MXPA06010486A

MXPA06010486A - Compuesto de pirazolo-[3,4-b]-piridina, y su uso como un inhibidor de pde4

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Publication number: MXPA06010486A
Application number: MXPA/A/2006/010486A
Authority: MX
Inventors: Mary Cook Caroline; David Edlin Christopher; Redpath Johnson Martin; Spencer Jones Paul; Benjamin Christensen Siegfried; Benjamin Christensen Siegfried Iv; Kristian Lindvall Mika; Pyarali Sayani Amyn; Trivedi Naimisha; Trottet Lionel
Original assignee: Benjamin Christensen Siegfried Iv; Mary Cook Caroline; David Edlin Christopher; Glaxo Group Limited; Redpath Johnson Martin; Spencer Jones Paul; Kristian Lindvall Mika; Pyarali Sayani Amyn; Trivedi Naimisha; Trottet Lionel
Priority date: 2004-03-16
Filing date: 2006-09-14
Publication date: 2007-04-20

Abstract

La invención proporciona la 4-{[1-(amino-carbonil) -4-piperidinil]-amino}-N-[(3, 4-dimetil-fenil) -metil]-1-etil- 1H-pirazolo-[3, 4-b]-piridin-5 -carboxamida, la cual es el compuestos de la Fórmula (I), o una sal del mismo. (Ver Fórmula (I)). La invención también proporciona el uso de este compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo IV (PDE4), por ejemplo en el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad inflamatoria y/o alérgica, deterioro cognoscitivo, o depresión en un mamífero. En particular, la invención proporciona el uso del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable en el tratamiento y/o profilaxis de dermatitis atópica en un mamífero, por ejemplo mediante su administración tópica externa al mamífero, tal como un ser humano. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen este compuesto o sal, en particular adecuadas para administración tópica externa.

Description

COMPUESTO DE PIRAZOLO-r3.4-B1-PIRIDINA. Y SU USO COMO UN INHIBIDOR DE PDE4 La presente invención se refiere a un compuesto de pirazolo- [3,4-b]-piridina ó una sal del mismo, a procesos para su preparación, a intermediarios que se pueden utilizar en estos procesos, y a composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto o la sal. La invención también se refiere al compuesto de pirazolo-[3,4-b]-. piridina o una sal del mismo en terapia, por ejemplo como un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo IV (PDE4), y/o para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, artritis reumatoide, rinitis alérgica, psoriasis, o dermatitis atópica. La invención se refiere en particular al uso tópico externo, por ejemplo al uso tópico en la piel , del compuesto o la sal en el tratamiento y/o profilaxis de dermatitis atópica en un mamífero, tal como un ser humano. Antecedentes de la I nvención Las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US 3,979 ,399 , US 3 ,840,546, y US 3,966,746 (E. R. Squibb & Sons) dan a conocer derivados de 4-amino de las pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxamidas, en donde el grupo 4-amino, N R3R , puede ser un grupo amino acíclico, en donde R3 y R4 pueden ser cada uno hidrógeno, alquilo inferior (por ejemplo, butilo), fenilo, etc. ; N R3R4 puede ser de una manera alternativa un grupo heterocíclico de 3 a 6 m iembros, tal com o pirrolidino, piperidino, y piperazino. Los com puestos se dan a conocer como depresores del sistem a nervioso central, útiles como agentes atarácticos, analgésicos, e hipotensivos. Las Patentes de los Estados U nidos de N orteamérica N úmeros U S 3,925 , 388 , U S 3,856,799, U S 3 ,833,594, y U S 3,755, 340 (E . R.

Squibb & Sons) dan a conocer derivados de 4-am ino de los ácidos y esteres pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxílicos. El grupo 4-amino, N R3R4, puede ser un grupo amino acíclico, en donde R3 y R4 pueden ser cada uno hidrógeno, alquilo inferior (por ejemplo, butilo), fenilo, etc. ; N R3R puede ser de una manera alternativa un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, en donde está presente un átomo de nitrógeno adicional, tal como pirrolidino, piperidino, pirazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, o piperazinilo. Los compuestos se mencionan como depresores del sistema nervioso central útiles como agentes atarácticos o tranquilizantes, por tener actividades antiinflamatorias y analgésicas. Los compuestos se mencionan por aumentar la concentración ¡ntracelular de adenosina-3',5'-monofosfato cíclico, y por aliviar los síntomas de asma. H . Hoehn y colaboradores, J. Heterocycl. Chem., 1972, 9(2), 235-253, dan a conocer una serie de derivados del ácido 1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxílico con sustituyentes de 4-hidroxilo, 4-cloro, 4-alcoxilo, 4-hidrazino, y 4-amino. En el mismo se da a conocer el 4-(n-butil-amino)-1 -etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo; este compuesto es el cartazolato. El compuesto de tracazolato, 4-(n-butil-amino)-1 -etil-6-metil- 1 H-pirazolo-[3,4-b]-pirid in-5-carboxilato de etilo, se conoce como un agente ansiolítico (por ejem plo, ver J . B . Patel y colaboradores, Eur. J. Pharmacol. 1 982, 78, 323). Otros esteres y amidas del ácido 4- (N H2 ó NH-alquilo)- 1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxílico 1 - sustituido, se dan a conocer como agentes ansiol íticos potenciales en T. M. Bare y colaboradores, J. Med. Chem. , 1989, 32, 2561 -2573.

Las Patentes N úmeros CA 100341 9, CH 553,799 y T. Denzel, Archiv der Pharmazie, 1974, 307(3), 1 77-1 86, dan a conocer las 1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridinas 4,5-disustituidas, insustituidas en la posición 1 . La Solicitud de Patente Abierta Japonesa Número JP-2002-20386-A (Ono Yakuhin Kogyo KK), publicada el 23 de enero de 2002, da a conocer compuestos de pirazolo-piridina de la siguiente fórmula: en donde R1 denota: 1 ) un grupo -OR6, 2) un grupo -SR7, 3) un grupo alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, 4) un grupo nitro, 5) un grupo ciano, 6) un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido por un grupo hidroxilo, o un grupo alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, 7) un grupo fenilo, 8) un grupo -C(O)R8, 9) un grupo -SO2N R9R10, 1 0) un grupo -N R11SO2R12, 1 1 ) un grupo -N R13C(O)R14, ó 12) un grupo -CH = NR15. R6 y R7 denotan: i) un átomo de hidrógeno, ii) un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ¡ii) un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con un grupo alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, iv) un grupo trihalometilo, v) un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, vi) un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un grupo fenilo , ó vii) un heteroanillo mono-, di-, ó tri-cíclico de 3 a 15 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, de 1 a 3 átomos de oxígeno, y/o de 1 a 3 átomos de azufre. R2 denota: 1 ) un átomo de hidrógeno, o . 2) un grupo alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono. R3 denota: 1 ) un átomo de hidrógeno, ó 2) un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. R4 denota: 1 ) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, 3) un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, 4) un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, 5) un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, o 6) un heteroanillo mono-, di-, ó tri-cíclico de 3 a 1 5 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, de 1 a 3 átomos de oxígeno, y/o de 1 a 3 átomos de azufre. R5 denota: 1 ) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, 3) un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, 4) un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, ó 5) un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 3 sustituyentes. En el grupo R3, se prefiere un átomo de hidrógeno. En el grupo R4, se prefieren metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclope?tilo. Los compuestos de la Patente J aponesa N úmero J P-2002-20386-A se mencionan por tener una actividad inhibidora de P D E4 , y por ser útiles en la prevención y/o el tratam iento de enfermedades inflam atorias y de m uchas otras enferm edades. Las 1 ,3-dimetil-4-(aril-am ¡no)-pirazolo-[3 ,4-b]-p¡ridinas con un sustituyente 5-C(0) N H2 similares o idénticas a aquéllas de la Patente Japonesa N úmero J P-2002-20386-A, se dieron a conocer como inhibidores de PDE4 oralmente activos, por los autores de Ono Pharmaceutical Co. en: H. Ochiai y colaboradores, Bioorg. Med. Chem. Lett. , publicación del 5 de enero de 2004, volumen 14(1 ), páginas 29-32 (disponible en o antes del 4 de diciembre del 2003 en la versión Web de la revista: "artículos en impresión"). Los documentos completos sobre estos y otros compuestos similares como inhibidores de PDE4 oralmente activos son: H . Ochiai y colaboradores, Bioorg. Med. Chem., 2004, 12(15), 4089-4100 (que se menciona que ha estado disponible en l ínea desde el 20 de junio del 2004), y H . Ochiai y colaboradores, Chem. Pharm. Bull. , 2004, 52(9), 1098-1 1 04 (que se menciona que se ha publicado en línea el 15 de junio de 2004). La Patente Europea Número EP 0,076, 035 A1 (ICI Americas) da a conocer derivados de pirazolo-[3,4-b]-piridina como depresores del sistema nervioso central, útiles como tranquilizantes o como agentes atarácticos para el alivio de ansiedad y estados de tensión. J. W. Daly y colaboradores, Med. Chem. Res., 1994, 4, 293- 306, y D . S hi y colaborad ores, Drug Development Research, 1997, 42, 41 -56, dan a conocer una serie de derivados de ácido 1 H- pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxílico 4-(amino)-sustituido, incluyendo el 4-ciclopentil-amino- 1 -metil-1 H-pirazolo-f3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo, y sus afinidades y actividades antagonistas en los receptores de adenosina A-¡ y A2A, y el último documento da a conocer sus afinidades en diferentes sitios de enlace del canal del receptor de GABAA. S. Schenone y colaboradores, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 , 1 1 , 2529-2531 , y F. Bondavalli y colaboradores, J- Med. Chem. , 2002, Volumen 45 (Publicación del 22, 24 de octubre de 2002, alegadamente publicada en la Web el 09/24/2002) , páginas 4875-4887, dan a conocer una serie de etil-ésteres del ácido 4-amino- 1 -(2-cloro-2-fenil-etil)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxílico como ligandos del receptor de adenosina A-, . La Publicación I nternacional N úmero WO 02/060900 A2, parece dar a conocer, como antagonistas de MCP-1 para el tratamiento de trastornos o enfermedades alérgicas, inflamatorias, o autoinmunes, una serie de compuestos heterocíclicos bicíclicos con un sustituyente-C(O)-N R4-C(O)-N R5R6, incluyendo las ¡soxazolo-[5,4-b]-piridinas y las 1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridinas (denominadas como pirazolo-[5,4-b]-piridinas) , con el grupo -C(O)-N R -C(O)-N R5R6 como el sustituyente 5, y opcionalmente sustituidas en las posiciones 1 , 3, 4, y/o 6. Se alega que los compuestos heterocíclicos bicíclicos con un sustituyente-C(O) N H2 en lugar del sustituyente -C(O)-N R4-C(O)-N R5R6, se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/060900 com o interm ediarios en la síntesis de los com puestos sustituidos por -C (0)-N R4-C(O)-NR5R6. Ver también la Publicación Internacional N úmero WO 02/081463 A1 para conocer antagonistas de MCP-1 similares. La Publicación Internacional Número WO 00/15222 (Bristol- Myers Squibb) da a conocer, entre otras, las pirazolo-[3,4-b]- piridinas, que tienen, entre otras cosas, un grupo C(O)-X1 en la posición 5, y un grupo E-, en la posición 4 del sistema del anillo. Entre otras cosas, por ejemplo, ^ puede ser -OR9, -N (R9)(R-?0) ó -N(R5)(-A2-R2) , y E T puede ser, por ejemplo, -N H-A^cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por - N H-AL Ó -N H-Ai-heterociclo; en donde A-, es un puente de alquileno o de alquileno sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, y A2 puede ser, por ejemplo, un enlace directo, o un puente de alquileno o de alquileno sustituido de 1 a 1 0 átomos de carbono. Se da a conocer que los compuestos son útiles como inhibidores de la fosfodiesterasa cGM P, en especial PDE tipo V, y en el tratamiento de diferentes condiciones asociadas con cGMP, tales como disfunción eréctil. Parece que en la Publicación Internacional N úmero WO 00/1 5222, no se dan a conocer compuestos con un grupo cicloalq uilo o heterociclo directamente unido a -N H- en la posición 4 del sistema de anillo de pirazolo-[3,4-b]-piridina, y/o, que tengan una actividad inhibidora de PDE4. G. Yu y colaboradores, J. Med Chem. , 2001 , 44, 1025-1027, dan a conocer algunas 4-[(3-cloro-4-metoxi-bencil)-amino]-pirazolo-piridin-5-carboxamidas como inhibidores selectivos de PDE5.

H . de Mello , A . E chevarría, y colaboradores, J. Med. Chem. , 2004, 47(22), 5427-5432, que se cree que ha publicado en línea en o antes del 21 septiembre de 2004, dan a conocer los esteres 3-metil- ó 3-fenil-4-anil¡no-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxílicos como fármacos potenciales contra Leishmania. La Solicitud de Patente Pendiente Número PCT/EP2003/014867, presentada el 19 de diciembre del 2003 a nombre de Glaxo Group Limited, publicada el 8 de julio de 2004 como la Publicación I nternacional Número WO 2004/056823 A1 , da a conocer y reivindica compuestos de pirazolo-[3,4-b]-piridina o sales de los mismos, con un grupo 4-N R3R3a (R3a es de preferencia H), y con un grupo Het en la posición 5 de la pirazolo-[3,4-b]-piridina, en donde Het normalmente es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 miembros. La Solicitud de Patente Número PCT/EP2003/014867 (Publicación I nternacional N úmero WO 2004/056823 A1 ) también da a conocer el uso de estos compuestos como inhibidores de PDE4, y para el tratamiento y/o la profilaxis de, entre otras, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, o rinitis alérgica. La Solicitud de Patente Pendiente N úmero PCT/EP03/1 1 814, presentada el 12 de septiembre de 2003 a nombre de Glaxo Group Limited, publicada el 25 de marzo de 2004 como la Publicación I nternacional Número WO 2004/024728 A2, da a conocer compuestos de pirazolo-[3,4-b]-piridina, o sales de los mismos, con un grupo 4-N H R3 y un grupo 5-C(O)-X, de acuerdo con esta Fórmula (I): en donde: R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -CH2CH2OH ó -CH2CH2C?2-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; R2 es un átomo de hidrógeno (H), metilo, o fluoro-alquilo de 1 átomo de carbono; R3 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono mono-insaturado opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb), ó (ce): (aa) (bb) (ce) en donde n1 y n2 son independientemente 1 ó 2; y en donde Y es O, S, SO2, ó N R1 0; en donde R10 es un átomo de hidrógeno (H), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, CH2C(O) N H2, C(O) N H2, C(O)-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, C(O)-fluoro-alquilo de 1 átomo de carbono, ó -C(O)-CH2O-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; ó R3 es un grupo bicíclico (dd) ó (ee): (dd) (ee); y en donde X es NR4R5 u OR5a. En la Solicitud de Patente Número PCT/EP03/11814 (Publicación Internacional Número WO 2004/024728 A2), R2 es un átomo de hidrógeno (H); alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono; ó alquilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido por un sustituyente R11. En la Solicitud de Patente Número PCT/EP03/11814 (Publicación Internacional Número WO 2004/024728 A2), R5 puede ser: un átomo de hidrógeno (H); alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; fluoro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; -(CH2)n4-cicloalqu¡lo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, en la fracción -(CH2)„4, o en la fracción de cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, por un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, en donde n4 es 1, 2, ó 3; alquilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido por uno o dos sustituyentes independientes R11; -(CH2)n11-C(O)R16; -(CH2)n12-C(O)NR12R13; -CHR19-C(O)NR 2R13; -(CH2)n12-C(O)OR16; -(CH2)n12-C(O)OH; -CHR19-C(O)OR16; -CHR19C(O)OH; -(CH2)n12-SO2-NR12R13; -(CH2)n12-SO2R16; ó -(CH2)n12-CN; -(CH2)n13-Het; o fenilo opcionalmente sustituido. De una manera alternativa, en la Solicitud de Patente Número PCT/E P03/1 1 814 (P ublicación Internacional N úm ero WO 2004/ 024728 A2), R5 puede tener la sub-fórmula (x), (y), (y1 ), ó (z): (x) (y) (yi ) (z) en donde, en la sub-fórmula (x), n = 0, 1 , ó 2; en la sub-fórmula (y) y (y1 ) . m = 1 ó 2; y en la sub-fórmula (z) , r = 0, 1 , ó 2; y en donde, en las sub-fórmulas (x) y (y) y (y1 ), ninguno, uno, o dos de A, B, D, E, y F, son' independientemente nitrógeno u óxido de nitrógeno (N+-O") , en el entendido de que no más de uno de A, B, D, E, y F es óxido de nitrógeno, y los restantes de A, B, D, E, y F son independientemente CH ó CR6; y en el entendido de que, cuando n es 0 en la sub-fórmula (x), entonces uno o dos de A, B, D, E, y F son independientemente nitrógeno u óxido de nitrógeno (N+-O") , y no más de uno de A, B, D, E, y F es óxido de nitrógeno . En la Solicitud de Patente PCT/EP03/1 1814 (Publicación Internacional Número WO 2004/024728 A2) , cada R6, independientemente de cualquier otro R6 presente es: un átomo de halógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de. carbono; fluoro-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono; cicloalquiloxilo de 3 a 6 átomos de carbono; -C(O)R16a; -C(O)OR30; -S(O)2-R16a; R16a-S(O)2-NR15a-; R7R8N-S(O)2-; alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-C(O)-R15aN-S(O)2-; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-S(O)-; Ph-S(O)-; R7R8N-CO-; -N R15-C(O) R16; R7R8N ; OH ; alcoxi-metilo de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxi-etilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-S(O)2-CH2-; R7R8N-S(O)2-CH2-; alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-S(O)2-NR15a-CH2; -CH2-OH; -CH2CH2-OH; -CH2- N R7R8; -CH2-CH2-N R7R8; -CH2-C(O)OR30; -CH2-C(O)-N R7R8; -CH2- N R 5a-C(O)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; -(CH2)n 14-Het\ en donde n14 es 0 ó 1 ; ciano (CN); Ar5b; o fenilo, piridinilo, o pirimidinilo, en donde el fenilo, piridinilo, o pirimidinilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos por uno o dos de flúor, cloro, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoro-alquilo de 1 átomo de carbono, alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, o fluoro-alcoxilo de 1 átomo de carbono; o dos R6 adyacentes tomados juntos pueden ser -O-(CMe2)-O- u -O-(CH2)n 14-O-, en donde n14 es 1 ó 2. Los compuestos de pirazolo-[3,4-b]-piridina de la Fórmula (I), y las sales de los mismos, dados a conocer en la Solicitud de Patente N úmero PCT/EP03/1 1 814 (Publicación Internacional Número WO 2004/024728 A2) , se dan a conocer como inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE4) , y por ser útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de una variedad de enfermedades/condiciones, en especial enfermedades inflamatorias y/o alérgicas en mamíferos, tales como seres humanos, por ejemplo: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (por ejemplo, bronquitis crónica y/o enfisema), dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, granuloma eosinofílico, psoriasis, artritis reumatoide, choque séptico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión del miocardio y del cerebro, glomerulonefritis crónica, choque endotóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, esclerosis múltiple, deterioro cognoscitivo (por ejemplo, en un trastorno neurológico), depresión, o dolor. La Solicitud de Patente Número PCT/EP03/11814 (Publicación Internacional Número WO 2004/024278 A2) menciona que los compuestos de la Fórmula (I) y/o sus composiciones farmacéuticas, se pueden administrar mediante administración oral, parenteral, inhalada (tópicamente al pulmón), o nasal. Sin embargo, no se da a conocer el uso de los compuestos de pirazolo-[3,4-b]-piridina mediante administración tópica externa. También, la Solicitud de Patente Número PCT/EP03/11814 (Publicación Internacional Número WO 2004/024278 A2), no da a conocer compuestos específicos de pirazolo-[3,4-b]-piridina que tengan un grupo NHR3 en la posición 4, en donde R3 sea un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb), ó (ce), y en donde Y sea NR10, en donde R10 es C(O)NH2. La Publicación Internacional Número WO 2004/024278 se ha revisado, y la Publicación Internacional Número WO 2004/056823 se menciona en Expert Opin. Ther. Patents, 2005 (edición de enero), 15(1), 111-114. La Invención Ahora hemos descubierto un nuevo compuesto de pirazolo-[3,4-b]-piridina que, de acuerdo con las mediciones actuales, es un potente inhibidor de la enzima fosfodiesterasa tipo IV (PDE4), subtipos B (PDE4B) y D (PDE4D), que inhibe la PDE4 en un ensayo de sangre entera (WB), y que parece inhibir la enzima PDE4B más fuertemente de lo que inhibe las enzimas PDE3 ó PDE5. A partir de una prueba preliminar, el compuesto parece ser capaz de utilizarse mediante administración tópica externa en el tratamiento y/o la profilaxis de dermatitis atópica: el compuesto (como una base libre) parece reducir la inflamación en un modelo de cerdo que induce una lesión inflamatoria de la piel, que se cree que es generalmente similar a la que se presenta en la dermatitis atópica. Por consiguiente, la presente invención proporciona la 4-{[1-(amino-carbonil)-4-piperidinil]-amino}-N-[(3,4-dimetil-fenil)-metil]-1-etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxam¡da o una sal de la misma, en particular una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Este compuesto o sal de la presente invención, es el compuesto de la Fórmula (I): o una sal del mismo, en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Este compuesto de la Fórmula (I) o una sal del mismo, es un compuesto de la Fórmula (IA) o una sal del mismo (en particular, una sal farm acéuticam ente aceptable del m ism o) : en donde: R1 es etilo; R2 es un átomo de hidrógeno (H) ; R3 es un grupo N-amino-carbonil-piperidinilo de la sub-fórmula (bb), que no está sustituido sobre un átomo de carbono del anillo: R4 es un átomo de hidrógeno (H) ; y R5 es (3,4-dimet¡l-fen¡l)-metilo. El compuesto de 4-{[1 -(amino-carbonil)-4-piperidinil]-am¡no}-N-[(3, 4-d imetil-fenil)-metil]-1 -etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxamida, se puede denominar de una manera alternativa como 4-{[1 -(amino-carbonil)-4-piperidinil]-amino}-5-{[(3,4-dimetil-fenil)-metil]-amino-carboni 1-1 -etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridina. En una modalidad actualmente preferida, el compuesto de la Fórmula (I) o la sal del mismo, comprende (por ejemplo, consiste esencialmente en, o es) el compuesto de la Fórmula (I) , es decir, comprende (por ejemplo, consiste esencialmente en, o es) la forma de "base libre" .

Por consiguiente, en una modalidad actualmente preferida, la ¡nvención proporciona la 4-{[1-(amino-carbonil)-4-piperidinil]-amino}- N-[(3,4-dimetil-fenil)-metil]-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5- carboxamida. Ésta es la forma de "base libre". Debido a su uso potencial en medicina, las sales del compuesto de la Fórmula (I) de preferencia son farmacéuticamente aceptables. La sal farmacéuticamente aceptable puede incluir adecuadamente (por ejemplo, puede consistir esencialmente en, o puede ser) una sal de adición de ácido. Se cree que se puede formar una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable mediante la combinación de un compuesto de la Fórmula (I) con un ácido adecuado (por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico), por ejemplo con un ácido farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, con un ácido inorgánico u orgánico) que tenga una pKa de 2 ó menos, tal como con un ácido farmacéuticamente aceptable que tenga una pKa de 1.5 ó menos. Por ejemplo, se cree que se puede formar una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable mediante la combinación de un compuesto de la Fórmula (I) con ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, p-toluen-sulfónico, bencen-sulfónico, metan-sulfónico, etan-sulfónico, o naftalen-sulfónico (tal como 2-naftalen-sulfónico). Por ejemplo, (se cree que) se puede formar una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable en un solvente adecuado, tal como en un solvente orgánico o en un solvente acuoso/orgánico mixto, para dar la sal que normalmente se aisla, por ejemplo, mediante cristalización y filtración (por ejemplo, a una gran escala), o mediante evaporación (por ejemplo, a una pequeña escala). • Por ejemplo, se cree que una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I) puede comprender (por ejemplo, puede consistir esencialmente en, o puede ser) una sal de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, p-toluen-sulfonato, bencen-sulfonato, metan-sulfonato, etan-sulfonato, o naftalen-sulfonato (por ejemplo, 2-naftalen-sulfonato). La sal puede comprender en particular (por ejemplo, puede consistir esencialmente en, o puede ser (una sal de clorhidrato (por ejemplo, la sal de monoclorhidrato) del compuesto de la Fórmula (I). Por consiguiente, en una modalidad, la invención proporciona la sal de clorhidrato (por ejemplo, la sal de monoclorhidrato) del compuesto de la Fórmula (I). Es decir, en esta modalidad, la invención proporciona el clorhidrato (por ejemplo, el onoclorhidrato) de 4-{[1-(amino-carbonil)-4-piperidiniI]-amino}-N-[(3,4-dimetil-fenil)-metil]-1-et¡l-1 H-pirazolo-[3,4-b]-pir¡din-5-carboxamida. Se pueden utilizar otras sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo en el aislamiento de los compuestos de la invención, y se incluyen dentro del alcance de esta invención. La invención incluye, dentro de su alcance, todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de las sales del compuesto de la Fórmula (I).

También se ¡ncluyen dentro del alcance de la invención, todas las formas del compuesto y/o sales de la invención, tales como solvatos, hidratos, y/o complejos. Ciertas sales incluidas en la presente invención pueden estar presentes o no como isómeros. La presente invención incluye, dentro de su alcance, todos los isómeros, incluyendo racematos, enantiómeros, y mezclas de los mismos. Algunos de los grupos incluidos en el compuesto de la Fórmula (I) o sus sales, pueden existir en una o más formas tautoméricas. La presente invención incluye, dentro de su alcance, todas estas formas tautoméricas, incluyendo mezclas. El compuesto o la sal de la ¡nvención puede estar presente en una forma aislada y/o en forma sólida. De acuerdo con una modalidad opcional de la invención, el compuesto o la sal de la invención está presente en una forma cristalina (por ejemplo, cuando menos el 90 por ciento molar del compuesto o la sal está en una forma cristalina). El compuesto de la Fórmula (I) tiene un peso molecular de aproximadamente [449 a 450]. El peso molecular se requiere aquí a aquél del compuesto en "base libre" no solvatada, es decir, excluyendo cualquier peso molecular contribuido por cualesquiera sales de adición, moléculas de solvente (por ejemplo, agua), etc. Rutas Sintéticas del Proceso Se cree que los siguientes procesos se pueden utilizar para hacer el compuesto de la Fórmula (I), que es el compuesto de la Fórm ula (IA) , com o se define anteriorm ente en la presente. R1 es etilo, R2 es H , y R3 es como se define anteriormente, en toda la memoria descriptiva. Proceso A Con el fin de formar el compuesto de la Fórmula (I), que es el compuesto de la Fórmula (IA), un ácido carboxílico de la Fórmula (I I) se puede convertir en un compuesto activado de la Fórmula (l l l) , en donde X1 = un grupo saliente que puede ser sustituido por una amina (como se define más adelante), y subsecuentemente el compuesto activado se puede hacer reaccionar con una amina de la fórmula N H R4R5' Por ejemplo, el compuesto activado (el compuesto de la Fórmula (III)) puede ser el cloruro de ácido. Éste se puede formar a partir del ácido carboxílico (I I), por ejemplo mediante la reacción con cloruro de tionilo, ya sea en un solvente orgánico, tal como cloroformo, o bien sin solvente. De una manera alternativa, el compuesto activado (el compuesto de la Fórmula (l l l)) puede ser un éster activado, en donde el grupo saliente X1 es: X, = CH ó N . El último compuesto activado de la Fórmula (lll) se puede formar a partir del ácido carboxílico (II), mediante cualquiera de: (a) Mediante la reacción del ácido carboxílico con una carbodi-imida, tal como EDC (1-etil-3-(3'-dimetil-amino-propil)- carbodi-imida), o una sal de la misma, por ejemplo la sal de clorhidrato, de preferencia seguida por la reacción del producto resultante con 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT); llevándose a cabo la reacción (a) normalmente en la presencia de un solvente (por ejemplo, anhidro), tal como dimetil-formamida (DMF) o acetonitrilo, y/o usualmente en la presencia de una base, por ejemplo una base de amina orgánica terciaria, tal como di-isopropil-etil-amina (¡Pr2NEt = DIPEA), y/o usualmente a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C), y/o, por ejemplo, bajo condiciones anhidras, o: (b) Mediante la reacción con tetrafluoro-borato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametil-uronio (TBTU), o hexafluorofosfato de O-(7-aza be nzotriazol-1-il)-N,N,N',N '-tetra metil-uro nio (HATU), en la presencia de una base, por ejemplo una base de amina orgánica terciaria, tal como di-isopropil-etil-amina (¡Pr2NEt = DIPEA), y usualmente en la presencia de un solvente, tal como dimetil-formamida (DMF) o acetonitrilo, y/o, por ejemplo, bajo condiciones anhidras, y/o usualmente a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C). Los compuestos de la Fórmula (II) se pueden preparar mediante la hidrólisis de un éster de la Fórmula (IV), en donde R7 es alquilo, tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo o etilo. Por ejemplo, este procedimiento puede involucrar la reacción del (IV) con cualquiera de: (a) Una base, por ejemplo hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o hidróxido de litio, en un solvente, por ejemplo en un solvente acuoso (por ejemplo, un solvente acuoso que comprenda una mezcla de agua y un solvente orgánico miscible en agua), tal como etanol acuoso o dioxano acoso, o (b) Un ácido, tal como ácido clorhídrico, en un solvente, por ejemplo en un solvente acuoso, tal como en dioxano acuoso: La invención también proporciona, en un aspecto, un compuesto de la Fórmula (II), y en otro aspecto, un compuesto de la Fórmula (IV), como se definen en la presente. El compuesto de la Fórmula (IV) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (IVa), o una sal del mismo (por ejemplo, la sal de clorhidrato del mismo), con un reactivo formador de urea capaz de convertir el grupo (4-piridinil)-amino del compuesto de la Fórmula (IVa), en un grupo [(1-amino-carbonil)-4-piperidinilj-amino: (IVa) (IV) El reactivo formador de urea puede ser isocianato de bencilo (seguido posteriormente por la desbencilación, por ejemplo, desbencilación reductiva), o de preferencia el reactivo formador de urea es isocianato de tri-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-sililo, tal como isocianato de tri-(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)-sililo, de preferencia isocianato de trimetil-sililo. La reacción del compuesto (IVa) o la sal del mismo, para obtener el compuesto de la Fórmula (IV) , se puede llevar a cabo en la presencia de una base, tal como N , N-di-isopropil-etil-amina (¡ Pr2N Et = DI PEA), por ejemplo en más de un equivalente molar, comparándose con el número de moles del (IVa) , o de la sal. La reacción opcionalmente se lleva a cabo a temperatura ambiente, o mediante calentamiento a reflujo. La reacción del compuesto (IVa) , o la sal del mismo, para obtener el compuesto (IV), se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, no siendo de preferencia el solvente un sistema o mezcla de solventes acuosos-orgánicos. El solvente orgánico puede ser opcionalmente tetrahidrofurano (TH F). Sin embargo, aunque el tetrahidrofurano parece funcionar al principio de una manera satisfactoria a una escala de aproximadam ente 4 gramos (ver el I nterm ediario 4, R7 = etilo, sal. de HCl del (IVa)), a primera vista parece q ue el rendimiento podría reducirse cuando se escale la reacción hacia arriba, por ejemplo hasta aproximadamente 33.5 gramos (ver la primera mitad del Intermediario 4A, R7 = etilo, sal de HCl del (IVa)) . Parece que está limitada la solubilidad de la sal de HCl del (IVa) en tetrahidrofurano. Por consiguiente, de preferencia, la reacción del compuesto (IVa) o la sal, para obtener el compuesto (IV), se lleva a cabo en un solvente orgánico solubilizante, que comprenda (por ejemplo, que consista esencialmente en, o que sea) un solvente orgánico capaz de disolver el compuesto de la Fórmula (IVa) o la sal del mismo (cualquiera que se utilice) hasta un grado sustancialmente mayor que con el tetrahidrofurano. Por ejemplo, el solvente orgánico solubilizante puede ser dicloro-metano (por ejemplo, a temperatura ambiente o a la temperatura de reflujo), o (probablemente) cloroformo. El dicloro-metano parece funcionar de una manera satisfactoria a una escala de aproximadamente 33.5 gramos, para R7 = etilo, y utilizando la sal de HCl del compuesto (IVa) (ver, por ejemplo, la segunda mitad del Intermediario 4A). (Ver también el I ntermediario 4B). En la reacción, el compuesto (IVA) o la sal del mismo, de preferencia está sustancialmente completamente en solución, en lugar de estar cuando menos parcialmente en suspensión, en el solvente orgánico. El compuesto (IVa), o la sal del mismo, se puede preparar a partir del compuesto (IVb), en donde Prot es un grupo protector de nitrógeno, tal como (terbutiloxi)-carbonilo (Boc), mediante la desprotección del grupo protector de nitrógeno. La remoción del Boc se puede efectuar mediante condiciones acidas adecuadas, tales como con cloruro de hidrógeno (por ejemplo, 4M) en 1,4-dioxano: El compuesto (IVb), en donde R7 es etilo, y Prot es Boc, se puede preparar de acuerdo con un método, por ejemplo como se describe en el Intermediario 2 ó 2A en la presente, mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (V) (ilustrada más adelante, en donde R7 = etilo), con 4-amino-1-piper¡din-carboxilato de 1,1-dimetil-etilo (por ejemplo, comercialmente disponible en AstaTech, Filadelfia, EUA). La reacción opcionalmente se lleva a cabo en la presencia de una base, tal como trietil-amina o N,N-di-¡soprbpil-etil-amina (DIPEA), y/o en un solvente orgánico, tal como acetonitrilo. La reacción puede requerir de calentamiento, por ejemplo hasta aproximadamente 60-100°C (por ejemplo, aproximadamente 80-90°C), por ejemplo durante aproximadamente 16 a 18 horas: (R ' = etilo) (en este caso, R7 es Et, y Prot es Boc) Para una preparación del compuesto de la Fórmula (V), en donde R7 es etilo, ver, por ejemplo, el I ntermediario 1 en la presente, y/o ver el Esquema 1 y el compuesto 12 en G. Yu y colaboradores, J. Med. Chem. 2001 , 44, 1025-1 027. Por consiguiente, se puede preparar un compuesto de la Fórmula (V) mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (VI) con, por ejemplo, etoximetilen-malonato de dietilo (en donde R7 = Et) , con calentamiento, seguida por la reacción con oxicloruro de fósforo, nuevamente con calentamiento (ver, por ejemplo, el Intermediario 1 posteriormente en la presente): (VI) (V) De acuerdo con una modalidad opcional alternativa del Proceso A, un compuesto de la Fórmula (IV) , en donde R7 es alquilo, tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo o etilo, se prepara opcionalmente de acuerdo con u n m étodo, por ejemplo, com o se describe en el Esquema 1 de Yu y colaboradores, J. Med. Chem, . 2001 , 44, 1 025-1 027, mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (V) con una amina de la fórmula R3N H2. La reacción opcionalmente se lleva a cabo en la presencia de una base, tal como trietil-amina ó N, N-di-isopropil-etil-amina, y/o en un solvente orgánico, tal como etanol, dioxano, o acetonitrilo. La reacción puede requerir de calentamiento, por ejemplo hasta aproximadamente 60- 1 00°C, por ejemplo hasta aproximadamente 80-90°C: (V) (iv) En otra modalidad alternativa del Proceso A, el sustituyente de 4-cloro en el compuesto de la Fórmula (V) puede ser reemplazado por un átomo de bromo o de yodo, o por otro grupo saliente adecuado que se pueda desplazar mediante una amina de la fórmula R3N H2. Por ejemplo, el grupo saliente puede ser un grupo alcoxilo-OR35, tal como -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en particular -OEt) , o un grupo -OS(O)2-R37, en donde R37 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, tal como metilo) , fl uoro-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ó fluoro-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, tal como CF3 ó C4F9), o fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos de, independientemente, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, halógeno, o alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono (tal como fenilo ó 4-metil-fenilo) . La reacción se puede llevar a cabo con o sin solvente, y puede requerir de calentamiento. Proceso B El compuesto de la Fórmula (I) , que es el compuesto de la Fórmula (IA), se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (Vll) con una amina de la fórmula R3NH2 ó una sal (por ejemplo, la sal de HCl) de la misma. La reacción de preferencia se lleva a cabo en la presencia de una base, por ejemplo una base de amina orgánica terciaria, tal como trietil-amina ó N , N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA) , y/o en un solvente orgánico, tal como etanol , tetrahidrofurano (TH F), dioxano, o acetonitrilo. La reacción puede req uerir de calentamiento, por ejemplo hasta aproximadamente 60-100°C o hasta aproximadamente 80-90°C, por ejemplo durante 8 a 72 ó 12 a 48 ó 24 a 48 horas (ver, por ejemplo, el Ejemplo 1 A en la presente) : Para un ejemplo de la preparación de la sal de HCl de la amina de la fórmula R3N H2 (clorhid rato de 4-amino-1 -piperidin- carboxam ida) , ver los Intermediarios 9 y 1 0 en la presente. Los compuestos de la Fórm u la (Vl l) se pueden preparar en un procedim iento de d os pasos (ver Bare y colaboradores, en J. Med. Chem. , 1 989, 32, 2561 -2573) . Este proceso involucra primero la reacción de un compuesto de la Fórmula (VI II) con cloruro de tionilo (u otro agente adecuado para formar un cloruro de ácido a partir de un ácido carboxílico), ya sea en un solvente orgánico, tal como cloroformo o tetrahidrofurano, o como una solución limpia, de preferencia bajo condiciones sustancialmente anhidras (por ejemplo, bajo una atmósfera de nitrógeno o de argón). Esta reacción puede requerir de calentamiento (por ejemplo, a reflujo) . El intermediario de cloruro de ácido así formado puede o no aislarse. El paso 2 involucra la reacción del intermediario de cloruro de ácido resultante con una amina de la Fórmula R4R5N H , en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano o cloroformo, y también puede involucrar el uso de una base, tal como trietil-amina o di-isopropil-etil-amina (DI PEA). Ver, por ejemplo, los Intermediarios 7 y 8 en la presente: (VI I I ) (VI I ) El compuesto de la Fórmula (VI I I) se puede preparar mediante la hidrólisis de un éster de la Fórmula (V) de acuerdo con el método descrito por Yu y colaboradores en J. Med. Chem. , 2001 , 44, 1 025- 1 027. Este procedim iento de preferen cia involucra la reacción con una base, tal com o hidróxido de sod io o h idróxido de potasio, en un solvente, por ejem plo en un solvente acuoso, tal com o etanol acuoso o dioxano acuoso: (V) (VI I I) En una modalidad alternativa del Proceso B, el sustituyente de 4-cloro en el compuesto de la Fórmula (Vl l) puede ser reemplazado por un átomo de bromo o de yodo. Proceso C Parece probable que el compuesto de la Fórmula (I) = (IA) se puede preparar de una manera alternativa mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (X) o una sal del mismo (por ejemplo, la sal de clorhidrato del mismo) con un reactivo formador de urea capaz de convertir el grupo (4-piperidinil)-amino del compuesto de la Fórmula (X), en un grupo [(1 -am¡no-carbonil)-4-piperidinil]-am¡no: El reactivo formador de urea es opcionalmente isocianato de bencilo (seguido posteriormente por la desbencilación, por ejemplo la desbencilación reductiva), o un ¡socianato de tp-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-sililo, tal como un isocianato de tri-(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)-sililo, de preferencia isocianato de trimetil- sililo. De una manera opcional, la reacción del compuesto (X) o de la sal del mismo, para obtener el compuesto (I) = (IA), se lleva a cabo en la presencia de una base de amina orgánica terciaria, tal como trietil-amina ó N,N-di-isopropil-etil-am¡na (DIPEA), por ejemplo en más de un equivalente molar de la base, comparándose con el número de moles de (X) o de la sal. La reacción se lleva a cabo opcionalmente a temperatura ambiente o a la temperatura de reflujo del solvente. De una forma opcional, la reacción del compuesto (X) o de la sal del mismo, para obtener el compuesto (I) = (ÍA), se lleva a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo en un solvente que no sea un sistema o mezcla de solventes acuosos-orgánicos, por ejemplo un solvente orgánico tal como dicloro-metano (por ejemplo, a reflujo), o cloroformo. El compuesto (X) o la sal del mismo, opcionalmente se prepara a partir del compuesto de la Fórmula (XI), en donde Prot es un grupo protector de nitrógeno, tal como (terbutiloxi)-carbonilo (Boc), mediante la desprotección del grupo protector de nitrógeno. La remoción de Boc se puede efectuar mediante condiciones acidas adecuadas, tales como cloruro de hidrógeno (por ejemplo, 4M) en 1,4-dioxano: El compuesto de la Fórmula (XI), en donde Prot es (terbutiloxi)- carbonilo (Boc), se prepara opcionalmente mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (VII) con 4-amino-1 -piperidin-carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo. La reacción se lleva a cabo opcionalmente en la presencia de DIPEA, y/o en un solvente de acetonitrilo, y/o bajo calentamiento hasta aproximadamente 60-1 00°C (por ejemplo, de aproximadamente 80°C a 90°C), por ejemplo, durante aproximadamente 1 6 a 18 horas: (VII) (XI) De una manera alternativa, el compuesto (XI) se . prepara de manera opcional a partir del compuesto de 5-éster correspondiente (IVb), ilustrado anteriormente, por ejemplo, por medio del ácido 5-carboxílico correspondiente. Por consiguiente, la presente ¡nvención también proporciona un método para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I), que es la Fórmula (IA), o una sal del mismo: en donde R1 , R2, R3, R4, y R5 son como se definen en la presente, comprendiendo el método: (a) Convertir un compuesto de la Fórmula (I I) en un compuesto activado de la Fórmula (l l l), en donde X1 = un grupo saliente que puede ser sustituido por una amina: y subsecuentemente se hace reaccionar el compuesto activado de la Fórmula (I I I) con una amina de la fórmula R4R5N H ; ó (b) Hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (VI IA): (VIIA) en donde Hal es un átomo de cloro, bromo, o yodo (tal como un ácido de bromo, o de preferencia un átomo de cloro) , con u na am ina de la fórm ula R3N H2 o una sal de la misma; o (c) Hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (X) o una sal del mismo (por ejemplo, la sal de clorhidrato del mismo): con un reactivo formador de urea capaz de convertir el grupo (4-piperidinil)-amino del compuesto de la Fórmula (X) en un grupo [(1 -amino-carbon¡l)-4-piper¡d¡nil]-am¡no; y, en el caso de (a) , (b) , ó (c), opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula (I) en una sal del mismo , por ejemplo en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona: (g) un método para la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula (I), el cual comprende la conversión del compuesto de la Fórmula (I) o una sal del mismo, en la sal farmacéuticamente aceptable deseada del mismo. La presente ¡nvención también proporciona un compuesto de la Fórmula (I) o una sal del mismo, preparado mediante un método como se define en la presente. En los compuestos que se pueden utilizar en los procesos sintéticos anteriores, un grupo o fracción de "alquilo" puede ser de cadena recta o ramificada. Los grupos alquilo, por ejemplo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, que se pueden emplear incluyen alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo normal, butilo normal, pentilo normal, o hexilo normal, o cualesquiera isómeros ramificados de los mismos, tales como isopropilo, butilo terciario, butilo secundario, isobutilo, 3-metil-butan-2-ilo, 2-etil- butan-1-ilo, o similares.. Se pretende un significado correspondiente para "alcoxilo", "alquileno", y términos similares derivados a partir de alquilo. Por ejemplo, "alcoxilo", tal como alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, y los derivados de oxilo de los alquilos enlistados anteriormente. "Alquil-sulfonilo", tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, ¡ncluye metil-sulfonilo (metan-sulfonilo), etan-sulfonilo, y otros derivados a partir de los alquilos enlistados anteriormente. "Alquil-sulfoniloxilo", tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfoniloxilo, incluye metan-sulfoniloxilo (metil-sulfoniloxilo), etan-sulfoniloxilo, etc. "Fluoro-alquilo" incluye los grupos alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, o más sustituyentes de flúor, por ejemplo fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fluoro-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o fluoro-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, tal como mono-fluoro- metilo, difluoro-metilo, trifluoro-m etilo, pentafluoro-etilo, 2,2,2- trifluoro-etilo (C F3CH2-) , 2,2-difluoro-etilo (CH F2CH2-), 2-fluoro-etilo (CH2FCH2-) , etc. "Fluoro-alcoxilo" incluye fluoro-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono o fluoro-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, pentafluoro-etoxilo, monofluoro-metoxilo, difluoro- metoxilo, etc. "Fluoro-alquil-sulfonilo" , tal como fluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, incluye trifluoro-metan-sulfonilo, pentafluoro-etil-sulfonilo, etc. U n átomo de halógeno ("halo") presente en los compuestos, significa un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo ("flúor", "cloro", "bromo", o "yodo") , en particular cloro, bromo, o yodo. Cuando la memoria descriptiva menciona que el átomo o la fracción A está "enlazada" o "unida" al átomo o a la fracción B, significa que el átomo/la fracción A está directamente enlazada al átomo/la fracción B, usualmente por medio de un enlace covalente, o de un enlace covalente doble, y excluye que A esté indirectamente enlazado a B por medio de uno o más átomos/fracciones intermediarias (por ejemplo, excluye A-C-B); a menos que esté claro a partir del contexto que se pretenda otro significado. Usos Médicos La presente invención también proporciona un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como una sustancia terapéutica activa en un mamífero, tal como en un ser humano. El compuesto o la sal puede ser para uíilizarse en el tratamiento y/o la profilaxis de cualquiera de las enfermedades/condiciones descritas en la presente (por ejemplo, para utilizarse en el traíamiento y/o la profilaxis de una enfermedad inflamatoria y/o alérgica en un mamífero, íal como un ser humano; o, por ejemplo, para uíilizarse en el íralamienío y/o la profilaxis de un deíerioro cognosciíivo o depresión en un mamífero, tal como un ser humano); y/o, puede ser para utilizarse como un inhibidor de fosfodiesterasa 4 (PDE4). "Terapia" puede incluir el traíamienío y/o la profilaxis. El compuesío o la sal, por ejemplo, puede ser para uíilizarse en el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad inflamatoria y/o alérgica de la piel, tal como dermatitis atópica o psoriasis, en un mamífero, tal como un ser humano. También se proporciona el uso de un compuesío de la Fórmula (I), o una sal farmacéuíicameníe acepíable del mismo, en la fabricación de un medicamenío (por ejemplo, una composición farmacéutica) para el traíamienío y/o la profilaxis de cualquiera de las enfermedades/condiciones descritas en la presente, en un mamífero, tal como un ser humano, por ejemplo para el traíamienío y/o la profilaxis de una enfermedad inflamaíoria y/o alérgica en un mamífero, tal como un ser humano, o, por ejemplo, para el tratamiento y/o la profilaxis.de deterioro cognoscitivo o depresión en un mamífero. También se proporciona un método de traíamienío y/o profilaxis de cualquiera de las enfermedades/condiciones descritas en la preseníe en un mamífero (por ejemplo un ser humano) que lo necesite, por ejemplo un método de traíamienío y/o profilaxis de una enfermedad inflamaíoria y/o alérgica, deíerioro cognosciíivo, o depresión, en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que lo necesiíe, cuyo méíodo comprende adminisírar al mamífero (por ejemplo al ser humano), una caníidad íerapéuíicameníe efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) como se define en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se piensa que los inhibidores de fosfodiesterasa 4 son útiles en el íratamiento y/o la profilaxis de una variedad de enfermedades/condiciones, en especial enfermedades inflamatorias y/o alérgicas, en mamíferos, tales como seres humanos, por ejemplo: asma, enfermedad pulmonar obstrucíiva crónica (COPD) (por ejemplo, bronquiíis crónica y/o enfisema), dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntiviíis alérgica, conjuntivitis vernal, granuloma eosinofílico, psoriasis, artriíis reumaíoide, choque sépíico, coliíis ulceraíiva, enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión del miocardio y del cerebro, glomerulonefriíis, crónica, choque endoíóxico, síndrome de insuficiencia respíraíoria de adulíos, esclerosis múlíiple, deíerioro cognoscifivo (por ejemplo, en un írasíorno neurológico íal como enfermedad de Alzheimer), depresión, o dolor (por ejemplo, dolor inflamatorio). La coliíis ulceraíiva y/o la enfermedad de Crohn son colecíivameníe referidas con frecuencia como enfermedad inflamaíoria del iníesíino. En el íratamiento y/o la profilaxis, la enfermedad inflamatoria y/o alérgica es de preferencia enfermedad pulmonar obsíructiva crónica (COPD), asma, artritis reumatoide, rinitis alérgica, psoriasis, o dermatiíis aíópica en un mamífero (por ejemplo, en un ser humano). De una manera más preferible, el íraíamienío y/o la profilaxis es de enfermedad pulmonar obsírucíiva crónica, psoriasis, o dermaíifis aíópica en un mamífero (por ejemplo, en un ser humano). De una manera más preferible, el íraíamiento y/o la profilaxis es de dermatiíis aíópica en un mamífero, lal como en un ser humano o en un cerdo, de preferencia en un ser humano, en paríicular en un ser humano de 21 años de edad o menos, por ejemplo de 18 años de edad o menos. Para el íraíamienío y/o la profilaxis de dermafitis atópica en un mamífero, de preferencia se emplea la administración tópica externa al mamífero, del compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamenfe aceplable del mismo (por ejemplo, la adminisíración íópica a la piel, por ejemplo, a la piel afecíada por la dermaíiíis afópica). Para el íraíamienío y/o la profilaxis de dermaíiíis aíópica, normalmeníe no es adecuada la adminislración inhalada. Se ha propuesío que la "dermaíiíis aíópica" incluye dos sub-clases generales: (1) un lipo de dermaíiíis aíópica "alérgica (extrínseca)", que se presenta generalmente en el contexlo de sensibilización a los alérgenos ambientales, y/o que está generalmente acompañada por niveles de IgE elevados en suero; y (2) un tipo de dermatiíis atópica "no alérgica (intrínseca)", generalmente con poca o ninguna sensibilización detecíable, y/o en general con niveles de Ig E en suero norm ales o bajos (N . Novak y colaboradores, J. Allergy Clin. Immunol. , 2003, 1 12, 252-262; y T. C. Roos y colaboradores, Drugs, 2004, 64(23) , 2639-2666, ver, por ejemplo, las páginas 2640-2641 ). Por consiguiente, el compuesto de la Fórmula . (I), o la sal farmacéuticameníe aceptable del mismo, puede ser para el trafamienío y/o la profilaxis de d.ermaíiíis aíópica alérgica (exírínseca) , y/o de dermaíítis atópica no alérgica (intrínseca) en un mamífero (por ejemplo, un ser humano o un cerdo, de preferencia un ser humano) . La administración "tópica externa" significa la administración tópica a una parte corporal externa (es decir, excluyendo, por ejemplo, el pulmón o la boca, pero incluyendo los labios), de preferencia excluyendo el ojo. La ad ministración "tópica externa" de preferencia es la administración tópica a la piel, por ejemplo a la piel de un brazo, mano, pierna, pie, cabeza (por ejemplo, cara) , cuello, y/o torso de un mamífero, tal como un ser humano. La administración tópica externa puede ser, por ejemplo , a las partes de la piel de un mamífero afectadas por, o susceptibles a, la dermatitis atópica. Para el uso de los inhibidores de PDE4 en dermatitis atópica, ver, por ejemplo: J. M. Hanifin y colaboradores, "Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical and in vitro aníi-inflammatory effects in atopic dermaíiíis", J. Invest. Dermatol. , 1 996, 1 07(1 ) , 51 -56; que reporía reducciones de los parámetros inflamatorios en los pacienfes con dermaíiíis afópica íraíados con el inhibidor de PDE4, CP80.633 (ungüenío al 0.5 por cienío, aplicación íópica dos veces al día); C. E. M. Griffilhs y colaboradores, "Randomized comparison of íhe type 4 phosphodiesterase inhibitor cipamfylline cream, cream vehicle and hydrocortisone 17-buíyraíe cream for fhe íreafmení of afopic dermaíiíis", Br. J. Dermatol., 2002, 147(2), 299- 307, que reporía que la crema de cipamfilina (al 0.15 por cienío) es significaíivamenle más efecliva que el vehículo, pero significaíivamenfe menos efecíiva que la crema de 17-butirato de hidrocortizona (al 0.1 por ciento), en el tratamienfo de los pacieníes con dermaliíis afópica; T. C. Roos y colaboradores, "Recení advances in treatmení slrafegies for alopic dermaíitis", Drugs, 2004, 64(23), 2639-2666 (ver, por ejemplo, la página 2657 y las referencias 201-209 en la misma); A. M. Doherty, Current Opinión Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473 (por ejemplo, ver la página 470); y H. J. Dyke y colaboradores, Expert Opinión Invest. Drugs, 2002, 11(1), 1-13 (por ejemplo, ver la página 7 y las referencias 74, 75, y 76 citadas en la misma); y las referencias citadas en las referencias anteriores. Para el uso de los inhibidores de PDE4, SB 207499 (cilomilast) y AWD 12-281 eri modelos raíón del tipo alérgico de dermatiíis, ver W. Báumer y colaboradores, Eur. J. Pharmacol., 2002, 446, 195-200, y W. Báumer y colaboradores, J. Pharmacy Pharmacol., 2003, 55,1107-1114. Se piensa que los inhibidores de PDE4 son efecíivos en el íraíamienío de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Por ejemplo, ver S. L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319; Z. Huang y colaboradores, Current Opinión in Chemical Biology, 2001, 5:432-438; H. J. Dyke y colaboradores, Expert Opinión on Investigational Drugs, enero de 2002, 11(1), 1-13; C. Burnouf y colaboradores, Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296; A. M. Doherty, Current Opinión Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473; A. M. Vignola, Respiratory Medicine, 2004, 98, 495-503; D. Spina, Drugs, 2003, 63(23), 2575-2594; y las referencias citadas en las publicaciones anteriormenfe mencionadas; y G. Krishna y colaboradores, Expert Opinión on Investigational Drugs, 2004, 13(3), 255-267 (ver especialmente las páginas 259-261, y las referencias 102 a 111 y 201 en las mismas). El inhibidor de PDE4, cilomilast (ArifloMR), en 15 miligramos oralmente dos veces al día, parece mejorar el volumen de expiración forzada en 1s (FÉV^ en los pacientes con enfermedad pulmonar obstrucfiva crónica (C. H. Compíon y colaboradores, The Lancet, 2001, Volumen 358, 265-270), y parece íener efecíos anfi-inflamatorios en los pacientes con enfermedad pulmonar obstrucíiva crónica (E. Gamble y colaboradores, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003, 168, 976-982). Sobre el cilomilasf, ver fambién R. D. Border y colaboradores, Chest, 2003, Volumen 124, Suplemenío 4, página 170S (exfracío), y J. D. Eddlesíon y colaboradores, Am. J. Respir.

Crit. Care Med. , 2001 , 163, A277 (exíracto). El inhibidor de PDE4 (roflumilast), parece mosírar pequeñas mejoras en FEV? en los pacieníes con enfermedad . pulmonar obsírucíiva crónica (ver B. J. Lipworíh, The Lancet, 2005, 365, 1 67-1 75, y las referencias 49-50 en el mismo). La enfermedad pulmonar obsírucíiva crónica con frecuencia se caracteriza por la presencia de una obstrucfiva al flujo de aire, debido a bronquitis crónica y/o enfisema (por ejemplo, S. L. Wolda, Emerging Drugs, .2000, 5(3), 309-31 9). Se piensa que los inhibidores de PDE4 son efectivos en el traíamiento de asma (por ejemplo, ver M. A. Giembycz, Drugs, febrero de 2000, 59(2), 193-212; Z. Huang y colaboradores, Current Opinión in Chemical Biology, 2001 , 5:432-438; H . J . Dyke y colaboradores, Expert Opinión on Investigational Drugs, enero de 2002, 1 1 (1 ) , 1 -1 3; C. Burnouf y colaboradores, Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296; A. M . Doherty, Current Opinión Chem. Biol. , 1 999, 3(4) , 466- 473; P. J . Barnes, Nature Reviews - Drug Discovery, octubre de 2004, 831 -844; y las referencias citadas en las publicaciones anteriormenfe mencionadas) . Se piensa que los inhibidores de PDE4 son efectivos en el tratamiento de rinitis alérgica (por ejemplo, ver B. M. Schmidt y colaboradores, J. Allergy & Clinical Immunology, 1 08(4), 2001 , 530-536). Se piensa que los inhibidores de PDE4 son efectivos en el íraíam ienío de arírifis reumaíoide y esclerosis múlíiple (por ejemplo, ver H . J . Dyke y colaboradores, Expert Opinión on Investigational Drugs, enero de 2002, 1 1 (1 ), 1 -1 3; C. Burnouf y colaboradores, Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14) , 1255-1 296; y A. M. Doherfy, Current Opinión Chem. Biol. , 1 999, 3(4), 466-473; y las referencias citadas en estas publicaciones) . Se ha sugerido q ue los inhibidores de PDE4 tienen propiedades analgésicas, y por lo tanío, son efectivos en el traíamienfo de dolor (A. Kumar y colaboradores, Indian J. Exp. Wo/., 2000, 38(1 ), 26-30). En la invención, el tratamiento y/o la profilaxis puede ser de deterioro cognoscitivo, por ejemplo deterioro cognoscitivo en un trasforno neurológico, íal como enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, el fraíamienío y/o la profilaxis puede comprender mejora cognoscitiva, por ejemplo en un trastorno neurológico. Ver, por ejemplo: H. T. Zhang y colaboradores, en: Psychopharmacology, junio de 2000, 150(3), 31 1 -316, y Neuropsychopharmacology, 2000, 23(2) , 1 98-204; y T. Egawa y colaboradores, Japanese J. Pharmacol. , 1 997, 75(3) , 275-81 . Se ha sugerido que los inhibidores de PDE4, tales como rolipram, tienen propiedades antidepresivas (por ejemplo, J. Zhu y colaboradores, CNS Drug Reviews, 2001 , 7(4) , 387-398; O'Donnell, Expert Opinión on Investigational Drugs, 2000, 9(3), 621 -625; y H. T. Zhang y colaboradores, Neuropsychopharmacology, octubre de 2002, 27(4), 587-595; J . M. O'Donnell y H. -T. Zhang, Trends Pharmacol. Sci. , marzo de 2004, 25(3) , 158-163; y T. E. Renau, Curr. Opinión Invest. Drugs, 2004, 5(1 ), 34-39). Se ha sugerido la inhibición de PDE4 para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del infesíino (por ejemplo, coliíis ulcerafiva y/o enfermedad de Crohn), ver K. H . Banner y M. A. Treveíhick, Trends Pharmacol. Sci. , agosío de 2004, 25(8), 430-436. Composiciones Farmacéuticas, Vías de Adm inistración, y Dosificación. Para uíilizarse en medicina, el compuesfo o la sal de la preseníe invención se adminisfra adecuadameníe como una composición farmacéuíica. Por consiguiente, la presente invención proporciona, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamenfe acepíables. La composición farmacéuíica puede ser úlil en el fraíamienío y/o la profilaxis de cualquiera de las condiciones descrifas en la preseníe, en parficular dermaíiíis aíópica en un mam ífero, tal como un ser. humano. La invención también proporciona un método para la preparación de una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la Fórmula (l), como se define en la presenfe, o una sal farmacéuíicameníe acepfable del mismo, y uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuíicamente aceptables, comprendiendo el método mezclar el compuesto o la sal con uno o más vehículos y/o excipieníes farmacéuíicameníe aceptables. La invención también proporciona una composición farmacéutica preparada mediante este método. Los compuestos de la Fórmula (I), y/o la composición farmacéutica, se pueden administrar, por ejemplo, mediante administración tópica externa (por ejemplo, tópica a la piel), parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, o intramuscular), inhalada, o nasal. De conformidad con lo anterior, la composición farmacéutica puede ser adecuada para (por ejemplo, se puede adaptar para) administración tópica externa (por ejemplo, tópica a la piel), parenteral (por ejemplo, Intravenosa, subcutánea, o intramuscular), inhalada, o nasal. La composición farmacéutica de preferencia es adecuada para administración inhalada, o más preferiblemente es adecuada para administración tópica externa (por ejemplo, tópica a la piel), por ejemplo a un mamífero, tal como un ser humano. La administración inhalada involucra la administración tópica al pulmón, por ejemplo mediante una composición en aerosol o en polvo seco. Aunque el compuesto de la Fórmula (I) o la sal del mismo se puede administrar oralmente, en la actualidad no se piensa que la administración oral sea una vía de administración preferida. Esto se debe, sin pretender obligarnos por estos datos, a las pruebas preliminares que parecen indicar una baja exposición sistémica después de la administración oral del compuesto de la Fórmula (I) (forma de "base libre") a ratas, en un nivel de dosis de aproximadamente 1 miligramo del compuesto por kilogramo de peso corporal, cuando se formula en aproximadameníe [10 por cienío de sulfóxido de dimetilo y 90 por ciento de PEG200/agua (proporción de 70:30 de PEG200:agua)]. La composición farmacéutica puede estar opcionalmente en una forma de dosis unitaria. Por ejemplo, ia forma de dosis unitaria puede ser: (a) un recipiente de dosis sellado rompible o separable que contenga una composición farmacéutica inhalable en polvo seco (por ejemplo, una pluralidad de las cuales normalmente se disponen adentro de un dispositivo para inhalación adecuado); (b) un frasco, ampolleta, o jeringa llenada para adminisíración pareníeral, por ejemplo comprendiendo una solución o suspensión del compuesto o de la sal farmacéuticameníe acepíable en un vehículo adecuado, tal como un vehículo acuoso, o, por ejemplo, conteniendo una composición farmacéutica parenteral liofilizada (el frasco o la ampolleta se puede fabricar opcionalmente utilizando un proceso de soplado-llenado-sellado); o (c) (menos preferido), una tableía o cápsula para adminisíración oral, por ejemplo para administración oral a un ser humano. De una manera alternafiva, la composición puede esíar en una forma adecuada para la adminisíración de diferentes cantidades de la composición, según sea deseado por el usuario, tal como una composición tópica externa untable o rociable, tal como una crema, un ungüento, un gel, o un líquido.

Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración tópica externa. La composición farmacéutica de la invención de preferencia es adecuada para (por ejemplo, se puede adaptar para) administración tópica externa (por ejemplo, íópica a la piel), por ejemplo a un mamífero, tal como un ser humano. De una manera más preferible, la composición farmacéutica adecuada para administración tópica externa es para el traíamiento y/o la profilaxis de dermatifis aíópica en un mamífero, tal como un ser humano. "Administración tópica externa" se define anteriormenfe bajo la sección de "usos médicos". La administración tópica externa puede ser, por ejemplo, a las partes de la piel afectadas por, o susceptibles a, la enfermedad o. condición, por ejemplo dermafiíis aíópica, en parlicular en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que sufra de, o que sea suscepíible a, la dermaíiíis aíópica. Una composición farmacéuíica íópica externa, por ejemplo una composición farmacéutica tópica a la piel, por ejemplo, puede ser un ungüento, una crema (usualmente una composición farmacéutica de aceite en agua o de agua en aceite, normalmente una emulsión), un gel acuoso, o una microemulsión . La composición farmacéutica alternativameníe puede ser una solución que coníenga sulfóxido dé dimeíilo, tal como una solución de sulfóxido de dimetilo/acetona o una solución de sulfóxido de dimetilo/agua (sulfóxido de dimeíilo = DMSO) ; se puede ufilizar una solución que coníenga sulfóxido de dimetilo para las pruebas experimentales con animales, pero normalmente no es deseable para utilizarse en seres humanos. En la composición farmacéutica tópica externa, por ejemplo un ungüento, o una composición de aceite en agua o de agua en aceite, el compuesto de la Fórmula (I), o la sal farmacéuticameníe acepíable del mismo, adecuadamente está presente en del 0.05 por ciento al 10 por ciento, de preferencia del 0.1 por ciento al 5 por ciento, más preferiblemente del 0.1 por ciento al 3 por ciento, íodavía de una manera más preferible del 0.2 por cienfo al 3 por cienío (por ejemplo, de aproximadamenfe el 0.5 por cienío o aproximadamente el 2.5 por ciento), y todavía de una manera más preferible del 0.2 por ciento al 1.5 por ciento (por ejemplo, de aproximadamente el 0.5 por ciento) en peso de la composición (peso/peso). En una modalidad opcional, el compuesto de la Fórmula (I), o la sal farmacéuticameníe aceptable del mismo, puede estar opcionalmente en una forma de tamaños de partículas reducidos, por ejemplo obtenida u obtenible mediante micronización. Esto puede ser, por ejemplo, para utilizarse en una composición farmacéutica adecuada para (por ejemplo, que se adapte para) adminisíración tópica externa (por ejemplo, tópica a la piel). Ver la sub-sección de reducción de tamaños de partículas que se encuentra más adelante, dentro de la sección de composiciones farmacéuticas inhalables, . para mayores detalles. Solubilidad acuosa: Un estudio preliminar tiene como objetivo estimar aproximadamente la solubilidad acuosa de los compuestos mediante (como un resumen aproximado): (i) crear una solución aproximadameníe 10 mM del compuesto en sulfóxido de dimetilo, (ii) diluir una porción de esta solución en sulfóxido de dimetilo mediante la mezcla de aproximadamente 19 partes por volumen de regulador de suero regulado con fosfato (PBS) acuoso a un pH de 7.4, con una parte por volumen de la solución de sulfóxido de dimetilo aproximadamente 10 mM, (ii) "filtrar" la mezcla con la ayuda de centrifugación, y luego (¡v) medir la concentración del compuesto disuelto en el "filtrado". Aunque está presente algo de sulfóxido de dimetilo (aproximadamente el 5 por ciento por volumen) en este "filtrado" del estudio de solubilidad, los resultados de este estudio preliminar (aproximadamente 60 microgramos del compuesto (l)/m ililitro) , parecen sugerir en general que el compuesío de la Fórmula (I) (en la forma de "base libre") fiene una solubilidad acuosa generalmeníe moderada a aproximadamente la temperatura ambiente. Lipofilicidad: Se piensa que el compuesto de la Fórmula (I) (como la base libre) tiene un clogP (registro calculado del coeficiente de división de octanol/agua (P) de aproximadameníe 2.5, sugiriendo una lipofilicidad moderada. Se cree que el compuesío de la Fórmula (I) (como la base libre) fiene un logD medido (D = coeficiente de distribución, en donde logD es en general log D corregido para la ionización) de aproximadamente 3.4 a un pH = 7.4, nuevamente sugiriendo una lipofilicidad modesta/moderada. Agentes solubilizantes y/o potenciadores de la penetración en la piel: Una composición farmacéutica tópica externa, por ejemplo un u ng üento o una crema de aceite en ag ua, o una crema de agua en aceite, de preferencia incluye u n ag ente que actúa como un potenciador de la penetración en la piel para, y/o un solubilizante de, el comp uesto de la Fórm ula (I) o la sal del mism o. El agente potenciador de la penetración en la piel y/o solubilizante, por ejem plo, puede ser propileng licol , monoetil-éíer de dieíilenglicol (por ejemplo, TRAN S C UTO LM R) , y/o caprocaproil-macrogol-glicéridos (por ejemplo, LABRASOLMR) , de preferencia propilenglicol. El solubilizaníe y/o el potenciador de la penetración en la piel , adecuadamente no comprende sulfóxido de dimetilo. El solubilizante y/o el potenciador de la peneíración en la piel de preferencia es tanto un solubilizante como un potenciador de la penetración en la piel , y/o adecuadamente está presente en del 0.5 por ciento al 50 por ciento, de preferencia del 5 por ciento al 50 por ciento, más preferiblemente del 7 por ciento al 30 por ciento, todavía más preferiblemente del 7 por ciento al 25 por ciento, y todavía de una manera muy preferible de aproximadamente el 1 0 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento (por ejemplo , de aproximadamente el 1 0 por ciento o de aproximadameníe el 20 por cienío) , en peso de la composición (peso/peso). El poíenciador de la peneíración en la piel es para suminisírar el compuesío de la Fórmula (I) o la sal del mismo ("ageníe acfivo" o "fármaco") a través de la piel. También ayuda la solubilización del fármaco. Los agentes solubilizaníes y/o potenciadores de la penetración en la piel idealmente deben (a) ser seguros y/o folerables, (b) fener u n polencial ían bajo de irritació n de la piel com o sea posible, consistente con ser un potenciador efectivo de penetración en la piel, y (c) ser com patibles con el ing rediente farmacéutico activo . O bserve que el agente de preferencia funciona tanfo como un ageníe solubilizaníe, así como un agente potenciador de la penetración en la piel. Tensoactivos: Una composición farmacéutica tópica externa, por ejemplo un ungüento o una crema de aceite en agua o una crema de ag ua en aceite, de preferencia incluye un tensoactivo (por ejemplo, como un emulsionante) , por ejemplo para lograr la emulsión de las composiciones que tengan dos o más fases. El contenido de tensoactivo toíal, por ejemplo, puede ser del 0.3 por cienío al 20 por cienío, por ejemplo del 0.5 por cíenlo al 15 por cienío, o del 0.5 por cienfo al 12 por cienío, o del 0.5 por cíenlo al 1 0 por ciento, o del 1 por ciento al 12 por ciento, o del 3 por ciento al 1 0 por ciento en peso de la composición (peso/peso). El tensoactivo, por ejemplo, puede comprender uno o más dé los siguientes: un éter de alquilo de 12 a 22 átomos de carbono de polioxilo (por ejemplo, un éter de alquilo de 14 a 20 átomos de carbono de polioxilo, tal como políoxil-cetil-éter o polioxil-estearil-éter (por ejemplo, presente en del 0.5 por ciento al 1 0 por ciento en peso/peso, por ejemplo del 2.5 por ciento al 1 0 por ciento en peso/peso, tal como de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 8 por ciento en peso/peso), monoestearaío de glicerol (por ejemplo, Arlacel 165M R) (por ejemplo, preseníe en del 0.5 por ciento al 1 0 por ciento en peso/peso, por ejem plo aproxim adamente el 2 por ciento en peso/peso), m onoestearato de sorbitán (por ejemplo , Span 60 R) (por ejemplo, presente en del 0.05 por ciento al 1 0 por ciento en peso/peso, por ejemplo aproximadamente el 1 por ciento en peso/peso), alcohol cetílicd y/o alcohol esíearílico (por ejemplo, en donde el total de cualquier alcohol cetílico y cualquier alcohol estearílico presente es del 0.1 por ciento al 15 por cienío en peso/peso, por ejemplo del 1 por cíenlo al 1 0 por ciento en peso/peso, tal como de aproximadamente el 2 por ciento a aproximadamente el 5 por ciento en peso/peso), dodecil-sulfato de sodio (SDS) (por ejemplo, presente en del 0.3 por ciento al 2 por ciento en peso/peso, tal como aproximadamente el 1 por ciento en peso/peso). Polioxil-estearil-éíer (steareth), que puede ser polioxil-2-eslearil-éter (steareth 2) o polioxil-21 -estearil-éter (steareth 21 ) . Soluciones que contienen sulfóxido de dimetilo: Una posible composición farmacéutica tópica externa es una solución del compuesto de la Fórmula (I) , o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presente en de aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 2.5 por ciento en peso/peso, en un solvente que contenga sulfóxido de dimetilo, tal como en sulfóxido de dimetilo/acetona, o en sulfóxido de dimetilo/agua; por ejemplo, una solución del compuesfo o de la sal presenfe en de aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 2.5 por ciento en peso/peso en sulfóxido de dimetilo/acetona (1 : 1 ) . Las soluciones que contienen sulfóxido de dimetilo, que con frecuencia son capaces de tener una alta penetración en la piel, con frecuencia son buenas form ulaciones pre-clínicas experimentales para utilizarse en animales, pero probablemente su irritación a la piel las hace en general m enos adecuadas para utilizarse en seres hum anos , tales como los pacientes, por ejemplo los pacientes de dermatiíis aíópica. Ungüentos y cremas (y fase de aceite): Una composición farmacéutica tópica externa puede ser un ungüento o una crema de aceite en agua o una crema de agua en aceite. El ungüento o la crema normalmente contiene una fase de aceite (una base de ungüento oleosa). La fase de aceite (la base de ungüento) típicamente comprende un aceite y/o una grasa, de preferencia de una consistencia adecuada para que se pueda untar en la piel. De una manera preferible, se puede utilizar un aceite que comprenda o q ue sea parafina blanca blanda (petrolato blanco) y/o un aceite mineral (tal como parafina líquida). (El aceite mineral también se puede utilizar como un solubilizante y/o un emoliente). La parafina blanca blanda (petrolato blanco) puede ser de diferentes grados, por ejemplo (para el proveedor Penreco) , grado Penreco Regent White, grado Penreco Snow White, o grado Penreco Ultima Whife, en parlicular una parafina blanca blanda de un alto punto de fusión (por ejemplo, del grado Penreco U ltima White). Se puede utilizar cera microcristalina o cera de abejas, o sustituto de cera de abejas, como un aceite/grasa en la fase de aceite. De una manera alternativa o adicional , se pueden utilizar una o más grasas como los mono- ó di-alquil-ésteres de cadena recta o ramificada, tales como miristalo de isopropilo, palmitato de isopropilo, adipato de di-isopropilo, estearáto de isocetilo, isoestearato de isoestearilo, oleato de decilo, estearato de butilo, palmitafo de 2-eíil-hexilo, diéster de propilenglicol de los ácidos grasos de coco, o un éster mixto de ácido 2-etil-hexanoico con una mezcla de alcoholes cetílicos o esíearílicos (por ejemplo, conocida como Crodamol CAP), en la fase de aceite (algunos de éstos también son solubilizantes y/o tensoacíivos). Éslos se pueden utilizar solos o en combinación, dependiendo de las propiedades requeridas. La fase de aceite (la base de ungüento oleosa), por ejemplo, puede estar presente en del 25 al 85 por ciento en peso/peso (por ejemplo, del 50 al 80 por ciento en peso/peso) en un ungüento (por ejemplo, emulsión o fase individual homogénea), en del 25 al 85 por ciento en peso/peso (por ejemplo del 35 al 70 por ciento en peso/peso) en una crema de agua en aceite (por ejemplo, emulsión), o en del 8 al 55 por cienío en peso/peso (por ejemplo, del 10 al 45 por cíenío en peso/peso) en una crema de agua en aceite (por ejemplo, emulsión). Ungüentos de ejemplo: Una composición farmacéutica tópica externa de ejemplo es un ungüento que comprende: el compuesto de la Fórmula (I), o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presente en del 0.1 por ciento al 5 por ciento en peso/peso (por ejemplo, del 0.1 por ciento al 3 por ciento en peso, o del 0.2 por ciento al 1.5 por ciento en peso/pesó); una fase de aceife (base de ungüenfo oleosa) preseníe en del 25 por ciento al 99 por ciento en peso/peso, o del 25 por ciento al 85 por ciento en peso/peso, o del 50 por cienío al 80 por ciento en peso/peso (por ejemplo, la fase de aceite puede comprender petrolaío blanco présenle en del 25 al 75 por cíenlo en peso/peso, o del 45 al 75 por cienío en peso/peso, y comprendiendo opcionalmenfe también aceite mineral (por ejemplo, como solubilizante y emoliente) presente en del 2.5 por ciento al 15 por ciento en peso/peso, tal como del 4 por ciento al 12 por ciento en peso/peso); uno o más tensoaclivos (por ejemplo, polioxil-esíearil-éter), presentes en toíal en del 0.5 por cienío al 10 por cienío en peso/peso, o del 3 por cienío al 10 por ciento en peso/peso; y uno o más agentes que actúen como un potenciador de la penetración en la piel (de preferencia que actúen tanto como un solubilizante, así como un potenciador de penetración en la piel, y/o de preferencia hidrofílicos, tales como propilenglicol) presentes en un toíal del 0.5 por cienío al 50 por cienío en peso/peso, fai como del 5 por ciento al 50 por ciento en peso/peso, o del 7 por ciento al 30 por ciento en peso/peso; y opcionalmente uno o más antioxidantes (por ejemplo, hidroanisol butilado), por ejemplo presentes en un total del 0.001 al 2 por ciento en peso/peso, tal como del 0.02 al 2 por ciento en peso/peso; y - opcionalmente uno o más conservadores, por ejemplo presentes en un total del 0.01 al 4 por ciento en peso/peso, tal como del 0.05 al 1 por ciento en peso/peso (por ejemplo, metilparabeno presente en del 0.05 al 2 por cienío en peso/peso, y/o propilparabeno présenle en del 0.01 al 2 por ciento en peso/peso). La composición de ejemplo anterior, incluyendo la "fase" de aceite y el potenciador de la penetración, opcionalmente puede ser una sola fase homogénea. Sin embargo, en una modalidad de la composición de ungüento de ejemplo anterior, por ejemplo cuando se utiliza propilenglicol u otro solubilizante hidrofílico y potenciador de la penetración, la fase de aceite (la base de ungüento oleosa) y una fase hidrofílica que contenga al solubilizante hidrofílico y al potenciador de la penetración (por ejemplo, la fase que contenga propilenglicol), se han emulsionado para formar una emulsión de ungüento. Opcionalmente se pueden preparar composiciones de ungüento que tengan dos fases, utilizando un proceso de emulsión, en donde primero se preparan la fase hidrofílica (por ejemplo, la fase que contiene propilenglicol) y la fase de aceite en recipientes separados. La fase hidrofílica puede contener opcionalmente un potenciador de la penetración, tal como propilenglicol, y opcionalmente algo o todo el compuesto de la Fórmula (I) o sal del mismo. La fase de aceite puede contener opcionalmente un tensoactivo. Las temperaturas de ambas fases se mantienen a temperaíuras elevadas, íales como de aproximadamente 55°C a 90°C, o de preferencia desde arriba de 70°C a 90°C, siendo la temperatura de la fase de aceite suficieníemeníe alfa (por ejemplo, desde arriba de 70°C hasía 90°C) para fundir la fase de aceile. Mieníras está caliente, se agrega una fase a la otra, con mezcla, por ejemplo utilizando una mezcladora de alto esfuerzo cortante, para efectuar la emulsión, de preferencia manteniendo la temperatura arriba de 70°C, tal como desde arriba de 70°C hasta 90°C. La emulsión de ungüento resultaníe se deja enfriar, por ejemplo de aproximadameníe 15°C a 35°C, íal como de aproximadameníe 18°C a 30°C, de preferencia mieníras coníinúa la agitación, por ejemplo a velocidades más bajas. Entonces se puede dosificar opcionalmente la emulsión de ungüento desde el recipiente de fabricación, y se rellena en el empaque primario, por ejemplo tubos o bolsas. De una manera opcional, un ungüento puede comprender una base de polietilenglicol, por ejemplo presente en del 25 al .98 por ciento en peso/peso, tal como del 50 al 95 por ciento en peso/peso, en lugar de, o así como con, una base de ungüento oleosa. Cremas: Una composición farmacéutica tópica externa puede ser una crema, por ejemplo una crema de agua en aceite o una crema de aceite en agua. Algunas veces, las cremas pueden ser más fluidas que los ungüentos, algunas veces pueden proporcionar más humedad, y por consiguienfe, en principio, en cieríos casos, pueden permiíir íener una eficacia mejorada y/o buena en los pacieníes con dermaíiíis aíópica. Cremas de agua en aceite: Ésfas normalmeníe íienen un mayor coníenido acuoso, comparándose con los ungüeníos. De preferencia, la crema de agua en aceite es una emulsión de crema de agua en aceite. Es decir, de preferencia, en la crema de agua en aceite, se han emulsionado una fase de aceite y una fase acuosa para formar una emulsión de crema de agua en aceite. Una composición farmacéutica tópica externa de ejemplo es una crema de agua en agua (por ejemplo, emulsión en crema), la cual comprende: el compuesto de la Fórmula (I), o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presente en del 0.5 por ciento al 5 por ciento en peso/peso (por ejemplo, del 0.1 por ciento al 3 por ciento en peso/peso, o del 0.2 por ciento al 1.5 por ciento en peso/peso); una fase de aceite (base de ungüento oleosa) presente en del 25 por ciento al 85 por cienío en peso/peso, o del 35 por cienío al 70 por cienío en peso/peso (por ejemplo, comprendiendo peírolaío blanco preseníe en del 25 por cienío al 75 por cienío en peso/peso, o del 30 por cienío al 65 por cienío en peso/peso, y comprendiendo íambién opcionalmente aceite mineral (por ejemplo, como solubilizante y emoliente) presente en del 2.5 por ciento al 15 por ciento en peso/peso, o del 4 por ciento al 12 po ciento en peso/peso); agua presente en del 2 por ciento al 30 por ciento en peso/peso, por ejemplo del 5 por ciento al 25 por ciento, o del 10 por ciento al 22 por ciento en peso/peso; - uno o más tensoacfivos (por ejemplo, polioxil-esíearil-éíer (presentes en un total del 0.5 por ciento al 1 2 por ciento en peso/peso , tal com o del 3 por ciento a 1 0 por ciento en peso/peso); y uno o más ag entes que actúen com o un potenciador de la > penetración en la piel (que actúen de preferencia tanto com o un solu bilizante, así como un potenciador de la penetración en la piel, y/o de preferencia hid rofíllcos, tales como propileng licol) , presentes en toíal en del 0.5 por cienío ai 50 por cienío en peso/peso, íal com o del 5 por cienlo al 50 por cienío en peso/peso, o del 7 por cienío al 30 por cienío en peso/peso; y - opcionalmenfe uno o más antioxidantes (por ejemplo, hidroxianisol butilado) , por ejem plo presentes en total en del 0.001 al 2 por ciento en peso/peso, tal com o del 0.02 al 2 por ciento en peso/peso; y opcionalmente uno o más conservad ores, por ejem plo presentes en tofal en del 0.01 al 4 por ciento en peso/peso, tal com o del 0.05 al 1 por ciento en peso/peso (por ejem plo , metilparabeno presente en del 0.05 al 2 por ciento en peso/peso , y/o propilparabeno presente en del 0.01 al 2 por ciento en peso/peso). Cremas de aceite en agua: Éstas normalmente íienen un mayor coníenido acuoso, comparándose con los ungüentos y las cremas de agua en aceite. De preferencia, la crema de aceite en agua es una emulsión de crema de aceite en agua. Es decir, de preferencia, en la crema de aceite en agua, se han emulsionado una fase de aceite y una fase acuosa para formar una emulsión de crema de aceite en agua.

Las cremas de aceite en agua preferibles son las cremas de alta oclusión, en donde, después de la administración tópica a la piel, se reduce o se limita la pérdida de humedad desde la piel y/o desde la crema, por medio de un cubrimiento suficientemente alto de la piel, y/o mediante la provisión de una barrera suficiente en el sitio de la aplicación. De una manera preferible, la crema de aceite en agua contiene uno o más emolientes (agentes hidratanfes), íales como siliconas (por ejemplo, dimeficona, por ejemplo dimeticona 360 ó dimeticona 20), una cera de alta viscosidad, tal como una cera microcristalina, y/o aceite mineral. También se prefiere un contenido de agua suficientemente alto, por ejemplo en donde el agua esté presente en del 15 por ciento al 60 por ciento en peso/peso, del 20 por ciento al 50 por cienfo en peso/peso, o del 25 por cienío al 40 por cienfo en peso/peso. Una composición farmacéuíica tópica externa de ejemplo es una crema de aceite en agua (por ejemplo, emulsión de crema), la cual comprende: el compuesto de la Fórmula (I), o la sal farmacéuticamenfe aceptable del mismo, presente en del 0.1 por ciento al 5 por ciento, en peso/peso (por ejemplo, del 0.1 por ciento al 3 por ciento/peso, o del 0.2 por cienío al 1.5 por cienío/peso); una fase de aceiíe (base de ungüenío oleosa), que confenga uno o más ingredieníes capaces de acíuar como emolientes, estando la fase de aceite presente en del 5 por ciento al 60 por cienío en peso/peso , o de preferencia del 20 por cienío al. 60 por cienío en peso/peso , o del 30 por ciento al 60 por ciento en peso/peso , o de una manera m uy preferible del 30 por ciento al 55 por ciento en peso/peso ; ag ua presente en del 12 por ciento al 75 por ciento en peso/peso , o del 15 por ciento al 75 por ciento en peso/peso, o del 1 5 por ciento al 60 por ciento en peso/peso, de preferencia del 15 por ciento al 50 por ciento en peso/peso, o del 20 por ciento al 40 por ciento en peso/peso ; uno o más tensoactivos presentes en toíal en del 0.5 por cienío al 1 2 por cienío en peso/peso, por ejem plo del 3 por cienío al 1 0 por cienío en peso/peso; y uno o más ageníes que acíúen como un potenciador de la pe netración en la piel (que actúen de preferencia tanto como un olu bilizante, así como un poíenciador de la penefración en la piel, y/o de preferencia hid rofílicos , tales com o propilenglicol) , presentes en toíal del 0.5 por ciento al 50 por ciento en peso/peso, de preferencia del 5 por ciento al 50 por ciento en peso/peso, o del 7 por ciento al 25 por ciento en peso/peso; y opcionalmente uno o más solu bilizantes (por ejem plo, m iristaío de isopropílo) , por ejem plo presentes en del 0.5 por ciento al 20 por ciento en peso/peso, por ejem plo del 3 al 12 por ciento en peso/peso ; y opcionalm ente uno o más reguladores del pH (por ejem plo ácido cítrico y/o fosfato de sodio dibásico) , por ejem plo presentes en toíal en del 0.05 al 5 por cienío en peso/peso. En la composición de crema de aceiíe en agua de ejemplo aníerior, la fase de aceite de preferencia comprende aceite mineral (por ejemplo, como emoliente y solubilizante) presente en del 15 por ciento al 50 por ciento en peso/peso, o del 20 por ciento al 45 por ciento en peso/peso, y/o comprende una cera de alta viscosidad, tal como cera microcristalina (por ejemplo, como emoliente) presente en del 5 por ciento al 25 por ciento en peso/peso, tal como del 8 por ciento al 15 por ciento en peso/peso, y/o comprende una silicona (tal como dimeticona, por ejemplo dimeticona 360 ó dimeticona 20, por ejemplo como emoliente) presente en del 0.5 por ciento al 20 por ciento, tal como del 0.5 por ciento al 10 por ciento, o del 1 por ciento al 5 por ciento en peso. En la composición de crema de aceite en agua de ejemplo anterior, el uno o más tensoacíivos de preferencia comprenden: monoestearaío de glicerol preseníe en del 0.5 por cienfo al 10 por ciento en peso/peso, y/o monoestearato de. sorbitán presente en del 0.05 por ciento al 10 por ciento en peso/peso, y/o [alcohol cetílico y/o alcohol estearílico] presente en toíal en del 0.1 por cienío al 15 por cienfo, o del 1 al 10 por cienío en peso/peso. Las emulsiones en crema, por ejemplo las emulsiones en crema de agua en aceiíe o de aceiíe en agua, se pueden preparar medianíe un proceso en donde se prepara una fase acuosa, por ejemplo se prepara aníes de la emulsión. La fase acuosa normalmeníe coníiene agua y un solubilizanfe y/o poíenciador de la peneíración en la piel, fai como propilenglicol, y opcionalmente contiene algo o iodo el compuesto de la Fórmula (I) o la sal del mismo, y/u opcionalmente contiene un tensoactivo. La fase de aceite, por ejemplo que contiene petrolato blanco y/o aceite mineral, y/o que contiene opcionalmente un íensoacíivo, se puede preparar en un recipienle separado. Las temperaturas de ambas fases se mantienen a temperaíuras elevadas, íales como de aproximadameníe 55°C a 90°C, o de preferencia desde arriba de 70°C hasta 90°C, siendo la temperaíura de la fase de aceite suficientemeníe alia (por ejemplo, desde arriba de 70°C hasía 90°C) para fundir la fase de aceife. Mientras está caliente, se agrega una fase a la otra con mezcla, por ejemplo utilizando una mezcladora de alto esfuerzo cortante, para efectuar la emulsión, de preferencia manteniendo la temperatura arriba de 70°C, tal como desde arriba de 70°C hasta 90°C. La emulsión resultante se deja enfriar, por ejemplo de aproximadamente 15°C a 35°C, tal como de aproximadamente 18°C a 30°C, de preferencia mientras continúa la agitación, por ejemplo a temperaíuras más bajas. Enfonces la emulsión en crema opcionalmente se puede dosificar desde el recipiente de fabricación, y se puede rellenar en el empaque primario, por ejemplo tubos o bolsas. Típicamente, una composición farmacéutica de la invención adecuada para administración tópica externa se puede administrar una vez al día, dos veces al día, o más de dos veces al día, a las partes corporales externas, por ejemplo sobre la piel, tal como en el sitio de la piel enferma, por ejemplo la piel que sufra de dermatiíis aíópica. Composiciones farmacéuticas inhalables e intranasales, y reducción de los tamaños de partículas. Las composiciones adecuadas para (por ejemplo, que se adapían para) adminisíración nasal o inhalada, se pueden formular convenientemenfe como aerosoles, gotas, geles, o polvos secos. Las formulaciones en aerosol, por ejemplo para la administración inhalada, pueden comprender una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un solvente acuoso o. no acuoso farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones en aerosol se pueden presentar en cantidades individuales o de múltiples dosis, en una forma estéril en un recipiente sellado, el cual puede tomar la forma de un cartucho o repuesto para utilizarse con un dispositivo atomizador o inhalador. De una manera alternafiva, el recipieníe sellado puede ser un disposiíivo de dosificación unitaria, tal como un inhalador nasal de una sola dosis, o un dosificador de aerosol adaptado con una válvula medidora (inhalador de dosis medida), que se pretenda para desecharse una vez que se haya agotado el contenido del recipiente. Cuando la forma de dosificación comprende un dosificador de aerosol, de preferencia contiene un propelente adecuado bajo presión, tal como aire comprimido, dióxido de carbono, o un propelente orgánico, tal como un cloro-fluoro-carbono (CFC), o de una manera más preferible un hidrofluoro-carbono (H FC) . Los propelerites de cloro-fluoro-carbono adecuados incluyen dicloro- d ifluoro-m etano, tricloro-fluoro-m etano, y d icloro-letrafluoro-etano. Los propelenfes de hidrofluoro-carbono adecuad os incluyen 1 , 1 , 1 ,2,3, 3,3-heptafluoro-propano y 1 , 1 , 1 ,2-íeírafluoro-etano. Las formas de dosificación en aerosol pueden también tomar la forma de un atom izador de bom ba. Reducción de los tamaños de partículas: Para las composiciones farmacéuticas adecuadas para (por ejemplo, que se adaptan para) la administración inhalada, se prefiere que el compuesto la sal de la Fórmula (I) esté en una forma de tamaños de partículas reducidos. La forma de tamaños reducidos, por ejemplo, se puede obtener mediante micronización. La micronización normalmente involucra someler al compuesío/sal a fuerzas de colisión y/o abrasión en una corriente de aire circular de flujo rápido o espiral/en forma de vórtex, que incluye con frecuencia un componente ciclónico. El tamaño de partículas preferible del compuesto o la sal de tamaños reducidos (por ejemplo, micronizado), se define mediante un valor D50 de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 0 mieras, por ejemplo de aproximadamente 1 a aproximadamente 7 mieras (por ejemplo, medidas uíilizando difracción de láser). Por ejemplo, es preferible que el compuesto la sal de la Fórmula (I) tenga un tamaño de partículas definido por: una D1 0 de aproximadamenfe 0.3 a aproximadamenfe 3 mieras (por ejemplo, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 mieras, o de aproximadamente 1 miera), y/o una D50 de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 mieras, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 7 mieras (por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 mieras, o de aproximadameníe 2 a aproximadameníe 4 mieras), y/o una D90 de aproximadameníe 1 a aproximadamenfe 30 mieras, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mieras, o de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 mieras (por ejemplo, de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mieras, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mieras); por ejemplo, medidas utilizando difracción de láser. En las mediciones de tamaños de partículas, D90, D50, y D10, significan respectivamente que el 90 por ciento, el 50 por ciento, y el 10 por ciento del material es menor al tamaño en mieras especificado. D50 es el tamaño de partícula promedio. DV90, DV50, y DV10, respectivamente, significan que el 90 por ciento, el 50 por ciento, y el 10 por cienfo por volumen del maíerial es menor al íamaño en mieras especificado. DM90, DM50, y DM10, respecíivámeníe, significan que el 90 por ciento, el 50 por ciento, y el 10 por ciento en peso del material es menor al tamaño en mieras especificado. La medición con difracción de láser del tamaño de las partículas, puede utilizar un método seco (en donde una suspensión del compuesto/sal en un flujo de aire cruza el haz de láser), un método húmedo [en donde una suspensión del compuesto/sal en un medio de dispersión líquido, íal como iso-octano o (por ejemplo, si el compuesío es soluble en iso-ocíano), Tween 80 al 0.1 por ciento en agua, cruza el haz de láser]. Con la difracción de láser, el tamaño de partículas de preferencia se calcula utilizando el cálculo de Fraunhofer; y/o de preferencia se utiliza un aparato Malvern Mastersizer ó Sympatec para la medición. Por ejemplo, la medición del íamaño de parfículas y/o el análisis mediante difracción de láser, puede utilizar cualquiera o todos (de preferencia todos) los siguientes: una versión de lecho largo del Malvern Mastersizer, un medio de dispersión de Tween 80 al 0.1 por ciento en agua, una velocidad de agitación de aproximadamente 1,500 revoluciones por minuto, sonicación de aproximadamente 3 minutos antes de la dispersión final y el análisis, un lente 300 RF (Reverse Fourier), y/o el cálculo de Fraunhofer con el software Malvern. Para un ejemplo no limitante a escala pequeña de la micronización, ver el Ejemplo de Micronización más adelante en la presente. Composiciones inhalables en polvo seco: Para las composiciones farmacéuticas adecuadas para (por ejemplo, que se adaptan para) la administración inhalada, la composición farmacéutica, por ejemplo, puede ser una composición inhalable en polvo seco. Esta composición puede comprender una base de polvo, tal como lactosa o almidón, el compuesto de la Fórmula (I) o la sal del mismo (de preferencia en una forma de tamaños de partículas reducidos, por ejemplo en una forma micronizada), y opcionalmente un agente ternario íal como L-leucina, manitol, trehalosa, estearato de magnesio, y/o octa-acefato de celobiosa (por ejemplo el isómero alfa-D del octa-aceíaío de celobiosa, por ejemplo disponible en Aldrich). Para el ocfa-aceíaío de celobiosa y la estabilidad al almacenamiento, ver la Publicación Internacional Número WO 03/088943. 5 De una manera preferible, la composición inhalable en polvo seco comprende una mezcla de polvo seco de lactosa y el compuesto de la Fórmula (I) o la sal del mismo. La lactosa de preferencia es hidrato de lactosa, por ejemplo monohidrato de lactosa, y/o de preferencia es una lactosa de grado de inhalación y/o de grado fino.

De preferencia, el tamaño de partículas de la lactosa se define por el 90 por ciento o más (por peso o por volumen) de las partículas de lactosa que son menores a 100 mieras (micrómetros) (por ejemplo, de 10 a 1,000 mieras, por ejemplo de 30 a 1,000 mieras) de diámetro, y/o el 50 por ciento o más de las partículas de lactosa que son menores a 500 mieras (por ejemplo, de 10 a 500 mieras) de diámetro. De una manera más preferible, el tamaño de partículas de la lactosa se define por el 90 por ciento o más de las partículas de lactosa que son menores a 300 mieras, por ejemplo de 10 a 300 mieras, por ejemplo de 50 a 300 mieras (de diámetro, y/o el 50 por ciento o más de las partículas de lactosa que son menores a 100 mieras de diámetro. De una manera opcional, el tamaño de partículas de la lactosa se define por el 90 por ciento o más de las partículas de lactosa que son menores a 100-200 mieras de diámetro, y/o el 50 por ciento o más de las partículas de lactosa que son menores a 40- 25. 70 mieras de diámetro. Es adecuado que aproximadamente el 3 a aproximadamente el 30 por ciento (por ejemplo, aproximadamente el 10 por ciento) (por peso o por volumen) de las partículas sean menores de 50 mieras o menores de 20 mieras de diámetro. Por ejemplo, sin limitación, la lactosa de grado de inhalación adecuada es la lactosa E9334 (10 por ciento de finos) (Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, Holanda). En la composición inhalable en polvo seco, el compuesto de la Fórmula (I) o la sal del mismo, por ejemplo, puede estar presente en de aproximadameníe el 0.1 por cienío a aproximadamente el 70 por ciento (por ejemplo, de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 50 por ciento, por ejemplo de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 40 por ciento, por ejemplo de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 30 por ciento) en peso de la composición. Un ejemplo no limitante ilustraíivo de una composición inhalable en polvo seco se da en los Ejemplos de Composición que se encuentran más adelante. Dispositivos para inhalación de polvo seco: De una manera opcional, en particular para las composiciones inhalables en polvo seco, una composición farmacéutica para su administración inhalada, se puede incorporar en una pluralidad de recipientes de dosis sellados (por ejemplo, conteniendo la composición de polvo seco) montados longitudinalmente en una tira o listón adentro de un dispositivo para inhalación adecuado. El recipiente se puede romper o se puede separar sobre demanda, y se puede administrar la dosis, por ejemplo de la composición en polvo seco, mediante inhalación por m ed io de u n dispositivo tal como el dispositivo D IS KUSMR, comerciado por GlaxoSmithKIine. El dispositivo para inhalación DISKUSM R normalmente es sustancialmente como se describe en la Patente Británica Número GB 2,242, 134 A. En este dispositivo, se define cuando menos un recipiente para la composición farmacéutica en forma de polvo (siendo de preferencia el cuando menos un recipiente una pluralidad de recipientes de dosis sellados montados longitudinalmeníe en una tira o listón) entre dos miembros asegurados separablemente uno al otro; el disposiíivo comprende: elemenfos que definen una estación de abertura para el cuando menos un recipiente; elementos para separar los miembros en la estación de abertura con el fin de abrir el recipiente; y una salida, que se comunica con el recipiente abierto, a través de la cual un usuario puede inhalar la composición farmacéutica en forma de polvo desde el recipiente abierto. Composiciones farmacéuticas para administración oral o parenteral. Una composición farmacéutica adecuada para (por ejemplo, que se adapta para) administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, o intramuscular) puede comprender una solución o suspensión del compuesto o de la sal farmacéuticamente aceptable, en un vehículo acuoso parenteralmente aceptable .estéril (por ejemplo, agua estéril) en un aceite parenteralmente aceptable. De una manera alternaliva, la solución se puede liofilizar. Una composición farmacéutica liofilizada adecuada para (por ejemplo, que se adapta para) administración parenteral, en el uso, se puede reconstituir opcionalmente con un solvente adecuado, por ejemplo agua estéril o una solución acuosa parenteralmeníe acepíable esíéril, jusfo aníes de su adminisfración. No se prefiere la administración oral, como se describe anteriormenfe. Sin embargo, una composición farmacéutica para administración oral puede ser líquida o sólida; por ejemplo, puede ser un jarabe, suspensión, o emulsión, una tableía, una cápsula, o una gragea. Una formulación líquida puede consistir opcionalmente en una suspensión o solución del compuesto o de la sal farmacéuticameníe aceptable en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un solvente acuoso tal como agua, etanol, o glicerina, o un solvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación también puede contener un agente de suspensión, conservador, o un agente saborizante y/o colorante. Una composición farmacéutica para administración oral que sea una tableía, aunque no es la preferida, puede comprender uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamenfe aceptables adecuados para la preparación de las formulaciones de tabletas. Por ejemplo, el vehículo puede ser o puede incluir lactosa, celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina), o manitol. La tableta también puede contener, o en su lugar puede coníener, uno o más excipieníes farmacéuticameníe acepíables, por ejemplo un agente aglutinante, tal como hidroxi-propil-metil-celulosa o povidona (polivinilpirrolidona), un lubricante, por ejemplo un esfearato de meíal alcalinoíérreo, íal como esíearato de magnesio, y/o un desintegraníe de tableta, tal como glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa de sodio, o crospovidona (polivinil-pirrolidona reticulada). Una composición farmacéutica que sea una tableta, se puede preparar mediante un método que comprende los pasos de: (i) mezclar el compuesto de la Fórmula (I), como se define en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con el uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, (ii) comprimir la mezcla resultaníe (que normalmente está en forma de polvo) en tabletas, y (iii) opcionalmente recubrir la tableta con un material de recubrimiento de película de tableías. Una composición farmacéutica para administración oral que sea una cápsula, aunque no es la preferida, se puede preparar empleando procedimientos de encapsulación. Por ejemplo, se pueden preparar granulos o polvo que contenga al ingrediente activo, utilizando un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado, y luego se rellena en una cápsula de gelatina dura. De una manera alternaíiva, se puede preparar una dispersión o suspensión empleando cualquier vehículo farmacéuficamenle acepíable adecuado, por ejemplo una goma acuosa o un aceite, y luego se rellena la dispersión o suspensión en una cápsula de gelatina blanda.

Regímenes de dosificación En una composición farmacéutica adecuada para (por ejemplo, que se adapta para) administración tópica externa, por ejemplo un ungüento o una composición de aceite en agua o de agua en aceite, el compuesto de la Fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede estar presente en del 0.05 por ciento al 10 por ciento, de preferencia del 0. 1 por ciento al 5 por ciento, más preferiblemente del 0.1 por ciento al 3 por ciento, y todavía de una manera muy preferible del 0.2 por ciento al 3 por ciento (por ejemplo, de aproximadamente el 0.5 por ciento o aproximadamente el 2.5 por ciento) , y todavía más preferiblemente, del 0.2 por ciento al 1 .5 por ciento (por ejemplo, aproximadamente el 0.5 por ciento) en peso de la composición. Típicamente, una composición farmacéutica tópica externa se puede administrar una vez al día, dos veces al día, o más de dos veces al d ía, a las partes corporales externas, por ejemplo a la piel, tal como en un sitio de la piel enferma. La cantidad administrada normalmente es tal que se cubren sustancialmente los sitios de la piel enferma. En la composición farmacéutica, una o cada unidad de dosificación para administración oral o parenteral, por ejemplo, puede contener de 0.01 a 3, 000 miligramos, por ejemplo de 0.5 a 1 ,000 miligramos de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculados como la base libre. Una o cada unidad de dosificación para administración nasal o inhalada, por ejemplo, puede contener de 0.001 a 50 miligramos, por ejemplo de 0.01 a 5 miligramos de un compuesfo de la Fórmula (I) o una sal farmacéulicameníe acepíable del mismo, calculados como la base Ubre. Cuando se utiliza una composición parenferal u oral, opcionalmente se puede administrar un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la invención a un mamífero (por ejemplo, a un ser humano) en una dosis oral o parenteral diaria de 0.001 miligramos a 50 miligramos por kilogramo de peso corporal al día (mg/kg/día), por ejemplo de 0.01 a 20 miligramos/kilogramo/día, o de 0.03 a 10 miligramos/kilogramo/día, o de 0.1 a 2 miligramos/kilogramo/-día, del compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculados como la base libre. Cuando se utiliza una composición inhalada o nasal, opcionalmente se puede administrar un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la invención a un mamífero (por ejemplo, a un ser humano) en una dosis nasal o inhalada diaria de: de 0.0001 a 5 miligramos/kilogramo/día, o de 0.0001 a 1 miligramo/-kilogramo/día, por ejemplo de 0.001 a 1 miligramo/kilogramo/día, o de 0.001 a 0.3 miligramos/kilogramo/día, o de 0.001 a 0.1 miligramos/kilogramo/día, o de 0.005 a 0.3 miligramos/kilogramo/día, del compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculados como la base libre. Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de la invención, opcionalmente se pueden administrar a un ser humano en una dosis diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral o parenteral de 0.01 miligramos a 3,000 miligramos al día, o de 0.5 a 1,000 miligramos al día, por ejemplo de 2 a 500 miligramos al día, o una dosis nasal o inhalada de 0.001 a 300 miligramos al día, o de 0.001 a 50 miligramos al día, o de 0.01 a 30 miligramos al día, o de 0.01 a 5 miligramos al día, o de 0.02 a 2 miligramos al día, del compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculados como la base libre. Combinaciones Los compuestos, sales, y/o composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención, también se pueden utilizar en combinación con otro agente terapéuticamente activo, por ejemplo un agonista del adreno-receptor ß2, una anti-histamina, un anti-alérgico, un agente anti-inflamatorio, un agente anti-infeccioso, o un inmunosupresor. Por consiguiente, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con otro agente terapéuticamente activo, por ejemplo un agonista del adreno-receptor ß2, una anti-histamina, un anti-alérgico, un agente anti-inflamalorio, un agente anti-infeccioso, o un inmunosupresor. De una manera preferible, el agonista del adreno-receptor ß2 es salmeterol (por ejemplo, como el racemato o como un solo enantiómero, tal como el enantiómero-R), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol, o terbutalina, o una sal de los mismos (por ejem plo, una sal farm acéuticamente aceptable de los m ismos), por ejemplo la sal de xinafoato de salmeterol, la sal de sulfato o la base libre de salbutam ol , o la sal de fum arato de formoterol. Se prefieren los agonistas del adreno-receptor ß2 de larga acción, en especial aquéllos que tienen un efecto terapéutico durante un período de 12 a 24 horas, tales como salmeterol o formoterol . De preferencia, el agonista del adreno-receptor ß2 es para administración inhalada, por ejemplo una vez al d ía, y/o para administración inhalada simultánea; y más preferiblemente, el agonista del adreno-receptor ß2 está en una forma de tamaños de partículas reducidos, por ejemplo como se define en la presente. De una manera preferible, la combinación del agonista del adreno-receptor ß2 es para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma. El salmeterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo el xinofoato de salmeterol , de preferencia se administra a seres humanos en una dosis inhalada de 25 a 50 microgramos dos veces al d ía (medidos como la base libre). Los agonistas del adreno-receptor ß2 de larga acción preferidos incluyen aquéllos descritos en las Publicaciones I nternacionales Números WO 02/066422A, WO 03/024439, WO 02/070490, y WO 02/076933. Los agonistas del adreno-receptor ß2 de larga acción preferidos incluyen los compuestos de la Fórmula (XX) descrita en la Publicación Internacional N úmero WO 02/066422): o una sal o solvato de los mismos, en donde, en la Fórmula (XX) : mx es un entero de 2 a 8; nx es un entero de 3 a 1 1 , con la condición de que mx + nx es de 5 a 19, R1 1 x es -XSO2N R16XR17X, en donde X es -(CH2)PX- ó alqueniieno de 2 a 6 átomos de carbono; R 1 6X y R ? se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono , C(O)N R18XR1 9X, fenilo, y fenil-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, o R16X y R17X, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6, ó 7 miembros, y R16X y R17X están cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustiíuido, -CO2R18X, -SO2N R18XR19X, -CON R18XR 9X, -N R18XC(O) R19X, ó un anillo heferocíclico de 5, 6, ó 7 miembros; 1 8X y R1 9X se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 áíom os de carbono, fenilo, y fenil-(alq uilo de 1 a 4 átom os de carbono)-; y px es un entero de 0 a 6, de preferencia de 0 a 4; R12X y R13X se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, fenilo, y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R14X y R1 5X se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con la condición de que el número total de átomos de carbono en R14X y R15X no es mayor de 4. Los agonistas del adreno-receptor ß2 preferidos dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/066422 incluyen: 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenil]-etil}-amino)-hexil]-oxi}-butil)-bencen-sulfonamida, y 3-(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroxi-met¡l)-fen¡l]-et¡l}-amino)-heptil]-oxi}-prop¡l)-bencen-sulfonamida. Un agonista del adreno-receptor ß2 preferido dado a conocer en la Publicación I nternacional Número WO 03/024439 es: 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexiI)-am¡no]-1 -hidroxi-eíil}-2-(hidroxi-mefil)-fenol . Una aníi-hislamina, que se puede ufilizar en una combinación de un compuesto de la Fórmula (I) o sal , por ejemplo, puede ser para administración oral (por ejemplo, como una composición combinada, tal com o una tableta com binada) , y puede ser para el tratamiento y/o la profilaxis de rinitis alérgica. Los ejem plos de las anti-hisíaminas incluyen metapirileno, o los anfagonistas de H 1 , lales como cetirizina , loratadina (por ejemplo, Clarityn R), desloratadina (por ejemplo, ClarinexM R) o fexodenadina (por ejemplo, Allegra R) . La invención también proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un compuesto anticolinérgico, por ejemplo un antagonista del receptor muscarínico (M) , en particular un antagonisía del receptor M-i , M2, MJM2, o M3, más preferiblemente un antagonista del receptor M3, todavía de una manera más preferible un antagonista del receptor M3 que antagonice selectivamente (por ejemplo, que antagonice 10 veces o más fuertemente) al receptor M3 sobre el receptor Mi y/o M2. Para las combinaciones de los compuestos anti-colinérgicos/aníagonista de recepíor muscarínico (M) con los inhibidores de PDE4, ver, por ejemplo, las Publicaciones Iníernacionales Números WO 03/01 1274 A2 y WO 02/069945 A2/Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US 2002/0193393 A1 y US 2002/052312 A1 , y algunas o todas estas publicaciones dan ejemplos de compuestos anti-colinérgicos/aníagonisías del receptor muscarínico (M), que se pueden utilizar con los compuestos de la Fórmula (I) o las sales, y/o las composiciones farmacéuticas adecuadas. Por ejemplo, el antagonista del receptor muscarínico puede comprender o puede ser una sal de ipratropio (por ejemplo, bromuro de ipratropio) , una sal de oxilropio (por ejem plo, brom uro de oxifropio), o m ás preferiblemente una sal de tiotropio (por ejemplo, brom uro de tiotropio); ver, por ejem plo, la Patente Eu ropea N úmero E P 41 8 ,71 6 A 1 para el tiotropío. E l com puesto anti-colinérg ico o el antagon ista del receptor m uscarínico (M), por ejem plo el antagonista del receptor M3, de preferencia es para administración inhalada, más preferiblemente en una forma de tamaños de partículas reducidos, por ejemplo como se define en la presente. De una manera más preferible, tanto el antagonista del receptor muscarínico (M) como el compuesto de la Fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son para administración inhalada. De preferencia, el compuesto anticolinérgico o el antagonista del receptor muscarínico y el compuesto de la Fórmula (I) o la sal, son para administración simultánea. La combinación del antagonista del receptor muscarínico de preferencia es para el tratamienfo y/o la profilaxis de enfermedad pulmonar obstructiva crónica . Otras posibles combinaciones incluyen, por ejemplo, una combinación que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con oíro agente anti-inflamatorio, tal como un corticosteroide ariti-inflamatorio; o un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (NSAI D), tal como un antagonista de leucotrieno (por ejemplo, montelukast) , un inhibidor de ¡NOS, un inhibidor de tripíasa, un inhibidor de elastasa, un antagonisla de integrina beta-2, un agonisla de adenosina 2a, o un inhibidor de 5-lipoxigenasa, o un agente anti-infeccioso (por ejemplo, un antibiótico o un antiviral). Un inhibidor de ¡NOS es de preferencia para administración oral. Los inhibidores de ¡NOS adecuados (inhibidores de sintasa de óxido nítrico inducibles) incluyen aquéllos que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 93/13055, WO 98/30537, WO 02/50021, WO 95/34534, y WO 99/62875. Las combinaciones de ejemplo, en particular para adminisíración tópica externa (por ejemplo, contra la dermatiíis aíópica) incluyen, por ejemplo, una combinación que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inmunosupresor, por ejemplo un inhibidor de calcineurina, tal como pimecrolimus o tacrolimus. El inmunosupresor, en particular, puede ser un inmunosupresor externameníe administrable tópicameníe, íal como pimecrolimus (por ejemplo, pimecrolimus en una conceníración de aproximadameníe el 1 por ciento en peso/peso, en una composición tópica tal como una crema, y/o, por ejemplo, ElidelMR), o tacrolimus (por ejemplo, tacrolimus en una concentración de aproximadamente el 0.03 por ciento a aproximadamente el 0.1 por ciento en peso/peso, en una composición tópica tal como un ungüento, y/o, por ejemplo, ProtopicMR). El inmunosupresor exíernameníe adminisírable tópicamente se puede administrar en una composición tópica externa por separado del compuesto o de la sal de la invención, o puede estar contenido con el compuesto de la Fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable, en una composición combinada externameníe ad m inistrable tópicamente. Para la adm inistración tópica externa, por ejemplo contra dermaíiíis aíópica, una com binación del compuesío o sal de la invención , junto con un agente anti-infeccioso, puede incluir un anti- bacteriano externamente administrable tópicameníe, lal como m upiricina o una sal (por ejemplo, la sal de calcio) de la misma (por ejem plo , Bacíroban R) , o un anti-bacteriano de pleuromutilina externamente administrable tópicamente. De una manera alternativa o adicional, para la administración tópica externa, se puede utilizar un anti-fúngico externamente administrable tópicamente, tal como clortrimazol, clotrimazol, o quetoconazol. Para la administración tópica externa, por ejemplo contra dermatiíis aíópica, se puede uíilizar opcionalmeníe una combinación con un compueslo contra la comezón. En una combinación que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un corticosteroide anti-inflamatorio (que, por ejemplo, puede ser para el tratamiento y/o la profilaxis de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, o dermatitis atópica), entonces el corticosteroide anti-inflamatorio, por ejemplo, puede ser propionato de fluticasona (por ejemplo, ver la Pateníe de los Esíados Unidos de Noríeamérica N úmero 4,335, 121 ) , éster de 1 7-propionato de beclomeíasona, éster de 17,21 -dipropionato de beclomefasona, dexametasona o un éster de la misma, mometasona o un ésíer de la misma (por ejemplo, furoato de mometasona), ciclesonida, budesonida, flunisolida, o un compuesto como se describe en la Publicación Internacional Número WO 02/12266 A1 (por ejemplo, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 de la misma), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores. Si el corticosteroide anti-inflamatorio es un compuesto como se describe en la Publicación Internacional Número WO 02/12266 A1, entonces de preferencia es el Ejemplo 1 de la misma {el cual es S-fluoro-metil-éster del ácido 6a,9 -difluoro-17a-[(2-furanil-carbonil)-oxi]-11 ß-hidroxi- 16 -m etil -3-oxo-and rosta- 1, 4-d ieno- 17ß-carbotioico}, o el Ejemplo 41 de la misma {el cual es S-fluoro-metil-ésíer del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-16 -metil-17 -[(4-metil-1 , 3-ti azol-5-carbonil)-oxi]-3-oxo-and rosta- 1 ,4-dieno-17ß-carbotioico}, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El corticosteroide anti-inflamatorio puede ser para administración tópica externa, ¡ntranasal, o inhalada. Se prefiere el propionato de fluticasona, y es de preferencia para administración inhalada a un ser humano, en cualquiera de: (a) en una dosis de 250 microgramos una vez al día, o (b) en una dosis de 50 a 250 microgramos dos veces al día. También se proporciona una combinación que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agonista del adreno-receptor ß2 y un corticosleroide anti-inflamatorio, por ejemplo como se describe en la Publicación Internacional Número WO 03/030939 A1. De preferencia, esta combinación es para el tratamiento y/o la profilaxis de asma, enferm edad pulm onar obstrucíiva crónica , o rinitis alérgica. El agonista del adreno-receptor ß2 y/o el corticosteroide antiinflamatorio, pueden ser como se describen anteriormenfe, y/o como se describen en la Publicación I nternacional Número WO 03/030939 A1 . De una manera muy preferible, en esta combinación "triple", el agonista del adreno-receptor ß2 es salmeterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, xinafoato de salmeterol), y el corticosteroide anti-inflamatorio es propionato de fluticasona. Las combinaciones referidas anteriormente se pueden presentar para utilizarse en la forma de una composición farmacéutica, y por lo tanfo, una composición farmacéuíica que comprende una combinación como se define anteriormente, junto con uno o más veh ículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, representan un aspecto adicional de la invención. Los compuestos individuales de estas combinaciones se pueden administrar ya sea en secuencia o de una manera simultánea, en una composición farmacéutica separada o combinada.

En una modalidad, la combinación , como se define en la presente, puede ser para su administración inhalada simultánea, y se dispone en un dispositivo para inhalación de combinación. Este dispositivo para inhalación de combinación es otro aspecto de la invención. Este dispositivo para inhalación de combinación puede comprender una composición farmacéutica combinada para su administración inhalada simultánea (por ejemplo, composición en polvo seco), com prendiendo la com posición a todos los com puestos individ uales de la com binación , e incorporánd ose la com posición en una pluralidad d e recipientes de dosis sellados montados longitudinalmente en una tira o listón adentro del dispositivo para inhalación, pudiéndose romper o separar los recipientes sobre dem and a ; por ejem plo , este dispositivo para inhalación puede ser sustancialmeníe como se describe en la Pateníe Británica N úmero G B 2,242, 134 A (D ISKUS R), y/o como se describe en lo anterior. De una manera alternativa, el dispositivo para inhalación de combinación puede ser tal que los compuestos individuales de la combinación se puedan administrar de una manera simultánea, pero se puedan almacenar por separado (o se puedan almacenar total o parcialmente por separado para las combinaciones friples), por ejemplo en las composiciones farmacéuticas separadas, por ejemplo como se describe en la Solicitud de Patente Número PCT/EP03/00598 presentada el 22 de enero de 2003, publicada como la Publicación I nternacional Número WO 03/061743 (por ejemplo, como se describe en las reivindicaciones de la misma, por ejemplo en la reivindicación 1). La invención también proporciona un método para la preparación de una combinación como se define en la presente, comprendiendo el método cualquiera de: (a) preparar una composición farmacéutica separada para la administración de los compuestos individuales de la combinación ya sea en secuencia o de . una manera simultánea, o (b) preparar una composición farmacéufica com binada para la adm inistración de los com puestos individ uales de la com binación de una m anera sim ulíánea , en donde la com posición farmacéutica com prende a la com binación junto con uno o más veh ículos y/o excipientes farmacéuticam ente aceptables. La invención tam bién proporciona una com binación com o se define en la presente, preparada mediante un m étod o como se define en la presente. MÉTODOS DE PRU EBAS BIOLÓGICAS Métodos de ensayos primarios de PDE 3, PDE 4B, PDE 4D, PDE 5, PDE 6. Se puede medir la actividad del compuesto o la sal de la invención en los métodos de ensayo mostrados en seguida. El compuesto de la Fórmula (I) parece ser un inhibidor selectivo de PDE4 (comparándose con PDE3 y PDE5), es decir, inhibe PDE4B y/o PDE4D más fuertemente de lo que inhibe PDE3, y más fuertemente que lo que inhibe PDE5. Posibles fuentes de enzimas de PDE y referencias de la literatura. La PDE4B recombinante humana , en particular la variante de empalme 2B de la misma (HSPDE4B2B), se da a conocer en la Publicación I nternacional Número WO 94/20079, y también en M . M.

McLaughlin y colaboradores, "A low Kim, rolipram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cD NA , biochemical characterisation of recom binant protein , and tissue distribution of R NA", J. Biol. Chem. , 1 993, 268, 6470-6476. Por ejemplo, en el Ejemplo 1 de la Publicación I nternacional Número WO 94/20079, se describe la PDE4B recombinante humana como expresada en la levadura deficiente en PDE, Saccharomyces cerevisiae cepa GL62, por ejemplo después de la inducción mediante la adición de CuSO4 1 50 µM, y se describen fracciones de sobrenadantes de 1 00,000 x g de los lisados celulares de levadura para utilizarse en la cosecha de la enzima PDE4B. La PDE4D recombinante humana (HSPDE4D3A) se da a conocer en P. A. Baecker y colaboradores, "Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phoshodiesterase (PDEIVD)", Gene, 1994, 138, 253-256. La PDE5 recomblnante humana se da a conocer en K. Loughney y colaboradores, "Isolation and characterisation of cDNAs encoding PESA, a human cGM P-binding , cGM P-specific 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase", Gene, 1 998, 216, 1 39-147. La PDE3 se puede purificar a partir de aorta bovina, por ejemplo como es descrito por H . Coste y P. Grondin, "Characterisation of a novel potent and specifíc ¡nhibítor of type V phosphodiesterase", Biochem. Pharmacol. , 1 995, 50, 1577-1585. La PDE6 se purificar a partir de retina bovina, por ejemplo como es descrito por: P. Catty y P. Deterre, "Activation and solubilization of the retinal cGM P-specific phosphodiesterase by limited proteolysis", Eur. J. Biochem. , 1 991 , 199, 263-269; A. Tar y colaboradores, "Purification of bovine retinal cG M P phosphodiesterase", Methods in Enzymology, 1994, 238, 3-12; y/o D. Srivastava y colaboradores, "Effects of magnesium on cyclic GMP hydrolysis by the bovine retinal rod cyclic GMP phosphodiesterase", Biochem. J. , 1 995, 308, 653-658. Inhibición de la actividad de PDE 3, PDE 4B, PDE 4D, PDE 5, ó PDE 6: Ensayo de Proximidad de Cintilación Radioactivo (SPA). La capacidad de los compuestos para inhibir la actividad catalítica de PDE 4B ó 4D (recombinante humana) , PDE3 (de aorta bovina), PDE5 (recombinante humana), ó PDE6 (de retina bovina), se puede determinar opcionalmente mediante el Ensayo de Proximidad de Cintilación (SPA) en un formato de 96 pozos. Los compuestos de prueba (como una solución en sulfóxido de dimetilo, de preferencia en un volumen de aproximadamente 2 microlitros (µ l) de solución de sulfóxido de dimetilo), se incuban previamente a temperatura ambiente (temperafura ambiente, por ejemplo de 1 9°C a 23°C) , en Isoplacas Wallac Isoplates (código 1450-514) con enzima PDE en regulador Tris-HCl 50 mM, pH de 7.5, MgCI2 8.3 mM, EGTA 1 .7 mM , albúmina de suero bovino al 0.05 por cienío (peso/volumen) duranfe 10 a 30 minutos (usualmente durante 30 minutos). La concentración enzimática se ajusta de tal manera que no se presente más del 20 por ciento de hidrólisis del sustrato definido más adelante en los pozos de control sin compuesto, durante la incubación. Para los ensayos de PDE3, PDE4B, y PDE4D, se agrega [5, 8-3H]-adenosina-3',5'-fosfato cíclico (Amersham Pharm acia B iotech , código TR K.559; o Am ersham Biosciences U K Ltd . , Pollards Wood , Chalfont St. G iles, Bucking hamshire H P8 4S P , Reino U n ido) , para dar 0.05 µCi por pozo, y una concentración final de aproximadamente 10 nM . Para los ensayos de PDE5 y PDE6, se agreg a [8-3H]-guanosina-3',5'-fosfato cíclico (Amersham Pharmacia Biotech, código TRK.392) , para dar 0.05 µCi por pozo, y una concentración final de aproximadamente 36 mM . Las placas que contienen la mezcla de ensayo, de preferencia en un volumen de aproximadamente 1 00 microlitros de mezcla de ensayo, se mezclan sobre un agitador orbital durante 5 minutos, y se incuban a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregan perlas de fosfodiesterasa SPA (Amersham Pharmacia Biotech, código RPNQ 0150) (aproximadamente 1 miligramo por pozo), para terminar el ensayo. Las placas se sellan y se agitan, y se dejan reposar a temperatura ambiente durante 35 minutos a 1 hora (de preferencia durante 35 minutos), para permitir que se asienten las perlas. El producto radioactivo enlazado se mide utilizando un contador de cintilación WALLAC TRI LUX 1450 Microbeta. Para las curvas de inhibición , se ensayan 1 0 concentraciones (por ejemplo, 1 .5 nM - 30 µM) de cada compuesto. Las curvas se analizan utilizando ActivityBase y XLfit (I D Business Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GY2 7QB, Reino Unido). Los resultados se expresan como valores plC50. En una alternativa al ensayo de SPA radioactivo anterior, se puede medir la inhibición de PDE4B ó de PDE4D en el siguiente ensayo de Polarización de Fluorescencia (F P) : Inhibición de la actividad de PDE4B ó PDE4D: Ensayo de Polarización de Fluorescencia (FP): La capacidad de los compuestos para inhibir la actividad catalítica de PDE4B (recombinante humana) o PDE4D (recombinante humana) se puede determinar opcionalmente mediante el ensayo de Polarización de Fluorescencia (FP) I MAP (estuche terapéutico I MAP Explorer, disponible en Molecular Device Corporation, Sunnyvale, CA, EUA; Molecular Devices, código: R8062) en un formato de 384 pozos. El ensayo de polarización de fluorescencia IMAP puede medir la actividad de PDE en un formato de ensayo no radioactivo homogéneo. El ensayo de Polarización de Fluorescencia utiliza la capacidad de los cationes de los metales trivalentes inmovilizados, recubiertos sobre nanopartículas (pequeñas perlas), para enlazarse con el grupo fosfato de FI-AM P que se produce después de la hidrólisis del mono-fosfato de adenosina cíclico marcado con fluoresceína (Fl) (FI-cAMP) para obtener la forma no cíclica de Fl-AM P. La FI-cAMP sustancialmente no se enlaza. El enlace del producto de FI-AMP a las perlas (recubiertas con los cationes trivalenfes inmovilizados) , hace más lenta la rotación de la Fl-AMP enlazada, y cond uce a un incremento en la proporción de polarización de fluorescencia de la luz paralela a perpendicular. La inhibición de la PDE reduce/inhibe este incremento de la señal. Los compuesfos de prueba (volumen pequeño, por ejemplo de aproxim adamente 0.5 a 1 m icrolitro (µ l) , de preferencia de aproximadamente 0.5 microlitros, de solución en sulfóxido de d imetilo) , se incuban previamente a tem peraíura am biente (temperaíura am bieníe, por ejemplo de 19°C a 23°C) en placas de m icrotiíu lación neg ras de 384 pozos (proveedor: N U N C , cód igo 262260) con la enzima PDE en regulador Tris-H Cl 1 0 m M , pH de 7.2, M gCI2 1 0 mM , albúmina de suero bovino al 0.1 por cienío (peso/volumen) , y NaN3 al 0.05 por cienío durante 10 a 30 minutos. El nivel de enzima se establece mediante experimentación, de tal manera que la reacción sea lineal a través de toda la incubación. Se agrega fluoresceína-adenosina-3',5'-fosfato cíclico (de Molecular Devices Corporation, Molecular Devices, código: R7091 ) , para dar una concentración final de aproximadamente 40 nM (el volumen final del ensayo normalmente es de aproximadamente 20 a 40 microlitros, de preferencia de aproximadamente 20 microlitros) . Las placas se mezclan sobre un agitador orbital durante 10 segundos, y se incuban a temperaíura ambiente durante 40 minutos. Se agrega el reactivo de enlace IMAP (como se describe anteriormente, de Molecular Devices Corporation, Molecular Devices, código: R7207) (60 microlitros de una dilución de 1 en 400 en regulador de enlace de la solución de suministro del estuche de diagnóstico) para terminar el ensayo. Las placas se dejan reposar a temperafura ambiente durante 1 hora. La proporción de la Polarización de Fluorescencia (FP) de la luz paralela a perpendicular se mide uíilizando un lector de placas AnalystM R (de Molecular Devices Corporation). Para las curvas de inhibición , se ensayan 1 0 concentraciones (por ejem plo, 1 .5 nM - 30 n M) de cada com puesto. Las curvas se analizan utilizando ActivilyBase y XLfit (I D Business Soluíions Limiled , 2 Ocean Courí, S urrey Research Park, G uilford , S urrey G U2 7Q B , Reino U nido) . Los resultad os se expresan com o valores pl C50. En el ensayo de la Polarización de Fluorescencia, los reactivos generalmente se dosifican utilizando Multidrop R (disponible en Thermo Labsystems Oy, Ratastie 2, P. O. Box 1 00, Vanfas 01620, Finlandia) . Para un inhibidor de PDE4 dado, los valores de inhibición de PDE4B (ó PDE4D) medidos uíilizando los ensayos SPA y FP, pueden diferir ligeramente. Sin embargo, en un análisis de regresión de 1 00 compuestos de prueba (no necesariameníe el compuesto de la invención), se ha encontrado que los valores de inhibición plC50 medidos utilizando los ensayos SPA y FP, generalmente esíán de acuerdo dentro de aproximadamente 0.5 unidades de registro, para cada una de PDE4B y PDE4D (coeficiente de regresión lineal de 0.966 para PDE4B, y de 0.971 para PDE4D; David R. Mobbs y colaboradores, "Comparison of the IMAP Fluorescence Polarisation Assay with the Scintillation Proximity Assay for Phosphodiesterase Activity", póster presentado en la 2003 Molecular Devices U K & Europe User Meeting, 2 de octubre de 2003, Down Hall, Harlow, Essex, Reino Unido). Los datos biológicos obtenidos para el Ejemplo 1 y/o para el Ejemplo 1 A (es decir, el compuesto de la Fórmula (I)) (las acfividades inhibidoras de PDE4B y PDE4D, usualmente como un promedio de más de una lectura) son como sigue, basándose solamente en las mediciones actuales, y empleando los métodos de ensayo anteriores o similares o análogos. Las actividades inhibidoras de PDE3 y PDE5 obtenidas son como sigue, y (de una manera independiente para cada una) son utilizando ya sea un ensayo SPA o ensayos similares o análogos, o bien un ensayo de Polarización de Fluorescencia (FP) apropiadamente modificado, o un ensayo similar o análogo no específicamente descrito anteriormeníe. En cada uno de los ensayos SPA y FP, no es posible una exacíiíud absoluía de la medición, y las lecíuras dadas son en general precisas hasía aproximadamenfe + 0.5 de una unidad de registro, dependiendo del número de lecturas hechas y promediadas: Emesis: Algunos inhibidores de PDE4 conocidos pueden provocar emesis y/o náusea hasta mayores o menores grados, por ejemplo después de la exposición sistémica (por ejemplo, ver Z. H uang y colaboradores, Current Opinión in Chemical Biology, 2001 , 5:432-438, ver especialmente las páginas 433-434 y las referencias citadas en el mismo). Por consiguiente, sería preferible, pero r esencial, si el compuesto o la sal de la invención fueran a provocar solamente efectos secundarios eméticos limitados o manejables, por ejemplo después de la administración tópica externa, oral, o parenteral (por ejemplo, tópica externa). Los efectos secundarios eméticos, por ejemplo, se pueden medir por el potencial emetogénico del compuesto o de la sal, cuando se administra a hurones; pro ejemplo, se puede medir el tiempo hasía el esfablecimiento, la extensión, la frecuencia y/o duración del vómito, náuseas y/o retorcimienfos en hurones después de la administración oral o parenteral del compuesto o de la sal. Ver, por ejemplo, el ensayo in vivo 4 posteriormenle en la preseníe, para un méíodo de medición opcional para el efecto anti-inflamatorio, los efectos secundarios eméticos, y el índice terapéufico (TI) en el hurón. Ver también, por ejemplo, A. Robichaud y colaboradores, "Emesis induced by inhibitors of [PDE IV] in the ferret", Neuropharmacology, 1999, 38, 289-297, erratas Neuropharmacology, 2001 , 40, 465-465. Sin embargo, opcionalmente, se pueden medir convenientemente los efectos secundarios eméticos y el índice terapéutico (TI) después de la administración oral en ratas mediante el monitoreo del com portam iento de alimentación pica de las ratas después de la adm inistración del com puesto o de la sal de la invención (ver el E nsayo in vivo 2 más adelante) . Otros efectos secundarios: Algunos inhibidores conocidos de PDE4 pueden provocar otros efectos secundarios, tales como dolor de cabeza y otros efectos secundarios mediados por el sistema nervioso central (CNS) ; y/o alteraciones del tracto gastroinlesíinal (Gl). Por consiguienfe, sería preferible, pero no esencial, si el compuesto o la sal de la ¡nvención fuera a provocar solamente efectos secundarios limitados o manejables en una o más de estas categorías de efectos secundarios. Otros ensayos in vitro opcionales: Inhibición de la producción de TNF-a (TNF-alfa) en sangre entera humana. Ésta es una prueba complementaria opcional , por ejemplo para los inhibidores de PDE4 potencialmente administrables oralmente. También, debido a que el ensayo mide el efecto de los inhibidores de PDE4 después de la pérdida por el enlace de proteína, también podría ser esto relevante para los inhibidores de PDE4 externamenfe administrables tópicamente, debido a que es posible la pérdida del compuesto por el enlace de proteína durante el transporte a través de la piel . Los compuestos de prueba se preparan como una solución de suministro de aproximadamente 10 mM en sulfóxido de dimetilo, y se prepara una serie de dilución en sulfóxido de .dimetilo , con 8 diluciones triples sucesivas, ya sea directamente a partir de la solución de suministro 10 mM, o bien a partir de una solución más diluida en sulfóxido de dimetilo. Se agrega el compuesto a las placas de ensayo utilizando un robot de manejo de líquidos Biomek Fx. Se dosifica sangre heparinizada extraída de voluntarios normales (aproximadamente 100 microlitros = aproximadamente 100 microlitros) en pozos de una placa de microtitulación que contienen aproximadamente 0.5 ó aproximadamente 1.0 microlitros (microlitros = µl) de una solución del compuesto de prueba apropiadamente diluido. Después de una incubación de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 37°C, C02 al 5 por ciento, se agregan aproximadameníe 25 microlilros (aproximadamente 25 µl) de solución de LPS (lipopolisacárido) (S. typhosa) en RPMl 1640 (conteniendo L-glutamina al 1 por ciento, y penicilina/estreptomicina al 1 por cienío) (aproximadameníe 50 nanogramos/mililiíro final). Las muestras se incuban a aproximadamente 37°C, con CO2 al 5 por cienío, duraníe aproximadameníe 20 horas, y se recolecían aproximadamenfe 100 microlitros (aproximadamente 100 µl) de suero fisiológico (NaCI al 0.138 por ciento), y plasma diluido, utilizando un robot de manejo de líquidos Platemate o Biomek FX, después de la centrifugación a aproximadamente 1,300 g durante aproximadamente 10 minutos. El contenido de TNFa en plasma se determina mediante el ensayo de electroquimiluminiscencia, empleando la tecnología IGEN (ver más adelante), o mediante el ensayo ¡nmunosorbente enlazado con enzima (ELISA) (ver más adelante).

Resultados: para el com puesto de la Fórm ula (I) utilizando el ensayo anterior o u no similar: I nhibición de la producción de TN F-a (TN F-alfa) en sangre entera humana: p!C5o = 8. 1 3 (n = 6). Ensayo de inhibición de la producción de TNF-a (TNF-alfa) en PBMC (células mononucleares de sangre periférica) humanas. Ésta es una prueba complementaria opcional, por ejemplo para los inhibidores de PDE4 potencialmente administrables de una forma inhalable. Se preparan los compuestos de prueba como una solución de suministro de aproximadamente 10 mM en sulfóxido de dimetilo, y se prepara una serie de dilución en sulfóxido de dimetilo con 8 diluciones triples sucesivas, ya sea directameníe a parlir de la solución de suministro 10 mM, o bien a partir de una solución más diluida en sulfóxido de dimetilo. Se agrega el compuesto a las placas de ensayo utilizando un robot de manejo de líquidos Biomek Fx. Se preparan células PBMC (células mononucleares de sangre periférica) a partir de sangre humana heparinizada de voluntarios normales mediante centrifugación sobre la Histopaque a aproximadamente 1 , 000 g durante aproximadamente 30 minutos. Se recolectan las células de la interfase, se lavan mediante centrifugación (aproximadamente 1 ,300 g , aproximadamente 10 minutos), y se vuelven a suspender en el regulador de ensayo (RPMl 1 640 conteniendo suero fetal de becerro al 10 por ciento, L-glutamina al 1 por ciento, y penicilina/esíreptomicina al 1 por cienío) a 1 x 1 06 células/mililitro. Se agregan aproximadamenfe 50 microlitros (aproximadamente 50 µl) de células a los pozos de microíifulación q ue coníienen aproximadamenfe 0.5 ó aproximadamente 1 .0 microlitros (µl) de una solución del compuesto apropiadamente diluido. Se agregan aproximadamente 75 microlitros (µl) de lipopolisacáridos (aproximadamente 1 nanogramo/mililitro final), y las muestras se incuban a 37°C, con CO2 al 5 por ciento, durante 20 horas. El sobrenadante se remueve, y se determinan las concentraciones de TN F mediante el ensayo de elecíroquimiluminiscencia, empleando la tecnología IGEN , o mediante ELI SA (ver más adelante) . Resultados: para el compuesto de la Fórmula (I), empleando el ensayo aníerior o uno similar: Inhibición de la producción de TN F-a (TNF-alfa) en células mononucleares de sangre periférica: plC5o = 8.74 (n=9) . Ensayo de IGEN de TNF-a. Aproximadamente 50 microlitros del sobrenadante de ya sea la sangre entera o de las placas de ensayo de células mononucleares de sangre periférica, se transfieren a una placa de polipropileno de 96 pozos. Cada placa también contiene una curva estándar de TN F-a (de aproximadamente 0 a 30,000 picogramos/mililitro: R+D Systems, 21 0-TA) . Se agregan aproximadamente 50 microlitros (µl) de mezcla de estrepfavidina/anticuerpo aníi-TN F-a biofinilado, aproximadamente 25 microlitros de anticuerpo monoclonal anti-TNF-a marcado con rutenio, y aproximadamente 1 00 microlitros de suero regulado con fosfato conteniendo alb úm ina de suero bovino al 0.1 por ciento a cada pozo, y se sellan las placas y se agitan durante aproxim adamente 2 horas antes de leerse en un instrum ento I G E N . Ensayo ELISA de TNF-a. Se puede ensayar el TNF-a humano utilizando un estuche de ensayo comercial (AMS Biotechnology, 21 1 -90-164-40) de acuerdo con las instrucciones del fabricante, pero con las curvas de calibración de TNF-a preparadas utilizando Pharmingen TN F-a (número de catálogo 555212). Ensayos Biológicos in Vivo Los ensayos de inhibición de PDE4B enzimáticos in vitro descritos anteriormente, o los ensayos generalmente similares, se deben considerar como las pruebas primarias de la actividad biológica. Sin embargo, en seguida se describen algunas pruebas biológicas in vivo adicionales, las cuales son opcionales, y las cuales no son una medida esencial de la actividad, la eficacia, o los efectos secundarios, y no necesariamente se han llevado a cabo. Ensayo in vivo A: A ctividad de los compuestos tópicamente aplicados en un modelo de dermatitis atópica de cerdo: efecto de los compuestos aplicados mediante administración tópica a la piel, sobre la respuesta de hipersensibilidad de tipo demorado (DTH) inducida por dinitro-fiuoro-benceno (DNFB) en cerdos. Diseño General del Estudio: El modelo de hipersensibilidad al contacto de DTH (hipersensibilidad de tipo demorado) en cerdo utiliza la respuesta inflamatoria mediada por Th2 en la piel del cerdo, para imitar la patología de la dermatitis atópica en los seres humanos. El modelo mide el efecto anti-inflamatorio potencial de los compuestos tópicamente aplicados a la piel, sobre la respuesta de DTH (hipersensibilidad de tipo demorado) aguda en cerdos Yorkshire machos castrados. En general en el ensayo, primero se sensibilizan los cerdos (cerdos Yorkshire domésticos, de 15 a 18 kilogramos en el momento de la sensibilización, machos castrados), mediante la administración tópica de dinitro-fluoro-benceno (DNFB) a aproximadamente el 10 por ciento (peso/volumen) disuelto en sulfóxido de dimetilo:acetona:aceite de olivo (aproximadamente 1:5:3) (aproximadamente 40 miligramos de dinitro-fluoro-benceno, solución de 400 microlitros en total) a las orejas (externa) y a la ingle (interna). Los cerdos se agreden entonces, 12 días después, con dinitro-fluoro-benceno a aproximadamente el 0.6 por ciento (peso/volumen) aplicado a sitios aleatorios sobre el lomo rasurado de los cerdos (aproximadamente 90 microgramos/sitio; los sitios se identifican y se numeran mediante una cuadrícula hecha con un plumón marcador). En el día de la agresión, se llevan a cabo los tratamientos aproximadamente 2 horas antes de, y aproximadamente 6 horas después de, la agresión (para las soluciones/suspensiones de sulfóxido de dimetilo/acetona, con el fin de maximizar la exposición al fárm aco) , o aproxim adamente 30 m in utos después y aproximadameníe 6 horas después de la agresión (para los ungüeníos íópicos o crem as, que representan un protocolo de tratam iento m ás clínicamente relevante). U n día (aproximadamente 24 horas) después de la agresión, y opcionalmente d e nuevo aproxim adamente 48 horas después de la agresión , los sitios de prueba se evalúan visualmente para determ inar la intensidad y la extensión del eritema, medianíe la medición del d iá meíro de la reacción en su punfo más ancho, y asig nando calificaciones de 0 a 4 para cada u na de la intensidad del eritem a y la extensión del eritem a. También se califica la induración (una medida del hincham iento) de 0 a 4. Las calificaciones para la intensidad del eritema , la extensión del eritem a , y la ind uración, se asignan de acuerdo con los sig uientes criterios: intensidad del eritema: 0 = normal, 1 = mínimo, apenas isible, 2 = leve, 3 = moderado, 4 = severo. Extensión del eritema (no levantado): 0 = ningún edema, 1 = máculas del tamaño de una cabeza de alfiler, 2 = máculas del tamaño de una lenteja, 3 = máculas confluentes, 4 = difuso sobre todo el sitio. Induración (palpable): 0 = normal, 1 = nodulos del tamaño de una cabeza de alfiler, 2 = nodulos masudos del tamaño de una lenteja , 3 = nodulos firmes confluentes, 4 = lesión dura difusa. La calificación visual sumada aproximadamente a las 24 horas, incluye las calificaciones individuales para la intensidad del eritema, la extensión del eritema, y la induración; de modo que la calificación sumada máxima para cada sitio sería de 12.

Las calificaciones sum adas altas pueden ind icar en general una alta respuesta inflam atoria. Las calificaciones visuales están sujetas a alguna im precisión/error. Se calculan las diferencias en la calificación sumada entre los sitios de control (placebo) y de traíamiento adyacentes sobre las cuad rículas. E nton ces se utiliza este valor de d iferencia para determinar el porcentaje de inhibición , comparándose con la calificación sum ad a para los sitios de control (placebo) . M ientras m ás neg ativo sea el valor de la diferencia, m ayor será la inhibición calculada . Se puede calcular el porcentaje de inhibición de (porcentaje de inhibición comparándose con) la calificación sumada promed io. Aproxim adamente 24 horas después de la ag resión, los sitios de tratam iento tam bién se pueden evaluar opcionalmente de u na forma visual para el área de la lesión . Diseño de estudio específico y resultados: El efecto anti-inflamatorio del compuesto de la Fórmula (I) en forma de "base libre", aplicado tópicameníe a la piel , sobre la respuesía aguda de hipersensibilidad de fipo demorado en los cerdos Yorkshire machos castrados, se compara con aquél de otro inhibidor de PDE4, cipamfilina (BRL-61 063) , y el inmunomodulador tópico pimecrolimus. En el ensayo anterior, el compuesto de la Fórmula (I) se administra tópicamente: ya sea (A) en una concentración de aproximadamente el 2.5 por ciento (peso/volumen) en una solución de aproximadamente el 10 por ciento de sulfóxido de dimetilo/90 por ciento de acetona (aproximadamente 50 microlitros o aproximadamente 1.5 miligramos/sitio) en aproximadamente 2 horas antes, y aproximadamente 6 horas después, de la agresión con dinitro-fluoro-benceno; o (B) en una concentración de aproximadamente el 0.5 por ciento (peso/peso) en un ungüento que contiene propilenglicol (PG)* (aproximadamente 25 miligramos de formulación/sitio) aproximadamente a los 30 minutos después, y aproximadamente 6 horas después de la agresión con dinitro-fluoro-benceno. •(* El ungüento de propilenglicol utilizado o utilizable con el compuesto de la Fórmula (I) generalmente contiene, entre otras cosas, aproximadamente los siguientes constituyentes [en porcentaje (peso/peso)]: de aproximadamente el 69 al 70 por ciento de petrolaío blanco, aproximadamente el 5 por ciento de aceite mineral, aproximadamente el 5 por ciento de polioxil-estearil-éter (por ejemplo, Volpo S2), y aproximadamente el 20 por ciento de propilenglicol. Ver, por ejemplo, el Ejemplo de Composición C1 posteriormeníe en la presente, para una formulación de ungüento adecuada). El compuesto de la Fórmula (I) en aproximadamente el 0.5 por ciento (peso/peso) en ungüento, de propilenglicol, inhibe la calificación sumada promedio por aproximadamente el 13 al 14 por ciento, comparándose con ei ungüento de propilenglicol de placebo (p<0.05 mediante ANOVA). El compuesto de la Fórmula (I) administrado en aproximadamente 2.5 por cienío (peso/volumen) en una solución de su lfóxido de dimetilo/acetona, d a una reducción de aproxim adameníe el 21 por ciento en la calificación sumada promedio, comparándose con el vehículo solo (p<0.05 medíante ANOVA). En comparación, la cipamfilina en aproximadamente 2.5 por ciento (peso/volumen) en sulfóxido de dimetilo/acetona, y la cipamfilina en aproximadamente el .0.25 por ciento (peso/peso) en ungüento, reduce las calificaciones sumadas por aproximadamente el 8 por ciento y aproximadamente el 6-7 por ciento, respectivamente (los efectos que no son estadísticamente significativos), mientras que el pimecrolim us aplicado en una formulación de crema al 1 por ciento (peso/peso) inhibe las calificaciones sumadas por aproximadamente el 29 por ciento (p<0.05 mediante ANOVA). Además, la adm inistración a la piel del compuesto de la Fórmula (I) parece reducir el área de la lesión cuando se agrega en sulfóxido de dimetilo/acetona o en u ng üento de propileng lícol (los resultados están sujetos a alguna im precisión/error). Estos resultados parecen demostrar la actividad antiinflamatoria potencial del com puesto de la Fórm ula (l) (en form a de "base libre") en un m odelo de DTH (hipersensibilid ad de tipo dem orado) en el cerdo, cuando se adm inistra tópicamente el com puesto a la piel en una form ulación adecuada. Ensayo in vivo 1. Neutrofilia pulmonar inducida por lipopolisacáridos en ratas: efecto de los inhibidores de PDE4 oralmente administrados. Se piensa que el influjo de neutrófilos pulmonares es un com ponente sig nificativo para la fam ilia de las enfermedades pulmonares como la enferm edad pulm onar obstructiva crónica (CO P D) , que puede involucrar bronq uitis crónica y/o enfisema (G . F. Filley, Chest. 2000; 1 17(5); 251 s-260s). El propósito de este modelo de neutrofilia es estudiar los efectos anti-inflamatorios potenciales in vivo de los inhibidores de PDE4 oralmente administrados sobre la neutrofilia inducida por la inhalación del lipopolisacárido (LPS) en aerosol , modelando los componentes inflamatorios de los neutrófilos de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Ver la sección de literatura más adelante para conocer los antecedentes científicos. Las ratas Lewis machos (Charles River, Raleigh, N C, EUA) con un peso de aproximadamente 300 a 400 gramos, se tratan previamente con cualquiera de: (a) el compuesto de prueba, por ejemplo suspendido en metil-celulosa a aproximadamente el 0.5 por ciento (que se puede obtener en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EUA) en agua, o (b) vehículo solamente, suministrado oralmente en un volumen de dosis de aproximadamente 1 0 mililitros/kilogramo. En términos generales, se pueden generar las curvas de respuesta a la dosis, por ejemplo, utilizando las sig uientes dosis aproximadas de inhibidores de PDE4: 2.0, 0.4, 0.08, 0.01 6, y 0.0032 miligramos/kilogramo. Aproximadamente 30 minutos en seguida del tratamiento previo, las ratas se exponen a los lipopolisacáridos en aerosol (Serotipo de E. coll 026: B6 preparado mediante extracción con ácido tricloro-acético, que se puede obtener en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EUA), generados a partir de un nebulizador que contiene una solución de lipopolisacárido de aproximadamente 100 microgramos/mililitro (aproximadamente 100 µg/ml). Las ratas se exponen al aerosol de lipopolisacárido a un índice de aproximadamente 4 liíros/minuío durante aproximadamente 20 minutos. La exposición al lipopolisacárido se lleva a cabo en una cámara cerrada con dimensiones internas de aproximadamente 45 centímetros de longitud por 24 centímeíros de anchura por 20 ceníímetros de alfura. El nebulizador y la cámara de exposición están contenidos en una campana de vaporización certificada. Aproximadamente a las 4 horas después de la exposición al lipopolisacárido, las ratas se sacrifican mediante una sobredosis de pentobarbiíal a aproximadamente 90 miligramos/kilogramo, administrados intraperitonealmeníe. Se lleva a cabo el lavado broncoalveolar (BAL) a través de una aguja roma calibre 14 en la tráquea expuesta. Se llevan a cabo cinco lavados de 5 mililitros para recolectar un total de 25 mililitros de fluido broncoalveolar. Los conteos de células tolales y los diferenciales de leuocitos se realizan sobre un fluido broncoalveolar con el objeto de calcular el influjo de neutrófilos en el pulmón. Se calcula el porcentaje de inhibición de neutrófilos con cada dosis (cf. vehículo), y se genera una curva de respuesta a la dosis sigmoidal de inclinación variable, usualmente utilizando Prism Graph-Pad. La curva de respuesta a la dosis se utiliza para calcular un valor ED50 (en miligramos por kilogramo de peso corporal) para la inhibición por parte del inhibidor de PDE4 de la neutrofilia inducida por lipopolisacáridos.

Método alternativo: En una modalidad alternativa más simple del procedimiento, se administra a las ratas una sola dosis oral de 10 miligramos/kilogramo, o más usualmente de 1.0 miligramos/kilogramo o de 0.3 miligramos/kilogramo del inhibidor de PDE4 (o del vehículo), y se calcula el porcentaje de inhibición de neutrófilos, y se reporta para esa dosis específica. Literatura: Filley G. F. Comparison of the structural and ¡nflammatory features of COPD and asthma. Chest.2000 ; 117(5)251s-260s. Howell R. E., Jenkins L. P., Fielding L. E., y Grimes D.

Inhibition of antigen-induced pulmonary eosinophilia and neulrophilia by selective inhibitors of phosphodiesterase types 3 and 4 in brown Norway rats. Pulmonary Pharmacology. 1995; 8:83-89. Spond J., Chapman R., Fine J., Jones H., Kreutner W., Kung T. T., Minnicozzi M. Comparison of PDE 4 inhibitors, Rolipram and SB 207499 (ArifloMR), in a rat model of pulmonary neutrophilia. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics.2001; 14:157-164. Underwood D. C, Osborn R. R., Bochnowicz S, Webb EF, Rieman D. J., Lee J. C, Romanic A. M., Adáms J. L., Hay D. W. P., y Griswold D. E. SB 239063, a p38 MAPK inhibitor, reduces neutrophilia, inflammatory cytokines, MMP-9, and fibrosis in lung. Am. J. Physiol Lung Cell Mol. Physiol.2000; 279:L895-L902. Ensayo in vivo 2. Modelo de emesis de rata Pica. Antecedentes: Se piensa que los inhibidores selectivos de PDE4 inhiben la inflamación en diferentes modelos in vitro e in vivo, med iante el incremento de los niveles intracelulares de cAM P de m uchas células inm unes (por ejem plo, linfocitos, m onocitos). Sin embargo, un efecto secundario de algunos inhibidores de PDE4 en alg unas especies es la emesis. Debido a q ue m uchos modelos de inflamación de rata están bien caracterizados, se pueden utilizar en procedim ientos (ver, por ejemplo, Ensayo In Vivo 1 anterior), para mostrar los efectos anti-inflamatorios benéficos de los inhibidores de PDE4. Sin embargo , las ratas no tienen respuesta emética (no tienen reflejo de vómito), de tal manera que es difícil estudiar directamente en ratas la relación entre los efectos anti-inflamatorios benéficos de los inhibidores de PDE4 y la emesis. Sin embargo, en 1991 , Takeda y colaboradores (ver la sección de literatura más adelante), demostraron que la respuesta de alimentación pica es análoga a la emesis en ratas. La alimentación pica es una respuesía del compqrfamienfo a la enfermedad en las ratas, en donde las ratas comen sustancias no nutriíivas, tales como tierra, o en particular arcilla (por ejemplo, caolín), que puede ayudar a absorber las toxinas. La alimentación pica se puede inducir mediante el movimiento y los productos químicos (en especial los productos químicos que son eméticos en los seres humanos), y puede ser inhibida farmacológicamente con fármacos que inhiban la emesis en los seres humanos. El Ensayo In Vivo 2 del Modelo de Rata Pica puede determinar el nivel de respuesta pica de las ratas a la inhibición de PDE4 en dosis farmacológicamente relevantes en paralelo con los ensayos anti-inflamatorios in vivo (un conjunto separado de) ratas (por ejem plo, el Ensayo In Vivo 1 anterior). Los ensayos anti-inflamatorios y pica en la misma especie juntos, pueden proporcionar datos sobre el "índice terapéutico" (TI) en la rata, de los compuestos/sales de la ¡nvención. Por ejemplo, se puede calcular el índice terapéutico en la rata, como la proporción de: a) la dosis ED50 de respuesta pica potencialmeníe emética del ensayo 2, a b) la dosis ED50 anti-inflamatoria (por ejemplo, medida mediante la inhibición de neutrofilia en rata, por ejemplo en el Ensayo In Vivo 1 ), indicando posiblemente las mayores proporciones del índice terapéuíico una emesis más baja en muchas dosis aníi-inflamatorias. Esfo podría permitir hacer una elección de una dosis farmacéutica no emética o emética baja de los compuestos o sales de la invención, que tenga un efecto anti-inflamatorio. Sin embargo, se reconoce que el lograr un compuesto inhibidor de PDE4 de baja emesis no es esencial para la invención. Procedimiento: En el primer d ía del experimento, las ratas se alojan individualmente en jaulas sin lecho o "enriquecimiento". Las ratas se mantienen fuera del piso de la jaula mediante una malla de alambre. Se colocan en la jaula tazones de alimento previamente pesados conteniendo alimento para rata estándar y granulos de arcilla. Los granulos de arcilla, que se pueden obtener en Languna Clay Co. , City of I ndustry, CA, EUA, son del mismo tamaño y forma que los granulos de alimento. Las ratas se aclimatan a la arcilla durante 72 horas, durante cuyo íiempo, los tazones y el alimento y el desecho de arcilla de la jaula se pesan diariamente en una balanza electrónica que puede medir hasta los 0.1 gramos más cercanos. Para el final del período de aclimatación de 72 horas, las ratas en general no muestran interés en los granulos de arcilla. Al fina de las 72 horas, las ratas se colocan en jaulas limpias, y se pesan los tazones de alimento. Las ratas que todavía están consumiendo regularmente la arcilla se remueven del estudio. Inmediatamente antes del ciclo de oscuridad (el tiempo en que los animales están activos y deben estar comiendo), los animales se dividen en grupos de tratamiento, y se dosifican oralmente con una dosis de un compuesto/sal de la ¡nvención (diferentes dosis para diferentes grupos de íraíamienlo), o con el vehículo solo, en un volumen de dosis de aproximadamente 2 mililitros/kilogramo. En esía dosificación oral, el compuesto/sal, por ejemplo, puede estar en la forma de una suspensión en metil-celulosa a aproximadamente el 0.5 por ciento (que se puede obtener en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EUA) en agua. Los tazones de alimento y de arcilla y el desecho de la jaula se pesan al día siguiente, y se calcula la arcilla y alimento total consumidos esa noche por cada animal individual. Se calcula una respuesta a la dosis convirtiendo primero los datos en respuesta cuantal, en donde los animales son posiíivos o negaíivos para la respuesta pica. Una rata es "positiva pica" si consume más o igual a 0.3 gramos de arcilla sobre el promedio de su grupo de control. El valor D50 normalmente se calcula utilizando regresión logística llevada a cabo mediante el paquete estadísíico del software Statistica. Entonces se puede calcular un valor ED50 de respuesía pica en miligramos por kilogramo de peso corporal. El valor ED50 de respuesía pica se puede comparar con los valores ED50 de inhibición de neufrofilia para el mismo compuesto administrado oralmente a la rata (mensurable mediante el Ensayo In Vivo 1 anterior), de tal manera que se puede calcular un índice Terapéutico (TI) en las ratas, y por consiguiente: índic . Terapéutico de rata (TI) (50/50) = Valor ED50 de Respuesta Pica Valor ED50 de inhibición de neutrofilia de rata En general, el índice Terapéutico (TI) calculado de esta manera, con frecuencia es sustancialmente diferente de, y, por ejemplo, con frecuencia puede ser sustancialmente más alto que, el índice terapéufico (D20/D50) calculado en el hurón (ver el Ensayo In Vivo 4 más adelante). De una manera alternativa, por ejemplo, para una prueba más simple, el Ensayo in Vivo 2 (pica) puede utilizar solamente una dosis oral del compuesto de prueba (por ejemplo, 10 miligramos/kilogramo oralmente). Literatura: Beavo J. A., Contini, M., Heaslip, R. J. Múltiple cyclic nucleotide phosphodiesterases. Mol. PharmacoL 1994; 46:399-405. Spond J., Chapman R., Fine J., Jones H., Kreuíner W., Kung T.T., Minnicozzi M. Comparison of PDE4 inhibiíors, Rolipram and SB 207499 (ArifloMR), in a rat model of pulmonary neutrophilia.

Pulmonary Pharmacology and Therapeudtics. 2001 ; 14: 1 57-16,4. Takeda N . , Hasegawa S. , Morita M . , y Matsunaga T. Pica in rats is analogous to emesis: an animal model in emesis research. Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 1991 ; 45:817-821 . Takeda N. , Hasegawa S. , Morita M, Horii A. , Uno A, Yamatodani A. y Matsunaga T. Neuropharmacological mechanisms of emesis. I . Effects of antiemetic drugs on motion- and apomorphine-induced pica in rats. Meth. Find Exp. Clin. Pharmacol. 1995; 17(9) 589-596. Takeda N. , Hasegawa S. , Morita M. , Horii A. , Uno A, Yamaíodani A. y Matsunaga T. Neuropharmacological mechanisms of emesis. I I . Effects of antiemetic drugs oncisplatin-induced pica in rats. Meth. Find Exp. Clin. Pharmacol. 1995; 17(9) 647-652. Ensayo In Vivo 3. Neutrofilia pulmonar inducida por lipopolisacáridos en ratas: Efecto de los inhibidores de PDE4 intratraquealmente administrados. Este ensayo es un modelo de inflamación animal en el pulmón -específicamente neutrofilia inducida por lipopolisacárido (LPS) - , y permite el estudio de la inhibición supuesta de esía neuírofilia (efecto anti-iñflamatorio) mediante los inhibidores de PDE4 intratraquealmente (i.t.) administrados. Los inhibidores de PDE4 de preferencia están en una forma de polvo seco o de suspensión húmeda. La administración intraíraqueal es un modelo de administración inhalada, que permite el suministro tópico al pulmón. Animales: Las ralas CD macho (derivadas de Sprague Dawley) sum inistrad as por Charles River, Raleigh, N C , E UA, o Charles River, Reino U nido , se alojan en grupos de 5 ratas por jaula, se aclimatan después de la entrega durante cuando menos 5 días cambiando regularmente el m aterial del lecho/nido, alimentadas con dieta S DS de alimento gran ulado R 1. dado al gusto , y sum inistradas con agua para beber de g rado animal pasteurizada d iariamente cam biada. Dispositivo para la administración de polvo seco: Grifo de 3 vías desechable entre la aguja de dosificación y la jeringa. Se pesa el dispositivo de dosificación intratraqueal (1 grifo estéril de 3 días, Vycon 876.00; o insuflador de polvo seco Penn Century, DP-4), y luego se agrega al grifo la mezcla de fármaco o la lactosa de grado de inhalación (control de vehículo); se cierra el grifo para impedir la pérdida de fármaco, y se vuelve a pesar el grifo para determinar el peso del fármaco en el grifo. Después de la dosificación, se pesa nuevamente el grifo para determinar el peso del fármaco que había quedado en el grifo. La aguja, una aguja de jeringa Sigma Z21934-7 calibre-1 9, de 152 milímetros (6 pulgadas) de largo con maza luer, se corta mediante ingeniería hasta aproximadamente 132 milímetros (5.2 pulgadas), se hace un extremo romo para impedir que se dañe la tráquea de la rata, y se pesa la aguja antes y después del suministro de fármaco, para confirmar que no se retenga fármaco en las agujas después de la dosificación. Dispositivo para la administración de la suspensión húmeda: Esto es similar a lo anterior, pero se utiliza una aguja de dosificación roma, cuyo extremo delantero queda ligeramente angulado con el eje de la ag uja , con u na cánula de portex de plástico flexible insertada en el ag uja. Fármacos y materiales: Se disuelve el lipopolisacárido (LPS) (Serotipo: 01 27: B8) en suero regulado con fosfato (PBS). Los inhibidores de PDE4 de preferencia se utilizan en una forma de tamaños reducidos (por ejemplo, micronizada) , por ejemplo de acuerdo con el Ejemplo de Micronización dado en la presente. Para la administración del polvo seco del fármaco, se puede emplear opcionalmente el Ejemplo de Formulación de Polvo Seco dado en la presente, el cual comprende fármaco y lactosa de grado de inhalación. U na lactosa de grado de inhalación adecuada que se puede utilizar tiene el 10 por ciento de finos (10 por ciento del material de un tamaño de partículas de menos de 15 mieras (15 µm) medido por el tamaño de partículas Malvern). Se pueden preparar suspensiones húmedas del fármaco (acuosas), mediante la adición del volumen requerido de vehículo al fármaco; el vehículo utilizado, por ejemplo, puede ser. suero solo, o una mezcla de suero/Tween (por ejemplo, Tween 80 al 0.2 por ciento). La suspensión húmeda normalmente se sónica duraníe aproximadamente 1 0 minutos antes de usarse. Preparación y dosificación con el inhibidor de PDE4: Las ratas se anestesian colocando a los animales en una cámara Perspex sellada, y exponiéndolas a una mezcla gaseosa de isofluorano (4.5 por ciento), óxido nitroso (3 litros por minuto"1), y oxígeno (1 litro por minuto"1). Una vez anestesiados, los animales se colocan sobre una mesa de soporte de dosificación intratraqueal de acero inoxidable. Se colocan sobre su lomo en un ángulo de aproxim adamente 35°. Se angula una luz contra el exterior de la garganta para iluminar la tráquea. Se abre la boca, y se visualiza la abertura de la vía respiratoria superior. El procedimiento varía para la suspensión húmeda y para la administración del polvo seco de los inhibidores de PDE4 como sigue: Dosificación con una suspensión húmeda: Se introduce una cánula Poríex por medio de una aguja de dosificación metálica roma que se ha insertado cuidadosamente en la tráquea de la rata. Los animales se dosifican intratraquealmente con vehículo o inhibidor de PDE4, por medio de la aguja de dosificación, con una cánula interna nueva utilizada para cada grupo de fármaco diferente. La formulación se dosifica lentamente (aproximadamente 1 0 segundos) en la tráquea, utilizando una jeringa conectada a la aguja de dosificación.

Dosificación con un polvo seco: El dispositivo de dosificación intratraqueal (un dispositivo de grifo estéril de tres vías, Vycon 876.00; o el insuflador de polvo seco Penn Century, DP-4) y la aguja, se insertan en la tráquea de la rata hasta un punto previamente determinado establecido para localizarse aproximadamente a 1 centímetro arriba de la bifurcación primaria. Otro operador detiene la aguja en la posición especificada, mientras que se suministran 4 mililitros de aire dos veces (utilizando el dispositivo de grifo de tres vías) a través del grifo de 3 vías, oprimiendo las jeringas (coincidiendo idealmente con la inspiración del animal) , teniendo como objetivo expulsar toda la cantidad de fármaco desde el grifo. (De una manera alternativa, se suministran 3 mililitros de aire dos veces utilizand o el dispositivo insuflador de polvo seco Penn Century) . Después de la dosificación , se rem ueven la ag uja y el grifo o el d ispositivo de la vía respiratoria, y se cierra el grifo para impedir que se salga del grifo cualquier fármaco retenido. Después de la dosificación ya sea con la suspensión húmeda o bien con el polvo seco, entonces se remueven los animales de la mesa, y se observan constantemeníe hasía que se hayan recuperado de los efecíos de la anesfesia. Los animales se regresan a las jaulas de coníención , y se les da acceso libre al alimento y al agua; se observan , y se anotan cualesq uiera cam bios d e com portamiento inusuales. Exposición al lipopolisacárido: Aproximadamente 2 horas después de la dosificación intratraqueal con el control de vehículo o con el inhibidor de PDE4, las ratas se colocan en los recipientes Perspex sellados, y se exponen a un aerosol de lipopolisacárido (concentración del nebulizador de aproximadamente ,150 µg»ml"1 = aproximadamente 150 microgramos/mililitro) durante aproximadamente 1 5 minutos. Se generan aerosoles de lipopolisacárido mediante un nebulizador (DeVilbiss, EUA), y éste se dirige hacia adentro de la cámara de exposición Perspex. En seguida del período de exposición al lipopolisacárido de 15 minutos, los animales se regresan a las jaulas de contención, y se les permiíe el acceso libre íanto al alimento como al agua.

[E n una m odalidad alternaíiva, las rafas se pueden exponer al lipopolisacárido m enos de 2 horas (por ejem plo, aproxim adamente 30 m inutos) después de la dosificación intratraq ueal . E n otra modalidad alternativa, las ratas se pueden exponer al lipopolisacárido m ás de 2 horas (por ejemplo, de aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas) después de la dosificación intratraq ueal con vehículo o inhibidor de P DE4 , para probar si el inhibidor de P DE4 tiene o no una larga d uración de acción (lo cual no es esencial)] . Lavado broncoalveolar: Aproximadamente 4 horas después de la exposición al lipopolisacárido, los animales se sacrifican mediante una sobredosis de pentobarbitona de sodio (intraperitoneal). Se cánula la tráquea con tubería de polipropileno, y se lavan los pulmones (se deslavan) tres veces con 5 mililitros de suero regulado con fosfato (PBS) heparinizado (25 unidades«m 1) . Conteos de células de neutrófilos: Las muestras del lavado broncoalveolar (BAL) se centrifugan a aproximadamente 1 ,300 revoluciones por minuto durante aproximadamente 7 minutos. El sobrenadante se remueve, y el granulo celular resultante se vuelve a suspender en aproximadamente 1 mililitro de suero regulado con fosfato. Se prepara una placa celular del fluido de la resuspensión, colocando aproximadamente 100 microlitros (aproximadamente 100 µl) de fluido del lavado broncoalveolar re-suspendido en contenedores de cito-centrifugación, y luego se centrifugan a aproximadamente 5,000 revoluciones por minuto durante aproximadamente 5 minutos. Las placas se dejan secar al aire, y luego se tiñen con tinte de Leishmans (aproximadamente 20 m in utos) , para perm itir el conteo celular diferencial. Tam bién se cuentan las células totales de la re-suspensión. A partir de estos dos conteos, se determ inan los números toíales de neufrófilos en el lavado broncoalveolar. Para tener una medida de la inhibición de neutrofilia ind ucid a por el inh ibidor de P DE4, se conduce u na comparación del conteo de neutrófilos en las ratas tratadas con veh ículo y en las ratas tratadas con los inhibidores de P D E4. M ediante la variación de la dosis del inhibidor de PDE4 utilizad o en el paso de d osificación (por ejem plo, 0.2 ó 0.1 m iligramos de inhibidor de PDE4 por kilogramo de peso corporal, bajando hasta , por ejemplo, 0.01 m ilig ram os/kilog ram o) , se puede generar u n a curva de respuesta a la dosis. Ensayo In Vivo 4. Evaluación del índice terapéutico de los inhibidores de PDE4 oralmente administrados en el hurón consciente. 1. 1 Materiales. Se pueden utilizar los siguientes materiales para estos estudios: Se preparan inhibidores de PDE4 para la administración oral (p.o.), disolviendo en un volumen fijo (aproximadamente 1 mililitro) de acetona, y agregando luego el Cremophor hasta aproximadamente el 20 por ciento del volumen final . Se evapora la acetona dirigiendo un flujo de gas de nitrógeno sobre la solución. Una vez que se remueve la acefona, se rellena la solución hasta un volumen final con agua destilada. El lipopolisacárido se disuelve en el suero reg ulado con fosfato . 1.2 Animales. Los hurones machos (Mustela Pulorius Furo, con un peso de 1 a 2 kilogramos) se transportan y se les permite aclimatarse durante no menos de 7 d ías. La dieta comprende alimento granulado de dieta C SDS dado al gusto con alimento para gato WhiskersMR dado tres veces por semana. Se suministra a los animales agua para beber de grado para animales pasteurizada, que se cambia diariamente. 1.3 Protocolos Experimentales. 1.3. 1 Dosificación con los inhibidores de PDE4. Los inhibidores de PDE4 se administran oralmente (p.o.), utilizando un volumen de dosis de aproximadamente 1 mililitro/kilogramo. Los hurones se ponen en ayunas durante la noche, pero se les permite acceso libre al agua. Los animales se dosifican oralmente con vehículo o con inhibidor de PDE4 utilizando una aguja de dosificación de aproximadamente 15 centímeíros, que se pasa bajando por la parte posterior de la garganta y hacia adentro del esófago. Después de la dosificación , los animales se regresan a las jaulas de contención adaptadas con puertas Perspex para permitir la observación, y se les permite acceso libre al agua. Los animales se observan constantemente, y se registran cualesquiera episodios eméticos (náusea y vómito) o cambios del comportamiento. Se les permite a los animales acceso al alimento durante aproximadamente 60 a 90 minutos después de la dosificación oral. 1.3.2 Exposición al lipopolisacárido. Aproximadamente 30 minutos después de la dosificación oral con el compuesto o con el control de vehículo, los hurones se colocan en los recipientes Perspex sellados, y se exponen a un aerosol de lipopolisacárido (aproximadamente 30 microgramos/mililitro = aproximadamente 30 µg/ml) durante aproximadamente 1 5 minutos. Se generan aerosoles de lipopolisacárido medianfe un nebulizador (DeVilbiss, EUA), y éste se dirige hacia adentro de la cámara de exposición Perspex. En seguida de un período de exposición de 1 0 minutos, los animales se regresan a las jaulas de contención, y se les permite acceso libre al agua, y en una etapa posterior, al alimento. La observación general de los animales continúa durante un período de cuando menos 2.5 horas después de la dosificación oral. Se registran todos los episodios eméticos y los cambios de comportamiento. 1.3.3 Lavado broncoalveolar y conteos celulares. Aproximadamente 6 horas después de la exposición al lipopolisacárido, los animales se sacrifican mediante una sobredosis de pentobarbitona de sodio administrada intraperiíonealmenfe. Luego se cánula la íráquea con íubería de polipropileno, y se lavan los pulmones dos veces con aproximadamente 20 mililitros de suero regulado con fosfato (PBS) heparinizado (1 0 unidades/mililitro). Las muestras del lavado broncoalveolar (BAL) se centrifugan a aproximadamente 1 ,300 revoluciones por minuto durante aproximadamente 7 minutos. Se remueve el sobrenadante, y el granulo celular resultaníe se vuelve a suspender en aproxim adamenfe 1 mililitro de suero reg ulado con fosfaío. Se prepara un untado celular del fluido re-suspend ido , y se tiñe con tinte de Leishmans para permitir el conteo celular diferencial. Se hace un conteo celular tofal utilizando la m uestra re-suspendida restante. A partir de esto, se determ ina el número total de neutrófilos en la muestra del lavado broncoalveolar. 1.3.4 Lecturas farmacodinámicas. Se registran los siguientes parámetros: a) Porcentaje de inhibición de la neutrofilia pulmonar inducida por el lipopolisacárido, con el fin de determinar la dosis de inhibidor de PDE4 que da una inhibición del 50 por ciento (D50). b) Episodios eméticos - se cuenta el número de vómitos y náuseas para determinar la dosis del inhibidor de PDE4 que da una incidencia de emesis del 20 por ciento (D20). c) Entonces se calcula el índice terapéutico (TI), utilizando este ensayo, para cada inhibidor de PDE4, empleando la siguiente ecuación: índice Terapéutico del hurón (TI) (D20/D50) = Incidencia D20 de emesis en el hurón Inhibición D50 de neuírofilia en el hurón Se observa que el índice terapéuíico del hurón (TI) (D20/D50) calculado utilizando este Ensayo In Vivo 4, con frecuencia es sustancialmente diferente de, y, por ejemplo, con frecuencia es sustancialmente m ás bajo que, el índice terapéutico de la rata (50/50) calculado utilizando los Ensayos 1 +2 de inflamación oral y de alimentación pica de la rata. Todas las publicaciones, incluyendo, pero no lim itándose a, las pateníes y solicitudes de patente, citadas en esta memoria descriptiva, se incorporan a la presente com o referencia com o si cada publicación individual fuera específica e individ ualmente indicada como incorporada por referencia a la presente, como si se estipulara com pletamente. EJEMPLOS Ahora se describirán los diferentes aspectos de la invención haciendo referencia a los siguientes Ejemplos. Estos Ejemplos son meramente ilustrativos, y no deben interpreíarse como una limitación del alcance de la presente invención. En esta sección, "intermediarios" representan las síntesis de los compuestos intermediarios pretendidos para utilizarse en la síntesis de los "Ejemplos". Los " Ejemplos" son los compuestos o sales de la invención , generalmente de ejemplo, por ejemplo el compuesto de la Fórmula (I) o las sales del mismo. Los "Ejemplos de Composición" son ilustraciones no limitaníes de las composiciones farmacéuticas de la invención. Abreviaturas utilizadas en la presente: DCM = Dicloro-metano. DI PEA = Di-isopropil-etil-amina (iPr2N Et). DMF = Dimetil-formamida.

DMSO = Sulfóxido de dimetilo. EDC = Clorhidrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-eíi carbodi-imida. EíOAc = Acetato de etilo. EtOH = Etanol. h = Horas. HATU = Hexafluoro-fosfafo de 0-(7-azabenzoíriazol-1-il)- N, N, N ', N '-tetra meí i I-uro nio. HCl = Cloruro de hidrógeno o ácido clorhídrico. HOBT = Hidroxi-benzotriazol = 1-hidroxi-benzotriazol. M = Molaridad, o moles por litro. MeCN = Acetonitrilo. MeOH = Metanol. NaHC03 = Bicarbonato de sodio. NaOH = Hidróxido de sodio. Na2SO4 = Sulfato de sodio. KOH = Hidróxido de potasio. THF = Tetrahidrofurano. HPLC = Cromatografía de líquidos a alta presión. SPE = Extracción en fase sólida. RMN = Resonancia magnética nuclear (en donde: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, dd = doblete de dobletes, m = multiplete, br = amplio, H = número de protones). LCMS = Cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas.

TLC = Cromatografía de capa fina, h = Horas. TRET = Tiempo de retención (generalmente a partir de la cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas). Temperatura ambiente: Está usualmente en el intervalo de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C. Detalles Experimentales Generales Métodos de máquina generalmente empleados en la presente: LCMS (cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas) Espectrómetro de masas Waters ZQ operando en el modo de electropulverización de iones positivos, intervalo de masa de 100 a 1 ,000 amu. Longitud de onda UV: 215-330 nM. Columna: 3.3 centímeíros x 4.6 milímetros de diámetro inferno, 3 mieras, ABZ + PLUS. Velocidad de flujo: 3 mililitros/minuío. Volumen de inyección: 5 microlifros. Solvente A: Acetonitrilo al 95 por ciento + ácido fórmico al 0.05 por ciento. Solvente B: Ácido fórmico al 0.1 por ciento + acetato de amonio mM . Gradiente: 0 por ciento de A/0.7 minutos, 0 a 1 00 por ciento de A/3.5 minutos, 1 00 por ciento de A/1 .1 minutos, 1 00 a 0 por ciento de A/0.2 minutos. Se debe observar que los tiempos de retención (TREt) citados en la presente, pueden variar ligeramente (+/- 0.1 minufos), cuando las m uestras se ejecutan en diferentes m áq uinas Waters, inclusive cuando se utilice el m ismo tipo de colum na y velocidades de flujo, volúmenes de inyección, solventes, y gradientes idénticos. LCMS (cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas) (para los Intermediarios 2A, 3A, 4A, y 5A, y el Ejemplo 1B solamente). Espectrómetro de masas Agilent 1 1 00 operando en el modo de electropulverización de iones positivos, intervalo de masa de 1 00 a 700 amu. Longitud de onda UV: 214-254 nM. Columna: 2.1 centímetros x 50 milímetros de diámetro interno, 5 mieras, Zorbax. Velocidad de flujo: 1 mililitro/minuto. Volumen de inyección: 1 microlitro. Solvente A: agua + ácido trifluoro-acético al 0.02 por ciento. Solvente B: acetonitrilo + ácido trifluoro-acético al 0.018 por ciento. Gradiente: 10 a 80 por ciento de A/3.0 minutos, 80 por ciento de A/1.2 minutos, 80 a 10 por ciento de A/1 .0 minutos. HPLC de auto-preparación dirigida a la masa. Columna de preparación: Supelcosil ABZpIus (10 centímefros x 2.12 centímetros) (usualmente 10 centímefros x 2.12 centímetros x 5 mieras). Longitud de onda UV: 200-320 nM.

Flujo: 20 mililitros/minuto. Volumen de inyección : 1 m ililiíro; o m ás preferiblemente 0.5 m ililitros. Solvente A: ácido fórmico al 0.1 por ciento . S olvente B : acetonitrilo al 95 por ciento + ácido fórm ico al 5 por ciento ; o más usualmente acetonitrilo al 99.95 por ciento + ácido fórmico al 0.05 por ciento . Gradiente: 100 por ciento de A/1 minuto, 1 00 a 80 por ciento de A/9 minutos, 80 a 1 por ciento de A/3.5 minutos, 1 por ciento de A/1 .4 m in utos , 1 a 1 00 por ciento de A/0.1 minutos. HPLC de fase inversa de auto-preparación Gilson (para el Ejemplo 1B). Columna de preparación: YMC ODS-A (50 mil ímetros x 50 milímetros). Longitud de onda UV: 215-254 nM. Flujo: 70 mililitros/minulo. Volumen de inyección: 3 mililitros. Solvente A: agua. Solvente: acetonitrilo. Gradiente: 35 a 95 por ciento de B/5 minutos.

Columnas Quirales para la Purificación Cromatográfica Las columnas ChiralPack AS se pueden obtener en: Chiral Technologies Europe Sari, lllkirch, Francia (Teléfono: +33 (0)388795200; (cte@chiral.fr; www.chiral .fr).

Intermediarios y Ejemplos Los reactivos no detallados en el siguiente texío esfán normalmente disponibles comercialmente con los proveedores de productos químicos, por ejemplo los proveedores establecidos tales como Sigma-Aldrich. Las direcciones y/o los detalles de contacto de los proveedores para algunos de los materiales de partida mencionados en los Intermediarios y Ejemplos más adelante, o en los Ensayos anteriores, o los proveedores de productos químicos en general, son como sigue: - Aldrich (nombre de catálogo) , Sigma-Aldrich Company Ltd. , Dorset, Reino Unido, teléfono: +44 1202 7331 14; fax: +44 1202 715460; ukcustsv@eurnotes.sial.com; ó Aldrich (nombre de catálogo) , Sigma-Aldrich Corp. , P. O . Box 14508, St. Louis, MO 63178-9916, EUA; teléfono: 314-771 -5765; fax: 314-771 -5757; custserv@sial.com; o Aldrich (nombre de catálogo), Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Munich, Alemania; teléfono: +49 89 6513 0; fax: +49 89 6513 1 169; deorders@eurnotes.sial .com . AstaTech, I nc. , 8301 Torresdale Ave. , 1 9C, Filadelfia, PA 19136, EUA; Fluka Chemie AG, Industriestrasse 25, P. O. Box 260, CH-9471 Buchs, Suiza; Lancaster Synthesis Ltd. , Newgate, Whi.fe Lund, Morecambe, Lancashire LA3 3DY, Reino Unido; - Trans World Chemicals, Inc. , 14674 Southlawn Lañe, Rockville, MD 20850, EUA. Tabla de Intermediarios Intermediario 1 4-clo ro-1 -eti 1-1 H-pi razo lo-[3, 4-b] - piridin-5-carboxilato de etilo.

U na mezcla de 5-amino-1 -etil-pirazol (806 gramos) (por ejemplo, comercialmeníe disponible en Aldrich) y efoxi-metilen-malonaío de dietilo (1 ,621 mililitros) (por ejemplo, comercialmente disponible en Aldrich), se agitó y se calentó a 160°C bajo nitrógeno, en un matraz de 5 litros adaptado con un aparafo Dean-Stark, durante 1 .5 horas. El eíanol que se desfiló de la mezcla de reacción (320 mililitros) se recolectó en el aparato Dean-Stark. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 160°C, bajo nitrógeno, durante 6 horas adicionales, se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió en dos lotes ( 1 , 200 mililitros + 1 ,000 mililitros: "Lote 1 " y "Lote 2"). El primer (1 ,200 mililitros) lote ("Lote 1 ") se dividió en dos porciones aproximadamente ¡guales. Se agregó oxicloruro de fósforo (1 .85 litros) a cada porción. Entonces las mezclas de reacción se calentaron a reflujo en dos matraces de 5 litros durante 13 horas. El exceso de oxicloruro de fósforo se destiló de ambos matraces bajo presión reducida. Los residuo se enfriaron a temperatura ambiente, y luego el contenido de ambos matraces se vertió lentamente sobre una porción (1 0 kilogramos) de hielo íriíurado. La mezcla se agiíó d urante 1 5 m inutos, y ento nces se extrajo con dietil-éíer (2.5 liíros, tres veces) . Los orgán icos com binados se lavaron con ag ua (2 litros) y salm uera (2 litros, dos veces), y luego se secaron sobre Na2SO . La evaporación del solvente proporcionó el Intermediario 1 crudo como un aceite color café (865 gramos), el cual se solidificó inmediatamente al enfriarse. Se empleó un procedimiento idéntico para preparar 71 0 gramos adicionales del I ntermediario 1 crudo como un sólido a partir del "Lote 2", utilizando 3.1 litros de oxicloruro de fósforo; es decir, se aisló un total de 1 ,575 gramos del I ntermediario 1 crudo como un sólido. Este sólido (430 gramos) se disolvió en hexano (4.3 litros, es decir, 10 volúmenes) mediante calentamienfo a 50°C con agilación. Se agregó carbón acíivado (64.5 gramos). La mezcla se agitó a 50°C durante 1 .0 horas, y luego se filtró a través de un cojín de Celite. El cojín de Celite se lavó con hexano (430 mililitros, dos veces) . El filtrado y los lavados combinados se concentraron hasta aproximadamente 950 mililitros, y se dejaron reposar a 1 0-15°C durante la noche. La suspensión resultaníe se filtró. El sólido residual se lavó con hexano helado (215 mililitros de lavado de pasta acuosa tres veces, más 400 mililitros de lavado de desplazamiento dos veces) , y se secó para dar el I ntermediario 1 (280 gramos) como un sólido amarillo pálido. El licor madre y los lavados combinados se concentraron hasta aproximadamente 300 mililitros, luego se enfriaron y se dejaron reposar a 1 0-1 5°C durante la noche, para proporcionar 30 gramos adicionales del Iníermediario 1 . La cromatografía de líquidos/ espectroscopia de masas m ostró M H+ = 254; TREt = 3.09 minutos. I ntermediario 2: 4-[(1 -{[(1 ,1 -dimetil-etil)-oxi]-carbonil}- 4-piperidinil)-amino]-1 -etil-1 H-pirazolo-[3, 4-b] -piridin -5- carboxilato de etilo.

Una solución del I ntermediario 1 (0.5 gramos, 2 milimoles) , 4-amino-1 -piperidin-carboxilato de 1 , 1 -dimeíil-etilo (0.59 gramos, 2.9 milimoles) (por ejemplo, disponible en AsíaTech) , y DI PEA (0.87 mililiíros, 5 milimples, 2.5 equivalentes) en MeCN (1 5 mililitros) se calentó a reflujo durante 1 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió.. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre dicloro-metano (50 mililitros) y una solución saturada de NaHCO3 (40 mililitros). La fracción orgánica se recolectó a través de una frita hidrofóbica, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó pasándolo a través de un cartucho de 1 00 gramos de sílice, utilizando un gradiente del 0 por ciento al 1 00 por cienfo de EfOAc en ciciohexano como el eluyente, y las fracciones que contenían al producto se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el Intermediario 2 como un sólido (0.74 gramos). La cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas mostró MH+ = 418; TR ET = 3.43 minutos.

Síntesis opcional alternativa: Una solución del Intermediario 1 (2.3 gramos) y 4-amino-1 -piperidin-carboxilaío de 1 , 1 -dimetíI-efilo (2 gramos) en MeCN (50 mililitros) y DI PEA (8.6 mililitros) (opcionalmente también con aproximadamente 1 .5 a 2 mililitros de EtOH) , se calienta, por ejemplo, a 85°C ó a 90°C durante 16 horas. Los solventes se remueven bajo presión reducida, y el residuo se divide entre dicloro-metano (por ejemplo, aproximadamente 65 mililitros) y agua (por ejemplo, aproximadamente 30 mililitros). La fracción orgánica se recolecta a través de una frita hidrofóbica, y los solventes se remueven bajo presión reducida para dar el Intermediario 2. Intermediario 3: Clorhidrato de 1 -etil-4-(4-piperidinil-amino)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo.

El Intermediario 2 (4.1 gramos) se trató con cloruro de hidrógeno 4.0M en 1 ,4-dioxano (30 mililitros), y la mezcla de reacción se agiíó a 22°C duranfe 1 hora. Los solventes se removieron para dar el Intermediario 3 como un sólido blanco (4.0 gramos). La cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas mostró M H+ = 31 8; TR ET = 2.1 minutos. Intermediario 4: 4-{[1 -(amino-carbonil)-4-piperidiniI]-amino}-1 -etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo.

Una suspensión del Intermediario 3 (4 gramos) en tetrahidrofurano (100 mililitros) se trató con DIPEA (2.6 mililitros), seguido por isocianato de trimetil-sililo (1.99 mililitros, 1.7 gramos), y la solución se agitó a 22°C durante 2 horas. Los solventes volátiles se removieron bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre dicloro-metano (por ejemplo, 50 mililitros) y agua (por ejemplo, 25 mililitros). Las capas orgánica y acuosa se separaron. La fase acuosa se extrajo con dicloro-metano (por ejemplo, 50 mililitros). Las capas orgánicas se combinaron, se separaron del agua pasándolas a través de una frita hidrofóbica, y se concentraron bajo presión reducida, para proporcionar el Intermediario 4 como un sólido (4 gramos). La cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas mostró MH+ = 361; TRET = 2.45 minutos. Intermediario 5: Ácido 4-{[1-(amino-carbonil)-4-piperidinil]-amino}-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxílico.

Una solución del Intermediario 4 (4 gramos) en EtOH (50 mililitros) se trató con una solución de NaOH (1.77 gramos) en agua (20 mililitros), y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 5 horas. Los solventes se removieron, y el residuo se disolvió en agua (aproximadamente '8 mililitros), el pH se ajustó a 3 (HCl 2M), y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se secó a 60°C al vacío. La cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas indicó que se había presentado la hidrólisis parcial de la piperidina- urea hasta la piperidina. Por consiguiente, el precipitado de la reacción se disolvió en EtOH (100 mililitros), la solución se trató con isocianato de trimetil-sililo (3 mililitros) y DIPEA (10 mililitros), y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se removieron, se agregó agua al residuo, el pH se ajustó a 3 (HCl 2M), la mezcla se enfrió a 0°C durante 30 minutos, y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se secó para dar el Intermediario 5 como un sólido blanco (2.66 gramos). La cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas mosíró MH+ = 333; TRET = 2.0 minuíos. Intermediario 6: Ácido 4-cloro-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-pirídin-5-carboxílico.

Una solución del Intermediario 1 (20.0 gramos, 78.8 milimoles) en 1,4-dioxano (100 mililitros) se trató con una solución de KOH (18 gramos de granulos) en agua (30 mililitros), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se acidificó hasta un pH de 3 (ácido clorhídrico 2M) . El precipitado blanco . resultante se recolectó mediante filtración y se secó al vacío d u rante la noche, para dar el I nterm ediario 6 como un sólido banco (16.9 gramos) . La cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas mosíró M H + = 226; TRET = 2.61 minutos. I ntermediario 7: Cloruro de 4-cloro-1 -etil-1 H-pirazolo- [3,4-b]-piridin-5-carbonilo.

Una solución del Intermediario 6 (17.8 gramos, 78.8 milimoles) en cloruro de tionilo (SOCI2, 1 00 mililitros) se calentó a reflujo bajo nifrógeno duraníe 3.5 horas. La solución se dejó enfriar a temperatura • ambiente durante la noche. El cloruro de tionilo se removió al vacío, cualquier cloruro de tionilo restante se removió al vacío mediante destilación azeotrópica con tolueno (aproximadamente 30 mililitros), y esío se repitió para remover el cloruro de tionilo, con el objeto de dar el Intermediario 7 como un sólido beige (16.86 gramos). La cromatografía de l íquidos/espectroscopia de masas (en MeOH, y por consiguiente metil-éster) mostró M H+ = 240 (M H+ para el metil-éster); TRET = 2.88 minutos. Intermediario 8: 4-cloro-N -[(3,4-d im eti l-f eni l)-m eti l]-1 -etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxamida.

Una solución del Infermediario 7 (6 gramos) y DIPÉA (3.17 gramos) en teírahidrofurano (60 mililiíros) sé agitó durante 20 minutos. Se agregó una alícuota de una tercera parte (20 mililitros) de la solución resultante a la 3,4-dimetil-benciI-amina (1.11 gramos) (por ejemplo, disponible en Trans World Chemicals). La mezcla de reacción se agifó bajo nifrógeno a íemperatura ambiente durante 24 horas, agregándose más tetrahidrofurano (20 mililitros) para ayudar a la disolución de los reactivos. El solvente se removió al vacío, y el residuo se dividió entre dicloro-metano (50 mililitros) y una solución de ácido cítrico al 5 por ciento (50 mililitros). La capa orgánica se separó utilizando una frita hidrofóbica, se lavó con una solución de NaHC03 0.5M (50 mililitros), se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró al vacío, para dar el Intermediario 8 como un polvo blanco (2.39 gramos). La cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas mosíró MH+ = 343; TRET = 3.34 minufos. Intermediario 9: [1-(amino-carbonil)-4-piperidinil]-carbamato de 1,1-dimetil-etilo.

Una solución del 4-piperidin-carbamato de 1,1-dimetil-etilo (0.35 gramos) (por ejemplo, disponible en AstaTech) en dicloro- metano (10 mililitros) se traíó con isocianaío de trimetil-sililo (1.1 mililitros, 0.86 gramos). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se diluyó con dicloro-metano (10 mililitros), y se lavó con una solución saturada de NaHC03 (20 mililitros). La fase orgánica se separó y se recolectó a través de una frita hidrofóbica. La fase acuosa se extrajo con dicloro-metano. Los orgánicos se combinaron y se evaporaron a sequedad, para dar el Intermediario 9 como una espuma blanca (0.29 gramos). 1H RMN (400 MHz en CDCI3, 27°C, d ppm) 4.45 (br. s, 3H), 3. 90 (d, 2H), 3. 65 (br. m, 1H), 2.9-3.0 (dt, 2H), 1.95-2.0 (br. dd, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.3-1.4 (dq, 2H). Intermediario 10: Clorhidrato de 4-amino-1-piperidin-carboxamida.

El Intermediario 9 (0.29 gramos) se trató con una solución 4M de cloruro de hidrógeno en 1,4-díoxano (5 mililitros), y se agitó a temperaíura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, y se co-evaporó con dicloro-metano, para dar una espuma blanca. Ésta sé triíuró con dietil-éíer, y una pequeña cantidad (unas cuantas gotas) de MeOH, y el sólido blanco resultante se filtró y se secó mediante succión para dar el Intermediario 10 como un sólido blanco (0.27 gramos, impurezas presenfes). 1H RMN (400 MHz en d6-DMSO, 27°C, d ppm) 8.1 (br. s, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.7 (dt, 2H), 1.85 (dd, 2H), 1.35 (m, 2H); impurezas presentes. Intermediario 2A: 4-[( 1-{[( 1,1 -dimetil -etil )-oxi]-carbo ni l}-4- piperidinil)-amino]-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-pirid¡n-5-carboxilato de etilo.

Una solución del Intermediario 1 (25 gramos) en MeCN (565 mililitros) se trató con el 4-amino-1-píperidin-carboxilato de 1,1-dimetil-etilo sólido (21.7 gramos) y DIPEA (93.4 mililitros, 69.3 gramos). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 16 horas. Después de enfriarse la mezcla de reacción, se removieron los solventes bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre dicloro-metano (1,100 mililitros) y agua (800 mililitros). La fracción orgánica se secó (MgSO ), se filtró, y los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna por evaporación instantánea (3:1 de hexano/EtOAc), para dar el Intermediario 2A como un sólido amarillo (39.54 gramos). La cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas mostró MH+ = 418; TRET = 3.13 minutos. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 9.44 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.49 (q, J = 7.33 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 3.95-4.11 (m, 3H), 3.18 (t, J = 10.86 Hz, 2H), 2.10-2.20 (br d, 2H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.47-1.53 (m, 12H),1.41 (í, J = 7.07 Hz,3H).

Intermediario 3A: Clorhidrato de 1-etil-4-(4-piperidinil-amino)- 1H-pirazoIo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo.

El Intermediario 2A (39.54 gramos) se trató con HCl 4M en 1,4-dioxano (300 mililitros), y la mezcla de reacción se agiíó a íemperaíura ambieníe duraníe 1 hora. Los solvenfes se removieron, y el residuo se sometió al vacío durante la noche, para dar el Intermediario 3A como un sólido blanco (34.21 gramos, algo de dioxano todavía presente; a partir de la resonancia magnética nuclear teóricamente 33.5 gramos presentes excluyendo al dioxano). La cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas mostró MH+ = 318; TRET = 1.90 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.33 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 9.21 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.43 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.09 Hz, 2H), 3.20-3.35 (m, 4H), 2.23 (d, J = 11.62 Hz, 2H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.38 (q, J = 7.20 Hz, 3H), 1.34 (q, J = 7.09 Hz, 3H). Intermediario 4A: 4-{[1-(amino-carbonil)-4-piperidiniI]-amino}-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilato de etilo.

Una suspensión del Intermediario 3A (teórico 33.5 gramos, excluyendo al dioxano presente) en tetrahidrofurano (880 mililitros) se trafó con isocianato de trimetil-sililo (17.5 mililitros, 14.9 gramos), seguido por DIPEA (22.6 mililitros, 16.8 gramos), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas indicó la formación de solamente una pequeña cantidad del producto, de tal manera que se agregó más de DIPEA (22.6 mililitros), y la mezcla se agitó durante 24 horas adicionales. El tetrahidrofurano se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió/diluyó en dicloro-metano (1,000 mililitros), se lavó con salmuera (200 mililitros), se secó (MgS04), y se evaporó bajo presión reducida, para dar un residuo, el cual, a partir de la cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas, pareció coníener una pequeña caníidad del producto. El residuo se disolvió en dicloro-metano (1,000 mililitros), se trafó con isocianato de trimetil-sililo (17.5 mililitros), seguido por DIPEA (22.6 mililitros), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Nuevamente se agregó isocianato de trimetil-sililo (17.5 mililitros, 14.9 gramos), seguido por DIPEA (22.6 mililitros, 16.8 gramos), y la solución se agitó a temperaíura ambiente durante 48 horas adicionales. Los solventes volátiles se removieron bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en dicloro-metano (600 mililitros), y se lavó con salmuera (200 mililitros, dos veces). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo sólido se agiló en dietil-éter (1,000 mililitros) durante 2 horas hasta que se pulverizó, y se recolectó mediante filtración, para dar el Intermediario 4A como un sólido amarillo claro (24.56 gramos). La cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas mostró MH+ = 361; TRET = 2.19 minutos. P.f. = 126-127°C. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 9.48 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.50 (q, J = 7.24 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.87-3.93 (m, 2H), 3.26 (ddd, J = 13.58, 10.17, 3.03 Hz, 2H), 2.16-2.23 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.51 (t, J = 7.24 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.12 Hz, 3H). Intermediario 4B: 4-{[1-(amino-carbonil)-4-piperidinil]-amino}-1 -etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxiIato de etilo.

Una suspensión del clorhidrato de 1-etil-4-(4-piperidinil-amino)-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxilaío de eíilo (13 gramos, 36.77 milimoles) (por ejemplo, el Intermediario 3) en diclo.ro-metano (300 mililitros) se trató con isocianato de trimetil-sililo (5 gramos), seguido por DIPEA (10 mililitros), y se agitó a 22°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua, la capa orgánica se separó de la capa acuosa pasándola a través de una frita hidrofóbica, y los solventes se removieron de la capa orgánica para dar el Intermediario 4B (10 gramos). La cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas mostró MH+ = 361; TRET = 2.6 minutos.

Intermediario 5A: Ácido 4-{[1-(amino-carbonil)-4-piperidinil]- amino}-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxílico.

Una solución del Intermediario 4A (24.26 gramos) en EtOH (360 mililitros) y agua (120 mililitros), se trató con monohidrato de hidróxido de litio (11 gramos), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El EtOH se removió bajo presión reducida. Se agregó una solución acuosa de HCl 1N (300 mililitros) al residuo, y el precipitado resulíante se enfrió en un baño de hielo durante 1 hora, se recolectó mediante filtración, se lavó con agua fría, se secó en un desecador al vacío durante la noche, y luego se secó adicionalmente en un horno al vacío bajo presión reducida a 60°C durante la noche, para dar el Intermediario 5A como un sólido blanco (22.4 gramos). La cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas mosíró MH+ = 333; TREt = 1-23 minufos. P.f. = 204-206°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.50 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.04 (br s, 2H), 4.37.(q, J = 7.20 Hz, 2H), 4.14-4.24 (m, 1H), 3.80 (d, J = 13.64 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 10.86 Hz, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.20 Hz, 3H).

Ejemplos Ejemplo 1 : 4-{[1 -(amino-carbonM)-4-p¡peridinil]-amino}-N- [(3,4-dimetil-feniI)-metil]-1 -etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5- carboxamida.

U na solución del I ntermediario 5 (1 00 miligramos, 0.3 milimoles) en dimetil-formamida seca (por ejemplo, puede ser aproximadamente 1 mililitro) se traló con EDC (63 miligramos, 0.33 milimoles), HOBT (45 miligramos, 0.33 milimoles), y DI PEA (0.13 mililitros, 0.75 milimoles). Diez minutos después, se agregó 3,4-dimetil-bencil-amina (47 microlifros, 0.33 milimoles) (por ejemplo, disponible en Trans World Chemicals Inc.), y la solución resultante se dejó reposar a temperalura ambieníe durante la noche. La dimetilformamida se removió por evaporación , y el residuo se dividió entre dicloro-metano y una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica sé recolectó a través de una frita hidrofóbica, y se concentró al vacío a sequedad . El residuo se purificó pasándolo a través de un cartucho SPE de 20 gramos de sílice, utilizando primeramente un gradiente de EtOAc y ciciohexano (aumentando la concentración de EtOAc), y luego un gradiente por pasos de EtOAc y metanol como el eluyente. El producto se eluyó en la fracción que contenía 4:1 de EtOAc:MeOH. Los solventes se removieron al vacío para dar un sólido blanco (101 miligramos). La resonancia magnética nuclear mostró la presencia de EtOAc y dicloro-metano, de tal manera que el sólido se secó al vacío a 40°C, para dar el Ejemplo 1 (80 miligramos). La cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas mostró MH+ = 450; TREt = 2.80 minutos. 1H RMN (400 MHz en d6-DMSO, 27°C, d ppm) 9.9 (d, 1H), 8.93 (t, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), aproximadamente 7.08 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.33-4.39 (m, 4H), 4.08-4.18 (br m, 1H), 3.75 (dt, 2H), 3.13 (td, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.92-2.00 (m, 2H), 1.33-1.42 (m, 5H). Más algunos otros picos: posiblemente solvente. Un método alternativo similar es: una solución del Intermediario 5 (0.066 milimoles) en dimefil-formamida (1 mililitro) se traía con EDC (0.066 milimoles), HOBT (0.066 milimoles), y DIPEA (0.151 milimoles), seguidos por 3,4-dimetil-bencil-amina (0.066 milimoles). La mezcla de reacción se deja reposar a 22°C durante 16 horas. La dimetil-formamida se evapora, y el residuo se divide entre diclorometano (5 mililitros) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 mililitros). La capa orgánica se recolecta a través de una frita hidrofóbica, y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía de líquidos a alta presión de auto-preparación dirigida a la masa, para dar el compuesto del título. Eiemplo 1A: 4-{[1-(amino-carbonil)-4-piperidiniI]-amino}-N-[(3, 4-dimetil-fenil)-metil]-1 -etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5- carboxamida.

Una mezcla del I ntermediario 8 (27 miligramos, 0.08 milimoles), el I ntermediario 1 0 (16 miligramos, 0.088 milimoles) , y DI PEA (35 microlitros, 0.2 milimoles) en MeCN (2 mililitros) se calentó a reflujo durante 1 8 horas. Se agregó más del Intermediario 10 (0.5 equivalentes molares, aproximadamente 0.04 milimoles, aproximadamente 7 miligramos). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas adicionales, se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacío. El residuo se dividió entre dicloro-metano y agua. La fase orgánica se recolectó a través de una frita hidrofóbica, y se evaporó a sequedad. La cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas indicó que había dos productos del mismo peso molecular. Por consiguiente, el residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos a alta presión de auto-preparación dirigida a la masa, para dar el compuesto del tííulo como el Ejemplo 1 A (4.4 miligramos); la cromaíografía de líquidos/espectroscopia de masas mostró M H+ = 450 y TR ET = 2.79 minutos. El otro producto indeseado que tiene el mismo peso molecular que el Ejemplo 1 A, también se aisló a partir de la cromatografía de líq uidos a alfa presión de aufo-preparación d irigida a la masa (0.6 miligramos); y para este compuesto, la cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas m ostró M H+ = 450 y TR ET = 2.69 minutos. Eiemplo 1 B: 4-{[1 -(am ino-carboníl)-4-piperidinil]-amino}-5- {[(3,4-dimetil-fenil)-rnetil]-amino-carbonil}-1 -et¡l-1 H-pirazolo-[3,4- b]-piridina.

Una solución del I ntermediario 5A (21 .6 gramos) en dimetilformamida (300 mililitros) se trafó con 3,4-dimefil-bencil-amina (9.71 mililitros, 9.23 gramos), HOBT (9.66 gramos), y DI PEA (25 mililitros, 18.5 gramos), seguidos por EDC (14.1 gramos). La mezcla de reacción se agitó a temperaíura ambienfe durante la noche. La dimetil-formamida se evaporó bajo presión reducida a 40°C, y el residuo se dividió entre EtOAc (300 mililitros) y agua (200 mililitros). La capa orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (1 00 mililitros, dos veces) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mililitros) , se secaron (MgSO4) , se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice (1 ,500 mililitros) , utilizando 9:5 de DCM/MeOH , como el solvente de elución. Las fracciones m ás p uras se recolectaron y se evaporaron bajo presión reducida. E l residuo se disolvió en EtOAc (500 m ililitros) , se lavó con una solución de N aO H 1 N (100 m ililitros) , se secó (M gS 04) , se filtró, se evaporó, y el residuo se secó a 60°C en un horno al vacío durante la noche, para proporcionar el compuesto del íítulo como un sólido amarillo pálido (12.5 gramos). Las fracciones restantes de la cromatografía en columna por evaporación instantánea se recolectaron y se purificaron mediante cromatografía de líquidos a alta presión de auto-preparación (cromatografía de líquidos a alta presión de fase inversa Gilson, Solvente A: agua, Solvente B: acetonitrilo, ver anteriormente para los detalles). Las fracciones de agua-acetonifrilo que contenían al producto (detección ultravioleía) se combinaron, y el solvente de acetonitrilo se removió bajo presión reducida. El agua restante se decantó del residuo, y el residuo se evaporó a sequedad. El sólido se recolectó y se lavó con éfer, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (6 gramos) . Los dos lotes de producto se combinaron , se disolvieron en MeOH , y se evaporaron bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 1 B como un sólido amarillo, pálido. La cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas mostró MH+ = 450; TRET - 2.45 minutos. P.f. = 152-154°C. 1 H RM N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 0.01 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 8.97 (t, J = 5.81 Hz, 1 H) , 8.63 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H) , 7.02-7.1 0 (m, 3H) , 6.01 (brs, 2H), 4.34-4.42 (m, 4H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 2H), 3.14 (í, J = 10.74 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.92-2.02 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 5H). Más los picos debidos al éíer. Eiemplo 2: Clorhidrato de 4-{[1-(amino-carbonil)-4- piperidinil]-amino}-5-{[(3,4-dimetil-fenil)-metil]-arnino-carbonil}- 1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridina.

Una solución del Ejemplo 1B (15 miligramos) en MeOH (0.5 mililitros) se trató con una solución de cloruro de hidrógeno 1N en éter (10~ mililitros). La mezcla se evaporó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (16 miligramos). P.f. = 217-218°C (descomposición). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.84 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.05-7.14 (m, 3H), aproximadamente 6.0-6.6 (brs, 2H), 4.53 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 5.56 Hz, 2H), 4.27 (brs, 1H), 3.76 (d, J = 13.64 Hz, 2H), 3.13-3.23 (í, J = 10.95 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.94-2.03 (m, 2H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.40 (í, J = 7.17 Hz, 3H). Ejemplos de Composición Farmacéutica y Ejemplos de Micronización. Ejemplos de composiciones farmacéuticas adecuadas para administración tópica externa.

Ejemplos de Composición C1, C1A, y C1B (Ungüentos). Las composiciones farmacéuíicas de ejemplo que son ungüentos adecuados para administración tópica externa, son como sigue: *NF = Formulario Nacional; USP = Farmacopea de los Esíados Unidos; BP = Farmacopea Británica. Ejemplo de Composición C1: Se puede preparar mediante el siguiente método: El petrolato blanco (parafina blanca blanda) (140 gramos), el aceite mineral (10 gramos), y el polioxil-estearil-éíer (por ejemplo, Volpo S-2MR) (10 gramos), se mezclan entre sí, y se funden utilizando un baño de agua callente, hasta que se disuelven todos los ingredientes, para formar una fase de aceite. La fase de aceite se calienta hasta aproximadamente 65-70°C. El propilenglicol (40 gramos) se calienta utilizando un baño de agua caliente hasta una temperatura de aproximadamente 65-70°C, y luego se agrega lentamente a la fase de aceite bajo condiciones de agitación de homogeneización baja (flecha grande Polytron). Entonces se aumenta la homogeneización, y la mezcla se homogeneiza durante 10 minutos. Luego la formulación resultante se enfría a temperatura ambiente, utilizando un baño de agua fría para facilitar el enfriamiento, con el fin de dar una formulación de ungüento (aproximadamente 200 gramos). Aproximadamente 5 gramos de la formulación de ungüento en un frasco, se calientan lentamente en un baño de agua caliente, hasta que el ungüento alcanza una temperatura de aproximadamente 40°C a 45°C. Se agrega lentamente al frasco el compuesto de la Fórmula (I) ("fármaco", en forma de base libre, 25.3 miligramos), y luego se homogeneiza la mezcla resultante utilizando un micro-homogeneizador durante aproximadamente 10 minutos, para dar un ungüento que contiene al fármaco (Ejemplo de Composición C1). El fármaco está típicamente cuando menos parcialmente en suspensión en el ungüento. Ejemplo de Composición C1A (y/o Ejemplo de Composición C1B alternativo): Se puede preparar mediante el siguieníe mélodo: La formulación de ungüento se fabrica preparando primero la fase de propilenglicol. El propilenglicol y la cantidad apropiada del fármaco se mezclan para proporcionar una solución inicial, mientras se agita con una mezcladora de hélice de bajo esfuerzo cortaníe. También se incluyen el anlíoxidante y los conservadores en la solución de propilenglicol. La temperatura de la solución de propilenglicol se mantiene a aproximadamente 55-65°C. De una manera concurrente, se agregan todos los componentes de la fase de aceite (petrolato blanco, polioxil-estearil-éter, y aceite mineral) en un recipiente separado, y se calientan a aproximadamente 75-85°C hasta fundir y mezclar los componentes. Luego se agrega la fase de propilenglicol a la fase de aceite mientras que se mantiene la temperatura arriba de 70°C (por ejemplo, desde arriba de 70°C hasta 90°C, por ejemplo de aproximadamente 75°C a 85°C), y se mezcla con un homogeneizador de alto esfuerzo cortante durante un mínimo de 15 minutos (por ejemplo de 15 a 60 minutos, o de 15 a 30 minutos). El proceso de emulsión se puede llevar a cabo en un equipo de fabricación tópica convencional, tal como un Lee Kettle o Malt-Mat, que permite raspar los materiales de los costados del recipiente mientras se están emulsionando las fases. En seguida de un tiempo de emulsión de -cuando menos 15 minutos, el producto se enfría hasta aproximadamente 30°C, para formar (semi-solidificar) la emulsión de ungüento. Durante este tiempo de enfriamiento, se reduce la velocidad del homogeneizador, y se utiliza agitación baja. Después de que se ha enfriado el producto, y de que se produce el ungüento (Ejemplo de Composición C1 A ó C1 B), se dosifica desde el recipiente de fabricación hacia los recipientes de contención. Entonces se puede empacar en tubos, bolsas, u otros componentes de empaque adecuados, como sea necesario. Ejemplos de Composición C2 y C2A (em ulsión de crema de agua en aceite). Una composición farmacéutica tópica externa de ejemplo, que es una emulsión de crema de agua en aceite, es como sigue: Ingredientes (+ especificaciones Ejemplo preferibles: NF = Alternativo Formulario Ejemplo C2: C2A: Nacional; USP = Concentración Intervalo de Farmacopea de de ingrediente concentralos Estados (% en ción (% en Unidos, etc.) Función peso/peso) peso/peso) Compuesto de la Activo 0.5 0.1 a 3% Fórmula (I) (como (por ejemplo la base libre) 0.2 a 1.5%) ("fármaco") Petrolaío blanco Cera/base de ungüento 41.34 25 a 75% (por ejemplo, (por ejemplo, USP) 30 a 65%) Aceiíe mineral Solubilizante/emolieníe 10 2.5 a 15% (por ejemplo, (por ejemplo, USP ó BP) 4 a 12%) El Ejemplo de Composición C2 (y/o el Ejemplo de la modalidad alternativa C2A)¡ por ejemplo, se puede preparar empleando un proceso similar al descrito para el Ejemplo de Composición C1. Por ejemplo, en una modalidad del proceso, se pueden mezclar entre sí el agua y el propilenglicol (opcionalmente con el tensoactivo, antioxidanfe, y conservadores, y opcionalmente con el fármaco), para formar una fase acuosa. La fase de aceite que contiene el petrolaío blanco y el aceiíe mineral, se prepara en un recipieníe separado. Las temperaturas de tanto la fase acuosa como se aceite se mantienen a temperaíuras elevadas, tales como de aproximadamente 55°C a 90°C, o de preferencia a aproximadameníe [desde arriba de 70°C hasía 90]°C, siendo la temperatura de la fase de aceite suficientemeníe alta para fundir la fase de aceite, y mientras está caliente, se agrega una fase a otra, mientras se mezcla utilizando una mezcladora de alto esfuerzo cortaníe para efecfuar la emulsión, manteniendo de preferencia la íemperatura arriba de 70°C, tal como desde arriba de 70°C hasta 90°C. La emulsión final se deja enfriar, por ejemplo, a aproximadamente 18-35°C, tal como a aproximadamente 30°C, mientras que se continúa la agitación a velocidades más bajas. Eníonces se puede dosificar el ungüenío desde el recipieníe de fabricación, y se rellena en el empaque primario, por ejemplo lubos o bolsas.

Ejemplos de Composición C3 y C3A (emulsión de crema de aceite en agua). Una composición farmacéutica tópica externa de ejemplo, que es una emulsión de crema de aceite en agua, y pretendida para ser una composición de alta oclusión, es como sigue: El Ejemplo de Composición C3 (y/o el ejemplo de la modalidad alternafiva C3A), por ejemplo, se puede preparar empleando un proceso generalmeníe análogo al descriío en el Ejemplo de Composición C2 aníerior. Ejemplo de Composición C4 (emulsión en crema).

(Tam año de lote opcional: aproximadam ente 1 00 gramos) . Procedimiento Base de crema sin fármaco: Los ingredientes combinados de la fase de aceiíe se funden en un baño de agua caliente hasta una temperaíura de aproximadamente 60°C a 70°C. Los ingredientes combinados de la fase acuosa también se calientan en un baño de agua caliente hasta una temperaíura de aproximadamenie 60°C a 70°C. Enfonces se agrega lenlamente la fase acuosa a la fase de aceite bajo condiciones de homogeneización baja, y luego se homogeneizan a una velocidad más alta durante aproximadamente 1 0 minutos con un calor bajo en el baño, de agua. Al remover el calentamiento, la formulación se agita entonces manualmente con una espátula mientras que se deja enfriar, hasta que se alcanza la temperatura ambiente, dando una emulsión en crema. Crema que contiene fármaco: Como una modificación del procedimiento anterior, después de que se calienta la fase acuosa hasta una temperatura de aproximadamente 60°C a 70°C, y antes de la adición a la fase de aceite, se agrega el compuesto de la Fórmula (I) en del 0.1 por ciento al 3 por ciento en peso/peso, o del 0.2 por ciento al 1 .5 por ciento en peso/peso (por ejemplo, el 0.5 por ciento en peso/peso) a la fase acuosa caliente previamente formada. Entonces se agrega lentameníe la fase acuosa a la fase de aceite bajo condiciones de homogeneización baja, y luego se homogeneizan a una velocidad más alta durante aproximadamente 10 minutos con calor bajo en el baño de agua. Al remover el calentamienío, la formulación se agiía eníonces (por ejemplo manualmente con una espátula) mientras que se deja enfriar, hasta que se alcanzan de aproximadamente 18°C a 35°C, o de aproximadamente 18°C a 30°C (por ejemplo 30°C, o la temperatura ambiente), dando una emulsión en crema (Ejemplo de Composición C4). Ejemplos de Composición C5, C6, C7, C8, C9, C10, y C11 (composiciones de ungüento). Los ungüentos de ejemplo pueden ser como sigue: Tamaño de lote opcional de aproximadamente 100 gramos.

Tamaño de lote opcional de aproximadameníe 100 gramos. Tamaño de loíe opcional de aproximadameníe 100 gramos.

Tamaño de lote opcional de aproximadamente 1 00 gramos.

Tamaño de lote opcional de aproximadamenfe 100 gramos.

Ingredientes Ejem plo C10 Ingrediente % opcionales Ingredientes en peso/peso peso (g) Fase de aceite Petrolaío blanco 63 63.23 Aceile mineral 1 0 1 0.09 Steareth-2 5.03 Sustiíuto de cera de abejas 2.03 Fase hidrofílica Propilenglicol 20 20.18 Tamaño de lote opcional de aproximadamente 100 gramos.

Tamaño de lote opcional de aproximadamente 100 gramos.

Procedimiento para los Ejem plos de Composición C5, C6, C7, C8, C9, C10, y C11 (base de ungüento): La fase de se funde en un baño de agua caliente a una temperatura de aproximadamente 60°C a 70°C. La fase hidrofílica (propilenglicol) también se calienta en un baño de agua caliente hasta una temperatura de aproximadamente 60°C a 70°C. La fase hidrofílica se agrega lentamente a la fase de aceite bajo condiciones de homogeneización baja, y entonces se homogeneizan a una velocidad más alta durante aproximadamente 1 0 minutos con calor bajo en el baño de agua. Al remover el calor, la formulación se agita entonces m anualm ente con una espátula m ientras que se deja enfriar, hasta que se alcanza la temperatura am biente, dando un ungüento. Procedimiento para los Ejemplos de Composición C5, C6, C7, C8, C9, C1 0, y C1 1 (ungüento que contiene fármaco) : Como una modificación del procedimiento anterior, después de que se calienta la fase hidrofílica (propilenglicol) hasta una temperatura de aproximadamente 60 a 70°C, y antes de la adición a la fase de aceite, se agrega el compuesto de la Fórmula (I) en del 0.1 por ciento al 3 por ciento en peso/peso, o del 0.2 por ciento al 1 .5 por ciento en peso/peso (por ejemplo, el 0.5 por ciento en peso/peso) a la fase hidrofílica caliente previamente formada. Entonces, se agrega lentamente la fase hidrofílica a la fase de aceite bajo condiciones de homogeneización baja, y luego se homogeneizan a una velocidad más alta durante aproximadamente 1 0 minutos con calor bajo en el baño de agua. AI remover el calentamiento, la formulación se agita entonces (por ejemplo , manualmente con una espátula), mienlras que se deja enfriar a aproximadameníe 1 5-35°C, o a aproximadameníe 1 8-30°C (por ejemplo, a aproximadamente 30°C o a la temperatura ambiente), dando un ungüento (Ejemplos de Composición C75, C6, C7, C8, C9, C1 0, y C1 1 ). Ejem plo de Micron ización • Propósilo: Micronizar un compueslo de la Fórmula (I) , por ejemplo en una caníidad de aproximadameníe 600 a 1 ,000 miligramos del mismo, ulilizando un micronizador Jetpharma M C 1 . • Los materiales progenitores (no micronizados) y micronizadps se analizan para determinar el tamaño de partículas mediante difracción de láser y la cristalinidad mediante PXRD. Equipo y Material Equipo/Material Descripción y Especificación Micronizador Jetpharma MC1 Suministro de nitrógeno: Tanque de aire con tubería de 19.25 kg/cm2 nominal . Balanza analítica. Sartorius Analytical. Balanza del cargador superior Mettler PM400. Calibre digital Calibre electrónico VWR. Material que se va a micronizar Un compuesío de la Fórmula (I). El Micronizador Jeípharma MC1 comprende un alojamienío de molienda en forma de disco horizoníal que tiene: una entrada de compuesto tubular (por ejemplo, angulada a aproximadamente 30° con la horizontal) para la enírada de una suspensión de compuesío no micronizado de la Fórmula (I), o de la sal, en un flujo de gas, una enírada de gas separada para la enfrada de gases, una salida de gas para la salida de gases, y un recipienfe de recolección (recipiente del micronizador) para recolectar el material micronizado. El alojamiento de molienda tiene dos cámaras: (a) una cámara anular externa en conexión gaseosa con la entrada de gas, siendo la cámara para recibir el gas presurizado (por ejemplo, aire o nifrógeno), y (b). una cámara de molienda inferna en forma de disco adeníro y coaxial con la cám ara exferna para micronizar el com puesto/sal de entrada, estando las dos cám aras separadas por una pared an ular. La pared anular (anillo R) tiene una pluralidad de orificios estrechos que conectan las cámaras interna y externa, y circunferencialmente separados alrededor de la pared anular. Los orificios se abren hacia la cámara interna y se dirigen en un ángulo (d irigidos parte del cam ino entre radialmente y tangencialmeníe), y en el uso, acfúan com o boq uillas que d irigen el gas presurizado a una alia velocidad desde la cámara exlerna hacia adentro de la cám ara interna , y en u na trayecíoria en espiral hacia adentro (vórtex) alrededor de la cámara interna (ciclón) . La entrada de com puesto está en com unicación gaseosa con la cám ara inferna por med io de una boquilla dirigid a tangencialmente a la cámara interna, dentro y cerca de la pared anular/anillo R . Las ventilas de salida de diámetro am plio superior e inferior en el eje central de la cámara de molienda interna se conectan con: (a) (salida inferior) el recipiente de recolección que no íiene salida de aire, y (b) (salida superior) la salida de gas. Denlro y coaxial con la enírada de compuesío íubular, y longiíudinalmeníe movible adenfro de la m isma, se coloca una enírada d e Venfuri (V) para la enírada de gases. La enírada de com puesío lam bién íiene una bifurcación q ue se conecta con una com puerta de entrada de material dirigida hacia arriba para introducir m aterial. E n el uso , la cabeza estrecha de la entrad a de Venturi (V) de preferencia se coloca debajo y ligeramente adelante de la com puerta de entrada de material, de tal manera que, cuando el Venturi suministra el gas presurizado (por ejemplo, aire o nitrógeno), se succiona el material de alimentación desde la compuerta de entrada de material y hacia adentro de la corriente de gas a través de la entrada de compuesto, y se acelera hacia la cámara de molienda interna tangenciálmente a una velocidad subsónica. Dentro de la cámara de molienda, el material se acelera adicionalmente hasta una velocidad supersónica mediante el sistema de orificios/boquillas alrededor del anillo (R) (anular) de la cámara de molienda. Las boquillas están ligeramente anguladas, de tal manera que el patrón de aceleración del material está en la forma de un vórtex o ciclón dirigido hacia adentro. El material adentro de la cámara de molienda circula rápidamente, y se presentan colisiones de partículas durante el proceso, haciendo que se fracturen las partículas más grandes en unas más pequeñas. La aceleración "centrífuga" en el vórtex hace que las partículas más grandes permanezcan en la periferia de la cámara interna, mientras que progresivamente las partículas más pequeñas se mueven más cerca del centro, hasta que salen de la cámara de molienda, generalmente a través de la salida inferior, a una baja presión y a una baja velocidad. Las partículas que salen de la cámara de molienda son más pesadas que el aire, y se asientan hacia abajo a través de la salida inferior en el recipiente de recolección (recipiente del micronizador), mientras que se eleva el gas de extracción (junto con una minoría de las partículas pequeñas de material micronizado), y escapa hacia la atmósfera a una baja presión y a una baja velocidad . Procedimiento: Se arma el micronizador. La cabeza estrecha de la entrada del Venturi se coloca debajo y ligeramente delante de la compuerta de entrada de material, y se mide con un micro-calibre, para asegurarse de que se inserte correctamente. Se ajustan las presiones del anillo (R) y del Venturi (V) de acuerdo con los valores especificados en el diseño experimental (por ejemplo, refiérase a la sección experimental más adelante), mediante el ajuste de las válvulas de los medidores de presión en el micronizador. Se verifica el establecimiento para determinar fugas mediante la observación de si hay cualquier fluctuación en la lectura de los medidores de presión. Observe que la presión del Venturi (V) se mantiene cuando menos 2 bar más alta que la presión del anillo (R), para prevenir la regurgitación del material , por ejemplo hacia afuera desde la compuerta de entrada de material. Se verifica el funcionamiento de la balanza con pesas de calibración. Se alimenta la caníidad especificada de material progenitor en el recipiente de entrada del micronizador utilizando una espátula. Se pesa el recipiente de entrada más el material. Se moniíorea la presión del equipo durante el proceso de micronización.

Al terminar la micronización, se desactiva el suministro de niírógeno, y se permite que el material micronizado se asiente en el recipiente del micronizador. El polvo micronizado en el recipiente del micronizador (recipiente de recolección) y el ciclón (arriba del recipiente de recuperación) se recolectan juntos en un frasco de recolección previamente pesado y marcado. Se regisíra el peso del material m icronizado. El recipiente de entrada se vuelve a pesar con el objeto de calcular la cantidad de material de enírada por la diferencia. Se desarma el micronizador, y se enjuaga el compuesto PDE4 residual sobre la superficie interna del m icronizador, con 70/30 de alcohol isopropílico/agua, y se recolecta en un matraz. Entonces se lim pia com pletamente el m icronizador en u na m áq uina lavadora Lancer, y se seca antes de que se lleven a cabo las siguientes pruebas. Parámetros Experimentales Opcionales. Material progenitor (no micronizado) (Procedimienío 1 ) : compuesto de la Fórmula (I). Balanza(s): Sartorius analyíical.

Los parámeíros opcionales aníeriores se pueden variar empleando el conocim iento de la persona experta . % rendim iento = [(material desde el recipiente + material desde el ciclón)/cantid ad de enírada de maferial] x 1 00. El procedimiento 1 incluye los parámetros y condiciones posibles, y no se ha llevado a cabo. Ejemplo de composición inhalable: ejem plo de formulación en polvo seco - preparación de mezcla de lactosa en polvo seco. Utilizando una forma de íamaños reducidos, por ejemplo micronizada, del compuesto de la Fórmula (I) o la sal del mismo (por ejemplo, opcionalmente como se prepara en el Ejemplo de Micronización anterior), se prepara la mezcla de polvo seco mezclando la canlidad requerida del compuesto/sal (por ejemplo, 10 miligramos, 1 por ciento en peso/peso), con lactosa de grado de inhalación conteniendo el 1 0 por ciento de finos (por ejemplo, 990 miligramos, 99 por ciento en peso/peso), en un recipiente de Teflon R (politeírafluoroefeno), en un molino de bolas micro-dismembraíor (pero sin un balero de bolas), a 3/ de la velocidad (de aproximadamenfe 2,000 a 2, 500 revoluciones por minuto), durante aproximadamente 4 horas en cada concenlración de mezcla. El micro-dismembraíor (disponible en B. Braun Biolech Inlernafional, Schwarzenberger Weg 73-79, D-34212 Melsungen, Alemania; www. bbraunbiofech. com) comprende una base con un brazo que se proyecta hacia arriba y que vibra hacia los lados, a.l cual se une el recipiente de Teflon R. La vibración del brazo logra la mezcla. Otras mezclas: 10 por ciento en peso/peso de compuesto/sal (50 m iligramos) + 90 por ciento en peso/peso de lactosa (450 miligramos , lactosa de grado de inhalación que contiene el 10 por ciento de finos) . La dilución en serie de la mezcla al 1 por ciento en peso/peso puede lograr, por ejem plo, mezclas del 0.1 por ciento y del 0.3 por ciento en peso/peso.

Claims

REIVINDICACIONES

1 . 4-{[1 -(amino-carbonil)-4-piperidinil]-amino}-N-[(3,4- dimetil-fenil)-metil]-1 -etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxamida o una sal de la misma.

2. 4-{[1 -(amino-carbonil)-4-piperidinil]-am¡no}-N-[(3,4- d¡mefil-fen¡l)-met¡l 1 -etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

3. 4-{[1 -(amino-carbonil)-4-piperidin¡I]-amino}-N-[(3,4- dimefil-fen¡l)-metil]-1 -eíil-1 H-p¡razolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxamida.

4. Un compuesío o sal como se reclama en la reivindicación 2, en donde la sal farmacéuticamente aceptable ¡ncluye una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto o sal como se reclama en la reivindicación 2, en donde la sal farmacéuíicameníe acepfable . es una sal de adición de ácido farmacéuficamente aceptable.

6. Un compuesto, o sal como se reclama en la reivindicación 4 ó 5, en donde la sal de adición de ácido farmacéuticameníe aceptable se ha formado mediante la combinación de 4-{[1 -(amino-carbonil)-4-piper¡d¡ nil]-amino}-N-[(3, 4-d imetil-fenil)-meti I]- 1 -etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxamida con un ácido farmacéuticamente aceptable que tiene una pKa de 1 .5 ó menor.

7. Un compuesto o sal como se reclama en la reivindicación 4 ó 5, en donde la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la 4-{[1 -(amino-carbonil)-4-p¡peridinil]-amino}-N-[(3,4- dimetil-fenil)-metil]-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxamida, comprende una sal bromhidrato, clorhidrato, sulfato, niírafo, fosfaío, p-toluen-sulfonato, bencen-sulfonafo, meían-sulfonaío, efan-sulfonalo, o naflalen-sulfonaío. de la misma.

8. Clorhidraío de 4-{[1-(amino-carbonil)-4-piperidinil]-am ino}-N-[(3, 4-d imeíil-fenil)-meíil]-1 -eíil- 1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxamida.

9. Un método para la preparación de un compuesto de la Fórmula (IA), o una sal del mismo: en donde: R1 es etilo; R2 es un átomo de hidrógeno (H); R3 es un grupo N-amino-carbonil-piperidinilo de la sub-fórmula (bb), el cual no está sustiíuido sobre un átomo de carbono del anillo: (bb) R4 es un átomo de hidrógeno (H); y R5 es (3,4-dimetil-fenil)-metilo; en donde el método comprende: (a) convertir un compuesto de la Fórmula (II) en un compuesto activado de la Fórmula (lll), en donde X1 = un grupo saliente que puede ser sustiluido por una amina: y subsecuentemeníe hacer reaccionar el compuesto activado de la Fórmula (lll) con una amina de la Fórmula R4R5NH; o (b) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (VIIA): (VIIA) en donde Hal es un átomo de cloro, bromo, o yodo, con una amina de la Fórmula R3NH2 o una sal de la misma; o (c) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (X) o una sal del mismo: (X) con un reactivo formador de urea capaz de convertir el grupo (4-piperidinil)-amino del compuesto de la Fórmula (X) en un grupo [(1-amino-carbonil)-4-piperidinil]-amino; y, en el caso de (a), (b), ó (c), opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula (I) en una sal del mismo; o (g) en un método para la preparación de una sal farmacéuticámeníe acepfable del compuesío de la Fórmula (I), convertir el compuesto de la Fórmula (I) o una sal del mismo, en la sal farmacéuticameníe aceptable deseada del mismo.

10. Un método como se reclama en la reivindicación 9, en donde el compuesto activado de la Fórmula (lll) es el cloruro de ácido, o el compuesto activado de la Fórmula (lll) es un éster activado, en donde el grupo saliente X1 es:

11. Un método como se reclama en la reivindicación 9 ó 10, en donde, en la Fórmula (VIIA), Hal es un átomo de bromo o un átomo de cloro.

12. Un método como se reclama en la reivindicación 9, 10, u 11, en donde, en el paso (c), el reactivo formador de urea es isocianato de trimetil-sililo.

13. 4-{[1-(amino-carbonil)-4-piperidinil]-amino}-N-[(3,4-d i metil-f eni l)-meíi I]- 1 -eti 1- H -pirazol b-[3,4-b]-piridin-5-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para utilizarse como una susíancia lerapéutica activa en un mamífero, tal como un ser humano.

14. Un compuesto o sal como se reclama en la reivindicación 13, para utilizarse en el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad inflamatoria y/o alérgica en un mamífero.

15. Un compuesto o sal como se reclama en la reivindicación 14, en donde el mamífero es un ser humano.

16. Un compuesto o sal como se reclama en la reivindicación 13, para utilizarse en el tratamiento y/o la profilaxis de dermatitis atópica en un ser humano.

17. Un compuesto o sal como se reclama en la reivindicación 13, para utilizarse mediante la administración tópica externa en el tratamiento y/o la profilaxis de dermatitis atópica en un ser humano.

18. El uso de 4-{[1-(amino-carbonil)-4-p¡peridinil]-am¡no}-N-[(3, 4-d imetil-fenil)-metil]-1 -etil-1 H-pirazolo-[3, 4-b]-piridin-5-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la fabricación de u medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad inflamatoria y/o alérgica en un mamífero, tal como un ser humano, o para el tratamienío y/o la profilaxis de deíerioro cognosciíivo en enfermedad de Alzheimer o en depresión en un ser humano.

19. El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el medicamenío es para el írafamienío y/o la profilaxis de una enfermedad inflamatoria y/o alérgica en un ser humano.

20. El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el medicamento es para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, artriíis reumaíoide, rinitis alérgica, psoriasis, o dermatiíis atópica, en un mamífero.

21. El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde el mamífero es un ser humano.

22. El uso como se reclama en la reivindicación 21, en donde el medicamento es para el tratamiento y/o la profilaxis de psoriasis o dermatitis atópica en un ser humano.

23. El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el medicamento es para el traíamienío y/o la profilaxis de dermaíiíis aíópica en un mamífero.

24. El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde el mamífero es un ser humano.

25. El uso como se reclama en la reivindicación 23 ó 24, en donde el medicamenío es para adminisíración lópica exíerna al mamífero.

26. Una composición farmacéuíica que comprende 4-{[1-(amino-carbonil)-4-p¡peridinil]-amino}-N-[(3,4-dimetil-fen¡l)-metil]-1-eíil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxam¡da, o una sal farmacéuíicameníe acepíable de la misma, y uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuíicameníe acepíables.

27. Una composición farmacéuíica como se reclama en la reivindicación 26, la cual es adecuada para administración tópica externa a un ser humano.

28. Una composición farmacéuíica como se reclama en la reivindicación 27, la cual es adecuada para adminisíración íópica a la piel de un ser humano.

29. Una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 27 ó 28, en donde la 4-{[1-(amino-carbonil)-4- piperidinil]-am¡no}-N-[(3,4-dimeíil-fen¡l)-mefil]-1-elil-1 H-pirazolo-[3,4- b]-piridin-5-carboxarriida, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en del 0.1 por ciento al 5 por ciento en peso de la composición (peso/peso).

30. Una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 29, en donde la 4-{[1-(amino-carbonil)-4-piperidinil]-a mi no}- -[(3,4-d imeíil-fenil)-m eíil]- 1 -eíil- 1 H-pirazo lo-[3,4-b]-piridin-5-carboxamida, o la sal farmacéuíicameníe aceptable de la. misma, está presente en del 0.2 por ciento al 3 por ciento en peso de la composición (peso/peso).

31. Una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 27, 28, 29, ó 30, la cual es un ungüento que contiene una fase de aceite (base de ungüento oleosa), en donde la fase de aceite comprende un aceite y/o una grasa.

32. Una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 31, en donde la fase de aceite comprende un aceite, el cual comprende o es parafina blanca blanda (petrolato blanco).

33. Una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 30, la cual es un ungüenfo que coníiene una fase de aceiíe (base de ungüento oleosa), en donde la fase de aceite comprende un aceiíe, el cual comprende o es parafina blanca blanda (petrolaío blanco).

34. Una composición farmacéuíica como se reclama en la reivindicación 31, 32, ó 33, en donde la fase de aceiíe (base de ungüento oleosa) está presente en del 50 al 85 por ciento en peso/peso en el ungüento.

35. Una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 27, 28, 30, 31, 32, ó 33, la cual es un ungüento, que comprende: - 4-{[1-(amino-carbonil)-4-piperidinil]-am¡no}-N-[(3,4-d imetil-fenil)-m eti I]- 1 -etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxamida, o una sal farmacéuticamenfe aceptable de la misma, presente en del 0.1 por ciento al 3 por ciento en peso/peso; una fase de aceite (base de ungüento oleosa) presente en del 25 por ciento al 99 por ciento en peso/peso; uno o más tensoacíivos presentes en toíal en del 0.5 por cienío al 10 por cienfo en peso/peso; y uno o más ageníes que acíúen como un poíenciador de la peneíración en la piel, preseníes en fofal en del 0.5 por cienío al 50 por cienío en peso/peso.

36. Una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 35, la cual es un ungüento que comprende: 4-{[1-(amino-carbonil)-4-piperidinil]-amino}-N-[(3,4-dimeí¡l-fenil)-meíil]-1-eí¡l-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxamida, o una sal farmacéuíicameníe acepíable de la misma, presenfe en del 0.2 por ciento al 1.5 por ciento en peso/peso; una fase de aceite (base de ungüento oleosa), presente en del 50 por ciento al 80 por ciento en peso/peso, y que comprende petrolato blanco presente en del 45 al 75 por ciento en peso/peso, y que también comprende aceite mineral presente en del 2.5 por ciento al 15 por ciento en peso/peso; uno o más tensoacfivos presenfes en fotal en del 3 por ciento al 10 por ciento en peso/peso; y uno o más agentes hidrofílicos que actúen tanto como un solubilizante, así como un potenciador de penetración en la piel, presentes en toíal en del 5 por cíenlo al 50 por cienfo en peso/peso; en donde, en la composición de ungüento, la fase de aceite (base de ungüento oleosa) y la fase de solubilizante hidrofílico/potenciador de la penetración, se han emulsionado para formar una emulsión de ungüento.

37. Una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 27, 28, ó 30, la cual es una crema de agua en aceite, que comprende: 4-{[1-(amino-carbonil)-4-piperi inil]-amino}-N-[(3,4-dimet¡l-fenil)-met¡l]-1-etil-1H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, presente en del 0.1 por ciento al 3 por ciento en peso/peso; una fase de aceite (base de ungüento oleosa), presente en del 25 por ciento al 85 por ciento en peso/peso; - agua presente en del 2 por ciento al 30 por cienío en peso/peso; uno o más tensoactivos presentes en total en del 0.5 por ciento al 12 por ciento en peso/peso; y uno o más agentes que actúen como un potenciador de penetración en la piel, presentes en total en del 0.5 por ciento al 50 por ciento en peso/peso.

38. Una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 37, la cual es una emulsión en crema de agua en aceite, que comprende: - 4-{[1-(amino-carbonil)-4-piperidin¡l]-amino}-N-[(3,4-d imetil-fenil)-m eti I]- 1 -etil-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-5-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, presente en del 0.2 por ciento al 1.5 por ciento en peso/peso; una fase de aceite (base de ungüento oleosa), presente en del 35 por ciento al 70 por ciento en peso/peso, y que comprende petrolato blanco presente en del 30 por ciento al 65 por ciento en peso/peso, y que también comprende aceite mineral presente en del 2.5 por ciento al 15 por ciento en peso/peso; agua presente en del 5 por ciento al 25 por ciento en peso/peso; uno o más tensoactivos presentes en toíal en del 3 por cienío al 10 por ciento en peso/peso; y uno o más agentes que hidrofílicos actúen tanío como un solubilizante, así como un pofenciador de penetración en la piel, presentes en tofal en del 5 por ciento al 50 por ciento en peso/peso.

39. Una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 27, 28, ó 30, la cual es una crema de aceite en agua, que comprende: 4-{[1-(amino-carbonil)-4-piperidinil]-amino}-N-[(3,4- dimetil-fenil)-mefil]-1-eíil-1H-pirazolo-[3,4-b]-p¡ridin-5-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, presente en del 0.1 por ciento al 3 por ciento en peso/peso; una fase de aceite (base de ungüento oleosa), que contiene uno o más ingredientes capaces de actuar como emolientes, esíando la fase de aceife preseníe en del 20 por cienfo al 60 por cienfo en peso/peso; agua preseníe en del 15 por cienío al 75 por cienfo en peso/peso; uno o más íensoactivos presentes en total en del 0.5 por ciento al 12 por ciento en peso/peso; y. uno o más agentes que actúen como un potenciador de penetración, en la piel, presentes en tofal en del 0.5 por cienío al 50 por cienío en peso/peso.

40. Una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 39, la cual es una emulsión en crema de aceite en agua, que comprende: 4-{[1-(amino-carbonil)-4-piperidinil]-amino}-N-[(3,4-dimelil-fen¡l)-meíil]-1-efil-1H-pirazolo-[3,4-b]-plridin-5-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, presente en del 0.2 por ciento al 3 por ciento en peso/peso; una fase de aceite (base de ungüento oleosa), que contiene uno o más ingredientes capaces de actuar como emolientes, estando la fase de aceite presente en del 30 por ciento al 55 por ciento en peso/peso; agua presente en del 15 por ciento al 50 por ciento en peso/peso; uno o más tensoacíivos preseníes en íoíal en del 3 por ciento al 10 por ciento en peso/peso; y uno o más agentes hidrofílicos que actúen tanto como un solubilizante, así como un potenciador de penetración en la piel, presentes en tofal en del 5 por ciento al 50 por ciento en peso/peso; en donde la fase de aceite comprende aceite mineral presente en del 20 por ciento al 45 por ciento en peso/peso, y/o comprende cera microcristalina presente en del 5 por ciento al 25 por ciento en peso/peso, y/o comprende una silicona presente en del 0.5 por ciento al 10 por ciento en peso/peso. RESU MEN La invención proporciona la 4-{[1 -(amino-carbonil)-4- piperidinil]-amino}-N-[(3, 4-d imetil-fenil)-metil]-1 -etil-1 H-pirazolo-[3,4- b]-piridin-5-carboxamida, la cual es el compuesto de la Fórmula (I), o una sal del mismo. La invención también proporciona el uso de este compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un inhibidor de la fosfodieslerasa tipo IV (PDE4), por ejemplo en el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad inflamatoria y/o alérgica, deterioro cognoscitivo, o depresión en un mamífero. En particular, la invención proporciona el uso del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable en el fraíamiento y/o la profilaxis de dermatitis atópica en un mam ífero, por ejemplo mediante su administración tópica externa al mamífero, tal como un ser humano. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen esfe compuesto o sal, en particular adecuadas para administración tópica externa. * * * * *