silicone oil emulsions without further active ingredient is, without this being intended to be a conclusive interpretation of the mechanism of action, possibly due to spreading (spreading) of the silicone oil on the nasal mucosa with film formation (formation of a thin silicone oil-based protective layer).
  • direct, for example, antimicrobial effects may also play a role.
  • a further improved effect of the silicone oils may be due to an oxidative effect of the oxygen enriched on the nasal mucosa, which can react with components of pathogens, on the one hand, and the defense mechanisms of Cells of the nasal mucosa could amplify.
  • the silicone oil emulsions used in the invention since on the one hand, the active ingredients can be kept in direct contact with the nasal mucosa through the film formation, on the other hand also in reducing the dosage of the active ingredients over the active ingredients containing conventional nasal therapeutic agents because of an enrichment (especially lipophilic) active ingredients in the silicone oil droplets of the emulsion they can be supplied in a particularly concentrated form of the nasal mucosa.
  • Anti-inflammatory agents such as glucocorticoids, for example prednisolone, Pred ⁇ nison, methylprednisolone, budesonide, flunisolide, fluocortin butyl, fluticasone 17-propionate, mometasone furoate, beta methasone, hydrocortisone, aminosalicylates, such as sulfasalazine, mesalazine, olsalazine or balsalazide,
  • glucocorticoids for example prednisolone, Pred ⁇ nison, methylprednisolone, budesonide, flunisolide, fluocortin butyl, fluticasone 17-propionate, mometasone furoate, beta methasone, hydrocortisone, aminosalicylates, such as sulfasalazine, mesalazine, olsal
  • mucolytics especially phenylephrine, ephedrine, tetryzoline, naphazoline, oxymetozoline, xylometazoline or tramazoline), or indanazoline, etilefrin, fenoxazoline,
  • Antihistamines such as azelastine, levocabastine, cetirizine, loratidine, terfenadine or fexofenadine;
  • Leukotriene antagonists such as Prankulast, Zafirlukast or Montelukast;
  • Mast cell stabilizers such as cromolyn sodium or its salts, in particular sodium cromoglycate,
  • compositions thereof if salt-forming groups are present, or combinations of two or more of said active ingredients.
  • Particularly preferred are oxymetazoline and especially xylometazoline.
  • Salts are primarily common pharmaceutically acceptable salts, eg (in the case of the presence of basic salt-forming groups such as primary, secondary or tertiary amino groups) acid addition salts; or (in the case of the presence of acidic groups such as -COOH or -SO 3 H, salts with bases such as Particularly preferred are ⁇ -Sympathicometica, especially oxymetazoline (most preferably), xylomethazoline (most preferably) or naphazoline, individually or The proportion by weight of such active ingredients is, for example, based on the total formulation, from 0.01 to 10% by weight, preferably from 0.05 to 4% by weight.
  • Example 1 Preparation of a nasal formulation:
  • Screw cap which carries a PE plastic capillary (inner diameter 5 mm) of 5 cm in length, introduced and sealed gas-tight.
  • the capillary is connected with a PTE tube to a Conoxia® pressure bottle (Linde AG, Pullach, Germany) with reducing valve and for 60 min at 4 atm. fumigated at room temperature. During fumigation, a small amount of the supernatant gas dome is drained two to three times via screw cap, in order to avoid all possibly remaining of the silicone oil there
  • Example 1 The formulation of Example 1 was used as an example on patients as follows:
  • the snuff remedy is after external cleaning of the nose as soon as possible by means of applicator unit
  • XMZ xylomethazine
  • OX oxymetazoline
  • Data in mg (ml refer to the final concentration of OX or XMZ in the antiemetic agent.
  • Rhinitis vasomotorica allergy to hops protein
  • Diagnosis chronic cold, at least 3 attacks per month, mixed rhinitis viral allergic, NT mandatory: OX / seawater therapeutics, nasal oils, nasal creams;
  • Diagnosis rhinitis acuta in viral infection; at the first "clogged nose” by mucous membrane swelling on the first day suddenly aqueous nasal discharge with up to ten sneezing attacks per hour.
  • Diagnosis Allergic vasomotor cold during pollen exposure with general symptoms such as headache, subfebrile temperatures and joint complaints.
  • Diagnosis Immunodeficiency syndrome with chronic runny nose involvement, almost permanent runny nose with phases of nasal dryness and mucoid nasal discharge.
  • Example 3 Comparison of oxygenated and non-oxygenated dimethicone emulsion - antibacterial action on laryngeal cells:
  • OxiDIM oxygenated dimethicone emulsion
  • HEp2 cells Human epithelial cell line from the larynx (epithelioma)
  • Control without oil component 100% for the respective test (M 500, M 1000, M 2000)
  • Non-oxygenated DIM emulsions have a significantly weaker antibacterial effect than OxiDIM emulsions.
  • Groups and group size 4 groups of 25 participants:
  • Example 5 Application of oxygenated silicone oil emulsion 2 MC 0.5 plus "seawater” salt solution 0.5 for the prophylaxis of acute viral rhinitis:

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Abstract

Silikonölhaltige nasal anzuwendende Formulierung zur Anwendung in einem Verfahren zur intranasalen Behandlung von endogenen und/oder durch exogene Ursachen, hervorgerufenen Erkrankungen der Nase, z.B. solchen, die durch Bakterien, Pilze, Viren und/oder Allergene hervorgerufen sind, wobei das Siliconöl bzw. die Formulierung gewünschtenfalls mit Sauerstoff angereichert ist, vorzugsweise in Gegenwart von Emulgatoren, und gegebenenfalls in Gegenwart weiterer Wirkstoffe, wie α-Sympathicometica, z.B. Oxymetazolin oder Xylomethazolin, sowie verwandte Erfindungsgegenstände.

Description

Silikonölhaltige nasal anzuwendende Formulierungen
Die Erfindung betrifft eine silikonölhaltige nasal anzuwendende Formulierung zur intranasalen Behandlung von endogenen und/oder durch exogene Ursachen, wie Bakterien, Pilze, Viren oder Allergene, hervorgerufenen Erkrankungen der Nase, insbesondere Rhinitis.
Entzündliche Erkrankungen der Nasenschleimhaut sind eine der häufigsten Krankheitsursachen und betreffen jährlich in Deutschland mehrere Millionen Menschen aller Altersklassen. Vor allen ältere Menschen und immungeschwächte Personen können dabei schwerere Krankheitssymptome aufweisen, die durch die Anschwellung und Ödematisierung der Nasenschleimhäute mit Luftnot und Mitbeteiligung charakterisiert sind. Gefürchtete Komplikationen sind begleitende Entzündungen der Schleimhäute der Nasennebenhöhlen durch die ödematöse Schleimhautschwellung in der unmittelbaren Umgebung der im Nasenraum befindlichen Öffnungen dieser Luftkammern, die dann keinen Druckausgleich mehr zulassen und sich eitrig entzünden. Die häufigste Ursache sind Rhinoviren oder andere virale Vektoren während der kalten Jahreszeit, aber auch Grippeviren können die Nasenschleimhautzellen als Virus-Generierungsorte benutzen und zu den typischen Reizungen und Sekretbildungen führen. Neben der viralen Genese kommen auch vor allen bei Immungeschwächten Personen bakterielle Spezies auf den Schleimhäuten der Nase vor, die häufig dann zu chronifizierten Nasenentzündungen („Stinknase") führen und schlecht behandelbar sind. Eine weitere häufige Ursache für Nasenschleimhautreizungen sind Allergene, z.B. Blütenpollen,
BESTÄTIGUNGSKOPIE tierische Epithelanteile und andere organische Stäube , die Immunreaktionen auf der Nasenschleimhaut und den Schleimhäuten der oberen Luftwege auslösen können. Dabei sind starke Anschwellungen und Reizungen zu finden bei gleichzeitigem dünnflüssigen Nasensekret. Diese Rhinitis-Form ist zwar nicht infektiös im Gegensatz zu den viralen und bakteriellen Rhinitiden, aber die Betroffenen haben weitere Allgemeinsymptome, wie Kopfschmerzen, allgemeine Erschöpfung und Krankheitsgefühl. Rhinitiden sind saisontypische Volkskrankheiten mit selten schweren Verläufen, aber hohem wirtschaftlichem Kostendruck. Verschiedene Formen von Rhinitis sind also bekannt: Allergische Rhinitis (Rhinitis allergica) , virale oder bakterielle oder durch Pilze hervorgerufene (allgemeiner infektiöse) Rhinitis, wie zum Beispiel Rhinitis acuta, ferner Rhinitis atrophicans („Stinknase"), Rhinitis sicca, hypertrophische Rhinitis (Rhinitis hypertrophica ) , Rhinitis vasomotorica , Rhinitis pseudomembranacea, Rhinitis medicamentosa oder chronische Rhinitis, oder zwei oder mehr davon. Die genannten Erkrankungen entsprechen als bevorzugte bzw. spezielle Varianten auch dem oben und unten bei der Definition der Erfindung genannten Begriff „Nasale Erkrankungen" oder „Erkrankungen der Nase" .
Für die Wiederherstellung der physiologischen Aufgaben der Nase werden verschiedene lokale Therapieprinzipien angewendet: wässrige Lösungen oder Nasensalben als Wirkstoffträger sollen die Schleimhäute regenerieren und anfeuchten. Dadurch soll die Flimmerepithelfunktion unterstützt und die Nase wieder als Atemwegsorgan brauchbar werden. Bei akuten Rhinitiden kommen Wirkstoffhaltige Nasentropfen, Nasensprays und Salzlösungen zum Einsatz, die für eine gewisse Zeit die Durchgängigkeit der Nase wiederherstellen. Im Wesentlichen werden Alpha-Mimetika eingesetzt, die die Präkapillaren der Nasenmikrozirkulation kontrahieren und so die Flüssig- keitsproduktion vermindern. Aber auch Virostatika, seltener Antibiotika, kommen zum Einsatz. Nasenöle, häufig kombiniert mit entzündungshemmenden pflanzlichen Wirkstoffen, vermindern oft den Stoff- und Gasaustausch an der Schleimhautoberfläche und sollen einen Schutzfilm auf den Epithelien erzeugen. Bei starker Sekretbildung können diese Filme nicht den gewünschten therapeutischen Effekt erzeugen. Hier sind die Rhinologika mit gefäßverengenden Substanzen von Vorteil, doch werden diese lokal wirkenden Pharmaka aufgrund der kurzen Wirkzeiten zu häufig in die Nase eingebracht. Die permanent gestörte Mikrozirkulation führt bei chronischem Gebrauch zu Kapillargefäßinsuffizienz und mikrokapillären Blutungen durch Stase und Mikrothrombosierung . Aber auch Schleimhautatrophien und permanente Nasentrockenheit sind Folgeerscheinungen bei der chronischem Nasentherapeutika- Verwendung (Rhinitis medicamentosa) . Obwohl es eine breite Marktpräsenz von Schup- fenmitteln gibt, die bei den verschiedenen Schupfenarten verwendet werden, ist aufgrund der variierenden Genese eine ursächliche Heilung oder Prophylaxe bisher nicht möglich.
Es ist bekannt, dass sauerstoffhaltige Silikonölemulsionen für die Behandlung gastrointestinaler Erkrankungen eingesetzt werden können, wie in der EP 2 151 242 AI. beschrieben. Entsprechende Zusammensetzungen ohne Sauerstoffanteil werden auch in der Dissertation von Katja Presselt, „Herstellung und Charakterisierung von Siliconölemulsionen sowie Untersuchungen zu ihrem therapeutischen Potenzial bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen", Biologisch-Pharmazeutische Fakultät der Friedrich-Schiller-Universität Jena, 2010, beschrieben.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass (insbesondere mit Sauerstoff angereicherte) Emulsionen von Siliconölen in wäss- riger Basis bereits ohne weitere Wirkstoffe geeignet sind zur Behandlung von nasalen Erkrankungen. Hierfür ist vermutlich vor allem die Kriech-Fähigkeit von Öl- emulsionen verantwortlich, die durch die Oberflächen- spannungsvermindernde Wirkung in wässrigen Lösungen perfekt Schleimauflagerungen von Nasenzellen unterwandern und sie von ihren Unterlagen ablösen können. Besonders geeignet sind hierfür Wasser-in Öl-Emulsionen von Silikonölen wie unten näher beschrieben. Der kurative Effekt der Dimethicon-Makro- moleküle ist vermutlich durch Wechselwirkungen mittels hydrophober Bindungen mit Protein-Zuckerstrukturen der aufgebrochenen parazellulären TJ gegeben. Die durch Dimethicon verursachte Abdichtung der Mikroläsionen führt schnell zu einer Normalisierung einer sonst überhöhten Immunantwort, ohne diese zu stören oder zu antagonisieren . Das gleichzeitige Verfügbarwerden von elementarem Sauerstoff an der Schleimhautoberfläche kann zu einer weiter erhöhten antiin- fektiven Wirkung beitragen. In die Dimethiconemulsion können auch weitere rhinologisch aktive Wirkstoffe eingearbeitet werden, die zu einem additiven bzw. kumulativen Antischnup- feneffekt führen können. Dadurch steht ein völlig neues Anti- rhinitis-Prinzip und -System zur Verfügung, welches keinerlei Nebenwirkungen aufweist, nicht resorbiert wird und eine 8-10 stündige palliative oder kurative Wirkung aufweisen kann. Weiterhin ist ein Nasenspray mit dieser (insbesondere Sauerstoff- angereicherten) Dimethicon-Emulsion für die prophylaktische Anwendung geeignet. Wird vor dem Kontaktbeginn mit beispielsweise Rhinoviren oder Allergenen die Nasen-/ Rachenschleimhaut mit dem Monopräparat Sauerstoff-Dimethicon-Spray benetzt, ist eine sichere Prophylaxe während mehreren (z.B. 12 oder mehr) Stunden gewährleistet. Somit ist dieses Prophylaxe-Spray auch für Immun-Geschwächte oder Personen mit intensivem Publikumskon- takt (Verkaufspersonal, Krankenschwestern) zum Selbstschutz vorzusehen .
Die vor- und nachstehend angegebenen Wirkmechanismen sollen nicht einschränkend verstanden werden.
In ersten Anwendungen derartiger neuer Nasensprays wurde eine sauerstoffhaltige 10 %ige Dimethicon-Emulsion ohne oder insbesondere mit Oxymetazolin oder Xylomethazin bei Patienten mit akuten Rhinitiden erprobt. Dabei zeigte sich bei der Applikation der Wirkstoffkombination ein deutlicher additiver kurativer Effekt, nach einmaliger Anwendung war oft bis zu 10 Stunden die Nasenatmung bei Patienten gewährleistet. Nach wiederholter Applikation war ein akuter Schnupfen nach beispielsweise 3-4 Tagen ausgeheilt. Besonders effektiv war diese Kombination bei allergischem Schupfen („Heuschnupfen"). Innerhalb weniger Stunden waren die Betroffenen beschwerdefrei und konnten die zeitlich begrenzte aerogene Allergenbelastung mit 1-2 mal täglicher Sprayanwendung ohne Krankheitssymptome überstehen. In Zellversuchen mit einer Laryngealzelllinie konnte eine gegen das Eindringen von Bakterien gerichtete Wirkung gefunden werden. Trotz der extremen Exposition des Nasenraums gegenüber äußeren Noxen wie Allergenen und Krankheitserregern (z.B. Viren, Bakterien) findet sich also ein positiver Effekt - es ist von einer Überraschend ist auch, dass trotz des Vorhandenseins von Sauerstoff in der Luft mit sauerstoffhaltigen Emulsionen ein stärkerer Effekt gefunden werden kann als mit Sauerstofffreien Emulsionen. Die Wirkung könnte, ohne dass diese Erklärung limitierend ist, auf eine Abdeckwirkung, die auch gegen Viren hilft, zurückzuführen sein .
Somit ist auch vor dem Hintergrund der Wirkungen in EP 2 151 242 AI, die lediglich den Magen-Darm-Trakt mit viel geringeren Expositionen gegenüber Pathogenen (der Nasalraum wirkt hier als eine Art Vorfilter) betraf, eine überraschende Aktivität gegeben. In einer ersten Ausführungsform betrifft die Erfindung daher eine silikonölhaltige nasal anzuwendende Formulierung, insbesondere einer Emulsion von Siliconöl in wässrigem Medium, zur intranasalen Behandlung von endogenen und/oder durch exogene Ursachen, wie Bakterien, Pilze, Viren oder Allergene, hervorgerufenen Erkrankungen der Nase, insbesondere entsprechenden Erkrankungen der
Nasenschleimhaut, bei einem Säugetier, insbesondere Menschen, wobei das Siliconöl vorzugsweise mit Sauerstoff angereichert ist .
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung einer silikonölhaltigen nasal anzuwendenden Formulierung, insbesondere einer Emulsion von Siliconöl in wässrigem Medium, zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für die intranasale Anwendung zur Behandlung von endogenen und/oder durch exogene Ursachen, wie Bakterien, Pilze, Viren oder Allergene, hervorgerufenen Erkrankungen der Nase, insbesondere entsprechenden Erkrankungen der Nasenschleimhaut, bei einem Säugetier, insbesondere Menschen, wobei das Siliconöl vorzugsweise mit Sauerstoff spezifisch angereichert ist.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren oder eine Methode zur intranasalen Behandlung von endogenen und/oder durch exogene Ursachen, wie Bakterien, Pilze, Viren oder Allergene, hervorgerufenen Erkrankungen der Nase, insbesondere entsprechenden Erkrankungen der Nasenschleimhaut, umfassend die nasale Verabreichung einer silikonölhaltigen nasal anzuwendenden Formulierung, insbesondere einer Emulsion von Siliconöl in wässrigem Medium, an ein Säugetier, insbesondere einen Menschen, insbesondere der einer solchen Behandlung bedarf, in einer gegen die genannten Erkrankungen der Nase wirksamen Menge, wobei das Siliconöl vorzugsweise mit Sauerstoff spezifisch angereichert ist.
Die nachfolgenden Definitionen ermöglichen, vor- und nachstehend allgemeinere Begriffe durch spezifischere Begriffe zu ersetzen, wobei in den Ausführungsformen der Erfindung ein oder mehrere oder alle der allgemeineren Begriffe durch spezifische Begriffe ersetzt werden können, was zu spezifischeren, bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung führt. Unter einer Emulsion von Siliconöl in wässrigem Medium ist insbesondere eine Öl-in-Wasser (O/W) -Emulsion von bei Raumtemperatur (hier als 23 °C definiert) flüssigen Polydialkyl- oder Polydiphenylsilanen, insbesondere von Polydi- (Ci-C - alkyl ) -silanen, insbesondere von bei Raumtemperatur flüssigen Polydimethylsiloxanen (Dimethiconen) .
Beispiele sind Polydimethylsiloxane der Formel I,
(H3C) 3-Si-0[-Si (CH3) 2-0]n-Si (CH3) 3 (D mit (im Mittel, bezogen auf die Anzahl der Moleküle) n = 1 bis 1000 (die Formel dient in erster Linie der Veranschaulichung), vorzugsweise n = 1 bis 500.
Bevorzugt sind solche Siloxane mit im Mittel kinematischen Viskositäten (laut Herstellerangaben) bei 25 °C von 10 bis 5000 mm2s_1, beispielsweise Dimethicone mit den Bezeichnungen MIO, M50, M100, M350, M500, M1000, M2000 und M5000, insbesondere MIO, M50, M100, M350 und M500, vor allem M1000 und M2000, GE Bayer Silicones GmbH & Co KG, Leverkusen, Deutschland; Wacker Chemie GmbH, München, Deutschland; Caesar & Loretz GmbH, Hilden, Deutschland), wobei die Zahlen jeweils die kinematischen Viskositäten in mm2s_1 bei 25 °C angeben, die wie folgt gemessen werden können: Die Viskosität der wässrigen Lösungen kann beispielsweise mit dem automatischen Messgerät AVS 3650 ( Schott-Gerate GmbH, D- Hofheim) , das mit der Temperiereinheit CT 1450/CK 101 kombiniert wird, bestimmt werden. Für die Messung der Proben bei 20°C und 25°C werden verschiedene Ubbelohde- Kapillarviskosimeter verwendet (Tab. 3-9).
Tab. 3-9: Übersicht der eingesetzten Ubbelohde- Kapillarviskosimeter (Kapillartyp, Einteilung nach Ph . Eur. , Apparatenummer, Kapillarkonstante) Kapillartyp nach Ph. Eur. App. -Nummer Konstante [mm2/s-1] :
53200 0 97953 0, 001038
53201 0a 91414 0, 004872
53213 Ic 96276 0, 02933
53213 Ic 96277 0, 2910
53710 I 1008446 0, 009970
Die Kapillarviskosimeter werden vor jeder Messung mit Ethanol gespült und anschließend mittels Druckluft getrocknet. Die kinematische Viskosität der Proben wird aus der gemessenen Durchflusszeit eines definierten Probenvolumens durch die Kapillare berechnet. Die Auswertung der Messungen erfolgt mit Hilfe der Software VPC 38. Für jede Probe werden 3-5 Messun- gen durchgeführt.
Besonders bevorzugt ist Dimethicon mit einer kinematischen Viskosität im Bereich von 100 bis 10 000, insbesondere von 500 bis 5000, z.B. von 1000 bis 2000 mm2s_1.
Der Gewichtsanteil der Siloxane in den erfindungsgemäß verwendeten Emulsionen liegt bei 0,1 bis 50 Gew.-%, z.B. bei 0,5 bis 50 Gew.-%, z.B. bei 5 bis 25 Gew.-%. Um die Emulsion zu stabilisieren, sind Emulgatoren erforderlich .
Als Emulgatoren können ionogene Emulgatoren (wie Natrium- dodecylsulfat ) oder vorzugsweise nichtionogene Emulgatoren, z.B. niedermolekulare nichtionogene Emulgatoren oder Blockco- polymere, wie
Macrogolglycerolricinoleate, wie Cremophor® EL (Caesar & Loretz GmbH, D-Hilden) ;
Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, wie Tween® 80 (Caesar & Lorentz, D-Hilden);
Gemische von partiellen Fettsäureestern des Sorbitols sowie seiner Anhydride mit Ölsäure, z.B. Span® 80 ( Sigma-Aldrich Chemie GmbH, D-Steinheim) ;
Phospholipide wie Lipoid S100 (Lipoid GmbH, D-Ludwigshafen) (Gemisch mit Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, N- Acyl-Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylinositoi ,
Lysophosphatidylcholin, Triglyceride, Freie Fettsäuren und DL-alfa-Tocopherol) ;
Blockcopolymer aus Ethylenoxid- und Propylenoxideinheiten, z.B. Poloxamer 188 (z.B. Lutrol®, BASF, D-Ludwigshafen)
Hydroxypropylmethylcellulose (z.B. Metolose® von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd, J-Toyko) ;
Silicontenside in Form von Copolymeren aus
Polydimethylsilanen und organischen Glykolen, wie Belsil® ( acker-Chemie GmbH, D-München) oder eine durch Methanolfraktionierung gewonnene Form davon (als HSY 115 bezeichnet ) ;
Saccharoseester, wie Ryoto® Sugar Ester (Mitsubishi-Kagaku Foods Co., J-Toyko), z.B. Ester mit Laurinsäure (L-595), Ester mit Myristinsäure (M-1695) , Ester mit Ölsäure (O-170 oder O-1570) , oder Ester mit Stearinsäure (S-570 oder S-1570) als überwiegendem Acylanteil;
oder Mischungen von zwei oder mehr davon, z.B. von Tween® 80 und Span® 80 (Mischung als HLB 8,5 bezeichnet),
oder auch partikuläre Feststoffe, z.B. modifizierte
Siliciumdioxidpartikel , in Frage. Besonders bevorzugt sind Blockcopolymere aus Ethylenoxid- und Propylenoxideinheiten, wie Poloxamer 188, oder ferner Saccharoseester mit Stearinsäure als überwiegendem Acylanteil, wie S-570, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, wie Tween® 80, alleine oder im Gemisch mit Gemischen von partiellen Fettsäu- reestern des Sorbitols sowie seiner Anhydride mit Ölsäure, z.B. Span® 80, Macrogolglycerolricinoleate , wie Cremophor® EL oder Phospholipide wie Lipoid S100, oder Mischungen von zwei oder mehr davon. Der Gewichtsanteil der Emulgatoren liegt vorzugsweise, bezogen auf die fertigen Emulsionen, in einem Bereich von 0,01 bis 20 Gew.-%, insbesondere von 1 bis 10 Gew.-%.
Als wässriges Medium können reines Wasser, Puffer (wie Phos- phatpuffer, pH eingestellt mit Basen wie NaOH oder mit Phosphorsäure) oder andere Salzlösungen (z.B. hypotone, isotone oder hypertone Lösungen von Natriumchlorid oder von Kaliumchlorid) gelöst in Wasser eingesetzt werden, oder auch Meerwasser. Der Anteil des wässrigen Mediums an der GesamtZusammensetzung liegt vorzugsweise bei 40 bis 99,9 Gew.-%, beispielsweise bei 60 bis 99 Gew.-%.
Weitere mögliche Zusätze sind ausgewählt aus Verdickungs- mitteln („Quasiemulgatoren" ) , z.B. Gummi arabicum, Traganth; Polyalkylenglykolen, wie Polyethylenglykol oder Polypropylen- glykol, Zuckeralkohole oder andere Substanzen, die als Regulatoren der osmotischen Aktivität dienen können, wie Sor- bitol, Hexitol oder Mannitol, (insbesondere bei Gegenwart von Wirkstoffen und/oder bei Abwesenheit von Sauerstoff) Konser- vierungsmittel wie Ethylendiamintetraessigsäure , Antioxidan- tien wie Ascorbinsäure , BHA oder BHT, Paraben, Benzoesäure, Cetyltrimethylammoniumchlorid, Sorbinsäure oder Thiomersal; Pigmente oder Farbstoffe, wie Beta-Carotin, Erythrosin, Gelborange, Indigotin oder dergleichen, Aromatisierungs- Stoffe, wie Fruchtester oder Vanillin, flüssige Polyole, wie Glyzerin, Propylenglykol oder Ethylenglykol , zugesetzt sein, vorzugsweise in Mengen von insgesamt 0 bis 40 Gew. -%, z.B. von 0,1 bis 10 Gew.-%. Sauerstoff (02) wird im Vergleich zu anderen Gasen (Stickstoff, Kohlendioxid) in sehr hoher Konzentration assoziativ in erfindungsgemäß verwendeten Emulsionen gebunden, pro kg Methylpolysiloxan können beispielsweise bis zu rund 80 g Sauerstoff (02) gebunden werden.
Vorteilhaft ist, eine Partikelgröße der Siliconölemulsionen im Bereich von einem Mittelwert im Bereich von 0,3 und 15 μηα, z.B. von 2 bis 10 m, bzw. einen D99 im Bereich von 0.5 bis 200 μιη, z.B. von 5 bis 50 m, einzustellen. Die Partikelgrößen werden dabei mittels Laserdiffraktometrie mit einem LS 230 Particle Sizer (Small Volume Modul, Beckman- Coulter GmbH, D-Krefeld) bestimmt. Die Kombination der Laserdiffraktometrie mit der PIDS-Technologie ( Polari zation Intensity Differential Scattering-Technologie ) ermöglicht die Messung von breit verteilten Proben mit Partikeln im Größenbereich von 40 nm bis 2000 μιη. Das Prinzip der PIDS- Technologie ist die Bestrahlung der zu untersuchenden Probe mit horizontal und vertikal polarisiertem Licht unterschiedlicher Wellenlänge. Anschließend wird die Streulichtintensität unter sechs verschiedenen Winkeln analysiert (Müller RH, Schuhmann R. Teilchengrößenmessung in der Laborpraxis: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart; 1996. Kapitel 4, 55-99; Keck CM, Müller RH. Size analysis of submicron particles by laser diffractometry-90% of the published measurements are false. Int J Pharm 2008;355:150-163; Xu R. Improvements in particle size analysis using light scattering. In: Müller RH, Mehnert W.
(Ed.) Particle and Surface Characterizing Methods: Scientific Publishers Stuttgart; 1997, Chapter 3, 27-56). Die Berechnung der Partikelgrößenverteilung aus den Rohdaten erfolgte unter Anwendung der Mie-Theorie sowie unter Annahme einer sphärischen Gestalt der Partikel. Für die Siliconölemulsionen wurde ein realer Brechungsindex der Partikel von 1,40
(Wacker-Chemie GmbH. Produktinformation - Wacker Siliconöle AK. 2006) zur Berechnung eingesetzt. Die zu charakterisierenden Proben wurden für die Messung mit entmineralisiertem Wasser verdünnt. Es wurden jeweils 6-8 Messungen über einen Zeitraum von je 90 Sekunden durchgeführt, deren Werte anschließend gemittelt wurden. Als Messparameter der volumenbezogenen Verteilung wurden zur Auswertung der Mean (arithmetisches Mittel), der Median (D50- Wert, Zentralwert) sowie der D99-Wert (Durchmesser bei 99 % der Durchgangssumme) herangezogen.
Vorzugsweise sind erfindungsgemäße Emulsionen lecithinfrei und/oder frei von hydrophober Kieselsäure.
Endogene Erkrankungen können beispielsweise durch eine Immunschwäche, Autoimmunreaktion, oder andere nicht klar definierbare Ursachen hervorgerufene Erkrankungen der Nase sein.
Durch exogene Ursachen hervorgerufene Erkrankungen können beispielsweise solche sein, die durch Infektionen, beispielsweise durch Bakterien, Pilze oder Viren, oder Allergene, wie Stäube oder Pollen, hervorgerufen werden.
Mischformen mit endogener und exogener Komponente sind dabei ebenfalls umfasst.
Unter „Nasale Erkrankungen" oder „Erkrankungen der Nase" ist insbesondere Rhinitis zu verstehen, vor allem Allergische Rhinitis (Rhinitis allergica) , virale oder bakterielle oder durch Pilze hervorgerufene (allgemeiner infektiöse) Rhinitis, wie zum Beispiel Rhinitis acuta, oder ferner Rhinitis atrophicans („Stinknase"), Rhinitis sicca, hypertrophische Rhinitis (Rhinitis hypertrophica ) , Rhinitis vasomotorica , Rhinitis pseudomembranacea , Rhinitis medicamentosa oder chronische Rhinitis, oder zwei oder mehr davon. Erkrankungen der Nasenschleimhaut beinhalten alle (endogenen oder exogenen) Rhinitiden, wie auch Pollinosis.
Die intranasale Anwendung ist bei einem Säugetier, insbesondere einem Menschen, insbesondere einem Säugetier oder Men- sehen, das/der einer solchen Behandlung bedarf, vorgesehen.
Die Herstellung erfindungsgemäß verwendbarer Siliconöl- emulsionen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, z.B. wie in DE 103 26 188 beschrieben, durch Homogenisation unter An- wendung hoher Schwerkräfte nach Zugabe aller Bestandteile (ggf. auch von Wirkstoffen), insbesondere nach Zugabe der Emulgatoren zum wässrigen Medium in einem ersten Schritt unter Lösen oder Dispergieren; oder unter Zugabe des Emulgators (z.B. im Falle von Span® 80) zur öligen Phase; und in beiden Fällen anschließender Vereinigung der wässrigen und der öligen Phase und Vor-Homogenisation mittels einer üblichen Rührers, eine Kolloidmühle, durch Ultrabeschallung oder mittels einer Zahnkranzdispergiermaschine , die nach dem Rotor-Stator- Prinzip arbeitet (z.B. Ultra-Turrax® T8, IKA-Werke GmbH & Co KG, D-Staufen) zu einer Voremulsion und anschließende Hoch- druckhomogenisation, z.B. mittels eines Hochdruckhomogenisators, insbesondere mittels eines Ringspalthomogenisators , z.B. MicroLab 40 Homogenisator (APV-Gaulin, D-Lübeck) oder Microfluidizer™ (Microfluidics , USA) durch Pressen durch einen engen Ringspalt, vorzugsweise unter einem Druck von 100 bis 1400 bar und gewünschtenfalls unter mehrfacher, z.B. 3- bis 10-facher Wiederholung.
Gewünschtenfalls oder falls für die Haltbarkeit erforderlich werden die Emulsionen dann sterilisiert, beispielsweise auto- klaviert. Entsprechende Herstellungsverfahren sind in der DE 103 26 188 AI beschrieben, die hier durch Bezugnahme aufgenommen wird.
Die Anreicherung mit Sauerstoff erfolgt gewünschtenfalls wie in der EP 2 151 242 A2 beschrieben. Der Sauerstoff wird physikalisch gelöst, beispielsweise durch die Äquilibrierung der wässrigen Emulsion von Methylpolysiloxan mit gasförmigem Sauerstoff unmittelbar vor der Konfektionierung, oder durch Begasung der Verwendungslösung nach der Konfektionierung oder unmittelbar vor der Einnahme des Präparats. Hierzu sind ent¬ sprechend ausgestattete Applikatoren geeignet, beispielsweise eine in die Arzneimittelverpackung eingearbeitete Gaspatrone mit Dosierungsautomatik.
Bei der Verwendung von oberflächenaktiviertem Dimeticon, welches in gasdichte Behälter eingehüllt ist, kann die Sauerstoffbindung bereits vor der Einfüllung in die entsprechende Darreichungsform mit dem Öl erfolgen. Auch die Zumischung von 0,5-2% Wasserstoffperoxidlösung oder von Sauerstoff speichernden Verbindungen, wie Häm-Proteinen oder Perfluorcarbo- nen, ist möglich. Die bevorzugte Arzneiform ist jedoch die wässrige Emulsion der Dimeticone. Hier wird bereits während der Zubereitung der Emulsion Sauerstoffgesättigtes Dimeticon verwendet. Der erste Emulgierungsschritt ist mit einer intensiven Vermischung eines bevorzugt pflanzlichen Emulgators mit der Ölphase und der nachfolgenden Einarbeitung in die wässrige Phase verbunden, in der auch Ultraschallapplikationen und Temperaturerhöhungen zur Emulgationsverbesserung benutzt werden. Es sollte sichergestellt werden, dass die Emulgierung unter Sauerstoffatmosphäre durchgeführt wird. Dadurch ist gewährleistet, dass eine maximale physikalische Bindung von Sauerstoff in die Dimeticonketten erfolgt. Der Gehalt an Sauerstoff sollte vorzugsweise mindestens 2%, berechnet auf den Polysiloxananteil der Lösung, betragen. Die maximale Bindung ist bei etwa 7-8 Gewichts-% Sauerstoff bezogen auf den Ölanteil erreicht. Somit haben sauerstoffhaltige Emulsionen vorzugsweise, bezogen auf den Siliconanteil, vorzugsweise einen Gehalt an gebundenem Sauersoff von 1 bis 8, z.B. von 6 bis 8 oder insbesndere von 7 bis 8 Gew.-%. Die Sauerstoffbindung in der öligen Phase ist relativ stabil und der Sauerstoff wird nicht mit dem umgebenden Emulsionsträger (wässriges Medium) ausgetauscht. Die SauerStoffmoleküle werden spezifisch an den Polysiloxananteil angereichert assoziativ gebunden. Die spezifische Bindung (ohne dass dies limitierend sein soll) wird dabei vermutlich derart erreicht, dass die Alkyl- bzw. Methylreste an den jeweiligen freien Si- Valenzen gebunden sind, Molekül" klammern" für die Sauerstoffmoleküle bilden, da sie starr angeordnet eine schwach negative Ladungsoberfläche besitzen, an die leicht positiv geladene Sauerstoffmoleküle andocken bzw. angelagert werden können.
Die Oxygenierung kann beispielsweise mittels Sauerstoff (z.B. aus Druckflaschen) in druckfesten Behältnissen (z.B. 2 bis 40 1 oder mehr) , in denen sich die Emulsionen befinden, erfolgen vorzugsweise unter erhöhtem Druck, beispielsweise von 2 bis 10 atm, wie insbesondere bei 2,5 bis 5 atm, über eine Zuleitung, vorzugsweise eine Fritte, eingeleitet und unter Rühren, z.B. während 0,5 bis 2 Stunden, unter Äquilibrierung beispielsweise bei Raumtemperatur.
Eine erfindungsgemäßes Verfahren oder eine erfindungsgemäße Methode zur Behandlung beinhaltet insbesondere die intranasale Verabreichung einer nasalen Formulierung bzw. erfindungsgemäß zu verwendenden Emulsion von Siliconöl an ein Säugetier, insbesondere einen Menschen, beispielsweise als Tropfen oder als Nasenspray oder mittels Inhalator. Mögliche Dosierungen der Dimethicon-Lösungen liegen dabei beispielsweise im Bereich von 0,1 bis 5, insbesondere 0,2 bis 2 ml einer (z.B. 1 bis 10 Gew.-%igen) (insbesondere Dimethiocon-) Emulsion pro Tag, in der Regel mindestens in zwei Teilmengen von 0,1 bis 1 ml oder bei häufigerer Anwendung, die 0,01 bis 5 mg, z.B. 0,1 bis 2 mg Xylomethazonin oder Oxymetazolin in Lösung enthalten können.
Die Formulierungen zur intranasalen Anwendung können dabei als Emulsionen in Tuben (analog einer Lotion oder als Nasensalbe) oder anderen Behältnissen, vorzugsweise in Form von Nasentropfen, beispielsweise Fläschchen mit Pipetten, oder insbesondere als Nasenspray beispielsweise in Sprayfläschchen oder anderen Verpackungseinheiten vorgesehen sein, oder als beispielsweise Kapseln für aerosolbildende (fein vernebelnde) Inhalatoren.
Bereits die Siliconölemulsion als solche ermöglicht eine Behandlung nasaler Erkrankungen, doch kann sie zusätzlich ein oder mehrere für die Behandlung nasaler Erkrankungen (= Er- krankungen der Nase, insbesondere der Nasenschleimhaut) übliche Wirkstoffe enthalten.
Die Wirkung der Siliconölemulsionen ohne weiteren Wirkstoff ist dabei, ohne dass dies eine abschließende Interpretation des Wirkmechanismus darstellen soll, möglicherweise auf eine Ausbreitung (Spreitung) des Siliconöls auf der Nasenschleimhaut unter Filmbildung (Ausbildung einer dünnen siliconölbasierten Schutzschicht) zurückzuführen. Daneben oder alternativ können auch direkte beispielsweise antimikrobielle Wirkungen eine Rolle spielen. Ist zusätzlich Sauerstoff einhalten, ist eine weiter verbesserte Wirkung der Siliconöle, ohne dass dies eine abschließende Interpretation sein soll, möglicherweise auf eine oxi- dative Wirkung des auf der Nasenschleimhaut angereicherten Sauerstoffs zurückzuführen, der einerseits mit Komponenten von Pathogenen reagieren kann, andererseits die Abwehrmechanismen von Zellen der Nasenschleimhaut verstärken könnte.
Eine verbesserte Wirkung von für die Behandlung nasaler Erkrankungen üblichen Wirkstoffen wird durch die erfindungsgemäß verwendeten Siliconölemulsionen möglich, da zum einen die Wirkstoffe durch die Filmbildung länger in direktem Kontakt mit der Nasenschleimhaut gehalten werden können, zum anderen auch bei Verminderung der Dosierung der Wirkstoffe gegenüber die Wirkstoffe enthaltenden üblichen nasalen Therapeutika wegen einer Anreicherung (insbesondere lipophiler) Wirkstoffe an den Siliconöltröpfchen der Emulsion diese in besonders konzentrierter Form der Nasenschleimhaut zugeführt werden können.
Beispiele für mögliche Wirkstoffe:
Antiphlogistika, wie Glukokortikoide, z.B. Prednisolon, Pred¬ nison, Methylprednison, Budesonid, Flunisolid, Fluocortinbutyl, Fluticason-17-propionat , Mometason Furoat, Beta- methason, Hydrocortison, Aminosalicylate , wie Sulfasalazin, Mesalazin, Olsalazin oder Balsalazid,
Antipyretica ,
Antibiotika,
Vasodilatoren,
Enzyme ,
Antikörper,
Secretolytica,
Mucolytica, -Sympathicometica (insbesondere Phenylephrin, Ephedrin, Tetryzolin, Naphazolin, Oxymetozolin, Xylometazolin oder Tramazolin) , oder Indanazolin, Etilefrin, Fenoxazolin,
Antihistamine, wie Azelastin, Levocabastin, Cetirizin, Lora- tidin, Terfenadin oder Fexofenadin;
Leukotrienantagonisten, wie Prankulast, Zafirlukast oder Mon- telukast;
ß2-Sympathomimetica;
Mastzellstabilisatoren, wie Cromoglicinsäure oder deren Sal- ze, insbesondere Natriumcromoglykat,
Ätherische Öle,
oder dergleichen,
pharmazeutisch annehmbare Salze davon (sofern salzbildende Gruppen vorliegen) , oder Kombinationen von zwei oder mehr der genannten Wirkstoffe. Besonders bevorzugt sind Oxymetazolin und insbesondere Xylometazolin.
Salze sind in erster Linie übliche pharmazeutisch verwendbare Salze, z.B. (im Falle des Vorliegens von basischen salzbildenden Gruppen, wie primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen) Säureadditionssalze; oder (im Falle des Vorliegens von sauren Gruppen, wie -COOH oder -SO3H, Salze mit Basen, wie Besonders bevorzugt sind α-Sympathicometica, insbesondere Oxymetazolin (ganz besonders bevorzugt), Xylomethazolin (ganz besonders bevorzugt) oder Naphazolin, einzeln oder zu mehreren . Der Gewichtsanteil solcher Wirkstoffe liegt beispielsweise, bezogen auf die Gesamtformulierung, bei 0.01 bis 10 Gew. - ^vorzugsweise von 0.05 bis 4 Gew.-%.
Die Erfindung betrifft auch die in den Ansprüchen und der Zusammenfassung beschriebenen Erfindungsgegenstände, die hier durch Bezugnahme aufgenommen werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration der Erfindung, ohne ihren Umfang einzuschränken:
Beispiel 1: Herstellung einer Nasenformulierung:
Herstellung einer oxygenierten Silikonölemulsion :
Zu 75 ml Aqua dest. werden tröpfchenweise 20 ml Siliconöl M 500 MC (Wacker Chemie GmbH) und 500 ml Poloxamer 188 (Lutrol®, BASF, Ludwigshafen, Deuschland) in einem Ultraturrax® 4 x bei Stufe 8 über 5 min grob homogenisiert und anschließend in einem Hochdruckhomogenisator (Yonekura K, Hayakawa K, Kawaguchi M, Kato T. Preparation of stable silicone oil emulsions in the presence of hydroxypropyl methyl cellulose. Langmuir 1998;14:3145-3148) zu einer gebrauchsfertigen stabilen Silikonölemulsion verarbeitet. Nach einstündiger Lagerung und Qualitätskontrolle (Tröpfchengröße, Oberflächenaktivität) wird die Emulsion in eine sterile 100-ml-Glasflasche mit . Schraubverschluss , der eine PE-Kunststoffkapillare (innerer Durchmesser 5 mm) von 5 cm Länge trägt, eingebracht und gasdicht verschlossen. Die Kapillare wird mit einem PTE-Schlauch an eine Conoxia®- Druckflasche (Linde AG, Pullach, Deutschland) mit Reduzierventil angeschlossen und für 60 min bei 4 atm. begast bei Raumtemperatur. Während der Begasung wird zwei- bis dreimal via Schraubverschluss eine geringe Menge des überstehenden Gasdoms abgelassen, um möglichst alle aus dem Silikonöl dort eventuell noch vorhandenen
Fremdgasbeimischungen zu entfernen. Anschließend steht die oxygenierte Silikonölemulsion zur weiteren Verwendung bereit.
Herstellung einer Stammlösung von Oxymetazolin bzw. Xylomethazolin: 500 mg Oxymetazolin oder Xylomethacin (Sigma- Aldrich, München, Deutschland) reinst werden in 250 ml Aqua dest. gelöst und unter leichter Erwärmung und intensivem Rühren in sterilen 25 ml-Glasfläschchen verfüllt und dicht verschlossen. Bis zur Verwendung werden die Flaschen bei 4°C gelagert.
Herstellung des Schupfentherapeutikums A für die nachfolgenden Anwendungen:
In eine lo ml-Nasenapplikationseinheit (Tropfenflasche oder Sprayflasche) werden 5 ml der oxygenierten Silikonöllösung und 0,25 ml der OX/XTZ-Stammlösungen pippetiert und mit 4,75 ml l,8-%iger NaCL-Lösung aufgefüllt. Nach intensiver Schüttelmischphase werden die Applikationseinheiten dicht verschlossen und zur Verwendung freigegeben.
Herstellung des Schnupfentherapeutikums B für die nachfolgenden Anwendungen:
100 ml Dimeticon SE 2 MC (Wacker Chemie AG, München, Deutschland) werden in eine wie vorstehend beschriebene Glasdruckflasche verfüllt und nach dem oben beschriebenen Verfahren mit Sauerstoff begast. Sie werden analog den oben beschriebenen Schritten zu einem Schnupfentherapeutikum verarbeitet .
Beispiel 2: Anwendung an Patienten
Die Formulierung aus Beispiel 1 wurde an Patienten wie folgt exemplarisch angewendet:
Das Schnupfentherapeutikum wird nach externer Reinigung der Nase möglichst sofort mittels Applikatoreinheit
(Tropfenspender bzw. Drucksprüher ) in jedes Nasenloch (2-3 Sprühstöße bzw. 3-4 Tropfen) eingegeben unter kurzzeitigem Zusammenführen der Nasenflügel mit zwei Fingern. Nach 10 - 15 sec ist die Applikation beendet. Bei Bedarf wird wiederholt, bis der Sekretausfluß dauernd beendet ist.
Es bedeuten:
SE-2: Silikonölemulsionsbasis = Dimeticon SE 2 MC (Wacker Chemie GmbH) ( Schnupfentherapeutikum B)
XMZ = Xylomethazin
OX = Oxymetazolin
Angaben im mg (ml beziehen sich auf die Endkonzentration von OX oder XMZ im Schnupfentherapeutikum.
(A) Folgende Patienten wurden mit Sauerstoff-gesättigter SE 2-Emulsion bei verschiedenen Schnupfenformen behandelt:
Patientin 1.
J.O. 39 J. weibl. Diagnose: akuter grippaler Infekt mit Schnupfen, chronische Rhinitispatientin mit Abhängigkeitspotential) :
1. Tag 4-5 ml/h wässrig-schleimiger Ausfluß
Anwendung:
1. Behandlungstag: alle 4 h je 2 Sprühstöße SE-2/0,5 mg/ml plus OX. vor dem Schlaf je 3 Sprühstöße
2. Behandlungstag: alle 6-7 h je 2 Sprühstöße
3. Behandlungstag: alle 12 h je 2 Sprühstöße
4. Behandlungstag: morgens noch einmal je 2 Sprühstöße
5. Tag: beschwerdefrei ohne den ansonsten auftretenden zäheitrigen Ausfluss.
Selbst-Bewertung aus der jahrzehntelangen Verwendung von wässrigen Nasensprays mit 0,8-1 mg/ml OX: schnellere Abheilung ohne Residuen, freie Nebennasenhöhlen, keine Nasenostienentzündung ("rote Nase") Patientin würde immer wieder bei Schupfen die SE-2-Emulsion verwenden .
Patient 2.
J.N. 23 J. männl .
Diagnose: Rhinitis vasomotorica (Allergie gegen Hopfen- Eiweiss) massiver wäßriger Nasen-Ausfluß 10-20 min nach Ingestion des Allergens (2-3 Tempo-Taschentücher!)
Beginn der SE 2-Emulsion mit 0,5 mg/ml plus OX/Meerwasser stündlich; innerhalb von 2-3 h deutliche Verminderung des wässrigen Ausflusses, 3 mal je 12 h angewendet, völlige Sistierung ohne Schnupfen-typische Schleimhautrötung und Anschwellung, keine Tubenverlegung, keine Nasennebenhöhlen- Beteiligung .
Selbstbewertung: perfekte sofortige Antagonisierung der Schnupfenallergie, wird SE-2 NT sofort wieder anwenden, "angenehmes Mittel".
Patient 3.
P.L. 37 J. männl.
Diagnose: chronifizierter Schnupfen, mind. 3 Attacken pro Monat, Rhinitis-Mischform viral-allergisch, NT-pflichtig : OX/Meerwasser-Therapeutika, Nasenöle, Nasencremes;
Behandlung während 4 Monaten mit SE-2 OX-Emulsion:
erste 2 Monate: Kombination mit 0,5 mg/ml OX-Meerwasser; seit 2 Monaten SE-2 mit 0,25 mg/ml OX-Meerwasser augenblicklich im letzten Monat nur noch zwei subakute Schupfenanfälle mit je 1 x je 8 Stunden Sprühung, deutlich verkürzte Krankheitsepisoden: max. 2 Tage Dauer.
Selbstbewertung: sehr gute Wirksamkeit bei immer seltener werdenden Schnupfenattacken, klare Überlegenheit gegenüber handelsüblichen OTC-Produkten . Patient 4.
E.N. 71 J. weibl.
Diagnose: starker akuter Schnupfen bei Tracheobronchitis subchronica
1. Tag: sofort innerhalb von 7-8 Stunden starker eitrig-wäss- riger Nasenschleim mit Nasennebenhöhlen-Beteiligung, Trigemi- nusneuralgie und starken linksseitigen Kopfschmerzen, kommerzielle Nasensprays und -Tropfen wirkungslos.
2. -4. Tag Neo-Applikation von SE-2 /OX-salinischem Nasenpray zunächst alle 3 h, dann nach 12 h nur noch zweimal/Tag angewendet, deutlich verringertes Sprühstoß-Volumen und rasche Abheilung der begleiteten Entzündungszeichen.
Selbstbewertung: sehr gute Wirksamkeit, erstmals Heilungs¬ tendenz "bemerkt".
Patient 5:
H.R. 42 J. männl.
Diagnose: Rhinitis acuta bei Virusinfekt; bei zunächst "verstopfter Nase" durch SchleimhautSchwellung am ersten Tag plötzlich wässriger Nasenausfluß mit bis zu zehn Niesanfällen pro Stunde .
Beginn mit zunächst 3 mal je zwei Sprühstößen SE-2/0,5 mg/ml XMZ in der ersten Stunde, danach Sistieren der akuten sekretorischen Phase für mehr als 4 Stunden.
Nochmaliges Eingeben von SE-2/0,5 mg/ml XMZ, dann nur noch dreimal pro 16 h Nasentropfen benötigt, nach vier Tagen
Abheilung ohne weitere Geruchssinn-Störung.
Selbstbewertung: gute Wirksamkeit bei zunächst noch vorhandener Sekretion von vermindertem dünnflüssigem Nasenschleim, der aber 4 Stunden nach erster Sprayanwendung aufhörte. Patient 6:
C.L. 6 J. männl .
Diagnose: chronischer Schnupfen bei häufigen fieberhaften Er- kältungsattacken
Sofortige Anwendung von SE-2/0,125 mg/ml XMZ in Meerwasser bei den ersten Symptomen, Applikation (1 Sprühstoß in jedes Nasenloch früh, mittags und abends). Ergebnis: Kein Schnupfen, keine Schleimhautrötung im Nasen- Rachenraum, keine Schmerzen.
Bewertung durch die Eltern: perfekte Schnupfenprophylaxe, noch bei keinem anderen Kind-gerechten Schnupfenspray so gesehen, wird gern wieder bei nächstem Infekt verwendet.
Patient 7 :
S.N. 44 J. weibl.
Diagnose: Allergischer vasomotorischer Schnupfen bei Pollen- belastung mit Allgemeinsymptomen wie Kopfschmerzen, subfebrilen Temperaturen und Gelenkbeschwerden.
Nach starker Schleimhautschwellung in der Nase und Nasennebenhöhlen-Druckgefühls Beginn eines eitrig-schleimigen
Schnupfens und "Nasenschmerzen", deutlich zunehmend.
Verwendung von SE-2/0,25 XMZ mehrmals am Tag und 2-3 mal in der Nacht wegen Mundtrockenheit und Unmöglichkeit einer Na¬ senatmung .
Nach 3 Tagen deutlich weniger Spray-Anwendungen nötig
(zweimal/Tag), nach 5 Tagen abgeheilt.
Selbstbewertung: rasche Verminderung der sonst 7-10 Tage dauernden Allergieepisoden, sehr guter Effekt.
Patient 8: CS. 69 J weibl.
Diagnose: Immundefizitäres Syndrom mit chronischer Schnupfen- Beteiligung, nahezu permanentes Nasenlaufen mit Phasen von Nasen-Trockenheit und schleimigem Nasenausfluss .
Verwendung von SE-2/0,25 mg/ml XMZ 2 mal am Tag und einmal abends vor Nachtruhe.
Eindeutige, rasche "Abheilung" der Nasenräume ohne Auftreten von Schnupfenattacken; Anwendung über 14 Tage, danach 4-6 Wochen ohne Beschwerden.
Selbstbewertung: sehr guter Effekt, angenehme "weiche"
Sprayqualität, wird es immer wieder verwenden.
Beispiel 3: Vergleich oxygenierte und nicht oxygenierte Dimethiconemulsion - antibakterielle Wirkung auf Larynx- Zellen:
Abkürzungen: DIM: Dimeticonemulsion
OxiDIM: oxygenierte Dimeticonemulsion
HEp2-Zellen Humane epitheliale Zelllinie aus dem Larynx (Epithelioma)
In den Untersuchungen zur Wirksamkeit von verdünnten OxiDIM- Emulsionen mit unterschiedlichen Dimeticon-Kettenlängen auf das Attachment und die Internalisierung von E.-coli auf HEp- 2-Zellen wurden auch die nicht-oxygenierten 3 %igen DIM- Emulsionen untersucht. Dabei war der auffälligste Befund, dass diese DIM-Verdünnungen ausnahmslos bereits bei 1:3000 nur noch eine minimale Internalisierungshemmung zeigten.
Versuchsdurchführung: In je zwölf 25 ml- Zellzuchtflaschen wurden HEp-2-Zellen bis zum kompletten Zellrasen inkubiert, dann beim Zellkultur-Mediumwechsel wurde bei den Kontrollen und den fünf Verdünnungsstufen der 3 % igen Dimeticon- Emulsion (M500) jeweils mit vorheriger Äquilibrierung mit Conoxia (02 (+) ) bzw. ohne Begasung (-) je 5000 E.coli-B2332 (aus Kryokultur, vom Institut für Medizinische Mikrobiologie, Universitätsklinikum Jena, zur Verfügung gestellt) in 10 ml Medium hinzugefügt. Nach einer Inkubation von 24 Stunden wurde der Zellrasen mit Zellkultur-Medium gespült. Dann wurden mittels Vitalfärbung die toten Hep-2-Zellen in 4 Quadranten am Inversen Mikroskop ausgezählt. In der gleichen Weise wurden weitere zwei Tests mit 3 %-iger Dimeticon- Emulsion M1000 und M2000 durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengefasst : Bei Abgleichung auf prozentuale Internalisierung ist eine deutlich stärkere Internalisierungshemmung bei den oxygenierten Dimeticon-Emulsionen zu sehen. Die optimale Kettenlänge des Dimeticons ist im Bereich von M 1000-2000 zu definieren. Tabelle: Hemmung der Internalisierung von E. coli (B2332) in Hep 2-Zellen durch 3%-ige Dimethiconlösungen unterschiedlicher Kettenlängen (M....) mit und ohne Sauerstoff:
Ölkomponente M 500 M 1000 M 2000
Sauerstoff Ja Nein Ja Nein Ja Nein
Kontrolle 180 181 360 385 285 280
(100) (100) (100) (100) (100) (100)
1 : 2000 128 18 235 315 134 205
(71) (87) (65) (88) (47) (73)
1 : 2500 132 147 140 240 85 172
(73) (82) (39) (67) (29) (61)
1 : 3000 105 150 190 225 65 140
(58) (83) (53) (80) (23) (50)
1 : 3500 95 165 145 285 100 230 (53) (81) (40) (80) (35) (82)
1 : 4000 190 185 175 290 190 268
(106) (102) (49) (81) (67) (95)
Werte in Klammern: Kontrolle ohne Ölkomponente = 100 % bei der jeweiligen Untersuchung (M 500, M 1000, M 2000)
Durch Unterstreichen hervorgehoben sind die Werte, bei denen mit Oxygenierung eine stärkere Inhibierung gefunden wird als ohne Oxygenierung.
Die bei M 2000-OxiDIM gefundene 77 %ige Hemmung beispielsweise bei der 1:3000 Verdünnung beispielsweise war in keinem Experiment mit DIM-Emulsionen nachzuweisen (max. Hemmung: 54 % bei 1:2000 verd. 3%ige M 2000-DIM-Emulsion) .
Ergebnis: Nicht-oxygenierte DIM-Emulsionen haben einen deutlich schwächeren antibakteriellen Effekt als OxiDIM- Emulsionen .
Beispiel 4: Studie zur Wirksamkeit an menschlichen Patienten:
Folgendes Studiendesign wird eingesetzt, um die Überlegenheit einer Sauerstoff-angereicherten silikonölhaltigen Xylometa- zolin-reduzierten nasal anzuwendenden Formulierung (Gruppe 3) gegenüber Standardformulierung Xylometazolin 0,1% klinisch und die Überlegenheit Sauerstoffangereicherter gegenüber nicht Sauerstoffangereicherten silikonölhaltigen Formulierungen zu belegen:
Design :
Kontrollierte randomisierte Parallelgruppen Studie ent- sprechend GCP
Gruppen und Gruppengrösse : 4 Gruppen a 25 Teilnehmer:
1. Silikonöl
2. Silikonöl plus Sauerstoff
3. Silikonöl plus Sauerstoff plus 0,01% Xylometazolin
4. Standarddosis Xylometazolin 0,1%
Einschlusskriterien/Indikation :
Akute Rhinitis Ausschlusskriterien:
Arzneimittelbedingte Rhinitis Schwere Grunderkrankungen
Messparameter :
Nasal Peak Flow
Anzahl verwendeter Taschentücher
Symptomverbesserungen
Mess-Zeitpunkte :
0,3,7,10 Tage Ziel:
Signifikante Verkürzung der Krankheitsdauer
Signifikante Verbesserung der Symptome Bei Nicht-Unterlegenheit der physikalischen Parameter
Sicherheitsparameter :
Großes Blutbild und Blutsenkung Anfang und Ende Beispiel 5: Anwendung von oxygenierter Silikonölemulsion 2 MC 0.5 plus „Meerwasser"-Salzlösung 0.5 zur Prophylaxe von akuten viralen Rhinitiden:
Von einer Gruppe von 5 Studenten, die einen 12 stündigen Interkontinentalflug im Oktober 2014 absolvierten, benutzten 2 Teilnehmer (J.N. männl.23 Jahre und M.S. männl . 24 Jahre) vor dem Start, nach 4 und nach 8 Stunden eine Sprayapplikation des Wirkstoff-freien Nasensprays (je drei Sprühstöße in jedes Nasenloch) . Beide Sprühanwender hatten nach Flug-Ende und in den nächsten Tagen keine Symptome einer akuten oder allergischen Rhinitis. Die drei anderen Teilnehmer der Gruppenreise erkrankten innerhalb von 24 Stunden an einem leichten grippalen Infekt, subfebriler Temperatur (37,3-37,8 Grad Celsius) und akuter Rhinitis. Alle Teilnehmer benutzten diese Nasenspray-Formulierung auf dem Rückflug 3 Wochen später, keiner der Teilnehmer zeigte in der Folge Symptome einer akuten Rhinitis.

Claims

Ansprüche
Silikonölhaltige nasal anz" wendende Formulierung zur Anwendung in einem Verfahren zur intranasalen Behandlung von endogenen und/oder durch exogene Ursachen, hervorgerufenen Erkrankungen der Nase.
Silikonölhaltige Formulierung zur Behandlung nach Anspruch 1, wobei die Erkrankungen der Nase durch Bakterien, Pilze, Viren und/oder Allergene hervorgerufen sind.
Siliconhaltige Formlierung zur Behandlung nach Anspruch 1, wobei unter Erkrankung der Nase Rhinitis, vor allem Allergischer Rhinitis, infektiöser Rhinitis, ferner Rhinitis atrophicans, Rhinitis sicca, Rhinitis hypertrophica , Rhinitis vasomotorica, Rhinitis pseudomembranacea, Rhinitis medicamentosa oder chronische Rhinitis, oder zwei oder mehr davon, zu verstehen ist.
Silikonölhaltige Formulierung zur Behandlung nach Anspruch 1 oder 2 oder 3, wobei das Siliconöl bzw. die Formulierung mit Sauerstoff angereichert ist.
Silikonölhaltige Formulierung zur Behandlung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Form einer Emulsion von Siliconöl in wässrigem Medium.
Silikonölhaltige Formulierung zur Behandlung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Form einer Öl-in-Wasser- Emulsion, beinhaltend bei Raumtemperatur flüssige Polydialkylsilane in Gegenwart von ionogenen oder nichtionogenen Emulgatoren in einem wässrigen Medium.
Silikonölhaltige Formulierung zur Behandlung nach Anspruch 6, wobei die Polydialkylsilane kinematische Viskositäten im Bereich von 10 bis 5000 mm2s_1 haben und die Emulgatoren ausgewählt sind aus der Gruppe, die ionogene Emulgatoren, wie Natriumdodecylsulfat , oder vorzugsweise nichtionogene Emulgatoren, z.B. niedermolekulare nichtionogene Emulgatoren oder Blockco- polymere, wie
Macrogolglycerolricinoleate ;
Polyoxyethylensorbitanfettsäureester,
Gemische von partiellen Fettsäureestern des Sorbitols sowie seiner Anhydride mit Ölsäure;
Phospholipide ;
Blockcopolymere aus Ethylenoxid- und
Propylenoxideinheiten;
Hydroxypropylmethylcellulose ;
Silicontenside in Form von Copolymeren aus Polydimethylsilanen und organischen Glykolen oder eine durch Methanolfraktionierung gewonnene Form davon; ) Saccharoseester;
oder Mischungen von zwei oder mehr davon,
oder auch partikuläre Feststoffe, z.B. modifizierte
Siliciumdioxidpartikel,
insbesondere aus Blockcopolymeren aus Ethylenoxid- und Propylenoxideinheiten, oder ferner aus Saccharoseestern mit Stearinsäure als überwiegendem Acylanteil,
Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern, alleine oder im Gemisch mit Gemischen von partiellen Fettsäureestern des Sorbitols sowie seiner Anhydride mit Ölsäure,
Macrogolglycerolricinoleaten, und Phospholipiden, oder Mischungen von zwei oder mehr davon. beinhaltet .
Silikonölhaltige Formulierung zur Behandlung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie als wässriges Medium reines Wasser, Puffer oder Salzlösungen, oder Meerwasser beinhaltet, mit oder ohne weitere Zusätze.
Silikonölhaltige Formulierung zur Behandlung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, weiter beinhaltend mindestens einen Wirkstoff für die Behandlung nasaler Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus Antiphlogistika, wie
Glukokortikoiden, z.B. Prednisolon, Prednison,
Methylprednison, Budesonid, Flunisolid, Fluocortinbutyl,
Fluticason-17-propionat , Mometason Furoat, Betamethason,
Hydrocortison, Aminosalicylate , wie Sulfasalazin,
Mesalazin, Olsalazin oder Balsalazid,
Antipyretica ,
Antibiotika,
Vasodilatoren,
Enzymen,
Antikörpern,
Secretolytica,
Mucolytica,
α-Sympathicometica, insbesondere Phenylephrin, Ephedrin, Tetryzolin, Naphazolin, Oxymetozolin, Xylometazolin oder Tramazolin, oder Indanazolin, Etilefrin, Fenoxazolin, Antihistaminen, wie Azelastin, Levocabastin, Cetirizin, Loratidin, Terfenadin oder Fexofenadin;
Leukotrienantagonisten, wie Prankulast, Zafirlukast oder
Montelukast;
ß2-Sympathomimetica ;
Mastzellstabilisatoren, wie Cromoglicinsäure oder deren Salze, insbesondere Natriumcromoglykat,
Ätherischen Ölen,
pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon,
oder Kombinationen von zwei oder mehr der genannten Wirkstoffe .
Silikonölhaltige Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, weiter beinhaltend Oxymetazolin oder insbesondere Xylomethazolin .
Silikonölhaltige Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, herstellbar unter Verwendung eines Hochdruckhomogenisationsschrittes und gewünschtenfalls insbesondere unter Zuführung von Sauerstoff.
Verwendung einer silikonölhaltigen Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für die intranasale Anwendung zur Behandlung von endogenen und/oder durch exogene Ursachen, wie Bakterien, Pilze, Viren oder Allergene, hervorgerufenen Erkrankungen der Nase, insbesondere der Nasenschleimhaut, insbesondere Rhinitis, vor allem Allergischer Rhinitis, infektiöser Rhinitis, ferner Rhinitis atrophicans, Rhinitis sicca, Rhinitis hypertrophica, Rhinitis vasomotorica, Rhinitis pseudomembranacea, Rhinitis medicamentosa oder chronische Rhinitis, oder zwei oder mehr davon.
Verfahren oder Methode zur Behandlung von Erkrankungen der Nase, insbesondere der Nasenschleimhaut, umfassend die nasale Verabreichung einer silikonölhaltigen Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 an ein Säugetier, insbesondere einen Menschen, insbesondere der einer solchen Behandlung bedarf, in einer gegen die genannten Erkrankungen der Nase wirksamen Menge.
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