ES2345385T3 - Compuestos de pirazolo(3,4-b)piridina, y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa. - Google Patents

Compuestos de pirazolo(3,4-b)piridina, y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa. Download PDF

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Caroline Mary Cook
Anthony William James Cooper
Michael Dennis Dowle
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo: **(Ver fórmula)** en donde: R1 es alquilo de C1-3, fluoroalquilo de C1-2 o -(CH2)2OH; R2 es un átomo de hidrógeno (H), metilo o fluoroalquilo de C1; R3 es cicloalquilo de C3-8 opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc): **(Ver fórmula)** en donde n1 y n2 son independientemente 1 ó 2; e Y es O, S, SO2 o NR4; donde R4 es un átomo de hidrógeno (H), alquilo de C1-2, fluoroalquilo de C1-2, CH2C(O)NH2, C(O)NH2, C(O)-alquilo de C1-2 o C(O)-fluoroalquilo de C1; en donde en R3 el cicloalquilo de C3-8 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que son independientemente oxo (=O), OH, alcoxi de C1; fluoroalcoxi de C1; NHR21 en donde R21 es un átomo de hidrógeno (H); alquilo de C1-2; fluoroalquilo de C1; -CH2OH; -CH2NHR22 en donde R22 es H; -C(O)OR23 en donde R23 es H; -C(O)NHR24 en donde R24 es H; -C(O)R25 en donde R25 es metilo; flúor; hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi de C1-2)imino (=N-OR26 en donde R26 es alquilo de C1-2); y en donde cualquier sustituyente OH, alcoxi, fluoroalcoxi o NHR21 no está sustituido en el átomo de carbono R3 unido (enlazado) al grupo -NH- de fórmula (I); y en donde en R3 el grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa), (bb) o (cc) está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que son oxo (=O); y R3a es un átomo de hidrógeno (H); y en donde Het es de sub-fórmula (i), (ii), (iii), (iv) o (v): **(Ver fórmula)** en donde: W1, W2, W4 y W5 son N; y W3 es NRW; X1, X3 y X4 son N o CRX; X2 es O, S o NRX; y X5 es CRX1RX2 o CRX3RX4; Y1, Y2 e Y3 son CRY o N; Y4 es O, S o NRY; e Y5 es CRY1RY2; Z1 y Z5 son O, S o NRZ; y Z2, Z3 y Z4 son N o CRZ; en donde: RW es un átomo de hidrógeno (H) o alquilo de C1-2; RX, RX2, RY y RY2 independientemente son: un átomo de hidrógeno (H); alquilo de C1-8; cicloalquilo de C3-6 opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C1-2 y/o por un grupo oxo (=O); -(CH2)n2a-cicloalquilo de C3-6 opcionalmente sustituido, en el resto -(CH2)n2a o en el resto cicloalquilo de C3-6, por un grupo alquilo de C1-2, u opcionalmente sustituido en el resto cicloalquilo de C3-6 por un grupo -CH2C(O)NH-alquilo de C1-2, en donde n2a es 1, 2 ó 3; -(CH2)n3-S(O)2-R5, -CH(alquilo de C1-2)-S(O)2-R5, -CMe2-S(O)2-R5, o cicloalquilo de C3-5 sustituido en el átomo de carbono de unión por -S(O)2-R5, en donde n3 es 1 ó 2; y R5 es alquilo de C1-4, -NR15R16, fenilo, piridinilo o bencilo enlazado con carbono (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, alquilo de C1-2, fluoroalquilo de C1, alcoxi de C1-2, fluoroalcoxi de C1 u OH, y en donde el piridinilo está opcionalmente sustituido por uno de metilo, metoxi u OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo)); en donde R15 es H, alquilo de C1-4, fenilo, bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, alquilo de C1-2, fluoroalquilo de C1, alcoxi de C1-2 o fluoroalcoxi de C1), CH(Me)Ph, o piridinilo enlazado con carbono opcionalmente sustituido por uno de metilo, metoxi u OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo); y R16 es H o alquilo de C1-2; o en donde R15 y R16 juntos son -(CH2)n3a-X3a-(CH2)n3b- en donde n3a y n3b son independientemente 2 ó 3 y X3a es un enlace, -CH2-, O o NR8a en donde R8a es H o alquilo de C1-2, acetilo, -S(O)2Me o fenilo, y en donde el anillo formado por NR15R16 está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por uno o dos sustituyentes que son independientemente metilo u oxo (=O); -(CH2)n4-NR6R7, -CH(alquilo de C1-2)-NR6R7, -CMe2-NR6R7, o cicloalquilo de C3-5 sustituido en el carbono de unión por -NR6R7, en donde n4 es 0, 1, 2 ó 3; y R6 y R7 son independientemente H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, -CH2-cicloalquilo de C3-6, -C(O)R17, -S(O)2R18, fenilo, bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, alquilo de C1-2, fluoroalquilo de C1, alcoxi de C1-2 o fluoroalcoxi de C1), o piridinilo enlazado con carbono opcionalmente sustituido por uno de metilo, metoxi u OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo); y en donde R17 y R18 son independientemente alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que es furilo (furanilo, por ejemplo 2-furilo) o 1,3-oxazolilo o isoxazolilo u oxadiazolilo o tienilo o 1,3-tiazolilo o isotiazolilo o pirrolilo o imidazolilo o pirazolilo (todos de manera independiente opcionalmente sustituidos por uno de oxo y/o uno o dos de metilo), o fenilo o bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, alquilo de C1-2, fluoroalquilo de C1, alcoxi de C1-2, fluoroalcoxi de C1 u OH), o piridinilo enlazado con carbono opcionalmente sustituido por uno de metilo, metoxi u OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo); o R6 y R7 juntos son -(CH2)n5-X5-(CH2)n6- en donde n5 y n6 son independientemente 2 ó 3 y X5 es un enlace, -CH2-, O o NR8 en donde R8 es H, alquilo de C1-2, acetilo, -S(O)2Me o fenilo, y en donde el anillo formado por NR6R7 está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por uno o dos sustituyentes que son independientemente metilo u oxo (=O); -(CH2)n7-O-R9; en donde n7 es 0, 1, 2 ó 3 y R9 es H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, -CH2-cicloalquilo de C3-6, -C(O)R17, fenilo o bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos de flúor, cloro, alquilo de C1-2, fluoroalquilo de C1, alcoxi de C1-2 o fluoroalcoxi de C1); en donde n7 es 0 sólo cuando el -(CH2)n7-O-R9 está enlazado a un átomo de carbono en el anillo Het; y en donde n7 no es 0 cuando Het es de sub-fórmula (v) (es decir, n7 no es 0 para RX2 y para RY2); -(CH2)n11-C(O)-NR10R11, -CH(alquilo de C1-2)-C(O)-NR10R11, -CMe2-C(O)-NR10R11, o cicloalquilo de C3-5 sustituido en el átomo de carbono de unión por -C(O)-NR10R11, en donde n11 es 0, 1 ó 2; y en donde R10 y R11 independientemente son: H; alquilo de C1-6; fluoroalquilo de C1-4; alquilo de C2-4 sustituido por uno de OH o -Oalquilo de C1-2 distinto del punto de unión; cicloalquilo de C3-6 opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo; -CH2-cicloalquilo de C3-6 opcionalmente sustituido por uno del grupo metilo, NH2 o MHMe; -(CH2)n17-Het2; piridinilo enlazado con carbono opcionalmente sustituido por uno de metilo, metoxi u OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo); fenilo; bencilo; o -CH(alquilo de C1-2)Ph [en donde el fenilo, bencilo, y -CH(alquilo de C1-2)Ph están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos sustituyentes que son independientemente: flúor, cloro, alquilo de C1-2, fluoroalquilo de C1, alcoxi de C1-2, fluoroalcoxi de C1, OH, -NR10aR10b (en donde R10a es H o alquilo de C1-2 y R10b es H, alquilo de C1-2, -C(O)-alquilo de C1-2 o -S(O)2-alquilo de C1-2), -C(O)-NR10cR10d (en donde R10c y R10d son independientemente H o alquilo de C1-2) o -S(O)2R10e (en donde R10e es alquilo de C1-2, NH2, NHMe o NMe2)], en donde n17 es 0, 1 ó 2 y en donde Het2 es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 ó 6 miembros que contiene un átomo del anillo O o S o un grupo del anillo NR27 en donde R27 es H, alquilo de C1-2, -C(O)Me o -S(O)2Me, en donde el anillo Het2 está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por uno o dos sustituyentes que son independientemente metilo u oxo (=O); y en donde cuando n17 es 2 entonces el anillo Het2 puede opcionalmente contener un átomo de N del anillo adicional en la posición del anillo Het2 enlazado con el resto -(CH2)n17-; con la condición de que, cuando Het2 contenga un átomo/grupo del anillo O o S o NR27 y un átomo de N del anillo adicional, entonces el átomo/grupo del anillo O/S/NR27 y el átomo de N del anillo adicional no están directamente enlazados entre sí, y están separados por más de un átomo de carbono; o R10 y R11 juntos son -(CH2)n8-X6-(CH2)n9- en donde n8 y n9 son independientemente 2 ó 3 y X6 es un enlace, -CH2-, O o NR12 en donde R12 es H, alquilo de C1-2, acetilo, -S(O)2Me o fenilo, y en donde el anillo formado por NR10R11 está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por uno o dos sustituyentes que son independientemente metilo u oxo (=O); -(CH2)n12-C(O)-OR13 en donde n12 es 0, 1 ó 2; y en donde R13 es H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, -CH2-cicloalquilo de C3-6, fenilo o bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos de (independientemente) flúor, cloro, alquilo de C1-2, fluoroalquilo de C1, alcoxi de C1-2 o fluoroalcoxi de C1); -(CH2)n13-C(O)-OR13a en donde n13 es 0, 1 ó 2; y en donde R13a es un átomo de hidrógeno (H), alquilo de C1-6, fluoroalquilo de C1-2, cicloalquilo de C3-6, -CH2-cicloalquilo de C3-6, bencilo, o fenilo; en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos de (independientemente) flúor, cloro, alquilo de C1-2, fluoroalquilo de C1, alcoxi de C1-2 o fluoroalcoxi de C1; -(CH2)n14-Het1, -CH(alquilo de C1-2)-Het1, -CMe2-Het1, o cicloalquilo de C3-5 sustituido en el átomo de carbono de unión por Het1, en donde n14 es 0, 1 ó 2 y en donde Het1 es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros; en donde el anillo heterocíclico Het1 contiene un átomo de O o S y/o un grupo del anillo NR14 en donde R14 es H, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, bencilo, fenilo, -C(O)R19 o -S(O)2R19; en donde R19, independiente de cualquier otro R19, es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, tienilo, furilo (furani

Description

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Compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina, y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa.
La presente invención se refiere a compuestos de pirazolopiridina, a procesos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos. La invención también se refiere al uso de los compuestos de pirazolopiridina en la terapia, por ejemplo como inhibidores de fosfodiesterasas (PDE) y/o para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, artritis reumatoide o rinitis alérgica.
US 3.979.399, US 3.840.546 y US 3.966.746 (E.R. Squibb & Sons) describen derivados de 4-amino de pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxamidas en donde el grupo 4-amino NR_{3}R_{4} puede ser un grupo amino acíclico en donde R_{3} y R_{4} pueden cada uno ser hidrógeno, alquilo inferior (por ejemplo, butilo), fenilo, etc.; NR_{3}R_{4} puede alternativamente ser un grupo heterocíclico de 3-6 miembros tal como pirrolidino, piperidino y piperazino. Los compuestos se describen como depresores del sistema nervioso central útiles como agentes atarácticos, analgésicos e hipotensivos.
US 3.925.388, US 3.856.799, US 3.833.594 y US 3.755.340 (E.R. Squibb & Sons) describen derivados de 4-amino de ácidos pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxílicos y ésteres. El grupo 4-amino NR_{3}R_{4} puede ser un grupo amino acíclico en donde R_{3} y R_{4} pueden cada uno ser hidrógeno, alquilo inferior (por ejemplo, butilo), fenilo, etc.; NR_{3}R_{4} puede alternativamente ser un grupo heterocíclico de 5-6 miembros en donde un nitrógeno adicional está presente tal como pirrolidino, piperidino, pirazolilo, pirimidinilo, piridazinilo o piperazinilo. Los compuestos se mencionan como depresores del sistema nervioso central útiles como agentes atarácticos o tranquilizantes, y poseen propiedades antiinflamatorias y analgésicas. Se menciona que los compuestos incrementan la concentración intracelular de la adenosina-3',5'-monofosfato cíclico y para aliviar los síntomas del asma.
H. Hoehn y colaboradores., J. Heterocycl. Chem., 1972, 9(2), 235-253 describen una serie de derivados de ácido 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxílico con sustituyentes 4-hidroxi, 4-cloro, 4-alcoxi, 4-hidrazino y 4-amino.
CA 1003419, CH 553 799 y T. Denzel, Archiv der Pharmazie, 1974, 307(3), 177-186 describen 1H-pirazolo[3,4-b]piridinas 4,5-disustituidas, no sustituidas en la posición 1.
US 3.833.598 y GB 1.417.489 (E.R. Squibb & Sons) describen derivados de 4-amino de ácidos pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxílicos y ésteres. El grupo 4-amino NR_{3}R_{4} puede ser un grupo amino acíclico en donde R_{3} y R_{4} pueden cada uno ser hidrógeno, alquilo inferior, R_{6},R_{7}-fenilo, etc.; o NR_{3}R_{4} puede ser un grupo heterocíclico de 5-6 miembros en donde un nitrógeno adicional está presente, a saber pirrolidino, piperidino, pirazolilo, dihidropiridazinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido. En la posición 5 de la pirazolo[3,4-b]piridina está el grupo R_{5} que es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, fenil-alquilo inferior o halógeno; R_{5} es de preferencia hidrógeno, metilo o cloro. Los compuestos se mencionan como depresores del sistema nervioso central útiles como agentes atarácticos o tranquilizantes para el alivio de los estados de ansiedad y tensión. También se menciona que los compuestos incrementan la concentración intracelular de la adenosina-3',5'-monofosfato cíclico y para aliviar los síntomas del asma. También se menciona que los compuestos tienen propiedades antiinflamatorias y que son útiles como agentes antiinflamatorios, por ejemplo, para reducir las afecciones inflamatorias locales tales como aquellas de una naturaleza edematosa o que resultan de la proliferación del tejido conectivo en diversas especies de mamíferos tales como ratas y perros.
US 4.115.394 y GB 1.511.006 (E.R. Squibb & Sons) describen derivados de 4-amino de 6-fenil-pirazolo[3,4-b]piridinas. El grupo 4-amino NR_{3}R_{4} es un grupo amino acíclico en donde R_{3} y R_{4} pueden ser cada uno hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, fenil-alquilo inferior o fenilo sustituido. En la posición 5 de la pirazolo[3,4-b]piridina está el grupo R_{5} que es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o fenil-alquilo inferior; R_{5} es de preferencia hidrógeno. Se menciona que los compuestos tienen propiedades antiinflamatorias y que son útiles como agentes antiinflamatorios, por ejemplo, para reducir las afecciones inflamatorias locales tales como aquellas de una naturaleza edematosa o que resultan de la proliferación del tejido conectivo en diversas especies de mamífero tales como ratas y perros. También se menciona que los compuestos (a) tienen actividad diurética, y (b) incrementan la concentración intracelular de la adenosina-3',5'-monofosfato cíclico y para aliviar los síntomas del asma.
La solicitud de patente japonesa abierta al público JP-2002-20386-A (Ono Yakuhin Kogyo KK) publicada el 23 de Enero del 2002 describe compuestos de pirazolopiridina de la siguiente fórmula:
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en donde R^{1} significa 1) un grupo -OR^{6}, 2) un grupo -SR^{7}, 3) un grupo alquinilo de C2-8, 4) un grupo nitro, 5) un grupo ciano, 6) un grupo alquilo de C1-8 sustituido por un grupo hidroxi o un grupo alcoxi de C1-8, 7) un grupo fenilo, 8) un grupo -C(O)R^{8}, 9) un grupo -SO_{2}NR^{9}R^{10}, 10) un grupo -NR^{11}SO_{2}R^{12}, 11) un grupo -NR^{13}C(O)R^{14} o 12) un grupo -CH=NR^{15}. R^{6} y R^{7} significan i) un átomo de hidrógeno, ii) un grupo alquilo de C1-8, iii) un grupo alquilo de C1-8 sustituido por un grupo alcoxi de C1-8, iv) un grupo trihalometilo, v) un grupo cicloalquilo de C3-7, vi) un grupo alquilo de C1-8 sustituido por un grupo fenilo o vii) un heteroanillo mono-, di- o tricíclico de 3-15 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-3 átomos de oxígeno y/o 1-3 átomos de azufre. R^{2} significa 1) un átomo de hidrógeno o 2) un grupo alcoxi de C1-8. R^{3} significa 1) un átomo de hidrógeno o 2) un grupo alquilo de C1-8. R^{4} significa 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo alquilo de C1-8, 3) un grupo cicloalquilo de C3-7, 4) un grupo alquilo de C1-8 sustituido por un grupo cicloalquilo de C3-7, 5) un grupo fenilo que puede ser sustituido por 1-3 átomos de halógeno o 6) un heteroanillo mono-, di- o tricíclico de 3-15 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-3 átomos de oxígeno y/o 1-3 átomos de azufre. R^{5} significa 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo alquilo de C1-8, 3) un grupo cicloalquilo de C3-7, 4) un grupo alquilo de C1-8 sustituido por un grupo cicloalquilo de C3-7 o 5) un grupo fenilo que puede ser sustituido por 1-3 sustituyentes. En el grupo R^{3}, se prefiere un átomo de hidrógeno. En el grupo R^{4} se prefieren metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. Se etablece que los compuestos de JP-2002-20386 tienen actividad inhibidora de PDE4 y que son útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias y muchas otras enfermedades.
EP 0 076 035 A1 (ICI Americas) describe derivados de pirazolo[3,4-b]piridina como depresores del sistema nervioso central útiles como agentes atarácticos y tranquilizantes para el alivio de los estados de ansiedad y tensión.
El compuesto cartazolate, 1-etil-4-n-butilamino-1H-pirazolo[3,4-b]-piridina-5-carboxilato de etilo, es conocido. J.W. Daly et al., Med. Chem. Res., 1994, 4, 293-306 y D. Shi et al., Drug Development Research, 1997, 42, 41-56 describen una serie de derivados de ácido 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxílico 4-(amino)sustituido, incluyendo 4-ciclopentilamino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo, y sus afinidades y actividades antagonistas en los receptores de la A_{1}- y A_{2A}-adenosina, y el último documento describe sus afinidades en diversos sitios de enlace del canal del receptor GABA_{A}. S. Schenone et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2529-2531, y F. Bondavalli et al., J. Med. Chem., 2002, vol. 45 (Issue 22, 24 de Octubre del 2002, presuntamente publicado en la Web el 09/24/2002, pp. 4875-4887, describe una serie de ésteres etílicos del ácido 4-amino-1-(2-cloro-2-feniletil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxílico como ligandos del receptor de la A1-adenosina.
La WO 02/060900 A2 parece describir, como antagonistas de MCP-1 para el tratamiento de trastornos o enfermedades alérgicas, inflamatorias o autoinmunes, una serie de compuestos heterocíclicos bicíclicos con un sustituyente
-C(O)-NR^{4}-C(O)-NR^{5}R^{6}, incluyendo isoxazolo[5,4-b]piridinas y 1H-pirazolo[3,4-b]piridinas (a saber como pirazolo[5,4-b]piridinas) con el grupo -C(O)-NR^{4}-C(O)-NR^{5}R^{6} como el sustituyente 5 y opcionalmente sustituido en las posiciones 1, 3, 4 y/o 6. Los compuestos heterocíclicos bicíclicos con un sustituyente -C(O)NH_{2} en lugar del sustituyente -C(O)-NR^{4}-C(O)-NR^{5}R^{6} supuestamente se describen en la WO 02/060900 como intermediarios en la síntesis de los compuestos sustituidos -C(O)-NR^{4}-C(O)-NR^{5}R^{6}.
S. S. Chakravorti et al., Indian J. Chem., 1978, 16B(2), 161-3 describen los compuestos 4-hidroxi-1,3-difenil-5-(3',4'-dihidroisoquinol-1'-il)-pirazolo[3,4-b]piridina y 1,3-difenil-4-hidroxi-5-(3'-metil-3',4'-dihidroisoquinol-1'-il)-pirazolo[3,4-b]piridina. Estos dos compuestos se probaron para determinar la actividad antifilárica pero se descubrió que no tenían actividad microfilaricidal significativa.
G. Sabitha et al., Synthetic Commun., 1999, 29(4), 655-665 describen una ruta sintética para 5-sustituido-6-amino-1-fenil-3-(metil o fenil)-pirazolo[3,4-b]piridinas en donde el 5-sustituyente de la pirazolo[3,4-b]piridina es benzoimidazol-2-ilo, 5-cloro-benzoxazol-2-ilo o benzotiazol-2-ilo. Aunque se declaró que eran "moléculas biológicamente interesantes", sin embargo no se describe que estos compuestos se hayan probado en ninguna de las pruebas farmacológicas y no se ha descrito ninguna actividad biológica en general o específica de estos compuestos.
El día 8 de abril de 2003, Chemical Abstracts (CAS) registró en su base de datos un compuesto con el Número de Registro CAS 502143-17-1, con el nombre químico "1H-Pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, N-butil-5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-1-etil-" y que llevaba el código de laboratorio NSC 235755. Como en el día 5 de noviembre de 2003 el ingreso de CAS para este compuesto no tenía ninguna referencia asociada y, por lo tanto, parece que no se han descrito ninguna síntesis química ni ninguno de los usos del compuesto el día 5 de noviembre del 2003. La estructura del compuesto de la base de datos CAS es como sigue:
2
WO 00/15222 describe inhibidores de piridina condensados de GMPc fosfodiesterasa, por ejemplo, cGrMP
PDE V.
Es conveniente encontrar nuevos compuestos que se unan a, y de preferencia inhiban, la fosfodiesterasa tipo IV (PDE4).
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo (en particular, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo):
3
en donde:
R^{1} es alquilo de C_{1-4}, fluoroalquilo de C_{1-3} o -(CH_{2})_{2}OH;
R^{2} es un átomo de hidrógeno (H), metilo o fluoroalquilo de C_{1};
R^{3} es cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc):
4
en donde n^{1} y n^{2} son independientemente 1 ó 2; e Y es O, S, SO_{2} o NR^{4}; donde R^{4} es un átomo de hidrógeno (H), alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1-2}, C(O)NH_{2}, C(O)-alquilo de C_{1-2} o C(O)-fluoroalquilo de C_{1};
en donde en R^{3} el cicloalquilo de C_{3-6} está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que son independientemente (es decir, que son) oxo (=O), OH, alcoxi de C_{1} o fluoroalcoxi de C_{1}; NHR^{21} en donde R^{21} es un átomo de hidrógeno (H); alquilo de C_{1-2}; fluoroalquilo de C_{1} (tal como -CH_{2}F o -CHF_{2}); -CH_{2}OH; -CH_{2}NHR^{22} en donde R^{22} es H; -C(O)OR^{23} en donde R^{23} es H; -C(O)NHR^{24} en donde R^{24} es H; -C(O)R^{25} en donde R^{25} es metilo; flúor; hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi de C_{1-2})imino (=N-OR^{26} donde R^{26} es alquilo de C_{1-2}); y en donde cualquier sustituyente OH, alcoxi, fluoroalcoxi o NHR^{21} no está sustituido en el carbono de anillo R^{3} unido (enlazado) al grupo -NH- de fórmula (I);
y en donde en R^{3} el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa), (b) o (cc) está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que son oxo (=O);
y R^{3a} es un átomo de hidrógeno (H);
y en donde Het es de sub-fórmula (i), (ii), (iii), (iv) o (v):
5
en donde:
W^{1}, W^{2}, W^{4} y W^{5} son N; y W^{3} es NR^{W};
X^{1}, X^{3} y X^{4} son N o CR^{X}; X^{2} es O, S o NR^{X}; y X^{5} es CR^{X1}R^{X2} o CR^{X3}R^{X4};
Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son CR^{Y} o N; Y^{4} es O, S o NR^{Y}; e Y^{5} es CR^{Y1}R^{Y2};
Z^{1} y Z^{5} son O, S o NR^{Z}; y Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son N o CR^{Z};
en donde:
R^{W} es un átomo de hidrógeno (H);
R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y R^{Y2} independientemente son:
un átomo de hidrógeno (H);
alquilo de C_{1-8};
cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C_{1-2} y/o por un grupo oxo (=O);
-(CH_{2})_{n}^{2a}-cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido, en el resto -(CH_{2})_{n}^{2a} o en el resto cicloalquilo de C_{3-6}, por un grupo alquilo de C_{1-2}, u opcionalmente sustituido en el resto cicloalquilo de C_{3-6} por un grupo -CH_{2}C(O)NH-alquilo de C_{1-2}, en donde n^{2a} es 1, 2 ó 3;
-(CH_{2})_{n}^{3}-S(O)_{2}-R^{5}, -CH(alquilo de C_{1-2})-S(O)_{2}-R^{5}, -CMe_{2}-S(O)_{2}-R^{5}, o cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el átomo de carbono de unión por -S(O)_{2}-R^{5}, en donde n^{3} es 1 ó 2;
y R^{5} es alquilo de C_{1-4} (por ejemplo, alquilo de C_{1-3}), -NR^{15}R^{16}, fenilo, piridinilo o bencilo enlazado con carbono (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2}, fluoroalcoxi de C_{1} u OH, y en donde el piridinilo está opcionalmente sustituido por uno de metilo, metoxi u OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo));
en donde R^{15} es H, alquilo de C_{1-4} (por ejemplo, alquilo de C_{1-2}), fenilo, bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2} o fluoroalcoxi de C_{1}), CH(Me)Ph, o piridinilo enlazado con carbono opcionalmente sustituido por uno de metilo, metoxi u OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo);
y R^{16} es H o alquilo de C_{1-2};
o en donde R^{15} y R^{16} juntos son -(CH_{2})_{n}^{3a}-X^{3a}-(CH_{2})_{n}^{3b}- en donde n^{3a} y n^{3b} son independientemente 2 ó 3 y X^{3a} es un enlace, -CH_{2}-, O o NR^{8a} en donde R^{8a} es H o alquilo de C_{1-2}, acetilo, -S(O)_{2}Me o fenilo, y en donde el anillo formado por NR^{15}R^{16} está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por uno o dos sustituyentes que son independientemente metilo u oxo (=O);
-(CH_{2})_{n}^{4}-NR^{6}R^{7}, -CH(alquilo de C_{1-2})-NR^{6}R^{7}, -CMe_{2}-NR^{6}R^{7}, o cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el carbono de unión por -NR^{6}R^{7}, en donde n^{4} es 0, 1, 2 ó 3;
y R^{6} y R^{7} son independientemente H, alquilo de C_{1-6} (por ejemplo, alquilo de C_{1-4}), cicloalquilo de C_{3-6}, -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6}, -C(O)R^{17}, -S(O)_{2}R^{18}, fenilo, bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2} o fluoroalcoxi de C_{1}), o piridinilo enlazado con carbono opcionalmente sustituido por uno de metilo, metoxi u OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo);
y en donde R^{17} y R^{18} son independientemente alquilo de C_{1-6} (por ejemplo, alquilo de C_{1-4} o alquilo de C_{1-2} o isopropilo o n-propilo), cicloalquilo de C_{3-6}, heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que es furilo (furanilo, por ejemplo 2-furilo) o 1,3-oxazolilo o isoxazolilo u oxadiazolilo o tienilo (por ejemplo, 2- o 3-tienilo) o 1,3-tiazolilo o isotiazolilo o pirrolilo o imidazolilo o pirazolilo (todos de manera independiente opcionalmente sustituidos por uno de oxo y/o uno o dos de metilo), o fenilo o bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2}, fluoroalcoxi de C_{1} u OH), o piridinilo enlazado con carbono opcionalmente sustituido por uno de metilo, metoxi u OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo);
o R^{6} y R^{7} juntos son -(CH_{2})_{n}^{5}-X^{5}-(CH_{2})_{n}^{6}- en donde n^{5} y n^{6} son independientemente 2 ó 3 y X^{5} es un enlace, -CH_{2}-, O o NR^{8} en donde R^{8} es H, alquilo de C_{1-2}, acetilo, -S(O)_{2}Me o fenilo, y en donde el anillo formado por NR^{6}R^{7} está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por uno o dos sustituyentes que son independientemente metilo u oxo (=O);
-(CH_{2})_{n}^{7}-O-R^{9}; en donde n^{7} es 0, 1, 2 ó 3 y R^{9} es H, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}, -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6}, -C(O)R^{17}, fenilo o bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos de flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2} o fluoroalcoxi de C_{1}); en donde n^{7} es 0 sólo cuando el -(CH_{2})_{n}^{7}-O-R^{9} está enlazado a un átomo de carbono en el anillo Het; y en donde n^{7} no es 0 cuando Het es de sub-fórmula (v) (es decir, n^{7} no es 0 para R^{X2} y para R^{Y2});
-(CH_{2})_{n}^{11}-C(O)-NR^{10}R^{11}, -CH(alquilo de C_{1-2})-C(O)-NR^{10}R^{11}, -CMe_{2}-C(O)-NR^{10}R^{11}, o cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el átomo de carbono de unión por -C(O)-NR^{10}R^{11}, en donde n^{11} es 0, 1 ó 2; y en donde R^{10} y R^{11} independientemente son: H; alquilo de C_{1-6}; fluoroalquilo de C_{1-4}; alquilo de C_{2-4} sustituido por uno de OH o -Oalquilo de C_{1-2} distinto del punto de unión; cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo; -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido por uno del grupo metilo, NH_{2} o MHMe; -(CH_{2})_{n}^{17}-Het^{2}; piridinilo enlazado con carbono opcionalmente sustituido por uno de metilo, metoxi u OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo); fenilo; bencilo; o -CH(alquilo de C_{1-2})Ph [en donde el fenilo, bencilo, y -CH(alquilo de C_{1-2})Ph están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos sustituyentes que son independientemente: flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2}, fluoroalcoxi de C_{1}, OH, -NR^{10a}R^{10b} (en donde R^{10a} es H o alquilo de C_{1-2} y R^{10b} es H, alquilo de C_{1-2}, -C(O)-alquilo de C_{1-2} o -S(O)_{2}-alquilo de C_{1-2}), -C(O)-NR^{10c}R^{10d} (en donde R^{10c} y R^{10d} son independientemente H o alquilo de C_{1-2}) o -S(O)_{2}R^{10e} (en donde R^{11e} es alquilo de C_{1-2}, NH_{2}, NHMe o NMe_{2})],
en donde n^{17} es 0, 1 ó 2 y en donde Het^{2} es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 ó 6 miembros que contiene un átomo del anillo O o S o un grupo del anillo NR^{27} en donde R^{27} es H, alquilo de C_{1-2}, -C(O)Me o -S(O)_{2}Me, en donde el anillo Het^{2} está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por uno o dos sustituyentes que son independientemente metilo u oxo (=O);
y en donde cuando n^{17} es 2 entonces el anillo Het^{2} puede opcionalmente contener un átomo de N del anillo adicional en la posición del anillo Het^{2} enlazado con el resto -(CH_{2})_{n}^{17}-; con la condición de que, cuando Het^{2} contenga un átomo/grupo del anillo O o S o NR^{27} y un átomo de N del anillo adicional, entonces el átomo/grupo del anillo O/S/NR^{27} y el átomo de N del anillo adicional no están directamente enlazados entre sí, y están separados por más de un átomo de carbono;
o R^{10} y R^{11} juntos son -(CH_{2})_{n}^{8}-X^{6}-(CH_{2})_{n}^{9}- en donde n^{8} y n^{9} son independientemente 2 ó 3 y X^{6} es un enlace, -CH_{2}-, O o NR^{12} en donde R^{12} es H, alquilo de C_{1-2}, acetilo, -S(O)_{2}Me o fenilo, y en donde el anillo formado por NR^{10}R^{11} está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por uno o dos sustituyentes que son independientemente metilo u oxo (=O);
-(CH_{2})_{n}^{12}-C(O)-OR^{13} en donde n^{12} es 0, 1 ó 2; y en donde R^{13} es H, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}, -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6}, fenilo o bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos de (independientemente) flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2} o fluoroalcoxi de C_{1});
-(CH_{2})_{n}^{13}-C(O)-OR^{13a} en donde n^{13} es 0, 1 ó 2; y en donde R^{13a} es un átomo de hidrógeno (H), alquilo de C_{1-6}, fluoroalquilo de C_{1-2}, cicloalquilo de C_{3-6}, -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6}, bencilo, o fenilo; en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos de (independientemente) flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2} o fluoroalcoxi de C_{1};
-(CH_{2})_{n}^{14}-Het^{1}, -CH(alquilo de C_{1-2})-Het^{1}, -CMe_{2}-Het^{1}, o cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el átomo de carbono de unión por Het^{1}, en donde n^{14} es 0, 1 ó 2 y en donde Het^{1} es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros;
en donde dicho anillo heterocíclico Het^{1} contiene un átomo de O o S y/o un grupo del anillo NR^{14} en donde R^{14} es H, alquilo de C_{1-4}, cicloalquilo de C_{3-6}, bencilo, fenilo, -C(O)R^{19} o-S(O)_{2}R^{19};
en donde R^{19}, independiente de cualquier otro R^{19}, es alquilo de C_{1-6} (por ejemplo, alquilo de C_{1-4} o alquilo de C_{1-3}), cicloalquilo de C_{3-6}, tienilo (por ejemplo, 2-tienilo), furilo (furanilo, por ejemplo furan-2-ilo), o fenilo o bencilo; en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos por uno o dos (independientemente) flúor, metilo o metoxi;
y en donde dicho anillo heterocíclico Het^{1} está opcionalmente sustituido (en una posición o posiciones distintas de cualquier posición NR^{14}) por uno o dos sustituyentes oxo (=O) y/o un sustituyente alquilo de C_{1-4};
con la condición de que, cuando el anillo heterocíclico Het^{1} contiene un átomo del anillo O o S y un grupo del anillo NR^{14} entonces: (a) el átomo del anillo O/S y el grupo del anillo NR^{14} no estén directamente enlazados entre sí; y (b) el átomo del anillo O/S y el grupo del anillo NR^{14} estén separados por más de un átomo de carbono a menos que Het^{1} contenga un resto de -NR^{14}-C(O)-O- o -NR^{14}-C(O)-S- como parte del anillo; o
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
-(CH_{2})_{n}^{10}-Ar, -CH(alquilo de C_{1-2})-Ar, -CMe_{2}-Ar, o cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el átomo de carbono de unión por Ar, en donde n^{10} es 0, 1 ó 2, y
(i) Ar es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, bromo, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1-2}, alcoxi de C_{1-2}, fluoroalcoxi de C_{1-2}, OH, -NR^{11a}R^{11b} (en donde R^{11a} es H o alquilo de C_{1-2} y R^{11b} es H, alquilo de C_{1-2}, -C(O)-alquilo de C_{1-2} o -S(O)_{2}-alquilo de C_{1-2}), ciano, -C(O)-NR^{11c}R^{11d} (en donde R^{11c} y R^{11d} son independientemente H o alquilo de C_{1-2}), -C(O)-OR^{11e} en donde R^{11e} es H o alquilo de C_{1-2} o -S(O)_{2}-R^{11f} (en donde R^{11f} es alquilo de C_{1-2}, NH_{2}, NHMe o NMe_{2}); o el fenilo Ar está opcionalmente sustituido en dos átomos del anillo Ar adyacente por los dos extremos de una cadena que es: -(CH_{2})_{4}-; -(CH_{2})_{3}-, o -CH=CH-CH=CH-; o
(ii) Ar es un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos (por ejemplo, 1, 2 ó 3 heteroátomos) seleccionados entre O, N o S; y en donde cuando el anillo aromático heterocíclico Ar contiene 2, 3 ó 4 heteroátomos (por ejemplo, 2 ó 3 heteroátomos), uno se selecciona entre O, N y S y el heteroátomo(es) restante(s) es N; y en donde el anillo aromático heterocíclico Ar está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos que son independientemente alquilo de C_{1-4} (por ejemplo, alquilo de C_{1-2}) u OH (incluyendo cualquier tautómero ceto de un anillo aromático sustituido con OH), o el anillo aromático heterocíclico Ar está opcionalmente sustituido en dos átomos del anillo Ar adyacentes por los dos extremos de una cadena que es: -(CH_{2})_{4}-; -(CH_{2})_{3}-, o -CH=CH-CH=CH-;
R^{X1} y R^{Y1} son independientemente un átomo de hidrógeno (H), alquilo de C_{1-2} o fluoroalquilo de C_{1};
R^{X3} y R^{X4} juntos son -(CH_{2})_{n}^{15}-X^{7}-(CH_{2})_{n}^{16}- en donde n^{15} y n^{16} son independientemente 1 ó 2 y X^{7} es un enlace, -CH_{2}-, O o NR^{X5} en donde R^{X5} es H, alquilo de C_{1-2}, acetilo o -S(O)_{2}Me; y
R^{Z} es un átomo de hidrógeno (H) o alquilo de C_{1-2},
con la condición de que:
cuando R^{3} es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (bb), n^{1} es 1, e Y es NR^{4}, entonces R^{4} no sea alquilo de C_{1-2} o fluoroalquilo de C_{1-2};
cuando R^{3} es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa) e Y es NR^{4}, entonces R^{4} no sea C(O)NH_{2}, C(O)-alquilo de C_{1-2} o C(O)-fluoroalquilo de C_{1}.
con la condición de que: cuando R^{3} es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (cc), entonces NR^{3}R^{3a} es de sub-fórmula (L), (m), (m1) o (m2), en donde el punto de unión -NH- del grupo NR^{3}R^{3a} a la posición 4 de la pirazolopiridina de fórmula (I) está subrayado:
6
y con la condición de que:
cuando R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido, entonces cualquier sustituyente OH, alcoxi, fluoroalcoxi, -CH_{2}OH, -CH_{2}NHR^{22}, -C(O)OR^{23}, -C(O)NHR^{24}, -C(O)R^{25} o flúor está en la posición 3, 4 ó 5 del anillo cicloalquilo de R^{3} (en donde, en esta unión, la posición 1 del anillo cicloalquilo de R^{3} se determina como el punto de unión al -NH- en la fórmula (I)). En una realización opcional de la invención, R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente 
\hbox{sustituido, o
un grupo heterocíclico  opcionalmente sustituido de
sub-fórmula (aa), (bb) o (cc):}
7
en donde n^{1} y n^{2} son 1 ó 2; e Y es O, S, SO_{2} o NR^{4}; donde R^{4} es un átomo de hidrógeno, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1-2}, C(O)NH_{2}, C(O)-alquilo de C_{1-2} o C(O)-fluoroalquilo de C_{1}; con la condición de que Y no sea NR^{4} cuando el grupo heterocíclico es de sub-fórmula (aa).
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Alternativamente o adicionalmente, en una realización opcional de la invención, en R^{3} el alquilo de C_{3-6} ramificado está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que son oxo (=O), OH, alcoxi de C_{1} o fluoroalcoxi de C_{1}; y en donde cualquier sustituyente OH, alcoxi o fluoroalcoxi no está sustituido en el átomo de carbono R^{3} unido al grupo -NH- de la fórmula (1).
Alternativamente o adicionalmente, en una realización opcional de la invención, Het es de la sub-fórmula (i), (ii), (iii) o (iv):
8
en donde:
W^{1}, W^{2} y W^{4} son N; y W^{3} es NR^{W};
X^{1}, X^{3} y X^{4} son N o CR^{X}; y X^{2} es O, S o NR^{X};
Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son CR^{Y} o N; e Y^{4} es O, S o NR^{Y};
Z^{1} es O, S o NR^{Z}; y Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son N o CR^{Z};
y en donde:
R^{W} es un átomo de hidrógeno (H); y
R^{Z} es un átomo de hidrógeno (H).
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Alternativamente o adicionalmente, en una realización opcional de la invención, R^{X} y R^{Y} independientemente son:
un átomo de hidrógeno (H);
alquilo de C_{1-8};
cicloalquilo de C_{3-6};
-(CH_{2})_{n}^{3}-SO_{2}-R^{5} en donde n^{3} es 1 ó 2 y R^{5} es alquilo de C_{1-3} o -NH-alquilo de C_{1-2};
-(CH_{2})_{n}^{4}-NR^{6}R^{7} en donde n^{4} es 0, 1 ó 2, y R^{6} y R^{7} son independientemente H, alquilo de C_{1-6} por ejemplo alquilo de C_{1-4}, -C(O)-alquilo de C_{1-2} o -SO_{2}-alquilo de C_{1-2}; o R^{6} y R^{7} juntos son -(CH_{2})_{n}^{5}-X^{5}-(CH_{2})_{n}^{6}- en donde n^{5} y n^{6} son independientemente 2 ó 3 y X^{5} es un enlace, -CH_{2}-, O o NR^{8} en donde R^{8} es H, alquilo de C_{1-2};
-(CH_{2})_{n}^{7}-O-R^{9}; en donde n^{7} es 1 ó 2 y R^{9} es H o alquilo de C_{1-6};
-C(O)-NR^{10}R^{11} en donde R^{10} y R^{11} son independientemente H o alquilo de C_{1-6}; o R^{10} y R^{11} juntos son -(CH_{2})_{n}^{8}-X^{6}-(CH_{2})_{n}^{9}- en donde n^{8} y n^{9} son independientemente 2 ó 3 y X^{6} es un enlace, -CH_{2}-, O o NR^{12} en donde R^{12} es H o alquilo de C_{1-2};
-C(O)-OR^{13} en donde R^{13} es H o alquilo de C_{1-6};
un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene un átomo del anillo O o un grupo del anillo NR^{14} en donde R^{14} es H o alquilo de C_{1-4}, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido (en una posición o posiciones distintas de cualquier posición de NR^{14}) por un sustituyente oxo (=O) y/o un sustituyente alquilo de C_{1-4}; o
-(CH_{2})_{n}^{10}-Ar en donde n^{10} es 0, 1 ó 2, y
(i) Ar es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes que son flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1-2}, alcoxi de C_{1-2}, fluoroalcoxi de C_{1-2} o ciano; o
(ii) Ar es un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S; y en donde cuando el anillo aromático heterocíclico Ar contiene 2 ó 3 heteroátomos, uno se selecciona entre O, N y S y los heteroátomos restantes son N; y en donde el anillo aromático 
\hbox{heterocíclico Ar está opcionalmente sustituido por uno o
dos grupos alquilo de C _{1-4} .}
Alternativamente o adicionalmente, en una realización opcional de la invención, Het es de la sub-fórmula (i), (ii), (iii), (iv) o (v):
9
en donde:
W^{1}, W^{2}, W^{4} y W^{5} son N; y W^{3} es NR^{W};
X^{1}, X^{3} y X^{4} son N o CR^{X}; X^{2} es O, S o NR^{X}; y X^{5} es CR^{X1}R^{X2};
Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son CR^{Y} o N; Y^{4} es O, S o NR^{Y}; e Y^{5} es CR^{Y1}R^{Y2};
Z^{1} y Z^{5} son O, S o NR^{Z}; y Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son N o CR^{Z};
y en donde:
R^{W} es un átomo de hidrógeno (H); y
R^{Z} es un átomo de hidrógeno (H).
En una realización opcional de la invención, R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y R^{Y2} independientemente son, o R^{X} y R^{Y} independientemente son:
un átomo de hidrógeno (H);
alquilo de C_{1-8};
cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-2};
-(CH_{2})_{n}^{2a}-cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido, en el resto -(CH_{2})_{n}^{2a} o en el resto cicloalquilo de C_{3-6}, por un grupo alquilo de C_{1-2}, en donde n^{2a} es 1, 2 ó 3;
-(CH_{2})_{n}^{3}-S(O)_{2}-R^{5} en donde n^{3} es 1 ó 2 y R^{5} es alquilo de C_{1-3} o -NH-alquilo de C_{1-2} o fenilo;
-(CH_{2})_{n}^{4}-NR^{6}R^{7} en donde n^{4} es 0, 1, 2 ó 3, y R^{6} y R^{7} son independientemente H, alquilo de C_{1-6} por ejemplo alquilo de C_{1-4}, cicloalquilo de C_{3-6}, -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6},
-C(O)-alquilo de C_{1-2}, fenilo o bencilo (en donde el fenilo o bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno de flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2} o fluoroalcoxi de C_{1}); o R^{6} y R^{7} juntos son -(CH_{2})_{n}^{5}-X^{5}-(CH_{2})_{n}^{6}- en donde n^{5} y n^{6} son independientemente 2 ó 3 y X^{5} es un enlace, -CH_{2}-, O o NR^{8} en donde R^{8} es H o alquilo de C_{1-2};
-(CH_{2})_{n}^{7}-O-R^{9}; en donde n^{7} es 0, 1, 2 ó 3 y R^{9} es H o alquilo de C_{1-6}; en donde n^{7} es 0 sólo cuando el -(CH_{2})_{n}^{7}-O-R^{9} está enlazado a un átomo de carbono en el anillo Het; y en donde n^{7} no es 0 cuando Het es de sub-fórmula (v) (es decir, n^{7} no es 0 para R^{X2} y para R^{Y2});
-C(O)-NR^{10}R^{11} en donde R^{10} y R^{11} son independientemente H, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}, -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6}, fenilo o bencilo (en donde el fenilo o bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno de flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2}, fluoroalcoxi de C_{1}); o R^{10} y R^{11} juntos son -(CH_{2})_{n}^{8}-X^{6}-(CH_{2})_{n}^{9}- en donde n^{8} y n^{9} son independientemente 2 ó 3 y X^{6} es un enlace, -CH_{2}-, O o NR^{12} en donde R^{12} es H o alquilo de C_{1-2};
-C(O)-OR^{13} en donde R^{13} es H, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}, -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6}, fenilo o bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos de flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2} o fluoroalcoxi de C_{1});
-C(O)-OR^{13a} en donde R^{13a} es un átomo de hidrógeno (H), alquilo de C_{1-6}, fluoroalquilo de C_{1-2}, cicloalquilo de C_{3-6}, -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6}, bencilo, o fenilo; en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos de flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2} o fluoroalcoxi de C_{1};
un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene un átomo del anillo O un grupo del anillo NR^{14} en donde R^{14} es H o alquilo de C_{1-4}, estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido (en una posición o posiciones distintas de cualquier posición NR^{14}) por un sustituyente de oxo (=O) y/o un sustituyente alquilo de C_{1-4}; o
-(CH_{2})_{n}^{10}-Ar en donde n^{10} es 0, 1 ó 2, y
(i) Ar es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes que son flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1-2}, alcoxi de C_{1-2}, fluoroalcoxi de C_{1-2} o ciano; o
(ii) Ar es un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S; y en donde cuando el anillo aromático heterocíclico Ar contiene 2 ó 3 heteroátomos, uno se selecciona entre O, N y S y los heteroátomos restantes son N; y en donde el anillo aromático heterocíclico Ar está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C_{1-4}; y
R^{X1} y R^{Y1} son independientemente un átomo de hidrógeno (H), alquilo de C_{1-2} o fluoroalquilo de C_{1}.
En compuestos, por ejemplo en los compuestos de fórmula (I), un grupo o resto "alquilo" puede ser de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo, por ejemplo, alquilo de C_{1-8} o alquilo de C_{1-6} o alquilo de C_{1-4} o alquilo de C_{1-3} o alquilo de C_{1-2}, que pueden emplearse incluyen alquilo de C_{1-6} o alquilo de C_{1-4} o alquilo de C_{1-3} o alquilo de C_{1-2} tales como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, o n-hexilo, o cualesquiera isómeros ramificados de los mismos tales como isopropilo, t-butilo, sec-butilo, isobutilo, 3-metilbutan-2-ilo, 2-etilbutan-1-ilo, o similares.
Un significado correspondiente está destinado para "alcoxi", "alquileno" y términos similares derivados de alquilo. Por ejemplo, "alcoxi" tal como alcoxi de C_{1-6} o alcoxi de C_{1-4} o alcoxi de C_{1-2} incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, y derivados de oxi de los alquilos listados anteriormente. "Alquilsulfonilo" tal como alquilsulfonilo de C_{1-4} incluye metilsulfonilo, (metansulfonilo), etilsulfonilo, y otros derivados de los alquilos listados anteriormente. "Alquilsulfoniloxi" tal como alquilsulfoniloxi de C_{1-4} incluye metansulfoniloxi (metilsulfoniloxi), etansulfoniloxi, et al.
"Cicloalquilo", por ejemplo cicloalquilo de C_{3-8}, incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y similares. De preferencia, un grupo cicloalquilo de C_{3-8} es cicloalquilo de C_{3-6} o cicloalquilo de C_{5-6}, que es el grupo cicloalquilo de contiene un anillo carbocíclico de 3-6 miembros o 5-6 miembros, respectivamente.
"Fluoroalquilo" incluye grupos alquilo de con uno, dos, tres, cuatro, cinco o más sustituyentes flúor, por ejemplo fluoroalquilo de C_{1-4} o fluoroalquilo de C_{1-3} o fluoroalquilo de C_{1-2} tales como monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo (CF_{3}CH_{2}-), 2,2-difluoroetilo (CHF_{2}-CH_{2}-) o 2-fluoroetilo (CH_{2}F-CH_{2}-), etc. "Fluoroalcoxi" incluye fluoroalcoxi de C_{1-4} o fluoroalcoxi de C_{1-2} tales como trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, monofluorometoxi, difluorometoxi, etc. "Fluoroalquilsulfonilo" tal como fluoroalquilsulfonilo de C_{1-4} incluye trifluorometansulfonilo, pentafluoroetilsulfonilo, etc.
Un átomo de halógeno ("halo") presente en los compuestos, por ejemplo en los compuestos de fórmula (I), puede ser un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo ("flúor", "cloro", "bromo" o "yodo").
Cuando la memoria descriptiva establece que el átomo o resto A está "enlazado" o "unido" al átomo o resto B, quiere decir que el átomo/resto A está directamente enlazado al átomo/resto B normalmente por medio de uno o más enlaces covalentes, y excluye A que está indirectamente unida a B a través de uno o más átomos/restos intermediarios (por ejemplo, excluye A-C-B); a menos que esté claro que se desea otro significado a partir del contexto.
Por "piridinilo enlazado al carbono" pretende indicarse piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo.R^{1} es alquilo de C_{1-3}, fluoroalquilo de C_{1-2} o -(CH_{2})_{2}OH. De preferencia R^{1}es alquilo de C_{2-3}, fluoroalquilo de C_{2} o -(CH_{2})_{2}OH; y de más preferencia alquilo de C_{2} o fluoroalquilo de C_{2}. Cuando R^{1} es alquilo de C_{1-3}, puede ser de cadena lineal o ramificada. R^{1} puede por ejemplo ser metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, isopropilo, fluoroalquilo de C_{2} o; y de más preferencia R^{1} es etilo, n-propilo, fluoroalquilo de C_{2} (por ejemplo, fluoroalquilo de C_{1}-CH_{2}- tal como CF_{3}-CH_{2}-) o -(CH_{2})_{2}OH. R^{1} es de mayor preferencia etilo.
De preferencia R^{2} es un átomo de hidrógeno (H) o metilo, de más preferencia un átomo de hidrógeno (H).
R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de sub-fórmula (aa), (bb) o (cc).
De preferencia, en R^{3} hay un sustituyente o ningún sustituyente.
En una realización opcional, donde R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido, no es cicloalquilo de C_{5} opcionalmente sustituido, es decir, no es ciclopentilo opcionalmente sustituido. En este caso, de más preferencia, R^{3} es cicloalquilo de C_{6-8} opcionalmente sustituido o cicloalquilo de C_{6-7} opcionalmente sustituido.
Donde R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido, es de más preferencia cicloalquilo de C_{6} opcionalmente sustituido (es decir, ciclohexilo opcionalmente sustituido); por ejemplo cicloalquilo de C_{6} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que son independientemente (por ejemplo, siendo) oxo (=O), OH, alcoxi de C_{1}, fluoroalcoxi de C_{1} (por ejemplo, trifluorometoxi), o alquilo de C_{1-2}, y en donde cualquier sustituyente de OH, alcoxi o fluoroalcoxi no está sustituido en el carbono del anillo R^{3} unido (enlazado) al grupo -NH- de fórmula (I).
Donde R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido, el uno o dos sustituyentes opcionales de preferencia es o son independientemente (por ejemplo, es o son) oxo (=O); OH; alcoxi de C_{1}; fluoroalcoxi de C_{1} (por ejemplo, trifluorometoxi); NHR^{21} en donde R^{21} es un átomo de hidrógeno (H); alquilo de C_{1-2} tal como metilo; fluoroalquilo de C_{1} tal como -CH_{2}F o -CHF_{2}; -CH_{2}OH; -CH_{2}NHR^{22} en donde R^{22} es H; -C(O)OR^{23} en donde R^{23} es H; -C(O)NHR^{24} en donde R^{24} es H; -C(O)R^{25} en donde R^{25} es metilo; flúor; hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi de C_{1-2})imino (=N-OR^{26} donde R^{26} es alquilo de C_{1-2}); y en donde cualquier sustituyente de OH, alcoxi, fluoroalcoxi o NHR^{21} no está sustituido en el carbono del anillo R^{3} unido (enlazado) al grupo -NH- de la fórmula (I).
De más preferencia, donde R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido, el uno o dos sustituyentes opcionales comprenden (por ejemplo, es o son independientemente (por ejemplo, es o son)) oxo (=O); OH; NHR^{21} en donde R^{21} es un átomo de hidrógeno (H); alquilo de C_{1-2} tal como metilo; fluoroalquilo de C_{1} tal como -CH_{2}F o -CHF_{2}; -C(O)OR^{23} en donde R^{23} es H o metilo; -C(O)NHR^{24} en donde R^{24} es H; flúor; hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi de C_{1-2})imino (=N-OR^{26} donde R^{26} es alquilo de C_{1-2}).
Todavía de más preferencia, donde R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido, el uno o dos sustituyentes opcionales comprenden (por ejemplo, es o son independientemente (por ejemplo, es o son)) oxo (=O); OH; NHR^{21} en donde R^{21} es un átomo de hidrógeno (H); metilo; -CH_{2}F; -CHF_{2}; -C(O)OR^{23} en donde R^{23} es H; flúor; hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi de C_{1-2})imino (=N-OR^{26} donde R^{26} es alquilo de C_{1-2}). Aún de más preferencia, R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido, el uno o dos sustituyentes opcionales comprenden (por ejemplo, es o son independientemente (por ejemplo, es o son)) oxo (=O); OH; metilo; flúor; hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi de C_{1-2})imino (=N-OR^{26} donde R^{26} es alquilo de C_{1-2}).
De mayor preferencia, donde R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido, el uno o dos sustituyentes opcionales comprenden (por ejemplo, es o son independientemente (por ejemplo, es o son)) OH, oxo (=O) o hidroxiimino (=N-OH). Por ejemplo, donde R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido, el uno o dos sustituyentes opcionales de preferencia comprenden (por ejemplo, es o son) OH y/u oxo (=O).
Opcionalmente, en R^{3}, el cicloalquilo de C_{3-8} está sin sustituir.
Donde R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido, por ejemplo cicloalquilo de C_{5-8} opcionalmente sustituido tal como cicloalquilo de C_{6} opcionalmente sustituido (ciclohexilo opcionalmente sustituido), el uno o dos sustituyentes opcionales si están presentes de preferencia comprenden un sustituyente (por ejemplo, es o son sustituyente(s)) en las posiciones 3, 4 ó 5 del anillo cicloalquilo de R^{3}. (En esta unión, la posición 1 del anillo cicloalquilo de R^{3} es considerado que es el punto de unión con la-NH- en la fórmula (I)).
Donde R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido, cualquier sustituyente OH, alcoxi, fluoroalcoxi,
-CH_{2}OH, -CH_{2}NHR^{22}, -C(O)OR^{23}, -C(O)NHR^{24}, -C(O)R^{25} o flúor (particularmente cualquier sustituyente OH) está en la posición 3, 4 ó 5, por ejemplo la posición 3 ó 5, del anillo cicloalquilo de R^{3} (por ejemplo, cicloalquilo de C_{6-8}). Por ejemplo, cualquier sustituyente OH, alcoxi, fluoroalcoxi, -CH_{2}OH, -CH_{2}NHR^{22}, -C(O)OR^{23}, -C(O)NHR^{24}, -C(O)R^{25} o de flúor (particularmente cualquier sustituyente OH) puede estar en la posición 3 de un anillo cicloalquilo de C_{5} de R^{3} (ciclopentilo) o en la posición 3, 4 ó 5, por ejemplo la posición 3 ó 5, de un anillo cicloalquilo de C_{6} de R^{3} (ciclohexilo). (En esta unión, y también más adelante, la posición 1 del anillo cicloalquilo de R^{3} se considera el punto de unión con el -NH- en la fórmula (I)).
Donde R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido, cualquier sustituyente NHR^{21} está de preferencia en la posición 2, 3, 4 ó 5, de preferencia la posición 2 ó 3 o de más preferencia la posición 3, del anillo cicloalquilo de R^{3} (por ejemplo, cicloalquilo de C_{6-8}, por ejemplo ciclohexilo).
Donde R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido, cualquier sustituyente alquilo o fluoroalquilo está de preferencia en la posición 1, 2, 3, 4 ó 5, de más preferencia en la posición 1, 2, 3 ó 5, aún de más preferencia en la posición 1 ó 3, del anillo cicloalquilo de R^{3} (por ejemplo, cicloalquilo de C_{6-8}, por ejemplo ciclohexilo).
Donde R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido, cualquier sustituyente oxo (=O), hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi de C_{1-4})imino (=N-OR^{26}) está de preferencia en la posición 3 ó 4, de preferencia en la posición 4, del anillo cicloalquilo de R^{3} (por ejemplo, cicloalquilo de C_{6-8}, por ejemplo ciclohexilo).
Donde R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido, R^{3} es de preferencia ciclohexilo (es decir, sin sustituir) o ciclohexilo sustituido por un sustituyente oxo (=O), OH, NHR^{21}, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, -CH_{2}OH, -C(O)OR^{23}, -C(O)NHR^{24}, -C(O)R^{25}, flúor, hidroxiimino (=N-OH) o (alcoxi de C_{1-4})imino (=N-OR^{26}), o ciclohexilo sustituido por dos sustituyentes flúor. De más preferencia, R^{3} es ciclohexilo (es decir, sin sustituir), o ciclohexilo sustituido por un sustituyente oxo (=O), NHR^{21}, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, -C(O)OR^{23}, flúor, hidroxiimino (=N-OH) o (alcoxi de C_{1-2})imino (=N-OR^{26}), o ciclohexilo sustituido por dos sustituyentes flúor. Todavía de más preferencia R^{3} es ciclohexilo (es decir, sin sustituir) o ciclohexilo sustituido por un sustituyente oxo (=O), hidroxiimino (=N-OH), alquilo de C_{1-2} u OH, por ejemplo R^{3} puede ser ciclohexilo (es decir, sin sustituir) o ciclohexilo sustituido por un sustituyente oxo (=O) u OH. El sustituyente opcional puede estar en la posición 3 ó 4, por ejemplo la posición 3, del anillo ciclohexilo de R^{3}; de más preferencia cualquier sustituyente OH está de preferencia en la posición 3 del anillo ciclohexilo de R^{3}, y/o cualquier sustituyente oxo (=O), hidroxiimino (=N-OH) o (alcoxi de C_{1-2})imino (=N-OR^{26}) está de preferencia en la posición 4 del anillo ciclohexilo de R^{3}.
Donde R^{3} es cicloalquilo de C_{6} opcionalmente sustituido, R^{3} puede por ejemplo ser 4-hidroxi-ciclohexilo (es decir, 4-hidroxiciclohexan-1-ilo) o 3-oxo-ciclohexilo, pero R^{3} es de más preferencia ciclohexilo (es decir, sin sustituir), 3-hidroxi-ciclohexilo (es decir, 3-hidroxiciclohexan-1-ilo), 4-oxo-ciclohexilo (es decir, 4-oxociclohexan-1-ilo), 4-(hidroxiimino)ciclohexilo (es decir, 4-(hidroxiimino)ciclohexan-1-ilo), 4-(alcoxiimino de C_{1-2})ciclohexilo, 1-metilciclohexilo o 3-metilciclohexilo. En una realización, R^{3} puede ser opcionalmente ciclohexilo (es decir, sin sustituir) o 3-hidroxi-ciclohexilo o 4-oxo-ciclohexilo. Donde R^{3} es cicloalquilo de C_{6} opcionalmente sustituido, R^{3} es de mayor preferencia ciclohexilo (es decir, sin sustituir), 4-oxo-ciclohexilo (es decir, 4-oxociclohexan-1-ilo) o 4-(hidroxiimino)ciclohexilo (es decir, 4-(hidroxiimino)ciclohexan-1-ilo).
Donde R^{3} es cicloalquilo de C_{5} opcionalmente sustituido (ciclopentilo opcionalmente sustituido), R^{3} puede por ejemplo ser ciclopentilo (es decir, sin sustituir) o 3-hidroxi-ciclopentilo.
Donde R^{3} es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), entonces Y es de preferencia O, S, SO_{2}, NH o N-C(O)-Me (por ejemplo, O, S, SO_{2} o N-C(O)-Me), de más preferencia O, NH o N-C(O)-Me, todavía de más preferencia O o N-C(O)-Me, de mayor preferencia O. (Cuando Y es NH o N-C(O)-Me, entonces R^{4} es H o -C(O)-Me).
De preferencia, R^{4} es un átomo de hidrógeno (H), alquilo de C_{1-2}, C(O)NH_{2}, C(O)-Me o C(O)-CF_{3}. Opcionalmente, R^{4} puede ser un átomo de hidrógeno (H), alquilo de C_{1-2}, C(O)-Me o C(O)-CF_{3}, de más preferencia H, C(O)-Me o C(O)-CF_{3}, todavía de más preferencia H o C(O)-Me.
Y no es N-C(O)-Me cuando el grupo heterocíclico es de la sub-fórmula (aa).
Donde R^{3} es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), entonces es preferible que R^{3} sea el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa) o (bb). De más preferencia, en R^{3}, el grupo heterocíclico es de la sub-fórmula (bb).
En la sub-fórmula (bb), n^{1} es de preferencia 1. En la sub-fórmula (cc), n^{2} es de preferencia 1. Es decir, se prefieren anillos de seis miembros en el grupo heterocíclico de R^{3}.
De preferencia, en R^{3}, el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc) está sin sustituir. (En esta unión, donde Y es NR^{4}, R^{4} no está clasificado como un sustituyente).
En el grupo heterocíclico de R^{3} de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), el uno o dos sustituyentes opcionales es o son oxo (=O). En el grupo heterocíclico de R^{3} de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), cualquiera de los sustituyentes oxo (=O) están de preferencia en un átomo de carbono unido (adyacente) a X, y/o pueden estar en la posición o posiciones 2, 3, 4 ó 5 del anillo heterocíclico de R^{3}. (En esta unión, la posición 1 del anillo heterocíclico de R^{3} se considera el punto de unión con el -NH- en la fórmula (I)). De preferencia, solamente la sustitución o no sustitución se dejan en cada una de las posiciones 2 y 6 del anillo heterocíclico de R^{3}.
Cuando R^{3} es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa) e Y es NR^{4}, entonces R^{4} de preferencia no es C(O)R, es decir, R^{4} no es C(O)NH_{2}, C(O)-alquilo de C_{1-2} o C(O)-fluoroalquilo de C_{1}. En una realización, Y es O, S, SO_{2} o NH cuando R^{3} es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa).
Cuando R^{3} es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa), de preferencia Y no es NR^{4}.
NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} no es
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Cuando R^{3} es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (bb) e Y es NR^{4}, y en particular cuando n^{1} es 1, entonces R^{4} de preferencia no es alquilo o alquilo sustituido, es decir, R^{4} no es de preferencia alquilo de C_{1-2} o fluoroalquilo de C_{1-2}. En una realización, cuando R^{3} es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (bb), Y es de preferencia O, S, SO_{2} o NR^{4}, en donde R^{4} es H, C(O)NH_{2}, C(O)-alquilo de C_{1-2} o C(O)-fluoroalquilo de C_{1} o de más preferencia H o C(O)-Me. Más de preferencia, para la sub-fórmula (bb), Y es O o NR^{4}.
De preferencia, NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} es de la sub-fórmula (a), (a1), (b), (c), (c1), (c3), (c4), (c5), (d), (e), (f), (g), (g1), (g2), (g3), (g4), (h), (i), (j), (k), (k1), (L), (m), (m1), (m2), (m3), (m5), (n), (o), (o1), (o2), (o3), (o4), (p), (p2), (p3), (p5), (p7) o (q):
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12
En las sub-fórmulas (a) hasta (q) etc. anteriores, el punto de unión -NH- del grupo NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} con la posición 4 de la pirazolopiridina de fórmula (I) está subrayado. En general, en esta memoria descriptiva, para un grupo o radical, donde NH o N está subrayado, entonces esto indica el punto de unión.
De preferencia, NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} es de sub-fórmula (c), (c1), (c3), (c4), (c5), (d), (e), (f), (g1), (g4), (h), (i), (j), (k), (k1), (L), (m), (m1), (m2), (m3), (m5), (n), (o), (o1), (o2), (o3), (o4), (p), (p2), (p3), (p5), (p7) o (q). De más preferencia, NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} es de la sub-fórmula (c), (c1), (c4), (c5), (h), (i), (j), (k), (m1), (m2), (n), (o), (o2), (o3), (p2) o (p5). Todavía de más preferencia, NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} es de la sub-fórmula (c), (h), (k), (n), (o) o (o2); por ejemplo (c), (h), (o) o (o2). De mayor preferencia, R^{3} es tetrahidro-2H-piran-4-ilo; es decir, NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} es de mayor preferencia de la sub-fórmula (h), como se mostró anteriormente.
En una realización de la invención, NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} es de la sub-fórmula (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (L), (m), (n), (o), (p) o (q). En esta realización, NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} es de preferencia de la sub-fórmula (c), (h), (k), (n) o (o), todavía de más preferencia (c), (h), (k), (n) o (o).
En otra realización de la invención, NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} es de la sub-fórmula (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (g1), (g2), (g3), (h), (i), (j), (k), (L), (m), (m1), (n), (o), (o1), (p) o (q). En esta realización, de preferencia NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} es de la sub-fórmula (c), (d), (e), (f), (h), (g1), (i), (j), (k), (m), (m1), (n), (o), (o1), (p) o (q). De más preferencia NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} es de la sub-fórmula (c), (h), (k), (n) o (o), todavía de más preferencia (c), (h), (k), (n) o (o). De mayor preferencia, R^{3} es tetrahidro-2H-piran-4-ilo; es decir, NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} es de mayor preferencia de la sub-fórmula (h), como se mostró anteriormente.
Cuando NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} es de la sub-fórmula (n), entonces de preferencia es un grupo cis-(3-hidroxiciclohex-1-il)amino, por ejemplo en cualquier forma enantiomérica o mezcla de formas pero puede ser racémico.
De preferencia, Het es de la sub-fórmula (i), (ii), (iii) o (v); de más preferencia Het es de la sub-fórmula (i), (ii) o (v); todavía de más preferencia Het es de la sub-fórmula (i).
X^{1}, X^{3} y/o X^{4} independientemente es/son con frecuencia N (un átomo de nitrógeno).
Y^{1}, Y^{2} y/o Y^{3} independientemente es/son con frecuencia CR^{Y}.
De manera adecuada, Z^{1} y/o Z^{5} independientemente es/son O o S. De preferencia, Z^{1} y/o Z^{5} es O.
De preferencia, Het es de la sub-fórmula (ia), (ib), (ic), (id), (ie), (if) o (ig); de más preferencia de la sub-fórmula (ia), (ib), (ic), (id), (if) o (ig) o de la sub-fórmula (ia), (ib), (ic), (id), o (ie); todavía de más preferencia de la sub-fórmula (ia), (ib), (ic), o (id); aún de más preferencia de la sub-fórmula (ia), (ic), o (id):
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13 
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Alternativamente, cuando Het es de la sub-fórmula (v), Het puede por ejemplo ser de la sub-fórmula (va) o (vb), de más preferencia de la sub-fórmula (va):
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14 
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Alternativamente, cuando Het es de la sub-fórmula (ii), Het puede por ejemplo ser de la sub-fórmula (iia):
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De preferencia, Het es de la sub-fórmula (ia), (ib), (ic), (id), (if), (ig), (va) o (iia). De más preferencia, Het es de la sub-fórmula (ia), (ic), (id) o (va).
Para el grupo Het en general, R^{W} y/o R^{Z} son un átomo de hidrógeno (H).
Para el grupo Het en general, de preferencia, uno de R^{X} y R^{Y} (o R^{X2} y R^{Y2}) es como se definió en la presente y el otro de R^{X} y R^{Y} (o R^{X2} y R^{Y2}) es un átomo de hidrógeno (H) o alquilo de C_{1-2}. De más preferencia, uno de R^{X} y R^{Y} (o R^{X2} y R^{Y2}) es como se definió en la presente y el otro de R^{X} y R^{Y} (o R^{X2} y R^{Y2}) es un átomo de hidrógeno (H).
En total, para el grupo Het en general, se prefiere que uno de R^{X} y R^{Y}, y para Het de la sub-fórmula (v) uno de R^{X2} y R^{Y2}, sea:
alquilo de C_{1-8};
cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido;
-(CH_{2})_{n}^{3}-S(O)_{2}-R^{5}, -CH(alquilo de C_{1-2})-S(O)_{2}-R^{5}, -CMe_{2}-S(O)_{2}-R^{5}, o cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el átomo de carbono de unión por -S(O)_{2}-R^{5}; de preferencia -(CH_{2})_{n}^{3}-S(O)_{2}-R^{5};
-(CH_{2})_{n}^{4}-NR^{6}R^{7}, -CH(alquilo de C_{1-2})-NR^{6}R^{7}, -CMe_{2}-NR^{6}R^{7}, o cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el átomo de carbono de unión por -NR^{6}R^{7}; de preferencia
-(CH_{2})_{n}^{4}-NR^{6}R^{7} o -CH(Me)-NR^{6}R^{7};
-(CH_{2})_{n}^{11}-C(O)-NR^{10}R^{11}, -CH(alquilo de C_{1-2})-C(O)-NR^{10}R^{11},
-CMe_{2}-C(O)-NR^{10}R^{11}, o cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el átomo de carbono de unión por -C(O)-NR^{10}R^{11}; de preferencia
-(CH_{2})_{n}^{11}-C(O)-NR^{10}R^{11};
-(CH_{2})_{n}^{14}-Het^{1}, -CH(alquilo de C_{1-2})-Het^{1}, -CMe_{2}-Het^{1}, o cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el átomo de carbono de unión por Het^{1}; de preferencia -(CH_{2})_{n}^{14}-Het^{1};
-(CH_{2})_{n}^{10}-Ar, -CH(alquilo de C_{1-2})-Ar, -CMe_{2}-Ar, o cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el átomo de carbono de unión por Ar; de preferencia -(CH_{2})_{n}^{10}-Ar;
(i) en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido, o de más preferencia (ii) en donde Ar es un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido.
En total, para el grupo Het en general, es más preferido que uno de R^{X} y R^{Y}, y para Het de la sub-fórmula (v) uno de R^{X2} y R^{Y2}, sea:
-(CH_{2})_{n}^{4}-NR^{6}R^{7}, -CH(alquilo de C_{1-2})-NR^{6}R^{7}, -CMe_{2}-NR^{6}R^{7}, o cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el átomo de carbono de unión por -NR^{6}R^{7}; de preferencia -(CH_{2})_{n}^{4}-NR^{6}R^{7} o -CH(Me)-NR^{6}R^{7};
-(CH_{2})_{n}^{11}-C(O)-NR^{10}R^{11}, -CH(alquilo de C_{1-2})-C(O)-NR^{10}R^{11}, -CMe_{2}-C(O)-NR^{10}R^{11}, o cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el átomo de carbono de unión por -C(O)-NR^{10}R^{11}; de preferencia -(CH_{2})_{n}^{11}-C(O)-NR^{10}R^{11};
-(CH_{2})_{n}^{14}-Het^{1}, -CH(alquilo de C_{1-2})-Het^{1}, -CMe_{2}-Het^{1}, o cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el átomo de carbono de unión por Het^{1}; de preferencia -(CH_{2})_{n}^{14}-Het^{1}; o
-(CH_{2})_{n}^{10}-Ar, -CH(alquilo de C_{1-2})-Ar, -CMe_{2}-Ar, o cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el átomo de carbono de unión por Ar; de preferencia -(CH_{2})_{n}^{10}-Ar;
(i) en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido, o de más preferencia (ii) en donde Ar es un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido.
Opcionalmente, uno de R^{X} y R^{Y} puede ser: alquilo de C_{1-8}; cicloalquilo de C_{3-6}; -(CH_{2})_{n}^{3}-SO_{2}-R^{5}; -(CH_{2})_{n}^{4}-NR^{6}R^{7}; -(CH_{2})_{n}^{7}-O-R^{9}; -C(O)-NR^{10}R^{11}; -C(O)-OR^{13}; o el anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido Het^{1}. De más preferencia uno de R^{X} y R^{Y} es: alquilo de C_{1-8}; -(CH_{2})_{n}^{3}-SO_{2}-R^{5}; o el anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido Het^{1}. En estos casos, como se mencionó anteriormente, se prefiere que el otro de R^{X} y R^{Y} sea un átomo de hidrógeno (H) o alquilo de C_{1-2}.
Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es alquilo de C_{1-8}, entonces de preferencia es/son independientemente alquilo de C_{1-6}, por ejemplo alquilo de C_{3-6} y/o alquilo de C_{1-4} tal como metilo, isopropilo, isobutilo o t-butilo.
Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido, entonces opcionalmente puede/pueden ser independientemente cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-2}.
Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido, entonces de preferencia es/son independientemente cicloalquilo de C_{3-6} (es decir, sin sustituir), por ejemplo ciclopropilo o ciclobutilo.
Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{2a}-cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido, entonces de preferencia es/son independientemente -(CH_{2})_{n}^{2a}-cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido, en el resto -(CH_{2})_{n}^{2a} o en el resto cicloalquilo de C_{3-6}, por un grupo alquilo de C_{1-2}, en donde n^{2a} es 1, 2 ó 3.
Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{2a}-cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido; entonces n^{2a} es de preferencia 1 ó 2 o de más preferencia 1; y/o de preferencia R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es/son independientemente -(CH_{2})_{n}^{2a}-cicloalquilo opcionalmente sustituido o -(CH_{2})_{n}^{2a}-cicloalquilo de C_{6} opcionalmente sustituido. Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{2a}-cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido, entonces de preferencia es/son independientemente -(CH_{2})_{n}^{2a}-cicloalquilo de C_{3-6} (es decir, no sustituido). De más preferencia R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es/son independientemente (ciclohexil)metilo-, es decir -CH_{2}-ciclohexilo. Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{3}-S(O)_{2}-R^{5}, -CH(alquilo de C_{1-2})-S(O)_{2}-R^{5} (por ejemplo, -CH(Me)-S(O)_{2}-R^{5}), -CMe_{2}-S(O)_{2}-R^{5}, o cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el átomo de carbono de unión por -S(O)_{2}-R^{5}, entonces de preferencia es/son independientemente -(CH_{2})_{n}^{3}-S(O)_{2}-R^{5}.
Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el átomo de carbono de unión por -S(O)_{2}-R^{5}, entonces de preferencia es/son independientemente cicloalquilo de C_{3} (ciclopropilo) sustituido en el átomo de carbono de unión por -S(O)_{2}-R^{5}, por ejemplo
16
(ver, por ejemplo, el Ejemplo 178).
Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{3}-S(O)_{2}-R^{5}, entonces de preferencia n^{3} es 1.
De preferencia, R^{5} es alquilo de C_{1-4} (por ejemplo, alquilo de C_{1-3}), -NR^{15}R^{16}, o fenilo opcionalmente sustituido. R^{5} es de más preferencia alquilo de C_{1-3} o -NH-alquilo de C_{1-2} o fenilo; todavía de más preferencia R^{5} es alquilo de C_{1-3} o alquilo de C_{1-2} tal como metilo. De mayor preferencia, -(CH_{2})_{n}^{3}-S(O)_{2}-R^{5} es -CH_{2}SO_{2}Me.
De preferencia, R^{15} es H, alquilo de C_{1-4} (por ejemplo, alquilo de C_{1-2}), fenilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido; y/o de preferencia R^{16} es H o metilo, por ejemplo H.
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Cuando R^{15} y R^{16} juntos son -(CH_{2})_{n}^{3a}-X^{3a}-(CH_{2})_{n}^{3b}-, entonces: de preferencia n^{3a} y/o n^{3b} son independientemente 2; y/o de preferencia X^{3a} es un enlace, -CH_{2}-, O o NR^{8a} en donde R^{8a} es alquilo de C_{1-2} o acetilo; y/o de preferencia el anillo formado por NR^{15}R^{16} no está sustituido en el carbono del anillo o está sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente metilo u oxo (=O).
Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{4}-NR^{6}R^{7}, -CH(alquilo de C_{1-2})-NR^{6}R^{7} (por ejemplo, -CH(Me)-NR^{6}R^{7}), -CMe_{2}-NR^{6}R^{7}, o cicloalquilo de C_{3-5} (por ejemplo, cicloalquilo de C_{3}) sustituido en el átomo de carbono de unión por -NR^{6}R^{7}, entonces de preferencia es/son independientemente -(CH_{2})_{n}^{4}-NR^{6}R^{7}, -CH(alquilo de C_{1-2})-NR^{6}R^{7} (por ejemplo, -CH(Me)-NR^{6}R^{7}) o -CMe_{2}-NR^{6}R^{7}; de más preferencia es/son independientemente -CH(Me)-NR^{6}R^{7} o aún de más preferencia -(CH_{2})_{n}^{4}-NR^{6}R^{7}.
Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{4}-NR^{6}R^{7}, entonces de preferencia n^{4} es 0 solamente cuando el -(CH_{2})_{n}^{4}-NR^{6}R^{7} está unido a un átomo de carbono en el anillo Het.
Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{4}-NR^{6}R^{7}, entonces de preferencia n^{4} es 0, 1 ó 2; de más preferencia n^{4} es 0 ó 1; aún de más preferencia n^{4} es 1.
En una realización opcional de la invención, R^{6} y R^{7} son independientemente H, alquilo de C_{1-6} por ejemplo alquilo de C_{1-4}, cicloalquilo de C_{3-6}, -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6}, -C(O)-alquilo de C_{1-2}, -SO_{2}-alquilo de C_{1-2}, fenilo o bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno de flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2} o fluoroalcoxi de C_{1}); o R^{6} y R^{7} juntos son -(CH_{2})_{n}^{5}-
X^{5}-(CH_{2})_{n}^{6}- en donde n^{5} y n^{6} son independientemente 2 ó 3 y X^{5} es un enlace, -CH_{2}-, O o NR^{8} en donde R^{8} es H o alquilo de C_{1-2}, y en donde el anillo formado por NR^{6}R^{7} no está sustituido en un carbono del anillo.
En una realización opcional de la invención, R^{6} y R^{7} son independientemente H, alquilo de C_{1-6} por ejemplo alquilo de C_{1-4}, -C(O)-alquilo de C_{1-2} o -SO_{2}-alquilo de C_{1-2}; o R^{6} y R^{7} juntos son -(CH_{2})_{n}^{5}-X^{5}-(CH_{2})_{n}^{6}- en donde n^{5} y n^{6} son independientemente 2 ó 3 y X^{5} es un enlace, -CH_{2}-, O o NR^{8} en donde R^{8} es H o alquilo de C_{1-2}, y en donde el anillo formado por NR^{6}R^{7} no está sustituido en un carbono del anillo.
R^{6} es de preferencia H o alquilo de C_{1-6}. R^{7} es de preferencia alquilo de C_{1-6}, -C(O)R^{17} o -S(O)_{2}R^{18}, por ejemplo alquilo de C_{1-6}. Donde R^{6} y/o R^{7} es alquilo de C_{1-6}, entonces independientemente es/son de preferencia alquilo de C_{1-4} por ejemplo metilo.
De preferencia, R^{17} y R^{18} son independientemente alquilo de C_{1-6} (por ejemplo, alquilo de C_{1-4} o alquilo de C_{1-2} o isopropilo o n-propilo), cicloalquilo de C_{3-6}, heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido siendo furilo (furanilo, por ejemplo 2-furilo) o tienilo (por ejemplo, 2- o 3-tienilo)(el furilo tienilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos por uno de oxo y/o uno o dos de metilo), o fenilo o bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2} o fluoroalcoxi de C_{1}).
En una realización preferible alternativa, R^{6} y R^{7} juntos son -(CH_{2})_{n}^{5}-X^{5}-(CH_{2})_{n}^{6}-, en cuyo caso es preferible que n^{5} sea 2 y/o n^{6} sea 2. De preferencia, cuando R^{6} y R^{7} juntos son -(CH_{2})_{n}^{5}-X^{5}-(CH_{2})_{n}^{6}-, y cuando el anillo formado por NR^{6}R^{7} está sustituido en un carbono del anillo por uno o dos sustituyentes que son oxo (=O), entonces los sustituyentes oxo uno o dos están sustituidos en un átomo de carbono del anillo adyacente a (enlazado a) el nitrógeno (N) de unión de NR^{6}R^{7}. Cuando R^{6} y R^{7} juntos son -(CH_{2})_{n}^{5}-X^{5}-(CH_{2})_{n}^{6}-, entonces de preferencia el anillo formado por NR^{6}R^{7} está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por uno o dos sustituyentes que son independientemente metilo u oxo (=O) solamente cuando X^{5} es un enlace o -CH_{2}-.
Cuando R^{6} y R^{7} juntos son -(CH_{2})_{n}^{5}-X^{5}-(CH_{2})_{n}^{6}-, es preferible que el anillo formado por NR^{6}R^{7} no esté sustituido en un carbono del anillo o esté sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente metilo u oxo (=O).
De preferencia, R^{8} es alquilo de C_{1-2} o fenilo.
Por ejemplo, -(CH_{2})_{n}^{4}-NR^{6}R^{7}, -CH(alquilo de C_{1-2})-NR^{6}R^{7} o -CMe_{2}-NR^{6}R^{7} puede ser: -CH_{2}-NHC(O)R^{17}, -CH_{2}-NMeC(O)R^{17}, -CH(Me)-NHC(O)R^{17}, -CH_{2}-NHS(O)_{2}R^{18}, -CH_{2}-NMeS(O)_{2}R^{18}, -CH(Me)-NHS(O)_{2}R^{18}, NMe_{2} (n^{4} = 0; R^{6} = R^{7} = Me) o -CH_{2}NMe_{2} (n^{4} = 1; R^{6} = R^{7} = Me), o
17
(n^{4} = 1; R^{6} y R^{7} juntos son -(CH_{2})_{2}-N(Me)-(CH_{2})_{2}-), o
18 
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(n^{4} = 1; R^{6} y R^{7} juntos son -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-), o
19
o
20
Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{7}-O-R^{9}, entonces en una realización n^{7} es 1, 2 ó 3 y/o R^{9} es H, alquilo de C_{1-6} o fenilo, o de más preferencia R^{9} es H o alquilo de C_{1-6}. n^{7} es de preferencia 1 ó 2, de más preferencia 1. R^{9} es de preferencia alquilo de C_{1-4} tal como metilo o t-butilo. Por ejemplo, -(CH_{2})_{n}^{7}-O-R^{9} puede ser -CH_{2}-O-^{t}Bu o -CH_{2}-O-Me.
Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{11}-C(O)-NR^{10}R^{11}, -CH(alquilo de C_{1-2})-C(O)-NR^{10}R^{11} (por ejemplo, -CH(Me)-C(O)-NR^{10}R^{11}), -CMe_{2}-C(O)-NR^{10}R^{11}, o cicloalquilo de C_{3-5} (por ejemplo, cicloalquilo de C_{3}) sustituido en el átomo de carbono de unión por -C(O)-NR^{10}R^{11}, entonces: de preferencia es/son independientemente -(CH_{2})_{n}^{11}-C(O)-NR^{10}R^{11}, -CH(alquilo de C_{1-2})-C(O)-NR^{10}R^{11} (por ejemplo, -CH(Me)-C(O)-NR^{10}R^{11}), o -CMe_{2}-C(O)-NR^{10}R^{11}; de más preferencia -(CH_{2})_{n}^{11}-C(O)-NR^{10}R^{11}; todavía de más preferencia -CH_{2}-C(O)-NR^{10}R^{11} o -C(O)-NR^{10}R^{11}.
Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{11}-C(O)-NR^{10}R^{11}, entonces n^{11} es de preferencia 0 ó 1, de más preferencia 1.
De preferencia R^{10} es H o alquilo de C_{1-6} (por ejemplo, alquilo de C_{1-4} o alquilo de C_{1-2} o metilo), o R^{10} y R^{11} juntos son -(CH_{2})_{n}^{8}-X^{6}-(CH_{2})_{n}^{9}-.
De preferencia, R^{10} y R^{11} independientemente son, y de más preferencia R^{11} es:
H; alquilo de C_{1-6}; fluoroalquilo de C_{1-2}; alquilo de C_{2-3} sustituido por uno de OH o -Oalquilo de C_{1-2} distinto del punto de unión; cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo; -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido por un grupo NHMe (de preferencia insustituido); -(CH_{2})_{n}^{17}-Het^{2}; piridinilo enlazado con carbono opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido; bencilo opcionalmente sustituido; o -CH(alquilo de C_{1-2})Ph opcionalmente sustituido.
De más preferencia, R^{10} y R^{11} independientemente son, y todavía de más preferencia R^{11} es: H; alquilo de C_{1-6}; cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo; -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6} (insustituido); -(CH_{2})_{n}^{17}-Het^{2}; piridinilo enlazado con carbono opcionalmente sustituido; fenilo opcionalmente sustituido; bencilo opcionalmente sustituido; o -CH(alquilo de C_{1-2})Ph opcionalmente sustituido (por ejemplo, -CH(Me)Ph opcionalmente sustituido).
De preferencia, en R^{10} y/o R^{11}, el bencilo y el -CH(alquilo de C_{1-2})Ph (por ejemplo, -CH(Me)Ph) están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos sustituyentes que son independientemente: flúor, cloro, alquilo de C_{1-2} (por ejemplo, metilo), fluoroalquilo de C_{1} (por ejemplo, CF_{3}), alcoxi de C_{1-2} (por ejemplo, metoxi), fluoroalcoxi de C_{1} (por ejemplo, CF_{3}O- o CHF_{2}O-), -NR^{10a}R^{10b} (en donde R^{10a} es H o metilo y R^{10b} es H, alquilo de C_{1-2} (por ejemplo, metilo), -C(O)Me o -S(O)_{2}Me), -C(O)-NR^{10c}R^{10d} (en donde R^{10c} y R^{10d} son independientemente H o alquilo de C_{1-2}, por ejemplo H o Me) o -S(O)_{2}-R^{10e} (en donde R^{10e} es alquilo de C_{1-2} (por ejemplo, metilo), NH_{2}, NHMe o NMe_{2}). Se prefiere un sustituyente.
En R^{10} y/o R^{11}, y/o (independientemente) en R^{5}, y/o (independientemente) en R^{15}, y/o (independientemente) en R^{6} y/o R^{7}, y/o (independientemente) en R^{17}, y/o (independientemente) en R^{18}: el piridinilo enlazado con carbono es de preferencia opcionalmente sustituido por un OH (incluyendo cualquier tautómero ceto del mismo), y de más preferencia no está sustituido.
En R^{10} y/o R^{11}, para -(CH_{2})_{n}^{17}-Het^{2}, de preferencia n^{17} es 0 ó 1; y/o de preferencia Het^{2} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, opcionalmente sustituido que contiene un átomo del anillo O o S (de preferencia O) o un grupo del anillo NR^{27}. De preferencia, R^{27} es alquilo de C_{1-2} o -C(O)Me. De preferencia, el anillo Het^{2} está sustituido en un carbono del anillo por uno o dos sustituyentes que son metilo o no está sustituido en un carbono del anillo.
En una realización cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{11}-C(O)-NR^{10}R^{11}, -CH(alquilo de C_{1-2})-C(O)-NR^{10}R^{11} o -CMe_{2}-C(O)-NR^{10}R^{11}, entonces opcionalmente: R^{10} y R^{11} son independientemente H o alquilo de C_{1-6}; o R^{10} y R^{11} juntos son -(CH_{2})_{n}^{8}-X^{6}-(CH_{2})_{n}^{9}- en donde n^{8} y n^{9} son independientemente 2 ó 3 y X^{6} es un enlace, -CH_{2}-, O o NR^{12} en donde R^{12} es H o alquilo de C_{1-2}, y en donde el 
\hbox{anillo formado por NR ^{10} R ^{11}  no está  sustituido
en un carbono del anillo.}
De preferencia R^{10} es H y/u opcionalmente R^{11} es alquilo de C_{1-6} por ejemplo alquilo de C_{1-4} tal como isopropilo. Por ejemplo, -(CH_{2})_{n}-C(O)-NR^{10}R^{11} tal como -C(O)-NR^{10}R^{11} puede ser
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En una realización preferible alternativa, cuando R^{10} y R^{11} juntos son -(CH_{2})_{n}^{8}-X^{6}-(CH_{2})_{n}^{9}-, entonces de preferencia n^{8} es 2 y/o n^{9} es 2. Cuando R^{10} y R^{11} juntos son -(CH_{2})_{n}^{8}-X^{6}-(CH_{2})_{n}^{9}-, que es una característica preferible de la invención, entonces de preferencia X^{6} es un enlace, -CH_{2}-, O o NR^{12} en donde R^{12} es H o alquilo de C_{1-2}, y en donde el anillo formado por NR^{10}R^{11} no está sustituido en un carbono del anillo.
Cuando R^{10} y R^{11} juntos son -(CH_{2})_{n}^{8}-X^{6}-(CH_{2})_{n}^{9}-, es preferible que el anillo formado por NR^{10} y R^{11} no está sustituido en un carbono del anillo o está sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente metilo u oxo (=O).
De más preferencia, NR^{10}R^{11} es: NH_{2}, NHMe, NMe_{2}, NHEt, NH^{i}Pr,
22
23
(En los grupos más preferidos ilustrados anteriormente, y en general en esta memoria descriptiva para un grupo o radical, donde NH o N están subrayados, entonces esto indica el punto de unión).
Todavía de más preferencia, cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{11}-C(O)-NR^{10}R^{11}, -CH(alquilo de C_{1-2})-C(O)-NR^{10}R^{11} o -CMe_{2}-C(O)-NR^{10}R^{11}, o cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el átomo de carbono de unión por -C(O)-NR^{10}R^{11}, entonces de preferencia es/son independientemente -(CH_{2})_{n}^{11}-C(O)-NR^{10}R^{11} (de más preferencia -CH_{2}-C(O)-NR^{10}R^{11} o C(O)-NR^{10}R^{11}) en donde NR^{10}R^{11} es uno de los grupos NR^{10}R^{11} más preferidos ilustrados anteriormente.
El grupo -(CH_{2})_{n}^{11}-C(O)-NR^{10}R^{11} es de preferencia como se define en cualquiera de los Ejemplos 36, 58, 84, 85-90, 95-96, 126-147 ó 148-155. Estos Ejemplos ilustran algunos de los grupos NR^{10}R^{11} preferidos ilustrados anteriormente, y algunos de estos Ejemplos dan referencias de literatura y/o fuentes comerciales para aminas R^{10}R^{11}NH, que pueden utilizarse para preparar los compuestos de Fórmula (I) que contienen el grupo -(CH_{2})_{n}^{11}-C(O)-NR^{10}R^{11} como R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2}.
Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{12}-C(O)-OR^{13}, n es de preferencia 0 ó 1, de más preferencia 1. En una realización preferida cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{12}-C(O)-OR^{13}, R^{13} es H o alquilo de C_{1-6}. Cuando R^{13} es alquilo de C_{1-6}, entonces R^{13} es de preferencia alquilo de C_{1-4} o alquilo de C_{1-3} tal como metilo (por ejemplo, R^{X}, R^{Y} y/o R^{X2} puede ser -CO_{2}Me) o etilo.
Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{13}-C(O)-R^{13a}, n^{13} es de preferencia 0 ó 1, de más preferencia 1. Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{13}-C(O)-R^{13a}, entonces adecuadamente R^{13a} es alquilo de C_{1-6}, fluoroalquilo de C_{1-2}, cicloalquilo de C_{3-6}, -CH_{2}.-cicloalquilo de C_{3-6}, bencilo, o fenilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos de (independientemente)(por ejemplo, uno de) flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2} o fluoroalcoxi de C_{1}). De más preferencia R^{13a} es alquilo de C_{1-6} o alquilo de C_{1-4} o alquilo de C_{1-2}.
Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{14}-Het^{1}, -CH(alquilo de C_{1-2})-Het^{1} (por ejemplo, -CH(Me)-Het^{1}), -CMe_{2}-Het^{1}, o cicloalquilo de C_{3-5} (por ejemplo, cicloalquilo de C_{3}) sustituido en el átomo de carbono de unión por Het^{1}, en donde n^{14} es 0, 1 ó 2, entonces: (a) n^{14} es de preferencia 0 ó 1, y/o (b) -(CH_{2})_{n}^{14}-Het^{1} es más preferido que -CH(Me)-Het^{1} o -CMe_{2}-Het^{1}, o cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el átomo de carbono de unión por Ar.
Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{14}-Het^{1}, -CH(alquilo de C_{1-2})-Het^{1} (por ejemplo, -CH(Me)-Het^{1}), -CMe_{2}-Het^{1}, o cicloalquilo de C_{3-5} (por ejemplo, cicloalquilo de C_{3}) sustituido en el átomo de carbono de unión por Het^{1}, en donde n^{14} es 0, 1 ó 2 y en donde Het^{1} es el anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene un átomo del anillo O o S y/o un grupo del anillo NR^{14}, entonces el anillo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido Het^{1} es de preferencia de 4, 5 ó 6 miembros, de más preferencia de 5 ó 6 miembros. Cuando Het^{1} es de 6 miembros, entonces cualquier átomo del anillo O o S y/o cualquier grupo del anillo NR^{14} independientemente puede estar presente en la posición 2, 3 ó 4 del anillo, de preferencia en la posición 4 del anillo, con respecto al átomo del anillo de unión en Het^{1}. Cuando el anillo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido Het^{1} es de 4 miembros, entonces de preferencia el anillo heterocíclico Het^{1} no está opcionalmente sustituido por oxo
(=O).
Cuando R^{14} y/o a o el sustituyente del anillo opcional es alquilo de C_{1-4}, es adecuadamente alquilo de C_{1-2} tal como metilo. De preferencia, R^{14} es alquilo de C_{1-4} (por ejemplo, alquilo de C_{1-2}), C(O)R^{19} o S(O)_{2}R^{19}. De preferencia, R^{19} es alquilo de C_{1-4} (por ejemplo, metilo o isobutilo), cicloalquilo de C_{3-6} tal como ciclopropilo o ciclohexilo, 2-tienilo, furan-2-ilo, fenilo (insustituido), o bencilo (insustituido); de más preferencia R^{19} es alquilo de C_{1-4} (por ejemplo, metilo o isobutilo).
Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{14}-Het^{1} y n^{14} es 0, y cuando el anillo heterocíclico saturado Het^{1} está opcionalmente sustituido (en una posición distinta de cualquier posición de NR^{14}) por alquilo de C_{1-4}, entonces de preferencia el alquilo de C_{1-4} opcional está sustituido en el átomo de carbono unido directamente al anillo de 5 miembros en la sub-fórmula (i), (ii), (iii), (iv) o (v) de Het.
El anillo heterocíclico Het^{1} es de preferencia opcionalmente sustituido (en una posición o en posiciones distintas de cualquier posición de NR^{14}) por un sustituyente oxo (=O) y/o un sustituyente alquilo de C_{1-4}; de preferencia por un sustituyente oxo (=O). Cualquier sustituyente oxo (=O) es de preferencia sustituido en un carbono del anillo adyacente a (enlazado a) cualquier grupo del anillo NR^{14} presente. De preferencia, en Het^{1}, los sustituyentes oxo (=O) uno o dos están solamente presentes cuando existe un grupo del anillo NR^{14} presente.
Por ejemplo, cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{14}-Het^{1}, -CH(alquilo de C_{1-2})-Het^{1} o -CMe_{2}-Het^{1}, el anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido Het^{1} puede de preferencia ser: tetrahidro-2H-piranilo tal como tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo,
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o un isómero posicional de cualquier de los anteriores en donde el punto de unión [que conecta al -(CH_{2})_{n}^{14}-, -CH(alquilo de C_{1-2})- o -CHMe_{2}- o el resto cicloalquilo de C_{3-5} de unión o conecta al anillo de 5 miembros de la sub-fórmula (i), (ii), (iii), (iv) o (v) en Het] es en un átomo de carbono del anillo diferente de Het^{1}.
Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{10}-Ar, -CH(alquilo de C_{1-2})-Ar (por ejemplo, -CH(Me)-Ar), -CMe_{2}-Ar, o cicloalquilo de C_{3-5} (por ejemplo, cicloalquilo de C_{3}) sustituido en el átomo de carbono de unión por Ar, entonces de preferencia es/son independientemente -(CH_{2})_{n}^{10}-Ar o -CH(Me)-Ar, de preferencia -(CH_{2})_{n}^{10}-Ar tal como -CH_{2}-Ar.
Cuando R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{10}-Ar entonces de preferencia n^{10} es 0 ó 1; de más preferencia n^{10} es 1.
Cuando Ar es fenilo opcionalmente sustituido, de preferencia el fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes (de preferencia uno) son independientemente flúor, cloro, bromo, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2}, fluoroalcoxi de C_{1}, -NR^{11a}R^{11b} (en donde R^{11a} es H o metilo y R^{11b} es H, alquilo de C_{1-2}, -C(O)Me o -S(O)_{2}Me), -C(O)-NR^{11c}R^{11d} (en donde R^{11c} y R^{11d} son independientemente H o metilo), -C(O)-OR^{11e} en donde R^{11e} es H o -S(O)_{2}-R^{11f} (en donde R^{11f} es metilo, NH_{2}, NHMe o NMe_{2}). Cuando Ar es fenilo opcionalmente sustituido, de más preferencia -(CH_{2})_{n}^{10}-Ar puede ser como se define para R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} en cualquiera de los Ejemplos 49-55, 83, 103, 107, 120-125, 179, 181-184, 189 ó 190.
Cuando Ar es fenilo opcionalmente sustituido en dos átomos del anillo Ar adyacente por los dos extremos de una cadena que es: -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{3}-, o -CH=CH-CH=CH-, entonces puede ser por ejemplo naftilo por ejemplo 1-naftilo o 2-naftilo.
Cuando Ar es el anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos (por ejemplo, 1, 2 ó 3 heteroátomos) seleccionados entre O, N o S, entonces Ar puede ser opcionalmente sustituido: furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1,3-tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4- o 1,2,4- o 1,2,5-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4- o 1,2,4-), piridilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,3- o 1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, triazinilo, piridazilo, pirimidinilo, pirazolilo, isotiazolilo (1,2-tiazolilo), o isoxazolilo (1,2-oxazolilo). Cuando Ar es el anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, el anillo es de preferencia opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C_{1-2} independientes o por un grupo OH (incluyendo cualquier tautómero ceto del mismo); de más preferencia el anillo está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C_{1-2} independientes (por ejemplo, metilo); y todavía de más preferencia existe/existen uno o ningún sustituyentes. Cuando Ar es el anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, de preferencia es de 5 miembros.
Cuando Ar es el anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, de más preferencia -(CH_{2})_{n}^{10}-Ar puede ser como se definió para R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y/o R^{Y2} en cualquiera de los Ejemplos 71, 79, 80, 97-100, 104-106, 108, 112-114, 117, 158 ó 186.
Cuando el anillo aromático heterocíclico Ar está sustituido en dos átomos del anillo Ar adyacente por los dos extremos de una cadena que es: -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{3}-, o -CH=CH-CH=CH-, entonces por ejemplo Ar puede ser
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o -(CH_{2})_{n}^{10}-Ar puede ser
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(ver, por ejemplo, el Ejemplo 186). De preferencia, en estos casos -(CH_{2})_{n}^{10}-Ar es -CH_{2}-Ar.
En R^{5}, R^{15}, R^{6}, R^{7}, R^{17}, R^{18}, R^{9}, R^{13}, R^{13a}, y/o R^{19}, independientes entre sí, el fenilo y/o bencilo está/están de preferencia de manera independiente opcionalmente sustituidos por un sustituyente; o de más preferencia el fenilo y/o bencilo está/están sin sustituir. En R^{10} y/o R^{11}, independientes entre sí, el fenilo, bencilo y/o -CH(alquilo de C_{1-2})Ph está/están de preferencia de manera independiente opcionalmente sustituidos por un sustituyente; o de más preferencia el fenilo, bencilo y/o -CH(alquilo de C_{1-2})Ph está/están sin sustituir. En Ar, el fenilo y/o el anillo aromático heterocíclico está/están de preferencia de manera independiente opcionalmente sustituidos por un sustituyente; o de más preferencia el fenilo y/o el anillo aromático heterocíclico está/están sin sustituir. En Het^{1} y/o Het^{2}, independientes entre sí, el anillo heterocíclico saturado está/están de preferencia de manera independiente opcionalmente sustituidos en un carbono del anillo por un sustituyente; o de más preferencia el anillo heterocíclico saturado está/están sin sustituir en un carbono del anillo.
Cuando Het es de la sub-fórmula (v), entonces adecuadamente R^{X2} y/o R^{Y2} independientemente es/son: un átomo de hidrógeno (H), alquilo de C_{1-6} (por ejemplo, alquilo de C_{1-4} tal como metilo), cicloalquilo de C_{3-6}, -C(O)-NR^{10}R^{11}, -C(O)-OR^{13}, o -(CH_{2})_{n}^{10}-Ar; de más preferencia H, alquilo de C_{1-6}, -C(O)-NR^{10}R^{11}, -C(O)-OR^{13}, o -(CH_{2})_{n}^{10}-Ar; todavía de más preferencia H, alquilo de C_{1-6} (por ejemplo, alquilo de C_{1-4} tal como metilo), -C(O)-NR^{10}R^{11}, o -(CH_{2})_{n}^{10}-
Ar. En este caso, es decir, cuando Het es de la sub-fórmula (v), entonces Ar es de preferencia fenilo opcionalmente sustituido y/o n^{10} es de preferencia 0 ó 1.
De preferencia, R^{X1} y/o R^{Y1} independientemente es/son un átomo de hidrógeno (H) o alquilo de C_{1-2}, de más preferencia H o metilo, todavía de más preferencia H.
Adecuadamente, Y^{5} puede ser CH_{2} o CMe_{2}. De más preferencia, Y^{5} es CH_{2}, es decir CR^{Y1}R^{Y2} en donde R^{Y1} = R^{Y2} = un átomo de hidrógeno (H).
X^{5} puede adecuadamente ser CHR^{X2} o CMe_{2}, por ejemplo CHMe, CH-CO_{2}Me o CMe_{2}.
N-Ciclopentil-1-etil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-Ciclopentil-1-etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-Ciclopentil-1-etil-5-(5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-Ciclopentil-1-etil-5-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-Ciclopentil-1-etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-Ciclopentil-1-etil-5-(5-isopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-(5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-Ciclohexil-1-etil-5-(5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-Ciclohexil-1-etil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-(5-Terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-(5-Terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-ciclohexil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-(5-Terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-ciclopentil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-Ciclohexil-1-etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[3-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-{3-[(Dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1-etil-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-(5-Ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-(1-Acetilpiperidin-4-il)-1-etil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[5-(3-metiloxetan-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida,
4-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-metilpirrolidin-2-ona,
1-Etil-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-5-(5-tetrahidro-2H-piran-4-il-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[5-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-[5-(Terc-butoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, o
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo;
o una sal de los mismos, por ejemplo una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
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Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo puede de preferencia ser:
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo,
1-Etil-5-(4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-(n-Propil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[5-(tetrahidrofuran-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[5-(dimetilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-(5-metil-1,2,4-triazol-3-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-(1-Acetilpiperidin-4-il)-1-etil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, o
N-(1-Acetilpiperidin-4-il)-1-etil-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina;
o una sal de los mismos, por ejemplo una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo puede de preferencia ser:
1-Etil-5-[(4R)-4-fenil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[(4S)-4-fenil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[(4S)-4-(fenilmetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[(4R)-4-(fenilmetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[(4S,5R)-5-metil-4-fenil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[(5R)-5-fenil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[(5S)-5-fenil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-(4,4-Dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
Ácido 2-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazol-4-carboxílico,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(1-metiletil)-1,3-oxazol-4-carboxamida,
1-Etil-5-[4-(4-morfolinilcarbonil)-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
trans-4-{[1-Etil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}ciclohexanol,
1-Etil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
4-{[1-Etil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}ciclohexanona,
5-[5-(1,1-Dimetiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-6-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-6-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-(5-Ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-pirrolidinona,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)acetamida,
1-Etil-5-[5-(1-metil-2-piperidinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{5-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
3-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}ciclopentanona,
1-Etil-5-[5-(tetrahidro-3-furanil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
(4S)-4-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1,3-tiazolidin-2-ona,
5-[5-(2,2-Dimetilciclopropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)-N-metilacetamida,
1-Etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[5-(1-metilciclobutil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[5-(3-metil-5-isoxazolil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-[5-(1-Acetil-4-piperidinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, o
1-Etil-5-{3-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina;
o una sal de los mismos, por ejemplo una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable. Para estos compuestos/sales, las estructuras de cada una, como un compuesto, se describen en los Ejemplos 49 a 59, 61, 62, 63 y 65 a 84 en adelante.
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Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo puede de preferencia ser:
2-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-fenilacetamida,
2-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-(1-feniletil)acetamida,
1-Etil-5-{3-[2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
2-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-(fenilmetil)acetamida,
2-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N,N-dimetilacetamida,
N-Etil-2-{5-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}acetamida,
1-Etil-5-{3-[1-(4-morfolinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-[3-(Ciclohexilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{3-[2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{3-[2-(4-metil-1-piperazinil)-2-oxoetil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
\newpage
1-Etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-{5-[(2,4-Dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[5-(2-furanilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[5-(3-isoxazolilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-etil-5-(5-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(1H-tetrazol-1-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[5-(5-isotiazolilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{5-[(3-metil-5-isoxazolil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-(5-{[4-(Dimetilamino)fenil]metil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (1:1),
1-Etil-5-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
2-[1-({5-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)ciclopentil]-N-metilacetamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)ciclopropancarboxamida,
1-Etil-5-{5-[(5-metil-3-isoxazolil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{5-[(5-metil-3-isoxazolil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{5-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-{5-[(3,5-Dimetil-4-isoxazolil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-(1-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}etil)acetamida,
5-{5-[(1-acetil-4-piperidinil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{5-[(4-metilfenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[5-(4-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-[5-(3,4-Dimetilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-[5-(2,4-Dimetilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-{5-[(4-Bromofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(fenilmetil)-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-[(2-metilfenil)metil])-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-[(4-metilfenil)metil])-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-[(3-metilfenil)metil])-1,3-oxazol-4-carboxamida,
N-[(4-Clorofenil)metil]-2-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazol-4-carboxamida,
N-[(2,3-Dimetilfenil)metil]-2-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazol-4-carboxamida,
N-[(3,5-Dimetilfenil)metil]-2-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazol-4-carboxamida,
N-[(3,4-Dimetilfenil)metil]-2-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(1-feniletil)-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-{(1R)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-[(1R)-1-fenilpropil]-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-({4-[(metilsulfonil)amino]fenil}metil)-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-{[4-(metilsulfonil)fenil]metil}-1,3-oxazol-4-carboxamida,
N-(1-Acetil-4-piperidinil)-2-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(tetrahidro-2-furanilmetil)-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-[2-(4-metil-1-piperazinil)etil]-1,3-oxazol-4-carboxamida,
N-[1-(Aminometil)ciclohexil]-2-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-1,3-oxazol-4-carboxamida,
N-(2,6-Dimetilfenil)-2-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazol-4-carboxamida,
N-{[4-(Aminocarbonil)fenil]metil-2-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida,
5-{3-[2-(2,6-Dimetil-4-morfolinil)-2-oxoetil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{3-[2-(4-metil-1-piperidinil)-2-oxoetil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
2-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-[1-metil-2-(metiloxi)etil]acetamida,
5-{3-[2-(3,5-Dimetil-1-piperidinil)-2-oxoetil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{3-[2-(3-metil-1-piperidinil)-2-oxoetil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
2-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-3-piridinilacetamida,
6-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-piperidinona,
1-Etil-5-{5-[(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)acetamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)benzamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-fenilacetamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-metilpropanamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-metilbutanamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)ciclohexancarboxamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-furancarboxamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)metansulfonamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)bencensulfonamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1-fenilmetansulfonamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propansulfonamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1-propansulfonamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)ciclopropansulfonamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-tiofensulfonamida,
1-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-pirrolidinona,
1-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-piperidinona,
5-{3-[(1-Acetil-4-piperidinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-(3-{[1-(3-metilbutanoil)-4-piperidinil]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-(3-{[1-(3-metilsulfonil)-4-piperidinil]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{3-[1-(fenilsulfonil)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[3-(fenilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[3-(1-feniletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-(3-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-(3-{[4-(Dimetilamino)fenil]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-(3-{[3-(Dimetilamino)fenil]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-(3-{[4-(Dimetilamino)fenil]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{3-[(feniloxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-[3-(5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{3-[(4-fenil-1-piperazinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-(5-{[4-(Dimetilamino)fenil]metil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-(5-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, o
5-(3,8-Dioxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-2-il)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina;
o una sal de los mismos, por ejemplo una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable. Las estructuras de cada uno de los compuestos listados anteriormente se describen en los Ejemplos 85 a 191 en adelante.
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De preferencia, el compuesto de fórmula (I) o la sal del mismo es:
1-Etil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (el compuesto del Ejemplo 14),
5-(5-Terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (el compuesto del Ejemplo 17),
1-Etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (el compuesto del Ejemplo 23),
1-Etil-5-[5-(3-metiloxetan-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (el compuesto del Ejemplo 34),
1-Etil-5-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (el compuesto del Ejemplo 35),
1-Etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-[5-tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (el compuesto del Ejemplo 38),
también denominado: 1-Etil-5-[5-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (el compuesto del Ejemplo 39),
1-Etil-5-[5-(tetrahidrofuran-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (el compuesto del Ejemplo 44),
1-Etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (el compuesto del Ejemplo 77), o
1-Etil-5-{3-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (el compuesto del Ejemplo 84);
o una sal de los mismos.
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Un segundo aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IA) o una sal del mismo (en particular, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:
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28 
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en donde:
R^{1} es alquilo de C_{1-4}, fluoroalquilo de C_{1-3} o -(CH_{2})_{2}OH;
R^{2} es un átomo de hidrógeno (H), metilo o fluoroalquilo de C_{1};
R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc):
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29 
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en donde n^{1} y n^{2} son independientemente 1 ó 2; e Y es O, S, SO_{2} o NR^{4}; donde R^{4} es un átomo de hidrógeno (H), alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1-2}, CH_{2}C(O)NH_{2}, C(O)NH_{2}, C(O)-alquilo de C_{1-2} o C(O)-fluoroalquilo de C_{1};
en donde en R^{3} el cicloalquilo opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que son oxo (=O), OH, alcoxi de C_{1}, fluoroalcoxi de C_{1} o alquilo de C_{1-2}; y en donde cualquier sustituyente OH, alcoxi o fluoroalcoxi no está sustituido en el carbono del anillo R^{3} unido (enlazado) al grupo -NH- de fórmula (IA);
y en donde en R^{3} el grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa), (bb) o (cc) está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes que son oxo (=O);
y en donde Het es de sub-fórmula (i), (ii), (iii), (iv) o (v):
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30 
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en donde:
W^{1}, W^{2}, W^{4} y W^{5} son N; y W^{3} es NR^{W};
X^{1}, X^{3} y X^{4} son N o CR^{X}; X^{2} es O, S o NR^{X}; y X^{5} es CR^{X1}R^{X2};
Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son CR^{Y} o N; Y^{4} es O, S o NR^{Y}; e Y^{5} es CR^{Y1}R^{Y2};
Z^{1} y Z^{5} son O, S o NR^{Z}; y Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son N o CR^{Z};
en donde:
R^{W} es un átomo de hidrógeno (H) o alquilo de C_{1-2};
R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y R^{Y2} independientemente son:
un átomo de hidrógeno (H);
alquilo de C_{1-8};
cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-2};
-(CH_{2})_{n}^{2a}-cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido, en el resto -(CH_{2})_{n}^{2a} o en el resto cicloalquilo de C_{3-6}, por un grupo alquilo de C_{1-2}, en donde n^{2a} es 1, 2 ó 3;
-(CH_{2})_{n}^{3}-S(O)_{2}-R^{5} en donde n^{3} es 1 ó 2 y R^{5} es alquilo de C_{1-3} o -NH-alquilo de C_{1-2} o fenilo;
-(CH_{2})_{n}^{4}-NR^{6}R^{7} en donde n^{4} es 0, 1, 2 ó 3, y R^{6} y R^{7} son independientemente H, alquilo de C_{1-6} por ejemplo alquilo de C_{1-4}, cicloalquilo de C_{3-6}, -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6}, -C(O)-alquilo de C_{1-2}, -SO_{2}-alquilo de C_{1-2}, fenilo o bencilo (en donde el fenilo o bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno de flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2} o fluoroalcoxi de C_{1}); o R^{6} y R^{7} juntos son -(CH_{2})_{n}^{5}-X^{5}-(CH_{2})_{n}^{6}- en donde n^{5} y n^{6} son independientemente 2 ó 3 y X^{5} es un enlace, -CH_{2}-, O o NR^{8} en donde R^{8} es H o alquilo de C_{1-2};
-(CH_{2})_{n}^{7}-O-R^{9}; en donde n^{7} es 0, 1, 2 ó 3 y R^{9} es H, alquilo de C_{1-6}; en donde n^{7} es 0 sólo cuando el -(CH_{2})_{n}^{7}-O-R^{9} está enlazado a un átomo de carbono en el anillo Het; y en donde n^{7} no es 0 cuando Het es de sub-fórmula (v) (es decir, n^{7} no es 0 para R^{X2} y para R^{Y2});
-C(O)-NR^{10}R^{11} en donde R^{10} y R^{11} son independientemente H, alquilo de C_{1-6}; cicloalquilo de C_{3-6}, -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6}, fenilo o bencilo (en donde el fenilo o bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno de flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2}, fluoroalcoxi de C_{1})
o R^{10} y R^{11} juntos son -(CH_{2})_{n}^{8}-X^{6}-(CH_{2})_{n}^{9}- en donde n^{8} y n^{9} son independientemente 2 ó 3 y X^{6} es un enlace -CH_{2}-, O o NR^{12} en donde R^{12} es H o alquilo de C_{1-2};
-C(O)-OR^{13} en donde R^{13} es H, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}, -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6}, fenilo o bencilo (en donde el fenilo o bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno de flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2} o fluoroalcoxi de C_{1});
-C(O)-R^{13a} en donde R^{13a} es un átomo de hidrógeno (H), alquilo de C_{1-6}, fluoroalquilo de C_{1-2}, cicloalquilo de C_{3-6}, -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6}, bencilo, o fenilo; en donde el fenilo o bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno de flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2} o fluoroalcoxi de C_{1};
un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene un átomo del anillo O o un grupo del anillo NR^{14} en donde R^{14} es H o alquilo de C_{1-4}, siendo el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido (en una posición o posiciones distintas de cualquier posición NR^{14}) por un sustituyente oxo (=O) y/o un sustituyente alquilo de C_{1-4}; o
-(CH_{2})_{n}^{10}-Ar en donde n^{10} es 0, 1 ó 2, y
(i) Ar es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes que son flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1-2}, alcoxi de C_{1-2}, fluoroalcoxi de C_{1-2}, o ciano; o
(ii) Ar es un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S; y en donde cuando el anillo aromático heterocíclico Ar contiene 2 ó 3 heteroátomos, uno se selecciona entre O, N y S y los heteroátomos restantes son N; y en donde el anillo aromático heterocíclico Ar está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C_{1-4};
R^{X1} y R^{Y1} son independientemente un átomo de hidrógeno (H), alquilo de C_{1-2} o fluoroalquilo de C_{1}; y
R^{Z} es un átomo de hidrógeno (H).
con la condición de que:
cuando R^{3} es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (bb), n^{1} es 1, e Y es NR^{4}, entonces R^{4} no sea alquilo de C_{1-2} o fluoroalquilo de C_{1-2};
cuando R^{3} es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa) e Y es NR^{4}, entonces R^{4} no sea C(O)NH_{2}, C(O)-alquilo de C_{1-2} o C(O)-fluoroalquilo de C_{1};
con la condición de que: cuando R^{3} es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (cc), entonces NHR^{3} sea de sub-fórmula (L), (m) o (m1), en donde el punto de unión -NH- del grupo NHR^{3} con la posición 4 de la pirazolopiridina de fórmula (IA) está subrayado:
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31 
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y con la condición de que:
donde R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido, entonces cualquier sustituyente OH, alcoxi o fluoroalcoxi está en la posición 3, 4 ó 5 del anillo cicloalquilo de R^{3} (en donde, en esta unión, la posición 1 del anillo cicloalquilo de R^{3} se determina como el punto de unión al -NH- en la fórmula (IA)).
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Los Ejemplos 1-6, 9, 10, 13, 14, 17, 18, 19, 23, 24 y 28-48 son ejemplos de compuestos o sales del segundo aspecto de la invención (Fórmula (IA)).
Las características preferidas u opcionales para el compuesto de fórmula (IA) o sal del mismo son las mismas o similares a las características preferidas u opcionales para el compuesto o sal de la fórmula (I), habiéndose realizado con todos los cambios necesarios (por ejemplo, a la fórmula, a los grupos R y/o a los sustituyentes). En general, cada vez que se menciona la fórmula (I) en la presente, luego en las realizaciones alternativas la declaración que menciona la fórmula (I) se aplica a la fórmula (IA), habiéndose realizado todos los cambios necesarios.
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Sales, solvatos, isómeros, formas tautoméricas, pesos moleculares, etc.
Debido a su uso potencial en la medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) son de preferencia farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales de adición de ácido o de base.
Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable puede estar formada por la reacción de un compuesto de fórmula (I) con un ácido adecuado inorgánico u orgánico (tal como el ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspártico, p-toluensulfónico, bencensulfónico, metansulfónico, etansulfónico, naftalensulfónico, tal como 2-naftalensulfónico, o hexanoico), opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un disolvente orgánico, para dar la sal que está normalmente aislada por ejemplo mediante cristalización y filtración. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede ser por ejemplo una sal hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, formiato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluensulfonato, bencensulfonato, metansulfonato, etansulfonato, naftalensulfonato (por ejemplo, 2-naftalensulfonato) o hexanoato. En una realización, la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable puede ser una sal hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, acetato, fumarato, citrato, tartrato, benzoato, p-toluensulfonato, metansulfonato o naftalensulfo-
nato.
Una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable puede estar formada por la reacción de un compuesto de fórmula (I) con una base adecuada inorgánica u orgánica (por ejemplo, trietilamina, etanolamina, trietanolamina, colina, arginina, lisina o histidina), opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un disolvente orgánico, para dar la sal de adición de bases que está normalmente aislada por ejemplo por cristalización y filtración.
Otras sales adecuadas farmacéuticamente aceptables incluyen sales metálicas farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos farmacéuticamente aceptables tales como sales de sodio, potasio o magnesio; en particular sales de metales farmacéuticamente aceptables de una o más porciones de ácido carboxílico que pueden estar presentes en el compuesto de fórmula (I).
Otras sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo oxalatos, pueden utilizarse, por ejemplo en el aislamiento de compuestos de la invención, y están incluidos dentro del alcance de esta invención.
La invención incluye dentro de su alcance todas las formas posibles estequiométricas y no estequiométricas de las sales de los compuestos de fórmula (I).
También se incluyen dentro del alcance de la invención todos los solvatos, hidratos y complejos de compuestos y sales de la invención.
Ciertos grupos, sustituyentes, compuestos o sales incluidos en la presente invención pueden estar presentes como isómeros. La presente invención incluye dentro de su alcance todos los isómeros, incluyendo racematos, enantiómeros y mezclas de los mismos.
Ciertos de los grupos, por ejemplo sistemas del anillo heteroaromático, incluidos en los compuestos de fórmula (I) o sus sales pueden existir en una o más formas tautoméricas. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas tautoméricas, incluyendo sus mezclas. Por ejemplo, cuando Het es de la sub-fórmula (i), Y^{1} es CR^{Y}, y X^{1} es CR^{X} en donde R^{X} es OH, entonces los compuestos de fórmula (I) o sus sales incluyen la forma ceto (K1), la forma enol (E1), y mezclas de los mismos, como se muestra más adelante, a menos que se indique de otra manera; y cuando Het es de la sub-fórmula (i) e Y^{1} es CR^{Y} en donde R^{Y} es OH, entonces los compuestos de fórmula (I) o sus sales incluyen la forma ceto (K2), la forma enol o hidroxi-imina (E2), y mezclas de los mismos, como se muestra más adelante, a menos que se indique de otra manera:
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32 
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Especialmente cuando está destinado para el uso como medicamento oral, el compuesto de fórmula (I) puede opcionalmente tener un peso molecular de 1000 o menos, por ejemplo 800 o menos, en particular 650 o menos o 600 o menos. El peso molecular aquí se refiere a aquel del compuesto de "base libre" no solvatado, es decir excluyendo cualquier peso molecular contribuido por cualesquiera sales de adición, moléculas de disolventes (por ejemplo, agua), etc.
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Rutas del Proceso Sintético
Los siguientes procesos pueden utilizarse para hacer los compuestos de la fórmula (I). Los métodos algunas veces están ilustrados para la circunstancia donde R^{2} es H o Me. Sin embargo, se cree que alguno o todos de estos procesos pueden ser utilizables con modificación apropiada, por ejemplo, de materiales de partida y reactivos, para hacer compuestos de Fórmula (I) en donde R^{2} es fluoroalquilo de C_{1}.
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Proceso A
Los compuestos de fórmula (I) que son compuestos de Fórmula I(ia) (es decir, compuestos de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (ia)) pueden prepararse por la reacción de ciclización de un compuesto de Fórmula II, por ejemplo en presencia de un agente deshidratante tal como oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o un reactivo de Burgess [hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio], y/o de preferencia en un disolvente adecuado (por ejemplo, disolvente orgánico, de preferencia anhidro) tal como acetonitrilo (por ejemplo, para POCl_{3}) o THF y/o DMF (por ejemplo, para el reactivo de Burgess). La reacción puede requerir calentamiento, por ejemplo calentamiento desde aproximadamente 70 a aproximadamente 150ºC o calentamiento desde aproximadamente 70 a aproximadamente 120ºC o calentamiento desde aproximadamente 70 a aproximadamente 90ºC:
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33 
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Para la reacción de ciclización de la Fórmula II a la Fórmula I(ia), las condiciones pueden por ejemplo ser como se describen en (a) Ejemplos 1-3 o 43 (POCl_{3} y acetonitrilo), o (b) en los Ejemplos 32, 34-37, 35 (síntesis alternativa), 38-40, 44, 66 ó 97-125 (reactivo de Burgess, con THF y/o DMF).
Los compuestos de Fórmula II pueden ellos mismos prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula III con un derivado de hidrazina adecuadamente sustituido de fórmula R^{Y}CONHNH_{2}, bajo las condiciones de acoplamiento estándar. Por ejemplo puede utilizarse un reactivo de acoplamiento tal como hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) por ejemplo en presencia de hidroxibenzotriazol (HOBT), por ejemplo en un disolvente adecuado tal como DMF:
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34 
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Cuando el derivado de hidrazina requerido R^{Y}CONHNH_{2} no está fácilmente disponible, los compuestos de Formula II pueden alternativamente prepararse haciendo reaccionar inicialmente un compuesto de Fórmula III con un carbazato ROCONHNH_{2} tal como t-butilcarbazato ^{t}BuOCONHNH_{2} en condiciones de acoplamiento para formar un compuesto de fórmula IV. Por ejemplo, un reactivo de acoplamiento tal como EDC puede utilizarse, por ejemplo en presencia de hidroxibenzotriazol, por ejemplo en un disolvente adecuado tal como DMF:
35
La desprotección con BOC subsiguiente del derivado de hidrazida de ácido resultante (compuesto de Fórmula IV) para producir un derivado de hidrazida de Fórmula V, puede lograrse utilizando un ácido diluido tal como ácido clorhídrico 2 M en un disolvente orgánico tal como dioxano.
El compuesto de Fórmula V puede convertirse al compuesto de Fórmula II (el derivado de hidrazida deseado). Este puede lograrse mediante la reacción del compuesto de Fórmula V con un ácido de fórmula R^{Y}CO_{2}H en condiciones de acoplamiento. Por ejemplo un agente de acoplamiento tal como EDC puede utilizarse por ejemplo en presencia de hidroxibenzotriazol (HOBT), por ejemplo en un disolvente adecuado tal como DMF. Alternativamente, un derivado de ácido activado de fórmula R^{Y}CO-X^{10} donde X es un grupo saliente tal como cloro (cloruro de ácido) o -O-CO-R^{30} o -O-SO_{2}-R^{30} (donde R^{30} puede por ejemplo ser R^{Y} o alquilo o arilo tal como metilo, t-butilo o p-metilfenilo) puede utilizarse para efectuar la formación de una hidrazida de Fórmula II, a través de la reacción con un derivado de hidrazida de Fórmula V.
Los compuestos de Fórmula III pueden prepararse mediante la hidrólisis de un éster de Fórmula VI (por ejemplo, R^{A} puede ser alquilo de C_{1-6} tal como Et), por ejemplo de acuerdo con el método descrito por Yu et al. en J. Med. Chem., 2001, 44, 1025-1027. Este procedimiento de hidrólisis normalmente implica la reacción con una base tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un disolvente tal como etanol o dioxano (por ejemplo, NaOH en EtOH), uno o ambos disolventes de preferencia contienen algo de agua:
36
Los compuestos de Fórmula VI pueden prepararse, por ejemplo de acuerdo con el método descrito por Yu et al. en J. Med. Chem., 2001, 44, 1025-1027, mediante la reacción de un compuesto de Fórmula VII con una amina de Fórmula R^{3}R^{3a}NH. La reacción se lleva a cabo mejor en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente tal como etanol o dioxano (por ejemplo, NEt_{3} en EtOH) y puede requerir calentamiento:
37
Muchas aminas de Fórmula R^{3}R^{3a}NH por ejemplo, aquellas aminas en donde R^{3}R^{3a}N son de las sub-fórmulas (a) hasta (t2), son ya sea disponible en el mercados, o las síntesis para las mismas han sido publicadas y/o descritas en la presente, o pueden prepararse a partir de compuestos disponible en el mercados o sintetizables, por ejemplo, de otras aminas de Fórmula R^{3}R^{3a}NH o derivados de los mismos. Para las aminas R^{3}R^{3a}NH cuyas preparaciones y/o fuentes comerciales específicas se describen en la presente, véase por ejemplo los Intermediarios 21, 21A, 25, 50, 54-57, y 140-163.
Los compuestos de Fórmula VII también se describen en la referencia anterior y pueden prepararse primero mediante la reacción de un compuesto de Fórmula VIII con, por ejemplo, (etoximetilen)malonato de dietilo (R^{2} = H, para producir R^{A} = Et) o 2-(1-etoxietiliden)malonato de dietilo (R^{2} = Me, para producir R^{A} = Et), por ejemplo con calentamiento, seguido por la reacción con oxicloruro de fósforo, nuevamente de preferencia con calentamiento. Ver por ejemplo síntesis del Intermediario 1 y G. Yu et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1025-1027 en adelante, donde R^{2} = H y R^{1} = etilo; y ver la síntesis del Intermediario 58 en adelante donde R^{2} = Me y R^{1} = etilo:
38
Donde, por ejemplo, el aminopirazol deseado de Fórmula VIII no está disponible en el mercado, puede lograrse la preparación de la Fórmula VIII de pirazol, por ejemplo utilizando los métodos descritos por Dorgan et al. en J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1980, 1 (4), 938-42, que implica la reacción de una hidrazina de cianoetilo con un aldehído adecuado R^{1a}CHO en un disolvente tal como etanol, con calentamiento, seguido mediante la reducción, por ejemplo la reducción con sodio en un disolvente tal como t-butanol. R^{1a} debe ser elegido para contener un átomo de carbono menor que R^{1}, por ejemplo R^{1a} = metilo produciría R^{1} = etilo.
39
Alternativamente, por ejemplo donde el aminopirazol deseado de Fórmula VIII no está disponible en el mercado, la preparación del compuesto de Fórmula VI puede lograrse a partir del compuesto de Fórmula VII (por ejemplo, Intermediario 1 en donde R^{1} = etilo), utilizando una versión generalizada del esquema de reacción mostrado en el Ejemplo 43, especialmente aquella parte que se relaciona con la conversión del Intermediario 1 al Intermediario 38. En este método: la 4-cloro-pirazolopiridina de Fórmula VII (por ejemplo, Intermediario 1) se convierte opcionalmente al 4-alcoxi (por ejemplo, alcoxi de C_{1-4} tal como etoxi) pirazolopiridina (por ejemplo, Intermediario 35); El grupo R^{1} se elimina (a por ejemplo el Intermediario 36 en donde R^{1} es H más bien que alquilo), el grupo 4-amino R^{3}R^{3a}N es insertado mediante el desplazamiento del grupo 4-cloro o 4-alcoxi mediante la reacción con R^{3}R^{3a}NH (por ejemplo, para el Intermediario 37); y la pirazolopiridina es alquilada en N-1 haciéndola reaccionar con R^{1}-X^{40} donde X^{40} es un grupo que se desplaza por el nitrógeno N-1 de la pirazolopiridina para re-insertar el grupo R^{1} deseable (por ejemplo, síntesis del Intermediario 38). X^{40} puede por ejemplo ser un halógeno, por ejemplo Cl, Br o I; o X^{40} puede ser -O-SO_{2}-R^{40} donde R^{40} es alquilo de C_{1-4}, fluoroalquilo de C_{1-2}, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de C_{1-2}.
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Proceso B
Los compuestos de fórmula (I) que son compuestos de Fórmula I(ia) (es decir, compuestos de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (ia)) pueden prepararse alternativamente mediante la reacción de un compuesto de Fórmula IX con una amina de fórmula R^{3}R^{3a}NH, de preferencia en un disolvente (por ejemplo, disolvente orgánico) tal como etanol o acetonitrilo, y/o de preferencia en presencia de una base tal como DIPEA. Puede requerirse calentamiento para efectuar la conversión:
40
Para la reacción de un compuesto de Fórmula IX con una amina de fórmula R^{3}R^{3a}NH para preparar el compuesto de Fórmula I(ia), las condiciones de reacción, por ejemplo disolventes, proporciones en moles, temperaturas y/o tiempos de reacción, pueden opcionalmente ser como se describió en los Ejemplos 9, 10-11 y/o 12-27.
La reacción de Fórmula IX con R^{3}R^{3a}NH para dar la Fórmula I(ia) puede generalizarse para cualquier compuesto de Fórmula (I), que contenga cualquier grupo Het como se define en la presente, partiendo de un compuesto de Fórmula IXa:
41
Los compuestos de Fórmula IX pueden ellos mismos prepararse mediante ciclización de un compuesto de Fórmula X, de preferencia en presencia de un agente de deshidratación tal como oxicloruro de fósforo o un reactivo de Burgess [hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio], en un disolvente adecuado (por ejemplo, disolvente orgánico, de preferencia anhidro) tal como acetonitrilo (por ejemplo, para POCl_{3}) o THF y/o DMF (por ejemplo, para un reactivo de Burgess). La reacción puede requerir calentamiento, por ejemplo calentamiento desde aproximadamente 70 a aproximadamente 150ºC o calentamiento desde aproximadamente 70 a aproximadamente 120ºC o calentamiento desde aproximadamente 70 a aproximadamente 90ºC:
42
Los compuestos de Fórmula X pueden prepararse mediante la activación inicial de un ácido de Fórmula XI, por ejemplo con un reactivo de acoplamiento amida tal como EDC/HOBT o con cloruro de tionilo, seguido por la reacción del intermediario activado formado de esta forma con una hidrazida de ácido de Fórmula R^{Y}CONHNH_{2}:
43
Ejemplos de reacciones del compuesto de Fórmula XI con Fórmula X y del compuesto de Fórmula X con Fórmula IX están presentes en los Intermediarios 12 a 15.
Pueden prepararse ácidos de Fórmula XI ellos mismos mediante hidrólisis de un éster de Fórmula VII (por ejemplo, en el Proceso A) utilizando una base tal como hidróxido de potasio en un disolvente tal como dioxano acuoso (dioxano/agua):
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44 
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Proceso C
Los compuestos de Fórmula XII (es decir, compuestos de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (ib)) pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de Fórmula II con un reactivo capaz de insertar azufre, tal como el reactivo de Lawesson, normalmente en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo. La reacción puede requerir calentamiento:
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45 
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Las condiciones de reacción, por ejemplo disolventes, proporciones en moles, temperaturas y/o tiempos de reacción, pueden opcionalmente ser como se describe en los Ejemplos 4, 5 ó 6.
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Proceso D
Los compuestos de Fórmula XIII [que son compuestos de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (ic)] pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de Fórmula VI (R^{A} puede ser alquilo de C_{1-6} tal como Et) con una amidoxima de fórmula R^{X}C(=NOH)NH_{2}, de preferencia en presencia de una base tal como etóxido de sodio y/o de preferencia en un disolvente adecuado (por ejemplo, disolvente anhidro y/u orgánico) tal como etanol, y de preferencia en presencia de tamices moleculares (por ejemplo, tamices moleculares en polvo y/o de 4 Ángstrom) o bajo otras condiciones efectivas para eliminar el agua. La mezcla de reacción puede opcionalmente calentarse, por ejemplo a reflujo:
46
Las condiciones de reacción, por ejemplo disolventes, proporciones en moles, temperaturas y/o tiempos de reacción, pueden opcionalmente ser como se describe en los Ejemplos 7 y Ejemplos 28-29, 30, 31, 48, 82-84, 92, 93 y/o 178-187.
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Proceso E
Los compuestos de Fórmula XIV (que son compuestos de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (if)) pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de Fórmula XV con un acetimidato adecuado R^{X}-C(=NH)OR^{E}, donde R^{E} es alquilo de C_{1-6} por ejemplo metilo, (tal como acetimidato de metilo (R^{X} = Me)), de preferencia en presencia de una base (tal como trietilamina o etóxido de sodio) y/o en un disolvente adecuado (por ejemplo, disolvente anhidro y/u orgánico) tal como etanol:
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Los compuestos de Fórmula XV pueden prepararse ellos mismos mediante la reacción de un compuesto de Fórmula III con un derivado de hidrazina adecuadamente sustituido de Fórmula R^{Z}NHNH_{2}, en condiciones de acoplamiento. Por ejemplo un agente de acoplamiento tal como EDC puede utilizarse, por ejemplo en presencia de hidroxibenzotriazol (HOBT), en un disolvente adecuado tal como DMF:
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Proceso F
Para hacer un compuesto de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (id) (1,3-oxazol-2-ilo opcionalmente sustituido), pueden utilizarse métodos conocidos por una persona experta.
Por ejemplo, el compuesto de ácido 5-carboxílico de Fórmula III puede convertirse directamente o indirectamente a un compuesto de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (id)(es decir, a una 1,3-oxazol-2-il)-pirazolopiridina opcionalmente sustituida). Alternativamente o adicionalmente, un compuesto de fórmula (I), en donde Het es de la sub-fórmula (va) en donde R^{X1} y R^{Y1} son H y R^{X1} es R^{X} y R^{Y1} es R^{Y} [es decir, la correspondiente 5-(4,5-dihidro-1-1,3-oxazol-2-il)-pirazolopiridina opcionalmente sustituida], puede deshidrogenarse a un compuesto de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (id); por ejemplo por el método mostrado en el Ejemplo 41 (DBU, CCl_{4}, CH_{3}CN, Piridina) o una modificación de este método o por un método análogo por ejemplo utilizando un agente de
oxidación.
La deshidrogenación (oxidación) del compuesto 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo de fórmula (I) (en donde Het es de la sub-fórmula (va) en donde R^{X1} y R^{Y1} son H y R^{X1} es R^{X} y R^{Y1} es R^{Y}) al correspondiente compuesto 1,3-oxazol-2-ilo de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (id) puede llevarse a cabo utilizando reactivos y condiciones conocidos para el hombre experto (ver, por ejemplo, las siguientes revistas: T.G. Gant et al., Tetrahedron, 1994, 50(8), 2297-2360; M. Reuman et al., Tetrahedron, 1985, 41(5), 837-860; y referencias citadas en la presente). Para este reacción de deshidrogenación, de preferencia se utiliza un agente de oxidación tal como peróxido de níquel, dióxido de manganeso (MnO_{2}), o 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ).
Un compuesto de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (va) puede prepararse mediante ciclización de un compuesto de Fórmula XXVIII, por ejemplo en presencia de un reactivo de Burgess y/o de preferencia en un disolvente adecuado (por ejemplo, disolvente orgánico, de preferencia anhidro) tal como THF.
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El compuesto de Fórmula XXVIII puede prepararse a partir del compuesto de Fórmula III mediante la reacción con el compuesto de Fórmula XXIX en condiciones de acoplamiento (por ejemplo, EDC con o sin HOBT), opcionalmente en presencia de una base tal como Et_{3}N, y de preferencia en un disolvente adecuado tal como DMF.
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Proceso G
Pueden prepararse compuestos de la invención de Fórmula XVI (1,2,4-oxadiazoles), que son compuestos de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (ic) y R^{X} es -CH_{2}C(O)NR^{10}R^{11}, mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula XVII con una amina de la Fórmula R^{10}R^{11}NH, en condiciones de acoplamiento. Pueden utilizarse condiciones de acoplamiento estándar conocidas por la persona experta. Por ejemplo un agente de acoplamiento tal como TBTU puede utilizarse, de preferencia en presencia de hidroxibenzotriazol. Sin embargo, es más preferible que el agente de acoplamiento sea cloruro de oxalilo, que en la reacción forma el cloruro de ácido correspondiente a partir del ácido carboxílico del compuesto de Fórmula XVII; en esta realización, es preferible que el cloruro de ácido no sea aislado, es decir el disolvente en el cual está formado de preferencia no se elimina a un grado sustancial. De preferencia, cualquiera del agente de acoplamiento/condiciones de acoplamiento, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, y/o en un disolvente adecuado (por ejemplo, disolvente orgánico, de preferencia anhidro) tal como DMF y/o diclorometano.
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Las condiciones de reacción para la Fórmula XVII a la reacción de la Fórmula XVI, por ejemplo disolventes, proporciones en moles, temperaturas y/o tiempos de reacción, pueden opcionalmente ser como se describen en los Ejemplos 85-90, 95-96 y/o 148-155.
Los compuestos de Fórmula XVII pueden ellos mismos prepararse mediante la reacción de un compuesto de Fórmula XVIII (R^{G} es de preferencia ^{t}Bu) con un agente de hidrolizante (por ejemplo, un ácido tal como ácido trifluoroacético) en un disolvente tal como diclorometano:
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Los compuestos de Fórmula XVIII pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de Fórmula VI (R^{A} = H) con una amidoxima de fórmula R^{G}OC(=O)CH_{2}C(=NOH)NH_{2} y un agente de acoplamiento, por ejemplo TBTU, de preferencia en presencia de hidroxibenzotriazol, de preferencia en presencia de una base tal como diisopropiletilamina y/o en un disolvente adecuado tal como DMF, seguido por la reacción con 1,1'-carbonildiimidazol:
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Proceso H
Los compuestos de Fórmula XIX, que son compuestos de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (ic) y R^{X} es -CH_{2}-NR^{6}R^{7} en donde R^{7} es C(O)R^{17}, puede prepararse a partir de los compuestos de Fórmula XX. Por ejemplo, esta puede ser mediante la reacción del compuesto de Fórmula XX con un ácido carboxílico R^{17}COOH en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo TBTU, de preferencia con hidroxibenzotriazol, y de preferencia en presencia de una base tal como diisopropiletilamina en un disolvente adecuado tal como DMF. Alternativamente o adicionalmente, el compuesto de Fórmula XX puede hacerse reaccionar con un derivado activado de el resto de ácido carboxílico de R^{17}COOH (por ejemplo, mediante la reacción con un cloruro de ácido R^{17}C(O)Cl), de preferencia en presencia de una base tal como diisopropiletilamina y/o en un disolvente adecuado (por ejemplo, orgánico) tal como diclorometano y/o cloroformo.
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Las condiciones de reacción para la reacción de la Fórmula XX a la Fórmula XIX, por ejemplo disolventes, proporciones en moles, temperaturas y/o tiempos de reacción, pueden opcionalmente ser como se describen en cualquiera de los Ejemplos 159-165.
Los compuestos de Fórmula XX, que son compuestos de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (ic) y R^{X} es -CH_{2}-NR^{6}R^{7} en donde R^{7} es H, pueden prepararse mediante los compuestos de desprotección de Fórmula XXI en donde R^{H} es bencilo o alquilo de C_{1-6} tal como ^{t}Bu, por ejemplo mediante la reacción con un ácido tal como ácido trifluoroacético (por ejemplo, R^{H} es alquilo de C_{1-6} tal como ^{t}Bu) o mediante hidrogenación (por ejemplo, R^{H} es bencilo), de preferencia en un disolvente adecuado tal como diclorometano:
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Los compuestos de Fórmula XXI pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de Fórmula VI (pero en donde R^{A} es OH) con una amidoxima de fórmula R^{H}OC(=O)N(R^{6})CH_{2}C(=NOH)NH_{2} y un agente de acoplamiento, por ejemplo TBTU, de preferencia en presencia de hidroxibenzotriazol, y de preferencia en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, y/o de preferencia en un disolvente adecuado tal como DMF, seguido por la reacción con una base tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno:
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Proceso I
Los compuestos de Fórmula XXII, que son compuestos de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (ic) y R^{X} es -CH_{2}-NR^{6}R^{7} en donde R^{7} es -S(O)_{2}R^{18}, pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula XX mediante la reacción con un cloruro de sulfonilo R^{18}S(O)_{2}Cl, de preferencia en presencia de una base tal como trietilamina y/o piridina, y/o de preferencia en un disolvente adecuado (por ejemplo, orgánico) tal como diclorometano y/o cloro-
formo:
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Las condiciones de reacción, por ejemplo, disolventes, proporciones en moles, temperaturas y/o tiempos de reacción, pueden opcionalmente ser como se describen en cualquiera de los Ejemplos 166-172.
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Proceso J
Los compuestos de Fórmula XXIII son compuestos de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (ic) y R^{X} es -CH_{2}-NR^{6}R^{7}, en donde R^{6} y R^{7} juntos son -(CH_{2})_{n}^{5}-X^{5}-(CH_{2})_{n}^{6}- en donde n^{5} y n^{6} son independientemente 2 ó 3, y en donde el anillo formado por NR^{6}R^{7} está sustituido por un sustituyente oxo (=O) en un átomo de carbono dentro de (CH_{2})_{n}^{6} cuyo átomo de carbono está enlazado al nitrógeno.
Los compuestos de Fórmula XXIII pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto del tipo de Fórmula XX en donde R^{6} = H con cloruros de ácido del tipo X^{J}-(CH_{2})_{n}^{5}-X^{5}-(CH_{2})_{(n}^{6}_{-1)}-COCl, donde X^{J} es un grupo saliente, de preferencia en presencia de una base tal como trietilamina y/o de preferencia en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano o tetrahidrofurano, de preferencia seguido mediante el tratamiento con una base tal como hidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como DMF. El grupo saliente X^{J} puede por ejemplo ser un átomo de halógeno tal como Cl, Br o I; o X^{J} puede por ejemplo ser -O-SO_{2}-R^{J} donde R^{J} es alquilo de C_{1-4}, fluoroalquilo de C_{1-2}, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de C_{1-2} por ejemplo 4-metilfenilo.
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Para ejemplos de condiciones de reacción para la reacción de la Fórmula XX a la Fórmula XXIII, ver por ejemplo Intermediarios 119 y/o 120 y/o Ejemplos 173 y/o 174 subsiguientes.
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Proceso K
Los compuestos del tipo Fórmula XXIV, que son compuestos de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (iia), pueden prepararse a partir de compuestos del tipo Fórmula XXV mediante la reacción con R^{Y}C(O)X^{K} donde X^{K} es un grupo saliente, de preferencia en un disolvente tal como ácido acético, piridina, diglima y/o diclorometano. X^{K} puede por ejemplo ser cloro; o R^{Y}C(O)X^{K} puede ser un anhídrido tal como [R^{Y}(C=O)]_{2}O; o R^{Y}C(O)X^{K} puede ser un derivado de ácido carboxílico activo preparado a partir de la reacción de R^{Y}C(O)OH con un reactivo de acoplamiento tal como EDC o TBTU con o sin la presencia de HOBT.
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Para la reacción de la Fórmula XXV a la Fórmula XXIV, las condiciones de reacción pueden por ejemplo ser como se describen en los Ejemplos 188, 189 y/o 190.
Compuestos del tipo Fórmula XXV pueden prepararse a partir de compuestos del tipo Fórmula XXVI mediante la reacción con hidroxilamina o una sal de hidroxilamina, de preferencia en presencia de una base tal como carbonato de potasio, alcóxido de sodio o una amina terciaria, y/o de preferencia en un disolvente adecuado tal como etanol o metanol:
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Compuestos del tipo Fórmula XXVI pueden ellos mismos prepararse a partir de compuestos de Fórmula XXVII mediante la reacción con un agente deshidratante tal como el Reactivo de Burgess, de preferencia en un disolvente, por ejemplo tetrahidrofurano:
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Compuestos del tipo Fórmula XXVII pueden prepararse a partir de compuestos de ácido carboxílico de Fórmula III, por ejemplo mediante la reacción con cloruro de tionilo seguido por amoniaco en un disolvente adecuado tal como dioxano:
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Proceso L
Conversión de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en un compuesto diferente de fórmula (I) o una sal del mismo
Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo puede convertirse en otro compuesto de fórmula (I) o sal del mismo. Esta conversión de preferencia comprende o es uno o más de los procesos L1 a L10 siguientes:
L1.
Un proceso de oxidación. Por ejemplo, el proceso de oxidación puede comprender o ser oxidación de un alcohol a una cetona (por ejemplo, utilizando un reactivo de Jones) u oxidación de un alcohol o una cetona a un ácido carboxílico.
L2.
Un proceso de reducción, por ejemplo la reducción de una cetona o un ácido carboxílico a un alcohol.
L3.
Acilación, por ejemplo acilación de una amina o de un grupo hidroxi.
L4.
Alquilación, por ejemplo alquilación de una amina o de un grupo hidroxi.
L5.
Hidrólisis, por ejemplo hidrólisis de un éster a la sal o ácido carboxílico correspondiente del mismo, por ejemplo en presencia de una base (por ejemplo, hidróxido de metal alcalino, de preferencia también en presencia de agua) o en presencia de ácido (por ejemplo, HCl acuoso, o HCl en un disolvente orgánico anhidro tal como dioxano).
La hidrólisis puede por ejemplo ser hidrólisis de un compuesto éster, en donde R^{X}, R^{X2}, R^{Y} o R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{12}-C(O)-OR^{13} en donde R^{13} no es un átomo de hidrógeno (H), al ácido carboxílico correspondiente en donde R^{13} es un átomo de hidrógeno (H). Ver por ejemplo el Ejemplo 57 y el Intermediario 83.
La hidrólisis puede por ejemplo ser hidrólisis de un compuesto éster, en donde R^{3} está sustituido por-C(O)OR^{23} en donde R^{23} es alquilo de C_{1-2} (por ejemplo, NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} es de la sub-fórmula (p8)), que es
62
a la sal o ácido carboxílico correspondiente del mismo en donde R^{23} es H (por ejemplo, NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} es de la sub-fórmula (p7)).
L6.
Desprotección, por ejemplo desprotección (por ejemplo, desacilación o eliminación de t-butiloxicarbonilo (BOC) o eliminación de benciloxicarbonilo) de un grupo amina.
L7.
Formación de un éster o amida, por ejemplo a partir del correspondiente ácido carboxílico y/o derivado activado del ácido carboxílico (por ejemplo, cloruro de ácido o anhídrido de ácido o ácido carboxílico activado por un agente de acoplamiento).
La formación de amida puede ser la formación de un compuesto amida, en donde uno o más de R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{11}-C(O)-NR^{10}R^{11}, -CH(alquilo de C_{1-2})-C(O)-NR^{10}R^{11}, -CMe_{2}-C(O)-NR^{10}R^{11} o cicloalquilo sustituido por -C(O)-NR^{10}R^{11}, a partir del correspondiente ácido carboxílico y/o un derivado activado del ácido carboxílico. Para los ejemplos de esta formación de amida, ver Ejemplos 58-59 y/o 126-147 para Het = sub-fórmula (id), y/o Proceso G en la presente para Het = sub-fórmula (ic) (por ejemplo, Ejemplos 85-90, 95-96 y/o 148-155).
La formación de amida puede alternativamente ser la formación de un compuesto amida, en donde uno o más de R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y R^{Y2} es -(CH_{2})_{n}^{4}-NR^{6}R^{7}, -CH(alquilo de C_{1-2})-NR^{6}R^{7}, -CMe_{2}-NR^{6}R^{7} o cicloalquilo sustituido por -NR^{6}R^{7}, en donde R^{6} es C(O)R^{17}, a partir del correspondiente ácido carboxílico y/o un derivado activado del ácido carboxílico. Para un ejemplo donde Het es de la sub-fórmula (ic) ver el Proceso H y/o Ejemplos 159-165.
L8.
La conversión de una cetona a la oxima o éter de oxima correspondiente. Esta puede por ejemplo incluir la conversión de un sustituyente oxo (=O) dentro de R^{3}, por ejemplo dentro de NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} de la sub-fórmula (o) a un sustituyente hidroxiimino (=N-OH) o (alcoxi de C_{1-4})imino (=N-OR^{26}) dentro de R^{3}, por ejemplo dentro de NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} de la sub-fórmula (o2), (o3), (o4) o (o5). Esta conversión puede llevarse a cabo en el caso de que una oxima (hidroxiimino, =N-OH) haciendo reaccionar hidroxilamina o una sal de la misma (por ejemplo, hidrocloruro de hidroxilamina) con la cetona, o en el caso de un éter de oxima (alcoxi de C_{1-4})imino, =N-OR^{26}) haciendo reaccionar alcoxilamina de C_{1-4} o una sal de la misma (por ejemplo, sal hidrocloruro) con la cetona. La reacción de preferencia se lleva a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio anhidro o diisopropiletilamina y/o en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo. La mezcla puede calentare por ejemplo a reflujo.
L9.
Sulfonilación, por ejemplo formación de sulfonamida mediante la reacción de una amina con un haluro de sulfonilo por ejemplo cloruro de sulfonilo (por ejemplo, ver también el Proceso I).
y/o
L10.
Reordenamiento de Beckmann de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I). De preferencia, este utiliza cloruro cianúrico (2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina) junto con una formamida tal como DMF, por ejemplo a temperatura ambiente (ver L.D. Luca, J. Org. Chem., 2002, 67, 6272-6274). El reordenamiento de Beckmann puede por ejemplo comprender la conversión de un compuesto (hidroxiimino)cicloalquilo de fórmula (I), por ejemplo en donde NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} es de la sub-fórmula (o2)
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en un compuesto lactama expandido en el anillo del átomo simple de fórmula (I), por ejemplo en donde NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} es de la sub-fórmula (m3)
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La presente invención por lo tanto también proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, que comprende:
(a) ciclización de un compuesto de fórmula II a un compuesto de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (ia) (es decir: a un compuesto de Fórmula I(ia), es decir a un derivado de 1,3,4-oxadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 del sistema de anillo pirazolopiridina), por ejemplo en presencia de un agente deshidratante tal como oxicloruro de fósforo o reactivo de Burgess, o
(b) reacción de un compuesto de fórmula IXa con una amina de fórmula R^{3}R^{3a}NH para formar un compuesto de fórmula (I), de preferencia en un disolvente (por ejemplo, disolvente orgánico) y/o de preferencia en presencia de una base, o
(c) ciclización de un compuesto de fórmula II a un compuesto de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (ib) (es decir, a un compuesto de Formula XII, es decir a un derivado de 1,3,4-tiadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 del sistema de anillo pirazolopiridina), por ejemplo en presencia de un agente capaz de introducir azufre tal como el reactivo de Lawesson, o
(d) reacción de un compuesto de fórmula VI, en donde R^{A} es alquilo de C_{1-6} tal como Et, con una amidoxima de fórmula R^{X}C(=NOH)NH_{2} o una sal del mismo, de preferencia en presencia de una base tal como etóxido de sodio y/o de preferencia en un disolvente adecuado (por ejemplo, disolvente anhidro y/u orgánico) tal como etanol; o
(e) reacción de un compuesto de fórmula XV con un acetimidato R^{X}-C(=NH)OR^{E}, donde R^{E} es alquilo de C_{1-6}, para preparar un compuesto de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (if) (es decir, a un compuesto de Fórmula XIV, es decir a un derivado de 1,2,4-triazol-3-ilo o 5-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 del sistema de anillo pirazolopiridina), de preferencia en presencia de una base (tal como trietilamina o etóxido de sodio) y/o en un disolvente adecuado (por ejemplo, disolvente anhidro y/u orgánico) tal como etanol; o
(f)(i) convertir directamente o indirectamente un compuesto de Fórmula III a un compuesto de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (id); y/o (f)(ii) deshidrogenar un compuesto de fórmula (I), en donde Het es de la sub-fórmula (va) en donde R^{X1} y R^{Y1} son H y R^{X1} es R^{X} y R^{Y1} es R^{Y}, a un compuesto de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (id); o
(f)(iii) ciclización de un compuesto de Fórmula XXVIII, por ejemplo en presencia de un reactivo de Burgess y/o de preferencia en un disolvente adecuado, para preparar un compuesto de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (va); o
(g) reacción de un compuesto de la Fórmula XVII con una amina de Fórmula R^{10}R^{11}NH en condiciones de acoplamiento, para preparar un compuesto de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (ic) y R^{X} es -CH_{2}C(O)NR^{10}R^{11} (es decir, para preparar un compuesto de Fórmula XVI), la reacción de preferencia se lleva a cabo en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, y/o de preferencia en un disolvente adecuado (por ejemplo, disolvente orgánico, de preferencia anhidro) tal como DMF y/o diclorometano, y/o de preferencia en presencia de cloruro de oxalilo; o
(h) conversión de un compuesto de Fórmula XX a un compuesto de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (ic) y R^{X} es -CH_{2}-NR^{6}R^{7} en donde R^{7} es C(O)R^{17} (es decir, a un compuesto de Fórmula XIX), de preferencia ya sea por reacción del compuesto de Fórmula XX con un ácido carboxílico R^{17}COOH en presencia de un agente de acoplamiento, y/o mediante la reacción del compuesto de Fórmula XX con un derivado activado de el resto de ácido carboxílico de R^{17}COOH (por ejemplo, R^{17}C(O)Cl), de preferencia en presencia de una base y/o un disolvente adecuado; o
(i) reacción de un compuesto de Fórmula XX con un cloruro de sulfonilo R^{18}S(O)_{2}Cl para preparar un compuesto de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (ic) y R^{X} es -CH_{2}-NR^{6}R^{7} en donde R^{7} es -S(O)_{2}R^{18} (es decir, para preparar un compuesto de Fórmula XXII), de preferencia en presencia de una base tal como trietilamina y/o piridina, y/o de preferencia en un disolvente adecuado tal como diclorometano y/o cloroformo; o
(j) reacción de un compuesto de Fórmula XX en donde R^{6} = H con un cloruro de ácido de fórmula X^{J}-(CH_{2})_{n}^{5}-X^{5}-(CH_{2})_{(n}^{6}_{-1)}-COCl, donde X^{J} es un grupo saliente (X^{J} de preferencia es un átomo de halógeno o -O-SO_{2}-R^{J} donde R^{J} es alquilo de C_{1-4}, fluoroalquilo de C_{1-2}, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de C_{1-2}), para preparar un compuesto de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (ic) y R^{X} es -CH_{2}-NR^{6}R^{7}, en donde R^{6} y R^{7} juntos son -(CH_{2})_{n}^{5}-X^{5}-(CH_{2})_{n}^{6}- en donde n^{5} y n^{6} son independientemente 2 ó 3, y en donde el anillo formado por NR^{6}R^{7} está sustituido por un sustituyente oxo (=O) en un átomo de carbono dentro de (CH_{2})_{n}^{6} cuyo átomo de carbono está enlazado al nitrógeno (es decir, para preparar un compuesto de fórmula XXIII); la reacción de preferencia está en presencia de una base y/o en un disolvente adecuado, y/o de preferencia es seguido por el tratamiento con una base; o
(k) reacción de un compuesto de Fórmula XXV con R^{Y}C(O)X^{K} donde X^{K} es un grupo saliente, para preparar un compuesto de fórmula (I) en donde Het es de la sub-fórmula (iia) (es decir, para preparar un compuesto de Fórmula XXIV); o
(L) conversión de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en un compuesto diferente de fórmula (I) o una sal del mismo;
y convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (I) en una sal; por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable.
Los procesos de formación de sal pueden opcionalmente ser como se describieron en otra parte en la presente.
Las características preferidas de los métodos (a), (b), (c), (d), (e), (f)(i), (f)(ii), (f)(iii), (g), (h), (i), (j), (k) y (L), independientemente entre sí, son de preferencia como se describieron anteriormente para los Procesos A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K y L estando con todos los cambios necesarios hechos. Por ejemplo, el proceso de conversión (L) de preferencia comprende o es uno o más de los procesos L1 a L10 descritos en la presente, por ejemplo, anteriormente en la presente.
En cualquiera de los métodos que implica la reacción de un ácido carboxílico y/o un derivado de ácido carboxílico activado con una amina para formar una amida, el derivado de ácido carboxílico activado de preferencia comprende un grupo -C(O)X^{11} en lugar del COOH, en donde X^{11} es un grupo saliente sustituible por una amina. Por ejemplo X^{11} puede ser Cl (en donde el derivado activado = el cloruro de ácido) o -OC(O)R (en donde el derivado activado = un anhídrido). Alternativamente, el derivado de ácido carboxílico activado puede ser un éster activado en donde el grupo saliente X^{11} es
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El último derivado de ácido carboxílico activado puede formarse a partir del ácido carboxílico (X^{11} = OH) ya sea:
(a) mediante la reacción del ácido carboxílico con una carbodiimida tal como EDC, que es 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida y es también 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, o una sal de la misma, por ejemplo sal hidrocloruro, de preferencia seguido por la reacción del producto resultante con 1-hidroxibenzotriazol (HOBT); la reacción (a) normalmente se lleva a cabo en presencia de un disolvente (de preferencia anhidro) tal como dimetilformamida (DMF) o acetonitrilo y/o de preferencia bajo condiciones anhidras y/o normalmente a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 a aproximadamente 25ºC); o
(b) mediante la reacción con tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), de preferencia en presencia de una base tal como diisopropiletilamina (^{i}Pr_{2}NEt = DIPEA), y normalmente en presencia de un disolvente tal como dimetilformamida (DMF) o acetonitrilo y/o de preferencia bajo condiciones anhidras y/o normalmente a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 a aproximadamente 25ºC).
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La presente invención también proporciona: (m) un método para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) que comprende la conversión del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo a la sal deseada farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, preparado por un método como se define en la presente.
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Usos médicos
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como una sustancia terapéutica activa en un mamífero tal como un ser humano. El compuesto o sal pueden ser para uso en el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las enfermedades/afecciones descritas en la presente (por ejemplo, para uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad inflamatoria y/o alérgica en un mamífero) y/o para uso como un inhibidor de la fosfodiesterasa por ejemplo para uso como un inhibidor de fosfodiesterasa 4 (PDE4). "Terapia" puede incluir tratamiento y/o profilaxis.
También proporcionado es el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento (por ejemplo, composición farmacéutica) para el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las enfermedades/afecciones descritas en la presente en un mamífero tal como un ser humano, por ejemplo para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad inflamatoria y/o alérgica en un mamífero tal como un ser humano.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse opcionalmente en un método de tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las enfermedades/afecciones descritas en la presente en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que necesita del mismo, por ejemplo un método de tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad inflamatoria y/o alérgica en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que necesita del mismo, cuyo método comprende administrar al mamífero (por ejemplo, un ser humano) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los inhibidores de fosfodiesterasa 4 se consideran útiles en el tratamiento y/o profilaxis de una variedad de enfermedades/afecciones, especialmente enfermedades inflamatorias y/o alérgicas, en mamíferos tales como seres humanos, por ejemplo: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (por ejemplo, bronquitis crónica y/o enfisema), dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, granuloma eosinófilo, psoriasis, artritis reumatoide, choque séptico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión del miocardio y cerebro, glomerulonefritis crónica, choque endotóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, esclerosis múltiple, deterioro cognitivo (por ejemplo, en un trastorno neurológico tal como enfermedad de Alzheimer), depresión o dolor. La colitis ulcerativa y/o la enfermedad de Crohn son colectivamente con frecuencia referidas como enfermedad inflamatoria del intestino.
En el tratamiento y/o profilaxis, la enfermedad inflamatoria y/o alérgica es de preferencia la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, artritis reumatoide o rinitis alérgica en un mamífero (por ejemplo, un ser humano). De más preferencia, el tratamiento y/o profilaxis es la COPD o asma en un mamífero (por ejemplo, un ser humano).
Los inhibidores de PDE4 se consideran efectivos en el tratamiento del asma (por ejemplo, ver M. A. Giembycz, Drugs, Feb. 2000, 59(2), 193-212; Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438; H.J. Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, Enero del 2002, 11(1), 1-13; C. Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296; A. M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473; y referencias citadas en la presente).
Los inhibidores de PDE4 se consideran efectivos en el tratamiento de la COPD (por ejemplo, ver S.L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319; Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438; H.J. Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, Enero del 2002, 11(1), 1-13; C.Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296; A.M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473; y referencias citadas en la presente). La COPD es con frecuencia caracterizada porque la presencia de obstrucción de corriente de aire debido a la bronquitis crónica y/o enfisema (SL Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319).
Los inhibidores de PDE4 se consideran efectivos en el tratamiento de la rinitis alérgica (por ejemplo, ver B.M. Schmidt et al., J. Allergy & Clinical Immunology, 108(4), 2001, 530-536).
Los inhibidores de PDE4 se consideran efectivos en el tratamiento de la artritis reumatoide y esclerosis múltiple (por ejemplo, ver H.J. Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, Enero del 2002, 11(1), 1-13; C.Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296; y A.M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473; y referencias citadas en la presente). Ver por ejemplo A.M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473 y referencias citadas en la presente para uso en la dermatitis atópica.
Se ha sugerido que los inhibidores de PDE4 poseen propiedades analgésicas y son de esta forma efectivos en el tratamiento del dolor (A. Kumar et al., Indian J. Exp. Biol., 2000, 38(1), 26-30).
En la invención, el tratamiento y/o profilaxis puede ser de deterioro cognitivo por ejemplo deterioro cognitivo en un trastorno neurológico tal como la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, el tratamiento y/o profilaxis puede comprender un mejoramiento cognitivo por ejemplo en un trastorno neurológico. Ver por ejemplo: H.T. Zhang et al. en: Psychopharmacology, Junio del 2000, 150(3), 311-316 y Neuropsychopharmacology, 2000, 23(2), 198-204; y T. Egawa et al., Japanese J. Pharmacol., 1997, 75(3), 275-81.
Se ha sugerido que los inhibidores de PDE4 tales como rolipram poseen propiedades antisedativas (por ejemplo, J. Zhu et al., CNS Drug Reviews, 2001, 7(4), 387-398; O'Donnell, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2000, 9(3), 621-625; y H.T. Zhang et al., Neuropsychopharmacology, Octubre del 2002, 27(4), 587-595).
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Composiciones y dosificaciones farmacéuticas
Para uso en la medicina, los compuestos de la presente invención se administran normalmente como una composición farmacéutica.
La presente invención por lo tanto proporciona en un aspecto adicional una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica puede ser para uso en el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las afecciones descritas en la presente.
La invención también proporciona un método para preparar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), como se define en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, comprendiendo el método mezclar el compuesto o sal con uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona una composición farmacéutica preparada por dicho método.
Los compuestos de fórmula (I) y/o la composición farmacéutica pueden administrarse, por ejemplo, por administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea o intramuscular), por inhalación o nasal. Por consiguiente, la composición farmacéutica es de preferencia adecuada para la administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea o intramuscular), por inhalación o nasal. De más preferencia, la composición farmacéutica es adecuada para la administración por inhalación u oral, por ejemplo, a un mamífero tal como un ser humano. La administración por inhalación implica la administración tópica al pulmón, por ejemplo, mediante un aerosol o composición en polvo seco. La administración oral a un ser humano es de mayor preferencia.
Una composición farmacéutica adecuada para la administración oral puede ser líquida o sólida; por ejemplo puede ser un jarabe, suspensión o emulsión, un comprimido, una cápsula o una pastilla.
Una formulación líquida consistirá en general en una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un portador o portadores líquidos adecuados farmacéuticamente aceptables, por ejemplo un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación puede también contener un agente de suspensión, conservante, agente saporífero y/o colorante.
En una realización preferida, la composición farmacéutica está en una forma de dosis unitaria tal como un comprimido o cápsula para la administración oral, por ejemplo, para administración oral a un ser humano.
Una composición farmacéutica adecuada para la administración oral que es un comprimido puede comprender uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formulaciones en comprimido. El portador puede por ejemplo ser o incluir lactosa, celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina), o manitol. El comprimido puede también o en su lugar contener uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo un agente aglomerante tal como hidroxipropilmetilcelulosa o povidona (polivinilpirrolidona), un lubricante, por ejemplo un estearato de metal alcalinotérreo tal como estearato de magnesio, y/o un comprimido disgregante tal como glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica, o crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada). La composición farmacéutica que es un comprimido puede prepararse por un método que comprende las etapas de: (i) mezclar el compuesto de fórmula (I), como se define en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, (ii) comprimir la mezcla resultante (que está normalmente en forma de polvo) dentro de comprimidos, y (iii) revestir opcionalmente el comprimido con un material de revestimiento de película de comprimido.
Una composición farmacéutica adecuada para la administración oral que es una cápsula puede prepararse utilizando procedimientos de encapsulación. Por ejemplo, gránulos o polvo que contiene el ingrediente activo pueden prepararse utilizando un portador farmacéuticamente aceptable y luego rellenarse en una cápsula de gelatina dura. Alternativamente, puede prepararse una dispersión o suspensión utilizando cualquier portador farmacéuticamente aceptable adecuado, por ejemplo una goma acuosa o un aceite y la dispersión o suspensión se rellenan luego dentro de una cápsula de gelatina blanda.
Una composición parenteral puede comprender una solución o suspensión del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un portador acuoso estéril o aceite parenteralmente aceptable. Alternativamente, la solución puede liofilizarse; la composición farmacéutica parenteral liofilizada puede reconstituirse con un disolvente adecuado justo antes de la administración.
Las composiciones para administración nasal o por inhalación pueden formularse convenientemente como aerosoles, gotas, geles o polvos secos.
Formulaciones en aerosol, por ejemplo para la administración por inhalación, pueden comprender una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones en aerosol pueden presentarse en cantidades simples o multidosis en forma estéril en un recipiente sellado, que puede adoptar la forma de un cartucho o carga de recambio para uso con un dispositivo atomizador o inhalador. Alternativamente el recipiente sellado puede ser un dispositivo dispensador unitario tal como un inhalador nasal de dosis simple o un dispensador en aerosol equipado con una válvula de medición (inhalador de dosis medida) que está destinado a eliminación una vez que el contenido del recipiente se ha agotado.
Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador en aerosol, de preferencia contiene un propulsor adecuado bajo presión tal como aire comprimido, dióxido de carbono, o un propulsor orgánico tal como clorofluorocarbono (CFC) o hidrofluorocarbono (HFC). Los propulsores de CFC adecuados incluyen diclorodifluorometano, triclorofluorometano y diclorotetrafluoroetano. Los propulsores de HFC adecuados incluyen 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Las formas de dosificación en aerosol pueden también adoptar la forma de un atomizador de bomba.
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Reducción del tamaño de partícula del compuesto de fórmula (I) o sal del mismo
Para composiciones farmacéuticas adecuadas y/o adaptadas para la administración por inhalación, se prefiere que el compuesto o sal de fórmula (I) esté en una forma de tamaño de partícula reducido, y de más preferencia la forma de tamaño reducido se obtiene o puede obtenerse por micronización. La micronización normalmente implica someter al compuesto/sal a fuerzas de colisión o abrasivas en una corriente de aire de flujo rápido circular o en forma de espiral/vórtice con frecuencia incluyendo un componente de ciclón. El tamaño de partícula preferible (por ejemplo, valor D50) del compuesto o sal de tamaño reducido (por ejemplo, micronizado) es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 micras, por ejemplo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 micras (por ejemplo, como se midió utilizando difracción láser). Por ejemplo, es preferible para el compuesto o sal de fórmula (I) tener un tamaño de partícula definido por: un D10 de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 3 micras (por ejemplo, aproximadamente 1 micra), y/o un D50 de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 micras (por ejemplo, aproximadamente 2-5 micras o aproximadamente 2-3 micras), y/o un D90 de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 micras o aproximadamente 3 a aproximadamente 10 micras (por ejemplo, aproximadamente 5-8 o aproximadamente 5-6 micras); por ejemplo como se midió utilizando difracción láser. La medición de difracción láser puede utilizar un método seco (la suspensión del compuesto/sal en el flujo de aire atraviesa un rayo láser) o un método húmedo [la suspensión del compuesto/sal en un medio dispersante líquido, tal como isooctano o (por ejemplo, si el compuesto es soluble en isooctano) 0,1% de Tween 80 en agua, atraviesa un rayo láser]. Con la difracción láser, el tamaño de partícula se calcula de preferencia utilizando el cálculo de Fraunhofer; y/o de 
\hbox{preferencia se utiliza
para la medición un aparato Malvern Mastersizer o
Sympatec.}
Un ejemplo ilustrativo no limitante de un proceso de micronización a pequeña escala se proporciona ahora:
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Ejemplo de Micronización
\bullet
Propósito: Para micronizar un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo - en particular uno de los Ejemplos de la invención (descritos en adelante) - normalmente en una cantidad de aproximadamente 600-1000 mg, utilizando un micronizador Jetpharma MC1.
\bullet
Los materiales precursores (no micronizados) y micronizados se analizan para el tamaño de partícula por difracción láser y cristalinidad por PXRD.
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Equipo y material
Equipo/material
Descripción y especificaciones
Micronizador Jetpharma MC1
Suministro de nitrógeno: Tanque de aire con un tubo de una proporción de 275 psi
Balanza analítica
Sartorius Analytical
Balanza del cargador superior
Mettler PM400
Calibrador Digital
Calibrador Electrónico VWR
Paleta de vibración
Dispensador Auto-spat
Materiales que se van a micronizar
(no realizado aún).
El Micronizador Jetpharma MC1 comprende un alojamiento de molienda en forma de disco horizontal que tiene: una entrada tubular compuesta (por ejemplo, formando un ángulo de aproximadamente 30 grados con la horizontal) para entrada de una suspensión de compuesto no micronizado de fórmula (I) o sal en un flujo de gas, una entrada de gas separada para entrada de gases, una salida de gas para salida de gases, y un recipiente de recolección para recolectar material micronizado. El alojamiento de molienda tiene dos cámaras: una cámara anular externa en conexión gaseosa con la entrada de gas, estando la cámara para recibir gas presurizado (por ejemplo, aire o nitrógeno), una cámara de molienda interna en forma de disco dentro de y coaxial con la cámara externa para micronizar el compuesto/sal de entrada, estando las dos cámaras separadas por una pared anular. La pared anular (anillo R) tiene una pluralidad de orificios perforados estrechos que conectan las cámaras interna y externa y separados circunferencialmente alrededor de la pared anular. Los orificios se abren hacia la cámara interna dirigidos en un ángulo (dirigidos en parte entre radialmente y tangencialmente), y en uso actúan como boquillas que dirigen gas presurizado a alta velocidad de la cámara externa a la cámara interna y en una trayectoria en espiral hacia dentro (vórtice) alrededor de la cámara interna (ciclón). La entrada del compuesto está en comunicación gaseosa con la cámara interna a través de una boquilla dirigida tangencialmente hacia la cámara interna, dentro de y cerca de la pared anular. Orificios de ventilación de salida con diámetro superior e inferior amplios en el eje central de la cámara de molienda interna conectan con (a)(salida inferior) el recipiente de recolección que no tiene salida de aire, y (b) (salida superior) la salida de gas que conduce a una bolsa de recolección, filtro y un escape de gas. En la parte interior de la entrada tubular del compuesto y dentro longitudinalmente movible está colocada una entrada venturi (V) para entrada de gases. La entrada del compuesto también tiene una bifurcación que conecta a un 
\hbox{acceso de entrada de
material ascendentemente dirigido para  la entrada de
material.}
En uso, la cabeza estrecha de la entrada venturi (V) está de preferencia colocada por debajo y ligeramente hacia adelante del acceso de entrada del material de modo que cuando el tubo venturi suministra gas presurizado (por ejemplo, aire o nitrógeno), el material de alimentación es aspirado hacia el interior de la corriente de gas a través de la entrada del compuesto y lo acelera hacia el interior de la cámara de molienda interna de manera tangencial a una velocidad subsónica. En el interior de la cámara de molienda el material se acelera además a una velocidad supersónica mediante el sistema orificio/boquilla alrededor del anillo (R) (pared anular) de la cámara de molienda. Las boquillas están ligeramente en ángulo de modo que el patrón de aceleración del material es en forma de vórtice o ciclón dirigido hacia dentro. El material en el interior de la cámara de molienda circula rápidamente y las colisiones de partículas ocurren durante el proceso, provocando que se fracturen las partículas más grandes en unas más pequeñas. La aceleración "centrífuga" en el vórtice provoca que las partículas más grandes permanezcan en la periferia de la cámara interna mientras que las partículas progresivamente más pequeñas se mueven más cerca del centro hasta que salen de la cámara de molienda, en general a través de la salida inferior, a baja presión y baja velocidad. Las partículas que salen de la cámara de molienda son más pesadas que el aire y se asientan hacia abajo a través de la salida inferior en el recipiente de recolección, mientras que el gas de escape asciende (junto con una minoría de partículas pequeñas de material micronizado) y escapa hacia la atmósfera a baja presión y baja velocidad.
Procedimiento
El micronizador se monta. La distancia del saliente del tubo venturi desde el acceso de entrada se ajusta a 1,0 cm respectivamente (por ejemplo, de modo que la cabeza estrecha de la entrada del tubo venturi esté colocada por debajo y ligeramente hacia adelante del acceso de entrada del material) y se mide con un micro-calibrador para asegurarse de que está insertada correctamente. Las presiones del anillo (R) y del tubo venturi (V) se ajustan de acuerdo con los valores especificados en el diseño experimental (véase la sección experimental más adelante) ajustando las válvulas en los indicadores de presión (manómetros) en el micronizador. El sistema se revisa para determinar fugas, observando si existe cualquier fluctuación en la lectura de los indicadores de presión.
Obsérvese que la presión del tubo venturi (V) se mantiene al menos 2 bares mayor que la presión del anillo (R) para prevenir la regurgitación de material, por ejemplo, hacia fuera del acceso de entrada del material.
El comportamiento de la balanza se revisa con pesos de calibración. La cantidad especificada del material precursor (véase la sección sobre el ensayo experimental) se pesó en una bandeja de pesado de plástico. El material se suministra luego al micronizador utilizando una paleta de vibración (por ejemplo, en forma de V en sección transversal) a una velocidad de alimentación especificada. El tiempo de alimentación del material y las presiones del equipo se controlan durante el proceso de micronización.
Después de la terminación del ensayo de micronización, el suministro de nitrógeno se interrumpe y la bolsa de recolección se golpea suavemente para permitir que las partículas se asienten en el recipiente de recuperación/recolección en la parte inferior del micronizador. La bolsa de recolección se retira y se desecha. El polvo micronizado en el recipiente de recuperación (recipiente de recolección) y el ciclón (por encima del recipiente de recuperación) se recolectan por separado en viales de recolección diferentes pesados+marcados. El peso del material micronizado se registra. El micronizador se desmonta y el compuesto de PDE4 residual en la superficie interior del micronizador se enjuaga con alcohol isopropílico/agua 70/30 y se recolecta en un matraz. El micronizador se limpia luego completamente enjuagando y limpiando con un disolvente adecuado y se seca antes de que se realicen los ensayos subsiguientes.
Parámetros Experimentales Preferidos
Balanza(s) Utilizada(s): Sartorius analytical
Profundidad de inserción de la salida del tubo Venturi: 10,0 mm
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Los parámetros anteriores preferidos u opcionales pueden variarse utilizando el conocimiento de la persona experta.
Cálculos de rendimiento
%\ de\ rendimiento = [(Material\ del\ recipiente\ +\ Material\ del\ ciclón)/ Cantidad\ de\ entrada\ de\ Material]\ x\ 100
En general, rendimientos muy aproximadamente de 50-75% son factibles utilizando este método.
Composiciones inhalables en polvo seco
Para composiciones farmacéuticas adecuadas y/o adaptadas para la administración por inhalación, se prefiere que la composición farmacéutica sea una composición inhalable en polvo seco. Tal composición puede comprender una base en polvo tal como lactosa o almidón, el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo (de preferencia en forma de tamaño de partícula reducido, por ejemplo en forma micronizada), y opcionalmente un modificador de comportamiento tal como L-leucina, manitol, trehalosa y/o estearato de magnesio. De preferencia, la composición inhalable en polvo seco comprende una mezcla en polvo seco de lactosa y el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo. La lactosa es de preferencia lactosa hidratada por ejemplo lactosa monohidratada y/o es de preferencia lactosa de calidad para inhalación y/o de calidad fina. De preferencia, el tamaño de partícula de la lactosa se define por que el 90% o más (en peso o en volumen) de las partículas de lactosa tienen menos de 1000 micras (micrómetros) (por ejemplo, 10-1000 micras, por ejemplo 30-1000 micras) de diámetro, y/o el 50% o más de las partículas de lactosa tienen menos de 500 micras (por ejemplo, 10-500 micras) de diámetro. De más preferencia, el tamaño de partícula de la lactosa se define por que el 90% o más de las partículas de lactosa tienen menos de 300 micras (por ejemplo, 10-300 micras, por ejemplo 50-300 micras) de diámetro, y/o el 50% o más de las partículas de lactosa tienen menos de 100 micras de diámetro. Opcionalmente, el tamaño de partícula de la lactosa se define por que el 90% o más de las partículas de lactosa tienen menos de 100-200 micras en diámetro, y/o el 50% o más de las partículas de lactosa tienen menos de 40-70 micras de diámetro. De mayor importancia, se prefiere que de aproximadamente 3 a aproximadamente 30% (por ejemplo, aproximadamente 10%) (en peso o en volumen) de las partículas tengan menos de 50 micras o menos de 20 micras de diámetro. Por ejemplo, sin limitación, una lactosa adecuada de calidad para inhalación es lactosa E9334 (10% finos) (Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, Países Bajos).
En la composición inhalable en polvo seco, de preferencia, el compuesto de fórmula (I) o sal del mismo está presente en aproximadamente 0,1% a aproximadamente 70% (por ejemplo, de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, por ejemplo de aproximadamente 5% a aproximadamente 40%, por ejemplo de aproximadamente 20% a aproximadamente 30%) en peso de la composición.
Un ejemplo ilustrativo no limitante de una composición inhalable en polvo seco es como sigue:
Ejemplo de Formulación en Polvo Seco - Preparación en Mezcla de Lactosa en Polvo Seco
Utilizando una forma de tamaño reducido, por ejemplo, micronizada del compuesto de fórmula (I) o sal del mismo (por ejemplo, como se prepara en el Ejemplo de Micronización anterior), la mezcla en polvo seco se prepara mezclando la cantidad requerida del compuesto/sal (por ejemplo, 10 mg, 1% p/p) con lactosa de calidad para inhalación que contiene 10% finos (por ejemplo, 990 mg, 99% p/p) en un recipiente de Teflon^{TM} (politetrafluoroeteno) en un molino de bolas Mikro-dismembrator (pero sin un soporte de bolas) a ¾ de velocidad (aprox. 2000-2500 rpm) durante aproximadamente 4 horas a cada concentración de mezcla. El Mikro-dismembrator (disponible de B. Braun Biotech International, Schwarzenberger Weg 73-79, D-34212 Melsungen, Alemania; www.bbraunbiotech.com) comprende una base con un brazo que se proyecta ascendentemente y vibrante lateralmente al cual está unido el recipiente de Teflon^{TM}. La vibración del brazo logra la mezcla.
Otras mezclas: compuesto/sal 10% p/p (50 mg).
Puede lograrse una dilución en serie de la mezcla al 1% p/p, por ejemplo mezclas del 0,1% y 0,3% p/p.
Dispositivos para inhalación en polvo seco
Opcionalmente, en particular para composiciones inhalables en polvo seco, una composición farmacéutica para la administración por inhalación puede incorporarse en una pluralidad de recipientes sellados de dosis (por ejemplo, que contienen la composición en polvo seco) montados longitudinalmente en una cinta o banda en el interior de un dispositivo adecuado para inhalación. El recipiente puede romperse o abrirse quitando el revestimiento a demanda y la dosis, por ejemplo de la composición en polvo seco, puede administrarse por inhalación a través de un dispositivo tal como el dispositivo DISKUS^{TM}, distribuido por GlaxoSmithKline. El dispositivo para inhalación DISKUS^{TM} es normalmente de manera sustancial como se describe en GB 2.242.134 A, y en tal dispositivo se define al menos un recipiente para la composición farmacéutica en forma de polvo (siendo de preferencia el al menos un recipiente una pluralidad de recipientes sellados de dosis montados longitudinalmente en una cinta o banda) entre dos miembros desprendiblemente sujetos entre sí; el dispositivo comprende: medios que definen una estación de apertura para dicho al menos un recipiente; medios para desprender los miembros separándolos en la estación de apertura para abrir el recipiente; y una salida, que comunica con el recipiente abierto, a través del cual un usuario puede inhalar la composición farmacéutica en forma de polvo del recipiente abierto.
Forma de dosis unitaria y regímenes de dosificación
De preferencia la composición está en forma de dosis unitaria tal como un comprimido o cápsula para la administración oral, por ejemplo para la administración oral a un ser humano.
En la composición farmacéutica, una o cada unidad de dosificación para la administración oral o parenteral de preferencia contiene de 0,01 a 3000 mg, de más preferencia de 0,5 a 1000 mg, de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como la base libre. Una o cada unidad de dosificación para la administración nasal o por inhalación de preferencia contiene de 0,001 a 50 mg, de más preferencia de 0,01 a 5 mg, de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como la base libre.
Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la invención se administra de preferencia a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) en una dosis diaria en forma oral o parenteral de 0,001 mg a 50 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día), por ejemplo de 0,01 a 20 mg/kg/día o de 0,03 a 10 mg/kg/día o de 0,1 a 2 mg/kg/día, del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como la base libre.
Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la invención se administra de preferencia a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) en una dosis diaria en forma nasal o por inhalación de: 0,0001 a 5 mg/kg/día o de 0,0001 a 1 mg/kg/día, por ejemplo de 0,001 a 1 mg/kg/día o de 0,001 a 0,3 mg/kg/día o de 0,001 a 0,1 mg/kg/día o de 0,005 a 0,3 mg/kg/día, del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como la base libre.
Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de la invención se administran de preferencia en una dosis diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral o parenteral de 0,01 mg a 3000 mg por día o de 0,5 a 1000 mg por día, por ejemplo de 2 a 500 mg por día, o una dosis nasal o para inhalación de 0,001 a 300 mg por día o de 0,001 a 50 mg por día o de 0,01 a 30 mg por día o de 0,01 a 5 mg por día o de 0,02 a 2 mg por día, del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como la base libre.
Combinaciones
Los compuestos, sales y/o composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden también utilizarse en combinación con otro agente terapéuticamente activo, por ejemplo, un agonista de \beta_{2}-adrenorreceptor, un antihistamínico, un agente antialérgico o antiinflamatorio.
La invención proporciona de esta forma, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con otro agente terapéuticamente activo, por ejemplo, un agonista de \beta_{2}-adrenorreceptor, un antihistamínico, un agente antialérgico, antiinflamatorio o antiinfeccioso.
De preferencia, el agonista de \beta_{2}-adrenorreceptor es salmeterol (por ejemplo, como racemato o un solo enantiómero tal como el enantiómero R), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol o terbutalina, o una sal del mismo (por ejemplo, sal farmacéuticamente aceptable del mismo), por ejemplo la sal xinafoato de salmeterol, la sal sulfato o base libre de salbutamol o la sal fumarato de formoterol. Son preferidos los agonistas de \beta_{2}-adrenorreceptores de acción prolongada, especialmente aquellos que tienen un efecto terapéutico durante un período de 12-24 horas tal como salmeterol o formoterol. De preferencia el agonista de \beta_{2}-adrenorreceptor es para la administración por inhalación, por ejemplo, una vez por día y/o para la administración por inhalación simultánea; y de más preferencia el agonista de \beta_{2}-adrenorreceptor está en la forma de tamaño de partícula reducido, por ejemplo como se define en la presente. De preferencia, la combinación del agonista de \beta_{2}-adrenorreceptor es para el tratamiento y/o profilaxis de la COPD o asma. El salmeterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo xinofoato de salmeterol, se administra de preferencia a seres humanos en una dosis para inhalación de 25 a 50 microgramos dos veces por día (medido como la base libre). La combinación con un agonista de \beta_{2}-adrenorreceptor puede ser como se describe en la WO 00/12078.
Los agonistas de \beta_{2}-adrenorreceptores de acción prolongada preferidos incluyen aquellos descritos en las WO 02/066422A, WO 03/024439, WO 02/070490 y WO 02/076933.
Los agonistas de \beta_{2}-adrenorreceptores de acción prolongada especialmente preferidos incluyen compuestos de fórmula (X) (descritos en la WO 02/066422) (obsérvese que los grupos R en la presente se definen independientemente de los grupos R correspondientes de fórmula (I)):
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o una sal o solvato del mismo, en donde en la fórmula (X):
m es un número entero de 2 a 8;
n es un número entero de 3 a 11,
con la condición de que m + n sea de 5 a 19,
R^{11} es -XSO_{2}NR^{16}R^{17} en donde X es -(CH_{2})_{p}- o alquenileno de C_{2-6};
R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, C(O)NR^{18}R^{19}, fenilo, y fenil(alquilo de C_{1-4})-,
o R^{16} y R^{17}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros, y R^{16} y R^{17} están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos seleccionados entre halo, alquilo de C_{1-6}, haloalquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} sustituido con hidroxi, -CO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{18}R^{19}, -CONR^{18}R^{19}, -NR^{18}C(O)R^{19}, o un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros;
R^{18} y R^{19} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}, fenilo, y fenil(alquilo de C_{1-4})-; y
p es un número entero de 0 a 6, de preferencia de 0 a 4;
R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, halo, fenilo, y haloalquilo de C_{1-6}; y
R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de C_{1-4} con la condición de que el número total de átomos de carbono en R^{14} y R^{15} no sea más de 4.
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Los agonistas de \beta_{2}-adrenorreceptores preferidos descritos en la WO 02/066422 incluyen:
3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida y
3-(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil]oxi}propil)bencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Un agonista de \beta_{2}-adrenorreceptor preferido descrito en la WO 03/024439 es:
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
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Una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una sal junto con un antihistamínico es de preferencia para administración oral (por ejemplo, como una composición combinada tal como un comprimido combinado), y puede ser para el tratamiento y/o profilaxis de la rinitis alérgica. Ejemplos de antihistamínicos incluyen metapirileno, o antagonistas H1 tal como cetirizina, loratadina (por ejemplo, Clarityn^{TM}), desloratadina (por ejemplo, Clarinex^{TM}) o fexofenadina (por ejemplo, Allegra^{TM}).
La invención también proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un compuesto anticolinérgico, por ejemplo un antagonista del receptor muscarínico (M) en particular un antagonista del receptor M_{1}, M_{2}, M_{1}/M_{2} o M_{3}, de más preferencia un antagonista del receptor M_{3}, todavía de más preferencia un antagonista del receptor M_{3} que antagoniza selectivamente (por ejemplo, antagoniza 10 veces o más vigorosamente) el receptor M_{3} sobre el receptor M_{1} y/o M_{2}. Para combinaciones de compuestos anticolinérgicos/antagonistas del receptor muscarínico (M) con inhibidores de PDE4, véanse por ejemplo las WO 03/011274 A2 y WO 02/069945 A2/US 2002/0193393 A1 y US 2002/052312 A1, y algunas o todas estas publicaciones dadas en los ejemplos de compuestos anticolinérgicos/antagonistas del receptor muscarínico que pueden utilizarse con los compuestos de fórmula (I) o sus sales, y/o composiciones farmacéuticas adecuadas. Por ejemplo, el antagonista del receptor muscarínico puede comprender o ser una sal de ipratropio (por ejemplo, bromuro de ipratropio), una sal de oxitropio (por ejemplo, bromuro de oxitropio), o de más preferencia una sal de tiotropio (por ejemplo, bromuro de tiotropio); véase por ejemplo la EP 418 716 A1 de tiotropio.
El compuesto anticolinérgico o antagonista del receptor muscarínico (M), por ejemplo antagonista del receptor M_{3}, es de preferencia para la administración por inhalación, de más preferencia en forma de tamaño de partícula reducido por ejemplo como se define en la presente. De más preferencia, tanto el antagonista del receptor muscarínico (M) como el compuesto de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo son para la administración por inhalación. De preferencia, el compuesto anticolinérgico o antagonista del receptor muscarínico y el compuesto de fórmula (I) o su sal son para la administración simultánea. La combinación del antagonista del receptor muscarínico es de preferencia para el tratamiento y/o profilaxis de la COPD.
Otras combinaciones adecuadas incluyen, por ejemplo, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con otro agente antiinflamatorio tal como un corticosteroide antiinflamatorio; o un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) tal como un antagonista de leucotrieno (por ejemplo, montelukast), un inhibidor de iNOS, un inhibidor de triptasa, un inhibidor de elastasa, un antagonista de beta-2 integrina, un agonista de adenosina 2a, un antagonista de CCR3, o un inhibidor de 5-lipooxigenasa; o un agente antiinfeccioso (por ejemplo, un antibiótico o un antiviral). Un inhibidor de iNOS es de preferencia para la administración oral. Los inhibidores de iNOS adecuados (inhibidores inducibles de óxido nítrico sintasa) incluyen aquellos descritos en las WO 93/13055, WO 98/30537, WO 02/50021, WO 95/34534 y WO 99/62875. Los inhibidores adecuados de CCR3 incluyen aquellos descritos en la WO 02/26722.
En una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un corticosteroide antiinflamatorio (que es de preferencia para el tratamiento y/o profilaxis del asma, la COPD o la rinitis alérgica), entonces de preferencia el corticosteroide antiinflamatorio es fluticasona, propionato de fluticasona (por ejemplo, véase la Patente de los Estados Unidos 4,335,121), beclometasona, éster de 17-propionato de beclometasona, éster de 17,21-dipropionato de beclometasona, dexametasona o un éster del mismo, mometasona o un éster del mismo, ciclesonide, budesonide, flunisolide, o un compuesto como se describe en la WO 02/12266 A1 (por ejemplo, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la presente), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores. Si el corticosteroide antiinflamatorio es un compuesto como se describe en la WO 02/12266 A1, entonces de preferencia es el Ejemplo 1 en la presente {que es S-fluorometiléster del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico} o el Ejemplo 41 en la presente [que es S-fluorometiléster del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico}, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El corticosteroide antiinflamatorio es de preferencia para la administración intranasal o por inhalación. El propionato de fluticasona es preferido y es de preferencia para la administración por inhalación a un ser humano ya sea (a) en una dosis de 250 
\hbox{microgramos una vez por  día o (b) en una dosis de 50 a
250 microgramos dos veces por día.}
También se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agonista de \beta_{2}-adrenorreceptor y un corticosteroide antiinflamatorio, por ejemplo como se describe en la WO 03/030939 A1. De preferencia esta combinación es para el tratamiento y/o profilaxis del asma, COPD o rinitis alérgica. El agonista de \beta_{2}-adrenorreceptor y/o el corticosteroide antiinflamatorio pueden ser como se describió anteriormente y/o como se describe en la WO 03/030939 A1. De mayor preferencia, en esta combinación "triple", el agonista de \beta_{2}-adrenorreceptor es salmeterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, xinafoato de salmeterol) y el corticosteroide antiinflamatorio es propionato de fluticasona.
Las combinaciones mencionadas anteriormente pueden convenientemente presentarse para uso en la forma de una composición farmacéutica y de esta forma una composición farmacéutica que comprende una combinación como se definió anteriormente junto con uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables representan un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos individuales de tales combinaciones pueden administrarse ya sea de manera secuencial o simultánea en composiciones farmacéuticas separadas o combinadas.
En una realización, la combinación como se define en la presente puede ser para la administración por inhalación simultánea y se dispone en un dispositivo de combinación para inhalación. Tal dispositivo de combinación para inhalación es otro aspecto de la invención. Tal dispositivo de combinación para inhalación puede comprender una composición farmacéutica combinada para administración por inhalación simultánea (por ejemplo, composición de polvo seco), la composición que comprende todos los compuestos individuales de la combinación, e incorporándose la composición en una pluralidad de recipientes sellados de dosis montados longitudinalmente en una cinta o banda en el interior del dispositivo de inhalación, pudiendo los recipientes romperse o abrirse quitando el revestimiento a demanda; por ejemplo tal dispositivo para inhalación puede ser sustancialmente como se describe en la GB 2.242.134 A (DISKUS^{TM}) y/o como se ha descrito anteriormente. Alternativamente, el dispositivo de combinación para inhalación puede ser de tal manera que los compuestos individuales de la combinación sean administrables de manera simultánea pero se almacenen de manera separada (o se almacenen completa o parcialmente por separado para combinaciones triples), por ejemplo en composiciones farmacéuticas separadas, por ejemplo como se describe en la PCT/EP03/00598 presentada el 22 de enero del 2003 y publicada como WO 03/061743 A1 (por ejemplo, como se describe en las reivindicaciones de la misma, por ejemplo la reivindicación 1).
La invención también proporciona un método para preparar una combinación como se define en la presente, comprendiendo el método
(a)
preparar una composición farmacéutica separada para la administración de los compuestos individuales de la combinación ya sea de manera secuencial o simultánea, o
(b)
preparar una composición farmacéutica combinada para la administración de los compuestos individuales de la combinación de manera simultánea,
en donde la composición farmacéutica comprende la combinación junto con uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona una combinación como se define en la presente, preparada por un método como se define en la presente.
Métodos de Prueba Biológicos Métodos de ensayo primarios de PDE 3, PDE 4B, PDE 4D, PDE 5, PDE 6
La actividad de los compuestos puede medirse en los métodos de ensayo mostrados más adelante. Los compuestos preferidos de la invención son inhibidores selectivos de PDE4, es decir, inhiben PDE4 (por ejemplo, PDE4B y/o PDE4D, de preferencia PDE4B) más fuertemente que inhiben PDE3 y/o más fuertemente de lo que inhiben PDE5 y/o más fuertemente de lo que inhiben PDE6.
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Fuentes de enzimas PDE y referencias de bibliografía
PDE4B recombinante humano, en particular la variante de corte y empalme 2B del mismo (HSPDE4B2B), se describe en la WO 94/20079 y también en M.M. McLaughlin et al., "A low Km, rolipram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cDNA, biochemical characterisation of recombinant protein, and tissue distribution of mRNA", J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470-6476. El PDE4B recombinante humano se expresó en la cepa GL62 de la levadura Saccharomyces cerevisiae deficiente en PDE. Se utilizaron fracciones de sobrenadantes de 100.000 x g de lisados celulares de levadura para ensayos de PDE4B y estudios del inhi-
bidor.
PDE4D recombinante humano (HSPDE4D3A) se describe en P.A. Baecker et al., "Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phoshodiesterase (PDE IVD)", Gene, 1994, 138, 253-256.
PDE5 recombinante humano se describe en K. Loughney et al., "Isolation and characterisation of cDNAs encoding PDE5A, a human cGMP-binding, cGMP-specific 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase", Gene, 1998, 216, 139-147.
PDE3 se purificó de la aorta de bovino como se describe por H. Coste y P. Grondin, "Characterisation of a novel potent and specific inhibitor of type V phosphodiesterase", Biochem. Pharmacol., 1995, 50, 1577-1585.
PDE6 se purifica de la retina de bovino como se describe por: P. Catty y P. Deterre, "Activation and solubilization of the retinal cGMP-specific phosphodiesterase by limited proteolysis", Eur. J. Biochem., 1991, 199, 263-269; A. Tar et al. "Purification of bovine retinal cGMP phosphodiesterase", Methods in Enzymology, 1994, 238, 3-12; y/o D. Srivastava et al. "Effects of magnesium on cyclic GMP hydrolysis by the bovine retinal rod cyclic GMP phosphodiesterase", Biochem, J., 1995, 308, 653-658.
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Inhibición de la actividad de PDE 3, PDE4B, PDE 4D, PDE 5 o PDE 6: Ensayo de Proximidad de Centelleo Radioactivo (SPA)
La capacidad de los compuestos para inhibir la actividad catalítica en PDE4B o 4D (recombinante humano), PDE3 (de la aorta de bovino) o PDE5 (recombinante humano) o PDE6 (de la retina de bovino) se determinó por Ensayo de Proximidad de Centelleo (SPA) en formato de 96 pocillos. Los compuestos de prueba (de preferencia como una solución en DMSO, por ejemplo aproximadamente 2 microlitros (ul) de volumen de la solución de DMSO) se preincubaron a temperatura ambiente (temperatura ambiente, por ejemplo 19-23ºC) en placas Wallac Isoplates (código 1450-514) con la enzima PDE en tampón Tris-HCl 50 mM de pH 7,5, MgCl_{2} 8.3 mM, EGTA 1,7 mM, 0,05% (p/v) de albúmina de suero bovino durante 10-30 minutos (normalmente 30 minutos). La concentración de la enzima se ajustó de modo que se producía no más del 20% de hidrólisis del sustrato definido más adelante en pocillos control sin compuesto, durante la incubación. Para ensayos de PDE3, PDE4B y PDE4D, se agregó fosfato de [5',8-^{3}H]Adenosina 3',5'-cíclico (Amersham Pharmacia Biotech, código TRK.559; o Amersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, Reino Unido) para dar 0,05 uCi por pocillo y \sim 10 nM de concentración final. Para el ensayo de PDE5 y PDE6 se agregó fosfato de [8-^{3}H]Guanosina 3',5'-cíclico (Amersham Pharmacia Biotech, código TRK.392) para dar 0,05 uCi por pocillo y \sim 36 nM de concentración final. Las placas, que contienen de preferencia aproximadamente 100 ul de volumen de la mezcla de ensayo, se mezclaron en un agitador orbital durante 5 minutos y se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron perlas SPA con fosfodiesterasa (Amersham Pharmacia Biotech, código RPNQ 0150) (\sim 1 mg por pocillo) para terminar el ensayo. Las placas se sellaron y se agitaron y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante de 35 minutos a 1 hora (de preferencia 35 minutos) para dejar asentarse las perlas. El producto radioactivo ligado se midió utilizando un contador de centelleo Microbeta WALLAC TRILUX 1450. Para las curvas de inhibición, se ensayaron 10 concentraciones (1,5 M - 30 uM) de cada compuesto. Las curvas se analizaron utilizando el programa ActivityBase y XLfit (ID Businesss Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7QB, Reino Unido). Se expresaron los resultados como valores pIC_{50}.
En una alternativa al ensayo de SPA radioactivo anterior, la inhibición de PDE4B o PDE4D puede medirse en el siguiente ensayo de Polarización por Fluorescencia (FP).
Inhibición de la actividad de PDE4B o PDE4D: Ensayo de Polarización por Fluorescencia (FP)
La capacidad de los compuestos para inhibir la actividad catalítica en PDE4B (recombinante humano) o PDE4D (recombinante humano) se determinó por el ensayo de Polarización por Fluorescencia (FP) IMAP (IMAP Explores kit, disponible de Molecular Devices Corporation, Sunnydale, CA, Estados Unidos; código de Molecular Devices: R8062) en formato de 384 pocillos. El ensayo de FP de IMAP es capaz de medir la actividad de PDE en un formato de ensayo no radioactivo, homogéneo. El ensayo de FP utiliza la capacidad de cationes de metal trivalentes inmovilizados, revestidos en nanopartículas (perlas diminutas), para unir el grupo fosfato de F1-AMP que se produce en la hidrólisis de mono-fosfato de adenosina cíclico marcada con fluoresceína (F1) (F1-cAMP) a la forma de F1-AMP no cíclico. La F1-cAMP no se une. La unión del producto de F1-AMP a las perlas (revestidas con los cationes trivalentes inmovilizados) retarda la rotación del F1-AMP unido y conduce a un aumento en la relación de polarización por fluorescencia de luz paralela a perpendicular. La inhibición del PDE reduce/inhibe este aumento de
señal.
Los compuestos de prueba (volumen pequeño, por ejemplo aprox. 0,5 a 1 ul, de preferencia aprox. 0,5 ul, de la solución de DMSO) se preincubaron a temperatura ambiente (temperatura ambiente, por ejemplo 19-23ºC) en placas de microtitulación de 384 pocillos negras (suministrador: NUNC, código 262260) con la enzima PDE en tampón Tris-HCl 10 mM de pH 7,2, MgCl_{2} 10 mM, 0,1% (p/v) de albúmina de suero bovino, y NaN_{3} al 0,05% durante 10-30 minutos. El nivel de la enzima se fijó por experimentación de modo que la reacción era lineal por toda la incubación. Se agregó fosfato de adenosina 3',5'-cíclico de fluoresceína (de Molecular Devices Corporation, código de Molecular Devices: R709) para dar aproximadamente una concentración final de 40 nM (volumen de ensayo final normalmente de aprox. 20-40 ul, de preferencia aprox. 20 ul). Se mezclaron placas en un agitador orbital durante 10 segundos y se incubaron a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se agregó reactivo de unión IMAP (como se describió anteriormente, de Molecular Devices Corporation, código de Molecular Devices: R7207) (60 ul de una dilución de 1 en 400 en tampón de unión de la solución madre del kit) para finalizar el ensayo. Las placas se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. La relación de Polarización por Fluorescencia (FP) de luz paralela a perpendicular se midió utilizando un lector de placas Analyst^{TM} (de Molecular Devices Corporation). Para las curvas de inhibición, se ensayaron 10 concentraciones (1,5 nM - 30 uM) de cada compuesto. Las curvas se analizaron utilizando el programa ActivityBase y XLfit (ID Businesss Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7QB, Reino Unido). Se expresaron los resultados como valores pIC_{50}.
En el ensayo de FP, todos los reactivos se dispensaron utilizando Multidrop^{TM} (disponible de Thermo Labsystems Oy, Ratastie 2, PO Box 100, Vantaa 01620, Finlandia).
Para un inhibidor de PDE4 dado, los valores de inhibición de PDE4B (o PDE4D) medidos utilizando los ensayos de SPA y FP pueden diferir ligeramente. Sin embargo, en un análisis de regresión de 100 compuestos de prueba, los valores de inhibición de pIC_{50} medidos utilizando ensayos de SPA y FP se ha encontrado generalmente que concuerdan con 0,5 unidades log, para PDE4B y PDE4D (coeficiente de regresión lineal de 0,966 para PDE4B y de 0,971 para PDE4D; David R. Mobbs et al., "Comparison of the IMAP Fluorescence Polarisation Assay with the Scintillation Proximity Assay for Phosphodiesterase Activity", póster que se presentó en el 2003 Molecular Devices UK & Europe User Meeting, 2 de Octubre del 2003, Down Hall, Harlow, Essex, Reino Unido).
Los datos biológicos obtenidos para algunos de los Ejemplos (actividad inhibidora de PDE4B, ya sea como una lectura o como un promedio de lecturas de aprox. 2-6) son como sigue, basados en las mediciones actuales solamente. En cada uno de los ensayos SPA y FP, la exactitud absoluta de la medición no es posible, y las lecturas dadas son exactas solamente hasta aproximadamente \pm 0,5 de una unidad log, dependiendo del número de lecturas hechas y promediadas:
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Muchos de, pero no todos, los Ejemplos se han probado para la inhibición de PDE4B. De los Ejemplos probados por la inhibición de PDE4B, algunos se probaron por el ensayo de SPA radioactivo, algunos se probaron por el ensayo de FP.
La mayoría o sustancialmente todos los Ejemplos 1-45, 47-55, 57-81, 83 y 84 tienen actividades inhibidoras de PDE4B en el intervalo de pIC_{50} = aproximadamente 6 (\pm aproximadamente 0,5) a aproximadamente 9,1 (\pm 0,5).
Los Ejemplos en donde R^{3} = ciclohexilo (NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} = sub-fórmula (c)), tetrahidro-2H-piran-4-ilo (NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} = grupo (h)), o ciertos tipos distintos de ciclohexilo sustituido o ciertos heterociclos, o Ejemplos en donde NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} = sub-fórmula (s), normalmente o con frecuencia (basados en los datos para R^{1} = etilo) tienen un nivel superior de selectividad para PDE4B sobre PDE5, como se midió en los ensayos de inhibición de enzima anteriores, comparado con las selectividades de Ejemplos comparables en donde R^{3} = ciclopropilo (NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} = sub-fórmula (b)).
Emesis: Algunos inhibidores conocidos de PDE4 pueden provocar emesis y/o náuseas en mayor o menor grado (por ejemplo, Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438, véase especialmente las páginas 433-434 y referencias citadas en la presente). Por lo tanto, sería preferible, pero no esencial, si un compuesto o sal inhibidor de PDE4 particular de la invención provocara solamente efectos secundarios eméticos tratables o limitados. Los efectos secundarios eméticos pueden por ejemplo medirse por el potencial emetogénico del compuesto o de la sal cuando se administra a hurones; por ejemplo uno puede medir el tiempo de inicio, grado, frecuencia y/o duración del vómito, arcadas y/o retorcimiento en hurones después de la administración oral o parenteral del compuesto o sal. Véase por ejemplo el Ensayo 4 In vivo en adelante para un método de medición para un efecto antiinflamatorio, efectos secundarios eméticos y el índice terapéutico (TI) en el hurón. Véase también por ejemplo A. Robichaud et al., "Emesis induced by inhibitors of [PDE IV] in the ferret", Neuropharmacology, 1999, 38, 289-297, erratum Neuropharmacology, 2001, 40, 465-465. Sin embargo, opcionalmente, los efectos secundarios y el índice terapéutico (TI) en ratas pueden medirse convenientemente por monitoreo del comportamiento alimenticio de pica de ratas después de la administración del compuesto o sal de la invención (véase el Ensayo 2 In Vivo más adelante).
Otros efectos secundarios: Algunos inhibidores de PDE4 conocidos pueden provocar otros efectos secundarios tales como dolor de cabeza y otros efectos secundarios mediados por el sistema nervioso central (CNS); y/o alteraciones del tracto gastrointestinal (GI). Por lo tanto, sería preferible pero no esencial si un compuesto o una sal del inhibidor de PDE4 particular de la invención provocara solamente efectos secundarios tratables o limitados en una o más de estas categorías de efectos secundarios.
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Ensayos Biológicos In Vivo
El ensayo de inhibición enzimática de PDE4B in vivo descrito anteriormente debe considerarse que es la prueba primaria de la actividad biológica. Sin embargo, pruebas biológicas in vivo adicionales, que son opcionales y que no son una medición esencial de la eficacia o de efectos secundarios, se describen más adelante.
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Ensayo 1 In Vivo
Neutrofilia pulmonar inducida por LPS en ratas: efecto de inhibidores de PDE4 oralmente administrados
La afluencia de neutrófilos pulmonares se ha demostrado que es un componente significativo para la familia de enfermedades pulmonares como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) que puede implicar bronquitis crónica y/o enfisema (G.F. Filley, Chest. 2000; 117(5); 251 s-260 s). El propósito de este modelo de neutrofilia es estudiar los efectos potencialmente antiinflamatorios in vivo de inhibidores de PDE4 oralmente administrados en la neutrofilia inducida por inhalación de lipopolisacáridos aerosolizados (LPS), modelando los componentes inflamatorios de neutrófilos de la COPD. Véase la sección de bibliografía más adelante para antecedentes científicos.
Ratas macho Lewis (Charles River, Raleigh, NC, Estados Unidos) que pesaban aproximadamente 300-400 gramos se pretratan con ya sea (a) compuesto de prueba suspendido en 0,5% de metilcelulosa (obtenible de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, Estados Unidos) en agua o (b) vehículo solamente, suministrado oralmente en un volumen de dosis de 10 ml/kg. En general, las curvas de respuesta a la dosis se generan utilizando las siguientes dosis de inhibidores de PDE4: 10,0, 2.0, 0,4, 0,08 y 0,016 mg/kg. Treinta minutos después del pretratamiento, las ratas se exponen a LPS aerosolizado (Serotipo E. Coli 026:B6 preparado por extracción de ácido tricloroacético, obtenible de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, Estados Unidos), generado de un nebulizador que contiene una solución de LPS 100 \mug/ml. Las ratas se exponen al aerosol de LPS a una velocidad de 4 l/min, durante 20 minutos. La exposición a LPS se lleva a cabo en una cámara cerrada con dimensiones internas de 45 cm de longitud x 24 cm de anchura x 20 cm de altura. El nebulizador y la cámara de exposición están contenidos en una campana de humos certificada. A 4 horas post-exposición de LPS las ratas se eutanasian por sobredosis con pentobarbital a 90 mg/kg, administrado intraperitonealmente. Se realiza un lavado broncoalveolar (BAL) a través de una aguja despuntada de calibre 14 dentro de la tráquea expuesta. Se realizan cinco lavados de 5 ml para recolectar un total de 25 ml de fluido BAL. Se realizan recuentos de células totales y diferenciales de leucocitos en fluido BAL para calcular la afluencia de neutrófilos calculada en el pulmón. El porcentaje de inhibición de neutrófilos a cada dosis (comparado con vehículo) se calcula y se genera una curva de respuesta a la dosis sigmoidal de pendiente variable, normalmente utilizando el programa Prism Graph-Pad. La curva de respuesta a la dosis se utiliza para calcular un valor de ED50 (en mg por kg de peso corporal) para inhibición mediante el inhibidor de PDE4 de la neutrofilia inducida por
LPS.
Resultados: Basado en las mediciones actuales, los compuestos de los Ejemplos 14, 17, 23, 35 y 38, administrados oralmente en el procedimiento anterior, presentan valores de ED50 de inhibición de neutrofilia en el intervalo de aproximadamente 0,03 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, sujetos a inexactitudes de prueba.
Método alternativo y resultados: En una realización alternativa del procedimiento, una dosis oral simple de 10 mg/kg o 1 mg/kg del inhibidor de PDE4 (o vehículo) se administra a las ratas, y el porcentaje de inhibición de neutrófilos se calcula y se describe para esa dosis específica. En esta realización, basado en las mediciones actuales, los compuestos de los Ejemplos 2, 14, 23 y 38, administrados oralmente en este procedimiento alternativo a una dosis simple de 10 mg/kg, presentaban un porcentaje de inhibición de neutrofilia en el intervalo de aproximadamente 74% a aproximadamente 86%, sujeto a las inexactitudes de prueba.
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Bibliografía
Filley G. F. Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and asthma. Chest. 2000; 117(5) 251 s-260 s.
Howell R E. Jenkins L P, Fielding L E, y Grimes D. Inhibition of antigen-induced pulmonary eosinophilia and neutrophilia by selective inhibitors of phosphodiesterase types 3 and 4 in brown Norway rats. Pulmonary Pharmacology. 1995; 8: 83-89.
Spond J. Chapman R, Fine J. Jones H, Kreutner W. Kung T T, Minnicozzi M. Comparison of PDE 4 inhibitors, Rolipram and SB207499 (Ariflo^{TM}), in a rat model of pulmonary neutrophilia. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. 2001; 14: 157-164.
Underwood D C, Osborn R R, Bochnowicz S, Webb E F, Rieman D J, Lee J C, Romanic A M, Adams J L, Hay D W P, y Griswold D E. SB 239063, a p38 MAPK inhibitor, reduces neutrophilia, inflammatory cytokines, MMP-9, and fibrosis in lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000; 279: L895-L902.
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Ensayo 2 In Vivo
Modelo de Pica de Rata de emesis
Antecedentes: Inhibidores de PDE4 selectivos se ha demostrado que inhiben la inflamación en varios modelos in vitro e in vivo aumentando los niveles intracelulares de cAMP de muchas células inmunes (por ejemplo, linfocitos, monocitos). Sin embargo, un efecto secundario de algunos inhibidores de PDE4 en muchas especies es la emesis. Debido a que muchos modelos de inflamación de rata están bien caracterizados, se han utilizado en procedimientos (véase, por ejemplo, el Ensayo 1 In Vivo anterior) para mostrar efectos antiinflamatorios beneficiosos de inhibidores de PDE 4. Sin embargo, las ratas no tienen respuesta emética (no tienen reflejo de vómito), de modo que la relación entre los efectos antiinflamatorios beneficiosos de inhibidores de PDE 4 y la emesis es difícil de estudiar directamente en las ratas.
Sin embargo, en 1991, Takeda et al. (véase la sección de Bibliografía más adelante) demostró que la respuesta alimenticia de pica es análoga a la emesis en ratas. La alimentación de pica es una respuesta de comportamiento a la enfermedad en ratas, en donde las ratas comen sustancias no nutritivas tales como tierra o en particular arcilla (por ejemplo, caolín) que puede ayudar a absorber toxinas. La alimentación de pica puede inducirse por movimiento y por químicos (especialmente químicos que son eméticos en seres humanos), y puede inhibirse farmacológicamente con fármacos que inhiben la emesis en seres humanos. El Ensayo 2 In Vivo, de Modelo de Pica de Rata, puede determinar el nivel de respuesta de pica de ratas a la inhibición de PDE 4 a dosis farmacológicamente relevantes en paralelo a los Ensayos antiinflamatorios in vivo en (un grupo separado de) ratas (por ejemplo, Ensayo 1 In Vivo anterior). Los ensayos antiinflamatorios y de pica juntos en las mismas especies pueden proporcionar datos sobre el "índice terapéutico" (TI) en la rata de los compuestos/sales de la invención. El TI de Rata puede por ejemplo calcularse como la relación de a) la dosis de ED50 de Respuesta de Pica potencialmente emética del Ensayo 2 a b) la dosis de ED50 antiinflamatoria de rata (por ejemplo, medida mediante la inhibición de neutrofilia de rata en por ejemplo el Ensayo 1 In Vivo), con relaciones de TI más grandes que indican posiblemente menor emesis a muchas dosis antiinflamatorias. Esto podría permitir una elección de una dosis farmacéutica no emética o emética mínima de los compuestos o sales de la invención que tienen un efecto antiinflamatorio. Sin embargo se reconoce que lograr un compuesto inhibidor de PDE4 poco emético no es esencial para la invención.
Procedimiento: En el primer día del experimento, las ratas se alojan individualmente en jaulas sin cama o "enriquecimiento". Las ratas se mantienen lejos del suelo de la jaula por una malla de alambre. Comederos de alimento pre-pesados que contienen comida estándar para rata y gránulos de arcilla se colocan en la jaula. Los gránulos de arcilla, obtenibles de Languna Clay Co, City of Industry, CA, Estados Unidos, son del mismo tamaño y forma que los gránulos de alimento. Las ratas se aclimatan a la arcilla durante 72 horas, tiempo durante el cual los comederos y el alimento y restos de arcilla de la jaula se pesan diariamente en una balanza electrónica capaz de medir con una precisión de 0,1 gramos. Al final de las 72 horas del período de aclimatación las ratas en general no muestran interés en los gránulos de arcilla.
Al final de las 72 horas las ratas se colocan en jaulas limpias y se pesan los comederos de alimentación. Las ratas que consumen todavía arcilla regularmente se separan del estudio. Inmediatamente previo al ciclo de oscuridad (el tiempo en el que los animales son activos y deberían estar comiendo) los animales se dividen en grupos de tratamiento y se dosifican oralmente con una dosis del compuesto/sal de la invención (dosis diferentes para grupos de tratamiento diferentes) o con vehículo solamente, a un volumen de dosis de 2 ml/kg. En esta dosificación oral, el compuesto/sal está en la forma de una suspensión en 0,5% de metilcelulosa (obtenible Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, Estados Unidos) en agua. Los comederos de alimento y arcilla y restos de la jaula se pesan al día siguiente y el total de arcilla y alimento consumido esa noche se calcula por cada animal individual.
Una respuesta a la dosis se calcula convirtiendo primero los datos en respuesta de cantidades, donde los animales son positivos o negativos para la respuesta de pica. Una rata es "positiva para pica" si consume más de o igual a 0,3 gramos de arcilla sobre la media, que se calcula normalmente utilizando una regresión logística realizada por el paquete estadístico de software Statistica. Un valor de ED50 de Respuesta de Pica en mg por kg de peso corporal puede entonces calcularse.
El valor de ED50 de Respuesta de Pica puede compararse con los valores de ED50 de inhibición de neutrofilia para el mismo compuesto administrado oralmente a la rata (mensurable por el Ensayo 1 In Vivo anterior), de modo que puede calcularse así un Índice Terapéutico (TI) en ratas:
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En general, el Índice Terapéutico (TI) calculado de esta forma es con frecuencia sustancialmente diferente a, por ejemplo, puede con frecuencia ser sustancialmente superior que, el TI (D20/D50) calculado en el hurón (véase el Ensayo 4 In Vivo más adelante).
Resultados: Utilizando el procedimiento anterior, y de acuerdo con las mediciones actuales, los compuestos de los Ejemplos 14, 17, 23, 35 y 38 presentaron un valor ED50 de Respuesta de Pica en el intervalo de aproximadamente 2 mg/kg a mayor de aproximadamente 50 mg/kg, sujeto a inexactitudes de prueba. Tomando los valores ED50 de Respuesta de Pica específica para estos compuestos junto con los valores ED50 de inhibición neutrofilia de rata específica medidos en el Ensayo 1 In Vivo para los Ejemplos 14, 17, 23, 35 y 38, se calculó que, el Índice Terapéutico de la Rata (TI) para los Ejemplos 14, 17, 23, 35 y 38 administrados oralmente, utilizando la ecuación anterior, estaba en el intervalo de aproximadamente 12 a aproximadamente 470, de acuerdo con las mediciones actuales, sujeto a inexactitudes de prueba.
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Bibliografía
Beavo J A, Contini, M., Heaslip, R. J. Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases. Mol Pharmacol. 1994; 46:399-405.
Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W. Kung T T, Minnicozzi M. Comparison of PDE 4 inhibitors, Rolipram and SB 207499 (Ariflo^{TM}), in a rat model of pulmonary neutrophilia. Pulmonary Pharmacology and Therapeudtics. 2001; 14:157-164.
Takeda N, Hasegawa S, Morita M, y Matsunaga T. Pica in rats is analogous to emesis: an animal model in emesis research. Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 1991; 45:817-821.
Takeda N, Hasegawa S, Morita M, Horii A, Uno A, Yamatodani A y Matsunaga T. Neuropharmacological mechanisms of emesis. I. Effects of antiemetic drugs on motion- and apomorphine-induced pica in rats. Meth Find Exp Clin Pharmacol. 1995; 17(9) 589-596.
Takeda N, Hasegawa S, Morita M, Horii A, Uno A, Yamatodani A y Matsunaga T. Neuropharmacological mechanisms of emesis. II. Effects of antiemetic drugs on cisplatin-induced pica in rats. Meth Find Exp Clin Pharmacol. 1995; 17(9) 647-652.
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Ensayo 3 In Vivo
Neutrofilia pulmonar inducida por LPS en ratas: efecto de inhibidores de PDE4 administrados intratraquealmente
Este ensayo es un modelo animal de la inflamación en el pulmón - específicamente neutrofilia inducida por lipopolisacáridos (LPS) - y permite el estudio de la supuesta inhibición de tal neutrofilia (efecto antiinflamatorio) mediante inhibidores de PDE4 administrados intratraquealmente (i.t.). Los inhibidores de PDE4 están de preferencia en forma de polvo seco o suspensión húmeda. La administración i.t. es un modelo de administración por inhalación, que permite el suministro tópico al pulmón.
Animales: ratas CD macho (Derivadas de Sprague Dawley) suministradas por Charles River, Raleigh, NC, Estados Unidos se alejan en grupos de 5 ratas por jaula, se aclimatan después del suministro durante al menos 7 días con material de cama/nido cambiado regularmente, se alimentan con alimento en forma de gránulo R1 de dieta de SDS dado ad lib, y se les suministra agua potable de calidad animal pasteurizada, cambiada diariamente.
Dispositivo para administración en polvo seco: Llave de 3 vías desechable entre la aguja y la jeringa de dosificación. Una llave estéril de 3 vías (Vycon Ref. 876.00) se pesa, se agrega luego a la llave la mezcla de fármaco o la lactosa de calidad para inhalación (control de vehículo), la llave se cierra para prevenir pérdida de fármaco, y la llave se pesa de nuevo para determinar el peso de fármaco en la llave. Después de dosificar, se pesa la llave nuevamente para determinar el peso de fármaco que ha abandonado la llave. La aguja, una aguja de la jeringa Z21934-7 de calibre 19 de 152 mm (6 pulgadas) de longitud con conector luer, se corta por ingeniería a aproximadamente 132 mm (5,2 pulgadas), se hace un extremo sin punta para prevenir que dañe la tráquea de rata, y la aguja se pesa antes de y después del suministro de fármaco para confirmar que no se retiene el fármaco en las agujas después de la
dosificación.
Dispositivo para administración en suspensión húmeda: Esto es similar a lo anterior pero se utiliza una aguja de dosificación sin punta, cuyo extremo delantero está ligeramente en ángulo respecto al eje de la aguja, con una cánula portex de plástico flexible insertada en la aguja.
Fármacos y Materiales: Se disolvió lipopolisacárido (LPS) (Serotipo:0127:B8) (L3129 Partida 61K4075) en solución salina tamponada con fosfato (PBS). Los inhibidores de PDE4 se utilizan en forma de tamaño reducido (por ejemplo, micronizada), por ejemplo de acuerdo con el Ejemplo de Micronización dado anteriormente. Para la administración en polvo seco del fármaco, el Ejemplo de Formulación de Polvo Seco dado anteriormente, que comprende fármaco y lactosa de calidad para inhalación, puede utilizarse. La lactosa de calidad para inhalación normalmente utilizada (Partida E98L4675 Lote 845120) tiene 10% de finos (10% de material por debajo de un tamaño de partícula de 15 um medido por el tamaño de partícula Malvern).
Pueden prepararse suspensiones húmedas del fármaco agregando el volumen requerido de vehículo al fármaco, utilizándose el vehículo en una mezcla de solución salina/Tween (0,2% de Tween 80). La suspensión húmeda se sonicó durante 10 minutos antes de utilizarse.
Preparación, y dosificación con el inhibidor de PDE 4: Se anestesiaron ratas colocando los animales en una cámara Perspex sellada y exponiéndolas a una mezcla gaseosa de isofluorano (4,5%), óxido nitroso (3 litros\cdotminuto^{-1}) y oxígeno (1 litro\cdotminuto^{-1}). Una vez anestesiados, los animales se colocaron en una mesa de soporte de dosificación i.t. de acero inoxidable. Se colocaron sobre su lomo en un ángulo de aproximadamente 35º. Una luz se hace incidir en ángulo contra la parte exterior de la garganta para inundar de luz la tráquea. La boca se abre y se visualiza la apertura de la vía respiratoria superior. El procedimiento varía para la administración de suspensión húmeda y polvo seco de los inhibidores de PDE4 como sigue:
Dosificación con una Suspensión Húmeda: Se introduce una cánula portex a través de una aguja de dosificación de metal sin punta que se ha insertado cuidadosamente en la tráquea de la rata. Los animales se dosificaron intratraquealmente con vehículo o inhibidor de PDE4 a través de la aguja de dosificación con una cánula interna nueva utilizada para cada grupo de fármaco diferente. La formulación se dosifica lentamente (10 segundos) dentro de la tráquea utilizando una jeringa unida a la aguja de dosificación.
Dosificación con un Polvo Seco: El dispositivo con llave de tres vías y la aguja se insertan dentro de la tráquea de la rata hasta un punto predeterminado establecido que se ubica aproximadamente 1 cm por encima de la bifurcación primaria. Otro operario mantiene la aguja en la posición especificada mientras que se suministra 2x 4 ml de aire a través de la llave de tres vías deprimiendo las jeringas (idealmente coincidiendo con la inspiración del animal), con el objetivo de expeler la cantidad de fármaco completa de la llave. Después de la dosificación, la aguja y la llave se retiran de las vías respiratorias y la llave se cierra para prevenir que cualquier fármaco retenido abandone la
llave.
Después de dosificar con ya sea suspensión húmeda o polvo seco, los animales se retiran luego de la mesa y se observan constantemente hasta que se han recuperado de los efectos de la anestesia. Los animales se devuelven a las jaulas de alojamiento y se les da acceso libre a la comida y agua; se observan y se anota cualquier cambio de comportamiento inusual.
Exposición a LPS: Aproximadamente 2 horas después de la dosificación i.t. con control de vehículo o el inhibidor de PDE4, las ratas se colocan en contenedores Perspex sellados y se exponen a un aerosol de LPS (concentración del nebulizador 150 \mug\cdotml^{-1}) durante 15 minutos. Los aerosoles de LPS se generan mediante un nebulizador (DeVilbiss, USA) y estos se dirigen hacia el interior de la cámara de exposición Perspex. Después del período de 15 minutos de exposición con LPS, los animales se devuelven a las jaulas de alojamiento y se les deja acceso libre tanto a la comida como al agua.
[En una realización alternativa, las ratas pueden exponerse a LPS menos de 2 horas después de la dosificación i.t. En otra realización alternativa, las ratas pueden exponerse a LPS más de 2 horas (por ejemplo, aprox. 4 o aprox. 6 horas) después de la dosificación i.t. mediante vehículo o inhibidor de PDE4, para probar si el inhibidor de PDE4 tiene o no una duración de acción prolongada (que no es esencial).]
Lavado broncoalveolar: 4 horas después de la exposición con LPS se sacrifican los animales por sobredosis de pentobarbitona sódica (i.p.). La tráquea se canula con un tubo de polipropileno y se lavan los pulmones (se enjuagan) con 3 x 5 ml de solución salina tamponada con fosfato heparinizada (25 unidades\cdotml^{-1}) (PBS).
Recuentos de células neutrófilas: Las muestras de lavado broncoalveolar (BAL) se centrifugan a 1300 rpm durante 7 minutos. El sobrenadante se retira y el sedimento celular resultante se resuspende en 1 ml de PBS. Un portaobjetos de células del fluido de resuspensión se prepara colocando 100 \mul de fluido BAL resuspendido en soportes de cytospin y luego se hacen girar a 5000 rpm durante 5 minutos. Los portaobjetos se dejan secar al aire y luego se tiñen con solución colorante Leishmans (20 minutos) para permitir un recuento de células diferencial. Las células totales también se cuentan a partir de la resuspensión. De estos dos recuentos, los números totales de neutrófilos en el BAL se determinan. Para una medición de la inhibición inducida por el inhibidor de PDE4 de la neutrofilia, se realiza una comparación del recuento de neutrófilos en ratas tratadas con vehículo y ratas tratadas con inhibidores de
PDE4.
Variando la dosis del inhibidor de PDE4 utilizada en la etapa de dosificación (por ejemplo, 0,2 ó 0,1 mg de inhibidor PDE4 por kg de peso corporal, hasta por ejemplo 0,01 mg/kg), puede generarse una curva de respuesta a la dosis.
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Ensayo 4 In Vivo
Evaluación del Índice Terapéutico de inhibidores de PDE 4 administrados oralmente en el hurón consciente 1.1 Materiales
Los siguientes materiales se utilizan para estos estudios:
Se prepararon inhibidores de PDE4 para la administración oral (p.o.) disolviéndolos en un volumen fijo (1 ml) de acetona y luego agregando cremophor al 20% del volumen final. Se evapora la acetona dirigiendo un flujo de gas nitrógeno sobre la solución. Una vez que se elimina la acetona, la solución se completa hasta un volumen final con agua destilada. Se disuelve LPS en solución salina tamponada con fosfato.
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1.2 Animales
Hurones macho (Mustela Pulorius Furo, que pesaban 1 - 2 kg) se transportaron y se dejó que se aclimataran durante no menos de 7 días. La dieta comprende alimento en forma de gránulo de dieta C de SDS dado ad lib con alimento para gatos Whiskers^{TM} dado 3 veces por semana. A los animales se les suministra agua potable de calidad animal pasteurizada cambiada diariamente.
1.3 Protocolo(s) Experimental(es) 1.3.1 Dosificación con inhibidores de PDE4
Se administran oralmente (p.o.) inhibidores de PDE4, utilizando un volumen de dosis de 1 ml/kg.
Se dejan en ayunas hurones durante una noche pero dejándoles libre acceso al agua. Los animales se dosifican oralmente con vehículo o inhibidor de PDE 4 utilizando una aguja de dosificación de 15 cm que se pasa hacia abajo por la parte posterior de la garganta hacia el esófago. Después de la dosificación, los animales se devuelven a las jaulas de alojamiento equipadas con puertas perspex para permitir la observación, y se les da acceso libre al agua. Los animales se observan constantemente y se registra cualquier episodio emético (náuseas y vómitos) o cambios de comportamiento. Se permite a los animales acceso al alimento 60 - 90 minutos después de la dosificación
p.o.
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1.3.2 Exposición a LPS
Treinta minutos después de la dosificación oral con el compuesto o control de vehículo, los hurones se colocan en contenedores perspex sellados y se exponen a un aerosol de LPS (30 \mug/ml) durante 10 minutos. Los aerosoles de LPS se generan mediante un nebulizador (DeVilbiss, Estados Unidos) y este se dirige hacia el interior de la cámara de exposición perspex. Después de un período de 10 minutos de exposición, los animales se devuelven a las jaulas de alojamiento y se les deja libre acceso al agua, y en una etapa posterior, al alimento. La observación general de los animales continúa durante un período de al menos 2,5 horas post-dosificación oral. Se registran todos los episodios eméticos y cambios de comportamiento.
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1.3.3 Lavado broncoalveolar y recuentos celulares
Seis horas después de la exposición a LPS se sacrifican los animales por sobredosis de pentobarbitona sódica administrada intraperitonealmente. Se canula luego la tráquea con un tubo de polipropileno y se lavan dos veces los pulmones con 20 ml de solución salina tamponada con fosfato heparinizada (10 unidades/ml) (PBS). Las muestras de lavado broncoalveolar (BAL) se centrifugan a 13000 rpm durante 7 minutos. El sobrenadante se retira y el sedimento celular resultante se resuspende en 1 ml de PBS. Un frotis de células de fluido resuspendido se prepara y se tiñe con solución colorante Leishmans para permitir un recuento celular diferencial. Se hace un recuento de células totales utilizando la muestra resuspendida restante. A partir de esta, se determina el número total de neutrófilos en la muestra de BAL.
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1.3.4 Lecturas farmacodinámicas
Se registran los siguientes parámetros:
a)
% de inhibición de neutrofilia pulmonar inducida por LPS para determinar la dosis de inhibidor de PDE4 que da 50% de inhibición (D50).
b)
episodios eméticos - el número de vómitos y arcadas se cuenta para determinar la dosis del inhibidor de PDE4 que da un 20% de incidencia de emesis (D20).
c)
Un índice terapéutico (TI), utilizando este ensayo, se calcula luego para cada inhibidor de PDE4 utilizando la siguiente ecuación:
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71 
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Se observa que el índice Terapéutico de Hurón (TI) (D20/D50) calculado utilizando este Ensayo 4 in vivo es con frecuencia sustancialmente diferente a, y por ejemplo es con frecuencia sustancialmente inferior que, el TI de Rata (50/50) calculado utilizando los ensayos 1+2 de alimentación de pica e inflamación oral de rata.
El cálculo de TI utilizando el inhibidor de PDE4 roflumilast conocido en este Ensayo 4 es: D20 para emesis = 0,46 mg/kg p.o., D50 para neutrofilia de hurón = 0,42 mg/kg p.o., TI de Hurón = 1,1.
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Ejemplos
Los diversos aspectos de la invención serán ahora descritos por referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son meramente ilustrativos y no son para ser construidos como una limitación del alcance de la presente invención. En esta sección, "Intermediarios" representa las síntesis de los compuestos intermediarios destinados para uso en la síntesis de los "Ejemplos".
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Abreviaturas utilizadas en la presente
BEMP
2-t-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosfazina
CDI
1,1'-carbonildiimidazol
DBU
1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM
diclorometano
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
EtOAc
acetato de etilo
Et_{2}O
éter dietílico
EDC
Hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
h
horas
HOBT
hidroxibenzotriazol = 1-hidroxibenzotriazol
HATU
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HBTU
Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HPLC
cromatografía líquida de alto rendimiento
LCMS
cromatografía líquida/espectroscopia de masas
MeCN
acetonitrilo
MeOH
metanol
NMR
resonancia magnética nuclear (en donde: s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, dd = doblete de dobletes, m = multiplete, n H significa que n es el número de protones)
DIPEA
N,N-diisopropiletilamina (^{i}Pr_{2}NEt)
SPE
extracción en fase sólida
TBTU
Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
THF
Tetrahidrofurano
^{T}RET
tiempo de retención (de LCMS)
TLC
cromatografía de capa fina
Reactivo de Lawesson
2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro
Reactivo de Burgess
Hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio
Temperatura ambiente =
temperatura ambiente: este está normalmente en el intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 25ºC o de aproximadamente 20 a aproximadamente 25ºC.
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Métodos de la Máquina utilizada en la presente LCMS (cromatografía líquida/espectroscopia de masas)
Espectrómetro de masas Waters ZQ que opera en modo de electropulverización de ión positivo, intervalos de masas de 100-1000 amu.
Longitud de onda de UV: 215-330 nM
Columna: 3.3 cm x 4.6 mm ID, 3 \mum de ABZ+PLUS
Velocidad del Flujo: 3 ml/min.
Volumen de Inyección: 5 \mul
Solvente A: 95% de acetonitrilo + 0.05% de ácido fórmico
Solvente B: 0.1% de ácido fórmico + acetato de amonio 10 mMolar
Gradiente: 0% de A/0.7 min, 0-100% de A/3.5 min, 100% de A/1.1 min, 100-0% de A/0.2 min.
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HPLC autoprep dirigida a las masas
La columna prep utilizada fue una Supelcosil ABZplus (10 cm x 2.12 cm) (normalmente 10 cm x 2.12 cm x 5 \mum).
Longitud de onda de UV: 200-320 nM
Flujo: 20 ml/min
Volumen de Inyección: 1 ml; o de más preferencia 0.5 ml
Solvente A: 0.1% de ácido fórmico (o 0.1% de ácido trifluoroacético)
Solvente B: 95% de acetonitrilo + 5% de (ácido fórmico o ácido trifluoroacético); o más normalmente 99.95% de acetonitrilo + 0.05% de (ácido fórmico o ácido trifluoroacético)
Gradiente: 100% de A/1 min, 100-80% de A/9 min, 80-1% de A/3.5 min, 1% de A/1.4 min, 1-100% de A/0.1 min.
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Microondas
Se utilizó el sistema de la Síntesis de Microondas Enfocado en Descubrir el CEM.
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Intermediarios y Ejemplos
Todos los reactivos no detallados en el texto más adelante son disponible en el mercados de los suministradores establecidos tales como Sigma-Aldrich. Las direcciones de los suministradores para algunos de los materiales de partida mencionados en los Intermediarios y Ejemplos más adelante o los Ensayos anteriores son como sigue:
-
ABCR GmbH & CO.KG, P.O. Box 21 01 35, 76151 Karlsruhe, Germany
-
Aceto Color Intermediates (nombre de catálogo), Aceto Corporation, One Hollow Lane, Lake Success, NY, 11042-1215, EEUU
-
Acros Organics, A Division of Fisher Scientific Company, 500 American Road, Morris Plains, NJ 07950, EEUU
-
Apin Chemicals Ltd., 82 C Milton Park, Abingdon, Oxon OX14 4RY, United Kingdom
-
Apollo Scientific Ltd., Unit 1A, Bingswood Industrial Estate, Whaley Bridge, Derbyshire SK23 7LY, United Kingdom
-
Aldrich (nombre de catálogo), Sigma-Aldrich Company Ltd., Dorset, United Kingdom, teléfono: +44 1202 733114; Fax: +44 1202 715460; ukcustsv@eurnotes.sial.com; o
-
Aldrich (nombre de catálogo), Sigma-Aldrich Corp., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178-9916, EEUU; teléfono: 314-771-5765; fax: 314-771-5757; custserv@sial.com; o
-
Aldrich (nombre de catálogo), Sigma-Aldrich Chemie Gmbh, Munich, Germany; teléfono: +49 89 6513 0; Fax: +49 89 6513 1169; deorders@eurnotes. sial. com.
-
Alfa Aesar, A Johnson Matthey Company, 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-8099, EEUU
-
Amersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, United Kingdom
-
Array Biopharma Inc., 1885 33rd Street, Boulder, CO 80301, EEUU
-
AstaTech, Inc., 8301 Torresdale Ave., 19C, Philadelphia, PA 19136, EEUU
-
Austin Chemical Company, Inc., 1565 Barclay Blvd., Buffalo Grove, IL 60089, EEUU
-
Avocado Research, Shore Road, Port of Heysham Industrial Park, Heysham Lancashire LA3 2XY, United Kingdom
-
Bayer AG, Business Group Basic and Fine Chemicals, D-51368 Leverkusen, Germany
-
Berk Univar plc, Berk House, P.O. Box 56, Basing View, Basingstoke, Hants RG21 2E6, United Kingdom
-
Butt Park Ltd., Braysdown Works, Peasedown St. John, Bath BA2 8LL, United Kingdom
-
Chemical Building Blocks (nombre de catálogo), Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, France
-
ChemBridge Europe, 4 Clark's Hill Rise, Hampton Wood, Evesham, Worcestershire WR11 6FW, United Kingdom
-
ChemService Inc., P.O. Box 3108, West Chester, PA 19381, EEUU
-
Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, EEUU
-
Dynamit Nobel GmbH, Germany; también disponible de: Saville Whittle Ltd (UK agents of Dynamit Nobel), Vickers Street, Manchester M40 8EF, United Kingdom
-
E. Merck, Germany; or E. Merck (Merck Ltd), Hunter Boulevard, Magna Park, Lutterworth, Leicestershire LE17 4XN, United Kingdom
-
Esprit Chemical Company, Esprit Plaza, 7680 Matoaka Road, Sarasota, FL 34243, EEUU
-
Exploratory Library (nombre de catálogo), Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, France
-
Fluka Chemie AG, Industriestrasse 25, P.O. Box 260, CH-9471 Buchs, Switzerland
-
Fluorochem Ltd., Wesley Street, Old Glossop, Derbyshire SK13 7RY, United Kingdom
-
ICN Biomedicals, Inc., 3300 Hyland Avenue, Costa Mesa, CA 92626, EEUU
-
Interchim Intermediates (nombre de catálogo), Interchim, 213 Avenue Kennedy, BP 1140, Montlucon, Cedex, 03103, France
-
Key Organics Ltd., 3, Highfield Indusrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 9QZ, United Kingdom
-
Lancaster Synthesis Ltd., Newgate, White Lund, Morecambe, Lancashire LA3 3DY, United Kingdom
-
Manchester Organics Ltd., Unit 2, Ashville Industrial Estate, Sutton Weaver, Runcorn, Cheshire WA7 3PF, United Kingdom
-
Matrix Scientific, P.O. Box 25067, Columbia, SC 29224-5067, EEUU
-
Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 0HW, United Kingdom
-
Maybridge Reactive Intermediates (nombre de catálogo), Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 0HW, United Kingdom
-
MicroChemistry Building Blocks (nombre de catálogo), MicroChemistry-RadaPharma, Shosse Entusiastov 56, Moscow, 111123, Russia
-
Miteni S.p.A., Via Mecenate 90, Milano, 20138, Italy
-
Molecular Devices Corporation, Sunnydale, CA, EEUU
-
N.D. Zelinsky Institute, Organic Chemistry, Leninsky prospect 47,117913 Moscow B-334, Russia
-
Optimer Building Block (nombre de catálogo), Array BioPharma, 3200 Walnut Street, Boulder, CO 80301, EEUU
-
Peakdale Molecular Ltd., Peakdale Science Park, Sheffield Road, Chapel-en-1e-Frith, High Peak SK23 0PG, United Kingdom
-
Pfaltz & Bauer, Inc., 172 East Aurora Street, Waterbury, CT 06708, EEUU
-
Rare Chemicals (nombre de catálogo), Rare Chemicals GmbH, Schulstrasse 6, 24214 Gettorf, Germany
-
SALOR (nombre de catálogo) (Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals), Aldrich Chemical Company Inc, 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, EEUU
-
Sigma (nombre de catálogo), Sigma-Aldrich Corp., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178-9916, EEUU; véase "Aldrich" anterior de otras direcciones no de EEUU y otros detalles de contacto
-
SIGMA-RBI, One Strathmore Road, Natick, MA 01760-1312, EEUU
-
Synchem OHG Heinrich-Plett-Strasse 40, Kassel, D-34132, Germany
-
Syngene International Pvt Ltd, Hebbagodi, Hosur Road, Bangalore, India.
-
TCI America, 9211 North Harborgate Street, Portland, OR 97203, EEUU
-
TimTec Building Blocks A, TimTec, Inc., P O Box 8941, Newark, DE 19714-8941, EEUU
-
Trans World Chemicals, Inc., 14674 Southlawn Lane, Rockville, MD 20850, EEUU
-
Ubichem PLC, Mayflower Close, Chandlers Ford Industrial Estate, Eastleigh, Hampshire SO53 4AR, United Kingdom
-
Ultrafine (UFC Ltd.), Synergy House, Guildhall Close, Manchester Science Park, Manchester M15 6SY, United Kingdom.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA DE INTERMEDIARIOS
72
73
74
75
76
77 
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78
Intermediario 1
4-Cloro-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo
Preparado a partir de 5-amino-1-etilpirazol disponible en el mercado como se describió por G. Yu et. al. en J. Med Chem., 2001, 44, 1025-1027:
79
Intermediario 2
4-(Ciclopentilamino)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo
80
El Intermediario 1 (0,051 g) y ciclopentilamina (0,019 g) se suspendieron en etanol (2 ml) y se añadió trietilamina (0,14 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 80ºC durante 16 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se eliminó el etanol por evaporación bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se dividió entre DCM y agua. La capa orgánica se cargó directamente en un cartucho SPE (sílice, 5 g) y se eluyó secuencialmente con; (i) DCM, (ii) DCM : Et_{2}O (2:1), (iii) DCM : Et_{2}O (1:1), (iv) Et_{2}O, (v) EtOAc y (vi) MeOH. Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y se concentraron al vacío para producir el Intermediario 2 (0,074 g). LCMS mostró MH^{+} = 303; T_{RET} = 3,45 min.
Intermediario 3
Ácido 4-(ciclopentilamino)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxílico
81 
\newpage
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Una solución del Intermediario 2 (2,2 g) en etanol: agua (95:5, 16,85 ml) se trató con hidróxido de sodio (1,2 g) y se calentó a 50ºC durante 16 horas. La mezcla s concentró al vacío y el residuo se re-disolvió en agua (0,85 ml). La solución se acidificó a pH 4 utilizando ácido acético y se recogió el precipitado de color blanco resultante por filtración y se secó bajo vacío para producir el Intermediario 3 (1,9 g). LCMS mostró MH^{+} = 275; T_{RET} = 2,65 min.
Intermediario 4
N'-Acetil-4-(Ciclopentilamino)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbohidrazida
82
El Intermediario 3 (0,066 g), EDC (0,06 g) y HOBT (0,035 g) se suspendieron en DMF (2 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Luego se añadió hidrazida acética (0,02 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Los disolventes se eliminaron por concentración al vacío y el residuo se dividió entre DCM y agua. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, luego se concentró y se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 1 g) que se eluyó con metanol. La concentración al vacío produjo el Intermediario 4 (0,043 g). LCMS mostró MH^{+} = 331; T_{RET} = 2,38 min.
Intermediario 5
4-(Ciclopentilamino)-1-etil-N'-[(metilsulfonil)acetil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbohidrazida
83
El Intermediario 3 (0,12 g), EDC (0,12 g) y HOBT (0,072 g) se suspendieron en DMF (2 ml) y se agitó durante 15 minutos. Luego se añadió el Intermediario 8 (0,082 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La reacción fue incompleta hasta que se añadió una porción adicional del Intermediario 8 (0,04 g) y la agitación se continuó durante otras 66 horas. Se eliminaron los disolventes al vacío y el residuo se dividió entre DCM y agua. La fase acuosa se extrajo además con DCM y las capas orgánicas combinadas se aplicaron a un cartucho SPE (sílice, 5 g) que se eluyó secuencialmente con un gradiente de Et_{2}O: MeOH (1:0, 9:1, 8:2, 7:3 y 6:4). Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y se concentraron al vacío para producir el Intermediario 5 (0,154 g). LCMS mostró MH^{+} = 409; T_{RET} = 2,42 min.
Intermediario 6
4-(4-Fluorofenilamino)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo
84
El Intermediario 1 (0,051 g) y 4-fluoroanilina (0,024 g) se suspendieron en etanol (2 ml) y se añadió trietilamina (0,14 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 80ºC durante 16 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se eliminó el etanol por evaporación bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se dividió entre DCM y agua. La capa orgánica se cargó directamente en un cartucho SPE (sílice, 5 g) y se eluyó secuencialmente con; (i) DCM, (ii) DCM : Et_{2}O (2:1), (iii) DCM : Et_{2}O (1:1), (iv) Et_{2}O, (v) EtOAc y (vi) MeOH. Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y se concentraron al vacío para producir el Intermediario 6 (0,077 g). LCMS mostró MH^{+} = 328; T_{RET} = 3,36 min.
Intermediario 7
4-(Ciclopentilamino)-1-etil-N-[metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxhidrazida
85
El Intermediario 3 (0,10 g) se disolvió en DMF (2 ml) y se trató con HBTU (0,136 g) y DIPEA (0,116 g). Una porción separada del Intermediario 3 (0,10 g) se disolvió en DMF (2 ml) y se trató con EDC (0,096 g) y HOBT (0,058 g). Las suspensiones resultantes se agitaron ambas en una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos, luego se añadió a cada una metil-hidrazina (0,017 g) y la agitación se continuó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Las mezclas se concentraron independientemente al vacío y los residuos se dividieron entre DCM y agua. Las capas orgánicas se concentraron y cada una se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 2 g) que se eluyó con metanol, seguido por 10% de amoniaco en metanol. Las dos porciones del Intermediario 7 producidas así se combinaron (0,16 g). LCMS mostró MH^{+} = 303; T_{RET} 2,22 min.
Intermediario 8
Hidrazida del ácido metansulfonilacético
Preparado a partir de metilsulfonilacetato de etilo disponible en el mercado como se describió D. E. Bays et. al. en EP 50407:
86
Intermediario 9
Acetamidoxima
87
Puede prepararse a partir de hidroxilamina acuosa y acetonitrilo como se describe por J. J. Sahbari et. al. en WO 00/032565.
Intermediario 10
4-(Ciclopentilamino)-1-etil-N'-isobutiril-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbohidrazida
88
El Intermediario 3 (0,060 g), EDC (0,06 g) y HOBT (0,035 g) se suspendieron en DMF (2 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. Luego se añadió hidrazida del ácido isobutírico (0,027 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se dividió entre DCM y agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, luego se concentró al vacío y se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 1 g) que se eluyó con metanol. La concentración al vacío produjo el Intermediario 10. LCMS mostró MH^{+} = 359; T_{RET} = 2,70 min.
Intermediario 11
Ácido 4-cloro-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxílico
89
Una solución del Intermediario 1 (3,5 g) en dioxano (28 ml) se trató con hidróxido de potasio (6,3 g) como una solución en agua (20 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas, luego se concentró al vacío, se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico acuoso 2 M y se extrajo con acetato de etilo. Las capas se separaron, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, luego se concentró al vacío para producir el Intermediario 11 en forma de un sólido de color blanco (2,4 g). LCMS mostró MH^{+} = 226; T_{RET} = 2,62 min.
Intermediario 12
4-Cloro-1-etil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
90
El Intermediario 11 (0,4 g) se disolvió en cloruro de tionilo (3 ml) y la mezcla se calentó a reflujo (95ºC) con agitación durante 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se eliminó el exceso de cloruro de tionilo por evaporación a presión reducida y el sólido resultante se disolvió en acetonitrilo anhidro (2 ml). Esta solución se añadió a una solución de hidrazida acética (0,145 g) y diisopropiletilamina (0,465 ml) en acetonitrilo anhidro (2 ml) y la mezcla se agitó durante otras 2 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se trató directamente con oxicloruro de fósforo (4 ml). La solución resultante se agitó y se calentó a reflujo (120ºC) durante 0,5 horas, luego se dejó enfriar y se purificó por Biotage (sílice, 40 g), eluyendo con ciclohexano : EtOAc (1:1) para producir el Intermediario 12 (0,32 g). LCMS mostró MH^{+} = 264; T_{RET} = 2,55 min.
Intermediario 13
4-Cloro-1-etil-5-(5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
91
El Intermediario 11 (0,05 g) se disolvió en cloruro de tionilo (1 ml) y la mezcla se calentó a reflujo (95ºC) con agitación durante 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se eliminó el exceso de cloruro de tionilo por evaporación a presión reducida y el sólido resultante se disolvió en acetonitrilo anhidro (0,5 ml). Esta solución se añadió a una solución de hidrazida del ácido isobutírico (0,025 g) y diisopropiletilamina (0,058 ml) y acetonitrilo anhidro (1 ml) y la mezcla se agitó durante otras 1,5 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se trató directamente con oxicloruro de fósforo (2 ml). La solución resultante se agitó y se calentó a reflujo (120ºC) durante 2 horas, luego se dejó enfriar y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 5 g) que se eluyó secuencialmente con un gradiente de EtOAc : ciclohexanilo (i) 1:16, (ii) 1:8, (iii) 1:4, (iv) 1:2, (v) 1:1 y (vi) 1:0, Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y se concentraron al vacío para producir el Intermediario 13 (0,049 g). LCMS mostró MH^{+} 292; T_{RET} = 2,96 min.
Intermediario 14
5-(5-Terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-cloro-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
92
El Intermediario 11 (0,4 g) se disolvió en cloruro de tionilo (3 ml) y la mezcla se calentó a reflujo (95ºC) con agitación durante 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se eliminó el exceso de cloruro de tionilo por evaporación a presión reducida y el sólido resultante se disolvió en acetonitrilo anhidro (2 ml). Esta solución se añadió a una solución de hidrazida de ácido piválico (0,028 g) y diisopropiletilamina (0,465 ml) en acetonitrilo anhidro (2 ml) y la mezcla se agitó durante otras 1,5 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se trató directamente con oxicloruro de fósforo (5 ml). La solución resultante se agitó y se calentó a reflujo (120ºC) durante 1,5 horas, luego se dejó enfriar, se concentró al vacío y se purificó por Biotage (sílice, 40 g), eluyendo con éter de petróleo (40/60) : EtOAc (1:1) para producir el Intermediario 14 (0,388 g). LCMS mostró MH^{+} = 306; T_{RET} = 3,14 min.
Intermediario 15
4-Cloro-1-etil-5-{5-[(metilsulfonil)-metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
93
El Intermediario 11 (0,68 g) se disolvió en cloruro de tionilo (4 ml) y la mezcla se calentó a reflujo (95ºC) con agitación durante 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se eliminó el exceso de cloruro de tionilo por evaporación a presión reducida y el sólido resultante se disolvió en acetonitrilo anhidro (3 ml). Esta solución se añadió gota a gota durante 5 minutos a una solución del Intermediario 8 (0,504 g) y diisopropiletilamina (0,787 ml) en acetonitrilo anhidro (12 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora adicional. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se trató directamente con oxicloruro de fósforo (8 ml). La solución resultante se agitó y se calentó a reflujo (120ºC) durante 2,5 horas, luego se dejó enfriar, se concentró al vacío y se purificó por Biotage (sílice, 40 g), eluyendo primero con éter de petróleo (40/60) : EtOAc (2:1), luego con éter de petróleo (40/60) : EtOAc (1:1). Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron, se concentraron al vacío y el residuo se purificó adicionalmente por trituración con éter dietílico para producir el Intermediario 15 (0,41 g). LCMS mostró MH^{+} = 342; T_{RET} =
2,46 min.
Intermediario 16
1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo
94
El Intermediario 1 (0,20 g) y trietilamina (0,55 ml) se suspendieron en etanol (8 ml) y se añadió 4-aminotetrahidropirano (Intermediario 21, 0,088 g). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno, se calentó a 80ºC durante 16 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se dividió entre DCM y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se cargó directamente en un cartucho SPE (sílice, 5 g) que se eluyó secuencialmente con; (i) DCM, (ii) DCM : Et_{2}O (2:1), (iii) DCM : Et_{2}O (1:1), (iv) Et_{2}O y (v) EtOAc. Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y se concentraron al vacío para producir el Intermediario 16 (0,21 g). LCMS mostró MH^{+} = 319; T_{RET} =
2,93 min.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
Intermediario 17
Ácido 1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxílico
95
Una solución de Intermediario 16 (0,21 g) en etanol : agua (95:5, 10 ml) se trató con hidróxido de sodio (0,12 g). La mezcla se calentó a 50ºC durante 8 horas, luego se concentró al vacío, se disolvió en agua y se acidificó a pH 4 con ácido acético. El sólido de color blanco resultante se eliminó por filtración y se secó bajo vacío para producir el Intermediario 17 en forma de un sólido de color blanquecino (0,16 g). LCMS mostró MH^{+} = 291; T_{RET} = 2,11 min.
Una preparación alternativa del Intermediario 17 es como sigue:
Una solución del Intermediario 16 (37,8 g) en etanol : agua (4:1, 375 ml) se trató con hidróxido de sodio (18,9 g). La mezcla se calentó a 50ºC durante 5 horas, luego se concentró al vacío, se disolvió en agua y se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico acuoso (2 M). El sólido de color blanco resultante se eliminó por filtración y se secó bajo vacío para producir el Intermediario 17 en forma de un sólido de color blanquecino (29,65 g). LCMS mostró MH^{+} = 291; T_{RET} = 2,17 min.
Intermediario 18
2-{[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]carbonil}hidrazina-carboxilato de terc-butilo
96
Una suspensión del Intermediario 17 (1,48 g), EDC (1,34 g) y HOBT (0,83 g) en DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se añadió carbazato de t-butilo (0,68 g) y la agitación se continuó en una atmósfera de nitrógeno durante otras 66 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió en dos porciones para purificación. Se aplicó cada porción a un cartucho SPE (aminopropilo, 10 g) que se eluyó con metanol y los eluyentes combinados se concentraron al vacío. Se llevó a cabo otra purificación por Biotage (sílice, 40 g), eluyendo con ciclohexano : acetato de etilo (1:4). Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y se concentraron al vacío para producir el Intermediario 18 (1,39 g). LCMS mostró MH^{+} = 405; T_{RET} = 2,64 min.
Intermediario 19
Dihidrocloruro de 1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbohidrazida
97
El Intermediario 18 (1,39 g) se trató con una solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano (8 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La concentración al vacío produjo el Intermediario 19 en forma de un sólido de color blanco (1,17 g). LCMS mostró MH^{+} = 305; T_{RET} = 2,04 min.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermediario 20
N'-(Ciclopropilcarbonil)-1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbohidrazida 
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del Intermediario 19 (0,045 g) en THF (2 ml) se trató con DIPEA (0,045 ml), luego con cloruro de ciclopropilcarbonilo (0,013 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró al vacío, luego se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 1 g). La columna se eluyó con metanol para producir el Intermediario 20 en forma de un sólido de color blanco (0,02 g). LCMS mostró MH^{+} = 373; T_{RET} = 2,15 min.
Intermediario 21
4-Aminotetrahidropirano 
\vskip1.000000\baselineskip
99 
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Disponible en el mercado en Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, CAS (Chemical Abstracts) Número de Registro 38041-19-9.
Intermediario 21A
Hidrocloruro de tetrahidro-2H-piran-4-amina = Hidrocloruro de 4-aminotetrahidropirano 
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100 
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Etapa 1
N,N-dibenciltetrahidro-2H-piran-4-amina
Se añadieron dibencilamina (34,5 g) y ácido acético (6,7 ml) a una solución agitada de tetrahidro-4H-piran-4-ona (16,4 g, disponible en el mercado, por ejemplo, en Aldrich) en diclorometano (260 ml) de 0ºC a 5ºC. Después de 2,5 horas de 0ºC a 5ºC, se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (38,9 g) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de la agitación a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se lavó sucesivamente con hidróxido de sodio 2 M (200 ml y 50 ml), agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), luego se secó y se evaporó para dar un aceite de color amarillo (45 g). Este aceite se agitó con metanol (50 ml) a 4ºC durante 30 minutos para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (21,5 g). LCMS mostró MH^{+}= 282; T_{RET} = 1,98 min.
Etapa 2
Hidrocloruro de tetrahidro-2H-piran-4-amina
Se disolvió N,N-dibenciltetrahidro-2H-piran-4-amina (20,5 g) en etanol (210 ml) y se hidrogenó sobre un catalizador de carbono sobre paladio al 10% (4 g) a 100 psi durante 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se ajustó a pH 1 con cloruro de hidrógeno 2 M en éter dietílico. La evaporación de los disolventes dio un sólido que se trituró con éter dietílico para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (9,23 g). RMN ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO, \delta ppm) 8,24 (s a, 3H), 3,86 (dd, 12, 4 Hz, 2H), 3,31 (dt, 2, 12 Hz, 2H), 3,20 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,55 (dc, 4, 12 Hz, 2H).
Intermediario 22
N'-Hidroxi-2-metoxietanimidamida 
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101 
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Una solución de metoxiacetonitrilo (12,26 g) en etanol (220 ml) se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (11,95 g) seguido por carbonato de potasio (22,9 g) y se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla se concentró al vacío, luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró al vacío para producir el Intermediario 22 como un líquido incoloro (7,6 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 7,16 (3H, s), 7,67 (s, 2H), 9,32 (s a, 2H), 13,08 (1H, s).
Intermediario 23
2-(Dimetilamino)-N'-hidroxietanimidamida 
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102 
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Pueden prepararse en una manera análoga al Intermediario 9, comenzando a partir de acetonitrilo-dimetilamino.
Intermediario 24
N'-Hidroxi-2-morfolin-4-iletanimidamida 
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103 
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Pueden prepararse en una manera análoga al Intermediario 9, comenzando a partir de acetonitrilo-morfolino (por sí mismo disponible en el mercado en TCI America, 9211 North Harborgate Street, Portland, OR 97203, EEUU).
Intermediario 25
Hidrocloruro de 1-acetil-4-aminopiperidina
Preparada a partir de N-1-bencil-4-aminopiperidina disponible en el mercado como se describió por Yamada et. al. En WO 00/42011:
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104
Intermediario 26
Ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico
105
Puede prepararse por oxidación de 3-Metil-3-oxetanometanol (disponible en el mercado, por ejemplo, en Fluka, CAS (Chemical Abstracts) Número de Registro 3143-02-0) de acuerdo con el procedimiento descrito por H. Fiege et. al. en DE3618142.
Intermediario 27
Ácido (4-metilpiperazin-1-il)acético
106
Disponible en el mercado en ChemPacific EEUU Sales Marketing and Research Center, 6200 Freeport Centre, Baltimore, MD 21224, EEUU (CAS Número de Registro 54699-92-2).
Intermediario 28
Ácido (isopropilamino)(oxo)acético
107
Disponible en el mercado en Austin Chemical Company, Inc., 1565 Barclay Blvd., Buffalo Grove, IL 60089, EEUU. CAS (Chemical Abstracts) Número de Registro 3338-22-5.
Intermediario 29
Ácido 1-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
108
Disponible en el mercado en MicroChemistry-RadaPharma, Shosse Entusiastov 56, Moscow 111123, Russia. CAS (Chemical Abstracts) Número de Registro 42346-68-9.
Intermediario 30
Ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico
109
Disponible en el mercado en Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, EEUU. CAS (Chemical Abstracts) Número de Registro 5337-03-1.
Intermediario 31
Ácido morfolin-4-ilacético
110
Puede prepararse a partir de bromoacetato de etilo como se describe por Z. Dega-Szafran et. al. en J. Molecular Structure, 2001,560, 261-273.
Intermediario 32
Ácido terc-butoxiacético
111
Una suspensión de t-butóxido de sodio (24,1 g) en t-butanol (150 ml) se enfrió en un baño de agua y se trató gota a gota con una solución de ácido cloroacético (11,4 g) en t-butanol (30 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas y luego se concentró al vacío. El sólido de color blanco resultante se secó al vacío durante 16 horas, luego se añadió agua (100 ml) y la mezcla se filtró. El filtrado se trato con éter dietílico (150 ml), luego se enfrió en un baño de hielo, se agitó y se acidificó a pH 1 con ácido sulfúrico 2 N. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo además con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío para producir el Intermediario 32 (11,1 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \deltappm) 1,27 (9H, s), 4,04 (2H, s).
Intermediario 33
(2S)-2-({[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]carbonil}amino)-3-hidroxipropanoato de metilo
112
Esquema de reacción
113
El Intermediario 17 (0,1 g, 0,34 mmol), EDC (0,066 g, 0,34 mmol) y HOBT (0,05 g, 0,37 mmol) se suspendieron en DMF (2 ml) y se agitaron a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. Se añadieron hidrocloruro de éster metílico de L-Serina (0,054 g, 0,34 mmol) y trietilamina (0,036 g, 0,36 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se dividió entre DCM y agua. La capa orgánica se concentró al vacío y se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 5 g), que se eluyó con metanol. La concentración al vacío produjo un residuo impuro que se purificó adicionalmente por un cartucho SPE (sílice, 5 g), eluyendo con acetato de etilo seguido por metanol/acetato de etilo al 5%. Las fracciones deseadas se concentraron al vacío para producir el Intermediario 33 (0,055 g). LCMS mostró MH^{+} = 393; T_{RET} = 2,22 min.
Intermediario 34
1-Etil-N-(2-hidroxi-1-metiletil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxamida
114
El Intermediario 17 (0,1 g, 0,34 mmol), EDC (0,066 g, 0,34 mmol) y HOBT (0,05 g, 0,37 mmol) se suspendieron en DMF (2 ml) y se agitaron a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. Se añadieron 2-aminopropan-1-ol (0,026 g, 0,34 mmol) y trietilamina (0,036 g, 0,36 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se dividió entre DCM y agua. La capa orgánica se concentró al vacío y se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 5 g), que se eluyó con metanol. La concentración al vacío produjo el Intermediario 34 (0,095 g). LCMS mostró MH^{+} = 348; T_{RET} = 2,15 min.
Intermediario 35
4-Etoxi-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo
115
Se añadió en porciones sodio (0,55 g, 23,7 mmol) a etanol anhidro (25 ml) a 20ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de la agitación durante 1 hora, se añadió la solución al Intermediario 1 (4,622 g, 18,22 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó en cartuchos SPE (sílice, 4 x 20 g) eluyendo con diclorometano, acetato de etilo : éter de petróleo (1:4, 1:2 luego 1:1) seguido por acetato de etilo). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vacío para producir el Intermediario 35 en forma de un sólido de color blanco (4,33 g). LCMS mostró MH^{+} = 264, T_{RET}= 2,77 min.
Intermediario 36
4-Etoxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo 
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116 
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Una mezcla de Intermediario 35 (1,0 g, 3,8 mmol) y N-bromosuccinimida (1,49 g, 8,4 mmol) en tetracloruro de carbono (35 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se filtró el precipitado. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (12,5 ml). Se añadieron agua (3,5 ml) y solución saturada de carbonato de sodio (3 ml) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 18 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó sobre un cartucho SPE (sílice, 20 g) eluyendo con diclorometano, cloroformo, luego cloroformo : metanol (99:1, 49:1, 19:1 luego 9:1). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vacío para producir el Intermediario 36 en forma de un sólido de color blanquecino (0,45 g). LCMS mostró MH^{+} = 236, T_{RET} = 2,46 min.
Intermediario 37
4-(Tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo 
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117 
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Método 1
El Intermediario 36 (0,035 g) se colocó en un equipo Reactivial^{TM} y se trató con 4-aminotetrahidropirano (0,05 ml). La mezcla se calentó a 90ºC durante 1,5 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dividió entre cloroformo (2 ml) y agua (1 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC autoprep dirigida en masas para producir el Intermediario 37 en forma de un sólido de color blanquecino (0,011 g). LCMS mostró MH^{+} = 291; T_{RET} = 2,08 min.
Método Alternativo 2
El Intermediario 36 (2 g) se suspendió en 4-aminotetrahidropirano (2 g) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 6 horas. La mezcla residual se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dividió entre cloroformo (50 ml) y agua (50 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se evaporó a sequedad. El residuo se trituró con Et_{2}O (30 ml) y el sólido insoluble se recogió y se secó para producir el Intermediario 37 en forma de un sólido de color crema (2,24 g). LCMS mostró MH^{+}= 291; T_{RET} = 2,19 min.
Intermediario 38
1-n-Propil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo 
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118 
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Se añadió hidruro de sodio (0,067 g, 60% de dispersión en aceite) a una solución agitada del Intermediario 37 (0,47 g) en DMF (19 ml), seguido por yoduro de n-propilo (0,17 ml). La mezcla se agitó a 23ºC durante 16 horas, luego se concentró, se diluyó con cloroformo (30 ml) y se lavó con una solución de agua:salmuera 1:1 (30 ml), se separó y la capa orgánica se concentró. El residuo se purificó en un cartucho SPE (sílice, 10 g) eluyendo con volúmenes de 10 ml de diclorometano, éter dietílico : ciclohexano 1:1, y éter dietílico. Las fracciones combinadas de éter dietílico : ciclohexano 1:1, y éter dietílico, se concentraron para dar el Intermediario 38 como una goma trasparente (0,23 g). LCMS mostró MH^{+} = 333; T_{RET} = 3,14 min.
Intermediario 39
Ácido 1-n-propil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxílico
119
Se añadió una solución de hidróxido de sodio 2 M (0,7 ml) a una suspensión agitada del Intermediario 38 (0,23 g) en etanol (5 ml) y agua (1,5 ml). Después de la agitación durante una noche a temperatura ambiente, se añadió una cantidad adicional de solución de hidróxido de sodio 2 M (0,7 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 43ºC durante 2,5 horas. La solución de reacción se concentró, se diluyó con agua (5 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico 2 M. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el Intermediario 39 en forma de un sólido de color blanco (0,14 g). LCMS mostró MH^{+} = 305; T_{RET} = 2,42 min.
Intermediario 40
N'-Acetil-1-n-propil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbohidrazida 
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120 
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El Intermediario 40 puede prepararse a partir del Intermediario 39 de una manera similar al proceso descrito para el Intermediario 4, por ejemplo utilizando un número similar o igual de moles de reactivos y/o volúmenes de disolventes.
Intermediario 41
4-[(1-Acetil-4-piperidinil)amino]-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo
121
El Intermediario 1 (0,079 g, 0,56 mmol), Intermediario 25 (0,129 g, 0,51 mmol) y diisopropiletilamina (0,45 ml, 2,55 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se calentaron a 85ºC durante 36 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se dividió entre DCM y agua. Las fases se separaron utilizando una frita hidrófoba (Whatman). La fase orgánica se evaporó al vacío y el residuo se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 5 g). El cartucho se eluyó con EtOAc y luego con DCM/MeOH (1:1). Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y se concentraron al vacío para producir el Intermediario 41 (0,1 g). LCMS mostró MH^{+} = 360; T_{RET} = 2,63 min.
Intermediario 42
1-Etil-N-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxamida
122
El Intermediario 17 (0,25 g, 0,86 mmol), EDC (0,23 g, 1,2 mmol) y HOBT (0,139 g, 1,03 mmol) se suspendieron en DMF (5 ml) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente. Después de 25 minutos, se añadió (2R)-2-Amino-2-feniletanol (0,13 g, 0,95 mmol, disponible en el mercado en Aldrich) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se eliminaron los disolventes al vacío y el residuo se disolvió en DCM (50 ml) y se lavó sucesivamente con agua (25 ml) y 5% de solución de carbonato ácido de sodio (25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (5 ml) y se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 10 g), que se eluyó con un gradiente de acetato de etilo - éter de petróleo (1:2, 1:1 y 1:0). Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y se concentraron al vacío para producir el Intermediario 42 como una espuma de color blanco (0,318 g). LCMS mostró MH^{+} = 410; T_{RET} = 2,55 min.
Intermediario 43
1-Etil-N-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxamida
123
El Intermediario 43 se preparó a partir de del Intermediario 17 y (2S)-2-amino-2-feniletanol (disponible en el mercado en Lancaster Synthesis) utilizando un método análogo al del Intermediario 42. LCMS mostró MH^{+} = 410; T_{RET} = 2,55 min.
Intermediario 44
1-Etil-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)etil]-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxamida
124
El Intermediario 44 se preparó a partir de del Intermediario 17 y (2S)-2-amino-3-fenil-1-propanol (disponible en el mercado en Aldrich) utilizando un método análogo al del Intermediario 42. LCMS mostró MH^{+} = 424; T_{RET} = 2,60 min.
Intermediario 45
1-Etil-N-[(1R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)etil]-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
125 
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermediario 45 se preparó a partir de del Intermediario 17 y (2R)-2-amino-3-fenil-1-propanol (disponible en el mercado en Aldrich) utilizando un método análogo al del Intermediario 42. LCMS mostró MH^{+} = 424; T_{RET} = 2,59 min.
Intermediario 46
1-Etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-1-fenilpropil]-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxamida 
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126 
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El Intermediario 46 se preparó a partir de del Intermediario 17 e hidrocloruro de (1S,2R)-1-amino-1-fenil-2-propanol (disponible en el mercado en Arch Corporation, 100 Jersey Avenue, Building D, New Brunswick, NJ 08901, EEUU) utilizando un método análogo al del Intermediario 42. LCMS mostró MH^{+} = 424; T_{RET} = 2,58 min.
Intermediario 47
1-Etil-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxamida 
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127 
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El Intermediario 47 se preparó a partir de del Intermediario 17 y (1R)-2-amino-1-fenil-etanol (disponible en el mercado en Aldrich) utilizando un método análogo al del Intermediario 42. LCMS mostró MH^{+} = 410; T_{RET} = 2,62 min.
\newpage
Intermediario 48
1-Etil-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxamida 
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128 
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El Intermediario 48 se preparó a partir de del Intermediario 17 y (1S)-2-amino-1-fenil-etanol (disponible en el mercado en Fluka) utilizando un método análogo al del Intermediario 42. LCMS mostró MH^{+} = 410; T_{RET} = 2,62
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario 49
1-Etil-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxamida 
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129 
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El Intermediario 49 se preparó a partir de del Intermediario 17 y 2-amino-2-metil-1-propanol (disponible en el mercado en Aldrich) utilizando un método análogo al del Intermediario 42. LCMS mostró MH^{+} = 362; T_{RET} = 2,28 min.
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Intermediario 50
N-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina 
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130 
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Puede prepararse a partir de tetrahidro-4H-piran-4-ona (disponible en el mercado en por ejemplo, Sigma Aldich; CAS (Chemical Abstracts) Número de Registro 29943-42-8) de acuerdo con el procedimiento descrito por H. Hashimoto et al. en Organic Process Research and Development 2002, 6, 70.
\newpage
Intermediario 51
1-Etil-4-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo
131
El Intermediario 1 (1,2 g, 4,7 mmol), Intermediario 50 (0,79 g, 5,2 mmol) y diisopropiletilamina (4 ml, 24 mmol) en MeCN (8 ml) se calentaron a 70ºC durante 24 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se dividió entre DCM y agua. La fase orgánica se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre sílice (50 g) eluyendo con ciclohexano : acetato de etilo (2:1 seguido por 1:1 luego 1:2). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar el Intermediario 51 en forma de un aceite de color pardo (1,21 g). LCMS mostró MH^{+} = 334; T_{RET} = 2,61 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario 52
Ácido 1-etil-4-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
132 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido de sodio (0,43 g, 10,8 mmol) a una solución del Intermediario 51 en etanol (10 ml, 95%). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 18 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en agua y se acidificó a pH 3 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso. La solución se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó utilizando una frita hidrófoba (Whatman PTFE Folter Media con un tamaño de poro de 5 \muM de Alojamiento de Polipropileno) y el disolvente se evaporó al vacío para dar el Intermediario 52 en forma de un sólido de color blanco (0,65 g). LCMS mostró MH^{+} = 305; T_{RET} 1,97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario 53
N'-Acetil-1-etil-4-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbohidrazida 
\vskip1.000000\baselineskip
133 
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermediario 53 se preparó a partir de del Intermediario 52 utilizando un método análogo al del Intermediario 4. LCMS mostró MH^{+} = 361; T_{RET} = 1,91 min.
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Intermediario 54
trans-4-Aminociclohexanol 
\vskip1.000000\baselineskip
134 
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Disponible en el mercado, por ejemplo, en Acros. CAS (Chemical Abstracts) Registry Number 27489-62-9.
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Intermediario 55
Hidrocloruro de tetrahidro-2H-piran-3-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
135 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado como se describió en Anales De Quimica, 1988, 84, 148.
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Intermediario 56
Hidrocloruro de 4-aminociclohexanona 
\vskip1.000000\baselineskip
136 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (0,5 ml, 2,0 mmol, 4 M) se añadió a una solución agitada de 4-oxociclohexilcarbamato de terc-butilo (0,043 g, 0,20 mmol, disponible en el mercado en Astatech Inc., Philadelphia, EEUU) en dioxano (0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó para dar el Intermediario 56 en forma de un sólido de color crema (34 mg). RMN ^{1}H (400 MHz en d_{6}-DMSO, 27ºC, \deltappm) 8,09 (s a, 3H), 3,51 (tt, 11, 3,5 Hz, 1H), 2,45 (m, 2H, parcialmente oscurecido), 2,29 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario 57
N-Propiltetrahidro-2H-piran-4-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
137 
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Puede prepararse a partir de tetrahidro-4H-piran-4-ona (disponible en el mercado en por ejemplo Sigma Aldich CAS 29943-42-8) como se describió por C. Zagar en WO 99/07702.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Intermediario 58
4-Cloro-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo
138
Una mezcla de 5-amino-1-etilpirazol (1,614 g, 14,5 mmol) y 2-(1-etoxietiliden)malonato de dietilo (3,68 g, 16,0 mmol, como se describió por P. P. T. Sah, J; Amer. Chem. Soc., 1931,53, 1836) se calentó a 150ºC en condiciones de Dean Stark durante 5 horas. Se añadió cuidadosamente oxicloruro de fósforo (25 ml) a la mezcla y la solución resultante se calentó a 130ºC a reflujo durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío, y luego se añadió cuidadosamente el aceite residual, con enfriamiento, al agua (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3x100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El aceite residual se purificó por cromatografía de Biotage (sílice, 90 g) eluyendo con acetato de etilo-petrol (1:19). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para producir el Intermediario 58 (1,15 g). LCMS mostró MH^{+} = 268; T_{RET} = 3,18 min.
Intermediario 59
1-Etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo
139
Se añadió hidrocloruro de 4-aminotetrahidropirano (Intermediario 21, 0,413 g, 3,0 mmol) a una mezcla del Intermediario 58 (0,268 g, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,87 ml, 5,0 mmol) en acetonitrilo (3 ml). La mezcla resultante se calentó a 85ºC durante 24 horas. Los materiales volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se disolvió en cloroformo (1,5 ml) y se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 5 g). El cartucho se eluyó sucesivamente con Et_{2}O, EtOAc y EtOAc-MeOH (9/1). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para dar el producto deseado contaminado con el material de partida (Intermediario 51). La purificación adicional utilizando un cartucho SPE (sílice, 5 g) eluyendo con acetato de etilo - ciclohexano (1:3) produjo el Intermediario 59 (0,248 g). LCMS mostró MH^{+} = 333; T_{RET} = 2,75 min.
Intermediario 60
Ácido 1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxílico
140
Se añadió solución de hidróxido de sodio 2 M (0,75 ml, 1,5 mmol) al Intermediario 59 (0,248 g, 0,75 mmol) en etanol (2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua (1 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico 2 M (0,75 ml) para precipitar un sólido que se recogió por filtración para producir el Intermediario 60 (0,168 g). LCMS mostró MH^{+} = 305; T_{RET} = 1,86 min.
Intermediario 61
N'-(2,2-Dimetilpropanoil)-1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbohidrazida 
\vskip1.000000\baselineskip
141 
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermediario 60 (0,255 g, 0,84 mmol), EDC (0,225 g, 1,17 mmol) y HOBT (0,136 g, 1,0 mmol) en DMF (5 ml) se agitaron a 20ºC durante 75 minutos. Se añadió hidrazida de ácido piválico (0,107 g, 0,92 mmol) y se continuó la agitación durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se dividió entre DCM y agua. La fase orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso luego se evaporó al vacío para producir el Intermediario 61 en forma de un sólido de color blanco (0,27 g). LCMS mostró MH^{+} = 403; T_{RET} = 2,13 min.
Intermediario 62
2-{[1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]carbonil}hidrazina-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
142
El Intermediario 60 (0,253 g, 0,83 mmol), EDC (0,223 g, 1,17 mmol) y HOBT (0,135 g, 1,0 mmol) en DMF (5 ml) se agitaron a 20ºC durante 30 minutos. Se añadió carbazato de t-butilo (0,110 g, 0,83 mmol) y se continuó la agitación durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DMF (5 ml) y se añadieron EDC adicional (0,159 g) y HOBT (0,112 g). Después de 30 minutos, se añadió carbazato de t-butilo (0,019 g) y se continuó la agitación durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se dividió entre DCM y agua. La fase orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso y luego se evaporó al vacío. El material se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 10 g) y se eluyó con ciclohexano: acetato de etilo (1:1 seguido por 2:1) para producir el Intermediario 62 en forma de un sólido de color blanco (0,19 g). LCMS mostró MH^{+} = 419; T_{RET} = 2,35 min.
Intermediario 63
Hidrocloruro de 1-etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbohidrazida
143
El Intermediario 62 (0,19 g, 0,46 mmol) se disolvió en cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 20ºC. La concentración al vacío produjo el Intermediario 63 en forma de un sólido de color blanco (0,161 g). LCMS mostró MH^{+} = 319; T_{RET} = 1,72 min.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermediario 64
1-Etil-6-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-N'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbohidrazida 
\vskip1.000000\baselineskip
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144 
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El Intermediario 30 (0,06 g, 0,45 mmol) y TBTU (0,146 g, 0,45 mmol) en DMF (5 ml) se agitaron a 20ºC durante 30 minutos. Se añadió una mezcla del Intermediario 63 (0,16 g, 0,45 mmol) y diisopropiletilamina (0,32 ml, 1,82 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se concentró al vacío y el residuo se dividió entre DCM y agua. Las fases se separaron utilizando una frita hidrófoba (Whatman PTFE Folter Media con un tamaño de poro de 5 \muM de Alojamiento de Polipropileno) y la fase orgánica se evaporó al vacío. El residuo se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 10 g) y se eluyó con MeOH. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío y luego se aplicaron a un cartucho SPE adicional (sílice, 2 g) que se eluyó secuencialmente con un gradiente de MeOH en DCM (i) 2%, (ii) 4%, (iii) 6% y (iv) 10%. Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y se concentraron al vacío para producir el Intermediario 64 en forma de un sólido de color blanco (0,048 g). LCMS mostró MH^{+} = 431; T_{RET} 1,87 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario 65
N'-(Ciclobutilcarbonil)-1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbohidrazida 
\vskip1.000000\baselineskip
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145 
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Se añadieron TBTU (0,050 g, 0,15 mmol) y diisopropiletilamina (0,04 ml, 0,26 mmol) en DMF (0,5 ml) a ácido ciclobutilcarboxílico (R^{Y}COOH, 0,015 g, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos a 20ºC. Se añadió una mezcla del Intermediario 19 (0,045 g, 0,13 mmol) y diisopropiletilamina (0,04 ml, 0,26 mmol) en DMF (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 2 g). El cartucho se eluyó con metanol para producir el Intermediario 65 (0,052 g). LCMS mostró MHF = 387; T_{RET} = 2,28 min.
Los siguientes se prepararon de manera similar utilizando números iguales o similares de moles de reactivos y/o volúmenes de disolventes:
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146
147
Intermediario 80
(1E/Z)-N-hidroxi-2-(4-metil-1-piperazinil)etanimidamida
148
Se añadió (4-metil-1-piperazinil)acetonitrilo (1,08 g, 7,7 mmol) (J. Med. Chem., 1999, 42, 2870) a una suspensión de carbonato de potasio (3,2 g, 23,1 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (1,06 g, 15,4 mmol) en etanol (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 9 horas y luego se dejó enfriar. La reacción se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para producir el Intermediario 80 (1,53 g). RMN ^{1}H (400 MHz en d_{6}-DMSO, 27ºC, \deltappm) 9,02 (s a, 1H), 5,17 (s a, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,31 (s a, 8H), 2,13 (s, 3H).
Intermediario 81
4-Fluoro-N-hidroxibencenocarboximidamida 
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149 
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Disponible en el mercado en Sigma-Aldrich, CAS (Chemical Abstracts) Número de Registro 22179-78-8.
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Intermediario 82
(1E/Z)-N-hidroxi-3-oxo-3-(1-pirrolidinil)propanimidamida 
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150 
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Disponible en el mercado en the Maybridge Chemical Company, CAS (Chemical Abstracts) Número de Registro 57399-51-6.
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Intermediarios 83 y 84
Las estructuras de los Intermediarios 83 y 84 y su preparación son como sigue:
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151
Intermediario 83
Ácido {5-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}acético
152
Se añadió cloruro de hidrógeno anhidro en dioxano (8 ml, solución 4 M) al Intermediario 84 (0,807 g, 1,88 mol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y luego se evaporó al vacío. El residuo se suspendió en éter y la mezcla se filtró para dar el Intermediario 83 en forma de un sólido de color pardo (0,525 g). LCMS mostró MH^{+} = 373; T_{RET} = 2,62 min.
Intermediario 84
{5-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}acetato de 1,1-dimetiletilo
153
Se añadió diisopropiletilamina (8,3 ml, 47,5 mmol) a una mezcla del Intermediario 17 (2,76 g, 9,5 mmol), TBTU (3,050 g, 9,5 mmol) e hidroxibenzotriazol (1,28 g, 9,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml) a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 10 minutos, se añadió el Intermediario 85 (2,318 g, 13,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 50 minutos, luego se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (1,54 g, 9,5 mmol) y la reacción se calentó a 100ºC durante 16 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso (5%), luego se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía utilizando el sistema Biotage (100 g, sílice) eluyendo con ciclohexano : acetato de etilo (1:1). El Intermediario 84 obtuvo en forma de un sólido de color pardo (0,97 g). LCMS mostró MH^{+} = 429 T_{RET} = 3,26 min.
Intermediario 85
(3E/Z)-3-(hidroxiamino)-3-iminopropanoato de 1,1-dimetiletilo
154
El esquema de reacción fue como sigue:
155
Una solución de metóxido de sodio en metanol (50 ml, 0,5 M) se añadió a hidrocloruro de hidroxilamina (1,78 g, 25,62 mmol) a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 15 minutos, la solución se filtró y el filtrado se añadió a cianoacetato de t-butilo (3,0 g, 21,25 mmol, disponible de Aldrich). La solución se llevó a la temperatura de reflujo durante 1,75 horas, luego se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se suspendió en ciclohexano: éter (1:1) y luego se filtró para dar el Intermediario 85 en forma de un sólido de color blanco (1,883 g). RMN ^{1}H (400 MHz en CDCl_{3}, 27ºC, \deltappm) 8,34 (s a, 1H), 5,05 (s a, 2H), 3,09 (s, 2H), 1,47 (s, 9H).
Intermediario 86
Diamida del ácido N''-{[1-etil4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]carbonil}-N,N, N',N'-tetrametilcarbonilhidrazónico
156
El Intermediario 19 (0,1 g, 0,29 mmol), TBTU (0,094 g, 0,29 mmol) y diisopropiletilamina (0,204 ml, 1,17 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en metanol y se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 5 g). El cartucho se eluyó con metanol y las fracciones apropiadas se evaporaron al vacío para dar el Intermediario 86 en forma de un sólido de color amarillo (0,113 g). LCMS mostró MH^{+} = 403; T_{RET} = 1,99 min.
Intermediario 87
(2-Metil-1,3-tiazol-4-il)acetato de etilo
Preparado como se describió por K. Arakawa et. al., Chem Pharm Bull, 1972, 20 (5), 1041.
157
Intermediario 88
Ácido 2-metil-1,3-tiazol-4-ilacético
158
A una solución del Intermediario 87 (6 g, 32,4 mmol) en dioxano (15 ml) se le añadió una solución de monohidrato de hidróxido de litio (1,53 g, 36,4 mmol) en agua (15 ml). La mezcla se agitó durante 17 horas, luego se lavó con éter dietílico (20 ml), luego con acetato de etilo (20 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado en acetato de etilo (50 ml). Las fases acuosas combinadas se ajustaron a pH 2,7 mediante la adición de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo adicional (2x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera saturada (20 ml) y luego se concentraron al vacío para producir el Intermediario 88 en forma de un sólido de color blanco (1,69 g). RMN ^{1}H (400 MHz en CDCl_{3}, 27ºC, \deltappm) 2,74 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 5,8-6,2 (s a, 1H), 7,02 (s, 1H).
Intermediario 89
1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-N'-(1H-1,2,3-triazol-1-ilacetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbohidrazida
159
Procedimiento General para los Intermediarios 89 a 114
Una mezcla de ácido carboxílico R^{Y}CO_{2}H (0,2 mmol), diisopropiletilamina (0,105 ml, 0,6 mmol) y TBTU (0,071 g, 0,22 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se dejó en reposo durante 10 minutos. Se añadió una mezcla del Intermediarios 19 (0,2 mmol) y diisopropiletilamina (0,035 ml, 0,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml). Después de la agitación, las reacciones se dejaron en reposo durante 16 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 0,5 g). El cartucho se eluyó con cloroformo, acetato de etilo : cloroformo (1:1), acetato de etilo, acetato de etilo : metanol (9:1, 2 ml). Las fracciones apropiadas se evaporaron al vacío para producir los Intermediarios a continuación.
160
161
162
Intermediario 115
4-(Aminometil)benzamida 
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163 
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Puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito por L.W. Jones et al. WO 02/085860).
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Intermediario 116
[(2Z)-2-(hidroxiamino)-2-iminoetil]carbamato de 1,1-dimetiletilo 
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Preparado a partir de N-(terc-Butoxicarbonil)-2-aminoacetonitrilo disponible en el mercado como se describió por M. Schwarz et. al. WO 02/102799.
Intermediario 117
({5-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
165
Se añadió diisopropiletilamina (6,0 ml, 34,4 mmol) a una mezcla agitada del Intermediario 17 (2,0 g, 6,89 mmol), TBTU (2,212 g, 6,89 mmol) y HOBT (0,931 g, 6,89 mmol) en dimetilformamida seca (45 ml). Después de 10 minutos, la solución trasparente resultante se trató con el Intermediario 116 (1,89 g, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió DBU (5,14 ml, 34,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC. Después de 3,5 horas a 80ºC, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (150 ml) y se lavó sucesivamente con 5% de carbonato ácido de sodio (50 ml) y agua (50 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para dar el producto en bruto. La purificación por cromatografía Biotage (sílice, 100 g) eluyendo con acetato de etilo - éter de petróleo (1:1) produjo el Intermediario 117 en forma de un sólido blanco (2,70 g). LCMS mostró MH^{+} =444, T_{RET} = 3,06 min.
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Intermediario 118
5-[3-(Aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-amina
166
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución agitada del Intermediario 117 (1,774 g, 4,0 mmol) en diclorometano seco (20 ml) a 0ºC. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición cuidadosa de 5% de solución de carbonato ácido de sodio (150 ml) y carbonato ácido de sodio sólido. La mezcla resultante se extrajo con cloroformo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron para producir el Intermediario 118 en forma de un sólido de color blanco (1,358 g). LCMS mostró MH^{+} =344, T_{RET}= 1,95 min.
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Intermediario 119
4-Cloro-N-({5-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)butanamida
167
Se añadió cloruro de 4-clorobutanoilo (0,12 mmol) a una solución agitada del Intermediario 118 (0,1 mmol) y diisopropiletilamina (0,3 mmol) en cloroformo (1 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 2 g) y el cartucho se eluyó secuencialmente con cloroformo, acetato de etilo y metanol. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se soplaron en una atmósfera de nitrógeno. El residuo resultante se purificó adicionalmente en un cartucho SPE (sílice, 1 g) eluyendo con un gradiente de 30-100% de acetato de etilo en éter de petróleo para producir el Intermediario 119 en forma de un sólido de color blanco (45 mg). LCMS mostró MH^{+} =448, T_{RET}= 2,77 min.
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Intermediario 120
5-Cloro-N-({5-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)pentanamida 
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168 
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Se añadió cloruro de 5-cloropentanoilo (0,12 mmol) a una solución agitada del Intermediario 118 (0,1 mmol) y diisopropiletilamina (0,3 mmol) en cloroformo (1 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 2 g) y el cartucho se eluyó secuencialmente con cloroformo, acetato de etilo y metanol. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se soplaron en una atmósfera de nitrógeno. El residuo resultante se purificó adicionalmente en un cartucho SPE (sílice, 1 g) eluyendo con un gradiente de 30-100% de acetato de etilo en éter de petróleo para producir el Intermediario 120 en forma de un sólido de color blanco (46 mg). LCMS mostró MH^{+} =462, T_{RET}= 2,86 min.
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Intermediario 121
(1E/Z)-N-hidroxi-2-(4-morfolinil)propanimidamida 
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Preparado a partir de \alpha-metil-4-morfolina-acetonitrilo utilizando un proceso similar al descrito para cualquiera de los Intermediarios 9, 22 u 80 utilizando el mismo número o un número similar de moles de reactivos y/o volúmenes de disolventes. RMN ^{1}H (27ºC, d4-MeOH) 3,70-3,60 (m, 5H), 3,13-3,07 (m, 2H), 2,83-2,76 (m, 2H), 1,84 (d, J = 5Hz, 3H).
Puede prepararse \alpha-metil-4-morfolin-acetonitrilo de acuerdo con el procedimiento descrito por H. R. Henze et. al. J. Am. Chem. Soc 1957,79, 6230.
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Intermediario 122
(1E/Z)-2-ciclohexil-N-hidroxietanimidamida 
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Puede prepararse a partir del ácido ciclohexilacético (disponible en el mercado, por ejemplo, en Aldrich) de acuerdo con el procedimiento descrito por T. R. Alessi et al. en US 4895860.
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Intermediario 123
4-[(2Z)-2-(hidroxiamino)-2-iminoetil]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo 
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Preparado a partir del 4-(cianometil)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo utilizando un proceso similar al descrito para cualquiera de los Intermediarios 9, 22 u 80 utilizando el mismo número o un número similar de moles de reactivos y/o volúmenes de disolventes.
El 4-(cianometil)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo puede prepararse a partir de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo disponible en el mercado en acuerdo con el procedimiento descrito por A. M. Wilson en WO 00/006159.
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Intermediario 124
4-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo
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Una mezcla del Intermediario 16 (0,064 g, 0,2 mmol), Intermediario 80 (0,257 g, 1 mmol), una solución de etóxido de sodio en EtOH (0,19 ml, 21% de solución) y tamices moleculares de 4 de \ring{A} en polvo (0,38 g) en EtOH (2 ml) se agitaron a 82ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Se añadieron etóxido de sodio adicional en etanol (0,19 ml, 21% de solución), tamices moleculares (0,38 g) y etanol (4 ml) y la reacción se calentó durante otras 72 horas. La mezcla de reacción se filtró, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 2 g). El cartucho se eluyó con ciclohexano: acetato de etilo (4:1, 2:1, 1:1), luego con acetato de etilo para producir el Intermediario 124 en forma de un aceite incoloro (0,052 g). LCMS mostró MH^{+} = 512; T_{RET}= 3,51 min.
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Intermediario 125
Hidrocloruro de 1-etil-5-[3-(4-piperidinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
173
Una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (1 ml) se añadió al Intermediario 124 (0,052 g, 0,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 2 horas. La solución se evaporó al vacío para producir el Intermediario 125 en forma de un sólido de color amarillo (0,047 g). LCMS mostró MH^{+} = 412; T_{RET} = 2,21 min.
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Intermediario 126
N-Hidroxi-1-(fenilsulfonil)ciclopropancarboximidamida 
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Preparada a partir de 1-(fenilsulfonil)ciclopropancarbonitrilo (disponible en el mercado en Menai Organics Ltd, Menai Technology Centre, Deiniol Roas, Bangor, Gwynedd, Wales, LL57 UP, United Kingdom o descrito en Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985 58(2), 765) utilizando un proceso similar al descrito para cualquiera de los Intermediarios 9, 22 u 80 utilizando un número similar o igual de moles de reactivos y/o volúmenes de disolventes. LCMS mostró MH^{+} = 241; T_{RET} = 1,71 min.
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Intermediario 127
(1E/Z)-N-Hidroxi-2-feniletanimidamida 
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Disponible en el mercado en Maybridge Chemical Company Ltd, Trevillett, Tintagel, Cornwall, PL34 OHW, United Kingdom.
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Intermediario 128
(1E/Z)-N-Hidroxi-2-fenilpropanimidamida 
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176 
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Puede prepararse a partir de a-metilfenilacetonitrilo de acuerdo con el procedimiento descrito por J. Reheineimer EP 323864.
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Intermediario 129
(1E/Z)-N-Hidroxi-2-[4-(metiloxi)fenil]etanimidamida
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Disponible en el mercado en Exploratory Library, Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, France.
Intermediario 130
(1E/Z)-N-Hidroxi-2-[3-(metiloxi)fenil]etanimidamida
178
Puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito por S. Borg et. Al European J. Med Chem. 1993,28 (10, ) 801.
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Intermediario 131
(1E/Z)-2-[4-(Dimetilamino)fenil]-N-hidroxietanimidamida 
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179 
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Preparada a partir de 4-(dimetilamino)bencenoacetonitrilo (descrito por Borovicka et al. Collect. Czech. Chem. Commun 1955,20, 437) utilizando un proceso similar al descrito para cualquiera de los Intermediarios 9, 22 u 80 utilizando el mismo número o un número similar de moles de reactivos y/o volúmenes de disolventes. LCMS mostró MH^{+} = 194; T_{RET} = 0,38 min.
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Intermediario 132
(1E/Z)-2-[3-(Dimetilamino)fenil]-N-hidroxietanimidamida 
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180 
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Preparada a partir de 3-(dimetilamino)bencenacetonitrilo (descrito por M. L. Sznaidman et al. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 1996,6 (5), 565) utilizando un proceso similar al descrito para cualquiera de los Intermediarios 9, 22 u 80 utilizando el mismo número o un número similar de moles de reactivos y/o volúmenes de disolventes. LCMS mostró MH^{+} = 194; T_{RET} = 0,46 min.
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Intermediario 133
(1E/Z)-N-Hidroxi-2-(feniloxi)etanimidamida
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Disponible en el mercado en Pfaltz & Bauer Inc.
Intermediario 134
(1E/Z)-N-hidroxi-2-(5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etanimidamida 
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Preparada a partir de 5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-3-acetonitrilo (disponible en el mercado en Interchim, 213 Avenue Kennedy, BP 1140, Montlucon, Cedex 03103, France o Exploratory Library, Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F- 75016, France) utilizando un proceso similar al descrito para cualquiera de los Intermediarios 9, 22 u 80 utilizando el mismo número o un número similar de moles de reactivos y/o volúmenes de disolventes. LCMS mostró MH^{+} = 198; T_{RET} = 0,32 min.
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Intermediario 135
(1E/Z)-N-Hidroxi-2-(4-fenil-1-piperazinil)etanimidamida 
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Preparada a partir de 4-fenil-1-piperazinacetonitrilo (disponible en el mercado en Interchim, 213 Avenue Kennedy, BP 1140, Montlucon, Cedex 03103, France o Exploratory Library, Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, France) utilizando un proceso similar al descrito para cualquiera de los Intermediarios 9, 22 u 80 utilizando el mismo número o un número similar de moles de reactivos y/o volúmenes de disolventes. LCMS mostró MH^{+} = 235; T_{RET} = 1,09 min.
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Intermediario 136
1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxamida 
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Una solución del Intermediario 17 (3,263 g, 11,25 mmol) en cloruro de tionilo (17 ml) se calentó a 60ºC durante 2 horas. La solución se concentró al vacío y luego se co-evaporó con diclorometano. El residuo se suspendió en una solución de amoniaco en dioxano (45 ml, solución 0,5 M) y la mezcla resultante se agitó durante 18 horas. Después de la concentración al vacío, el residuo se re-suspendió en amoniaco en dioxano (45 ml, 0,5 M) y se agitó durante otras 16 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el sólido se suspendió en una mezcla de diclorometano (40 ml) y agua (40 ml). El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío sobre P_{2}O_{5} para producir el Intermediario 136 en forma de un sólido de color crema (2,50 g). LCMS mostró MH^{+} = 290; T_{RET} = 2,12 min.
Intermediario 137
1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbonitrilo 
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Se añadió el Reactivo de Burgess (4,53 g, 19,0 mmol) a una suspensión del Intermediario 136 (5,0 g, 17,3 mmol) en THF (80 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se añadió una porción adicional del Reactivo de Burgess (0,9 g, 1,8 mmol) y se continuó la agitación durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó al vacío para producir el Intermediario 137 en forma de un sólido de color blanquecino (4,43 g). LCMS mostró MH^{+} = 272; T_{RET} = 2,40 min
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Intermediario 138
1-Etil-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboximidamida 
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El Intermediario 137 (3,50 g, 12,9 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (3,30 g, 47,8 mmol) y carbonato ácido de sodio (4,01 g, 47,8 mmol) en EtOH (45 ml) se calentaron a 45ºC durante 1,5 horas y luego a 50ºC durante 2,5 horas. La suspensión se concentró al vacío y el sólido se agitó en diclorometano (80 ml) durante 0,5 horas. La mezcla se filtró, el sólido se agitó en EtOH, la mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó. El sólido se lavó luego con diclorometano tres veces para producir el Intermediario 138 en forma de un sólido de color blanco (1,62 g). LCMS mostró MH^{+} = 305; T_{RET} = 1,85 min.
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Intermediario 139
1-Etil-N-[4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxamida 
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El Intermediario 139 se preparó a partir del Intermediario 17 y (4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (disponible en el mercado en PharmaCore Inc., 4170 Mendenhall Oaks Pkwy, Suite 140, High point, NC, EEUU) utilizando un método análogo al del Intermediario 42. LCMS mostró MH^{+} = 404, T_{RET} = 2,19 min.
Intermediario 140
4-Toluensulfonato de (R)-(+)-3-aminotetrahidrofurano
Disponible en el mercado en Fluka Chemie AG, Germany (CAS 111769-27-8).
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Intermediario 141
4-Toluensulfonato de (S)-(-)-3-aminotetrahidrofurano
Disponible en el mercado en E. Merck, Germany; o de E. Merck (Merck Ltd), Hunter Boulevard, Magna Park, Lutterworth, Leicestershire LE17 4XN, United Kingdom (CAS 104530-80-5).
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189 
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Intermediario 142
Tetrahidro-2H-tiopiran-4-amina
Preparada a partir de tetrahidrotiopiran-4-ona disponible en el mercado como se describió por Subramanian et. al., J. Org. Chem., 1981,46, 4376-4383, Puede lograrse una preparación posterior de la sal hidrocloruro por medios convencionales.
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190 
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Intermediario 143
Tetrahidro-3-tiofenamina
Preparada en una manera análoga al Intermediario 142 a partir de tetrahidrotiofeno-4-ona disponible en el mercado. La formación de oxima se describió por Grigg et. al., Tetrahedron, 1991, 47, 4477-4494 y la reducción de oxima por Unterhalt et. al., Arch. Pharm., 1990, 317-318.
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191 
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Intermediario 144
Hidrocloruro de 1,1-dióxido de tetrahidro-3-tiofenamina
Disponible comercialmente a partir de Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals (SALOR) (CAS- 6338-70-1). La preparación de la sal hidrocloruro de la amina puede lograrse por medios convencionales.
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Intermediario 145
Hidrocloruro de 1,1-dióxido de tetrahidro-2H-tiopiran-4-amina
Preparado en una manera análoga al Intermediario 11 a partir de tetrahidrotiofeno-4-ona disponible en el mercado. La oxidación con 1,1-dioxo-tetrahidro-1\lambda^{6}-tiopiran-4-ona se describe por Rule et. al., en J. Org Chem., 1995,60, 1665-1673. La formación de oxima se describe por Truce et. al., en J. Org Chem., 1957,617, 620 y la reducción de oxima por Barkenbus et. al., J. Am. Chem. Soc., 1955,77, 3866. La preparación posterior de la sal hidrocloruro de la amina puede lograrse por medios convencionales.
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193 
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Intermediario 146
(4,4-Difluorociclohexil)carbamato de 1,1-dimetiletilo 
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Se añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST), (0,06 ml, 0,47 mmol) a una solución agitada de (4-oxociclohexil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (250 mg, 1,17 mmol, disponible en el mercado en AstaTech Inc., Philadelphia, EEUU) en diclorometano anhidro (5 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 20ºC. Después de 22 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se trató con solución de carbonato ácido de sodio saturado (4 ml) y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. Las fases se separaron por un pasaje a través de una frita hidrófoba y la fase acuosa se extrajo además con DCM (5 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío para dar un sólido de color anaranjado (369 mg) que se purificó adicionalmente por cromatografía utilizando un cartucho SPE (sílice, 10 g), eluyendo con DCM para producir el Intermediario 62 (140 mg) que contenía 20% de (4-fluoro-3-ciclohexen-1-il)-carbamato de 1,1-dimetiletilo. RMN ^{1}H (400 MHz en CDCL_{3}, 27ºC, \deltappm).
Componente menor: \delta5,11 (dm, 16 Hz, 1H), 4,56 (a, 1H), 3,80 (a, 1H) 2,45-1,45 (m, 6H exceso), 1,43 (s, 9H). Componente mayor: \delta4,43 (a, 1H), 3,58 (a, 1H), 2,45-1,45 (m, 8H exceso), 1,45 (s, 9H).
Intermediario 147
Hidrocloruro de (4,4-difluorociclohexil)amina 
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Una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M, 1,6 ml) se añadió a 20ºC a una solución agitada del Intermediario 146 (140 mg, 0,6 mmol) en dioxano (1,6 ml). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el Intermediario 147 (96,5 mg) que contenía 4-fluoro-3-ciclohexen-1-amina. RMN ^{1}H (400 MHz en d_{6}-DMSO, 27ºC, \deltappm) Componente menor: \delta8,22 (a, 3H exceso), 5,18 (dm, 16 Hz, 1H), 3,28-3,13 (m, 1H exceso), 2,41-1,53 (m, 6H exceso). Componente mayor: \delta8,22 (a, 3H exceso), 3,28-3,13 (m, 1H exceso), 2,41-1,53 (m's, 8H exceso). También están presentes impurezas.
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Intermediarios 148 a 163
Tipos diferentes de R^{3}R^{3a}NH 
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196
197
TABLA DE EJEMPLOS
198
199
200
201
202
203
204
205
206 
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Ejemplo 1
N-Ciclopentil-1-etil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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El Intermediario 4 (0,043 g) se disolvió en acetonitrilo (2 ml), luego se trató con oxicloruro de fósforo (0,101 g), se agitó en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 90ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió entre DCM y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se concentró al vacío y se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 1 g), que se eluyó con metanol. La concentración al vacío produjo el Ejemplo 1 (0,032 g). LCMS mostró MH^{+} = 313; T_{RET} = 3,13 min.
Se preparó de forma similar, por ejemplo, sin limitación, utilizando el mismo número o un número similar de moles de reactivos y/o volúmenes de disolventes, pero con un tiempo de reacción prolongado (ver la tabla):
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208 
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Ejemplo 3
N-Ciclopentil-1-etil-5-(5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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Se disolvió el Intermediario 10 en acetonitrilo (2 ml), luego se trató con oxicloruro de fósforo (0,101 g) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 90ºC durante 3,5 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió entre DCM y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se concentró al vacío y el residuo se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 5 g), que se eluyó con ciclohexano : Et_{2}O (1:2). Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y se concentraron al vacío para producir el Ejemplo 3 (0,034 g). LCMS mostró MH^{+} = 341; T_{RET} = 3,39 min.
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Ejemplo 4
N-Ciclopentil-1-etil-5-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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Una solución del Intermediario 4 (0,09 g) en acetonitrilo (5 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno y se trató con un reactivo de Lawesson (0,116 g). La mezcla se calentó a 65ºC durante 16 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 5 g) y se eluyó con un gradiente de ciclohexano : Et_{2}O (1:2, luego 1:3, 1:4, 1:5, 0:1). Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y se concentraron al vacío. La purificación adcional se logró utilizando HPLC autoprep dirigida a masas para producir el Ejemplo 4 (0,002 g). LCMS mostró MH^{+} = 339; T_{RET} = 3,23 min.
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Ejemplo 5
N-Ciclopentil-1-etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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Una solución del Intermediario 5 (0,07 g) en acetonitrilo (3 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno y se trató con un reactivo de Lawesson (0,085 g). La mezcla se calentó a 65ºC durante 136 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se dividió entre DCM y agua y la capa orgánica se concentró al vacío. La purificación adicional se logró utilizando HPLC autoprep dirigida a masas para producir el Ejemplo 5 (0,008 g). LCMS mostró MH^{+} = 407; T_{RET} = 2,98 min.
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Ejemplo 6
N-Ciclopentil-1-etil-5-(5-isopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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Se disolvió el Intermediario 10 en acetonitrilo (5 ml), luego se trató con un reactivo de Lawesson (0,125 g) y se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 65ºC durante 66 horas. Se eliminaron los materiales volátiles al vacío y el residuo se purificó por HPLC autroprep dirigida a masas para producir el Ejemplo 6. LCMS mostró MH^{+} = 357; T_{RET} = 3,59 min.
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Ejemplo de Referencia 7
1-Etil-N-(4-fluorofenil)-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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Una solución del Intermediario 6 (0,04 g) en etanol (1 ml) se agitó sobre tamices moleculares de 4 de \ring{A} en polvo (0,290 g) y se trató con el Intermediario 9 (0,045 g), seguido por etóxido de sodio (0,020 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas, luego se enfrió y se filtró. Después de la concentración del filtrado al vacío, el residuo se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 5 g) que se eluyó con ciclohexano : Et_{2}O (1:1). Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y se concentraron al vacío para producir el Ejemplo 7 (0,017 g). LCMS mostró MH^{+} = 339; T_{RET} = 3,23 min.
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Ejemplo de Referencia 8
N-Ciclopentil-5-(1,3-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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Una solución del Intermediario 7 (0,06 g) en etanol (2 ml) se trató con trietilamina (0,101 g), seguido por hidrocloruro de acetimidato de metilo (0,033 g) y la mezcla se calentó a reflujo (80ºC) durante 42 horas. La reacción fue incompleta de modo que se añadió una porción adicional de hidrocloruro de acetimidato de metilo (0,033 g) y se continuó la agitación a reflujo durante 6 días. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió entre DCM y HCl acuoso 2 M. La capa orgánica se concentró al vacío y se purificó por autoprep dirigida a masas para producir el Ejemplo 8 (0,003 g). LCMS mostró MH^{+} = 326; T_{RET} 2,66 min.
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Ejemplo 9
1-Etil-5-(5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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Se disolvió el Intermediario 13 (0,016 g) en acetonitrilo anhidro (1 ml). Luego se añadió hidrocloruro de 4-aminotetrahidropirano (Intermediario 21A, 0,008 g), seguido por diisopropiletilamina (0,05 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 75ºC durante 19 horas. Se añadió una porción adicional de 4-aminotetrahidropirano (0,002 g) y se continuó la agitación a 85ºC durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y se dividió entre DCM y agua. La fase orgánica se concentró al vacío y se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 1 g), que se eluyó secuencialmente con un gradiente de EtOAc: ciclohexano (i) 1:8, (ii) 1:4, (iii) 1:2, (iv) 1:1 y (v) 1:0, Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y se concentraron al vacío para producir el Ejemplo 9 (0,013 g). LCMS mostró MH^{+} = 357; T_{RET} = 2,89 min.
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Ejemplo 10
N-ciclohexil-1-etil-5-(5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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Se disolvió el Intermediario 13 (0,016 g, 0,055 mmol) en acetonitrilo anhidro (1 ml). Luego se añadió ciclohexilamina (0,007 ml, 0,061 mmol), seguido por diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,29 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 75ºC durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y se dividió entre DCM y agua. La fase orgánica se concentró al vacío y se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 1 g), que se eluyó secuencialmente con un gradiente de EtOAc: ciclohexano (i) 1:16, (ii) 1:8, (iii) 1:4, (iv) 1:2 y (v) 1:1, Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y se concentraron al vacío para producir el Ejemplo 10 (0,015 g). LCMS mostró MH^{+} = 355; T_{RET} = 3,59 min.
El siguiente se preparó análogamente usando el mismo número o un número similar de moles de reactivos y volúmenes de disolventes:
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Ejemplo de Referencia 12
1-Etil-N-isobutil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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Se disolvió el Intermediario 12 (0,026 g, 0,1 mmol) en etanol (1,5 ml) y se trató con una solución de isobutilamina (0,007 g, 0,1 mmol), también en etanol (1 ml). La mezcla se trató luego con diisopropiletilamina (0,075 ml, 0,4 mmol, 4 equivalentes en mol) y se agitó a 75ºC durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 0,5 g), que se eluyó secuencialmente con (i) cloroformo, (ii) Et_{2}O y (iii) metanol. Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y se concentraron al vacío para producir el Ejemplo 12 (0,024 g). LCMS mostró MH^{+} = 301; T_{RET} = 2,90 min.
Los siguientes se prepararon de manera similar utilizando el mismo número o un número similar de moles de reactivos y volúmenes de disolventes:
219
Ejemplo 14
1-Etil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
220
Ahora se describe un método alternativo de preparación del Ejemplo 14:
Se añadieron EDC (0,823 g, 5,3 mmol) y HOBT (0,614 g, 4,55 mmol) al Intermediario 17 (0,10 g, 3,80 mmol) en N,N'-dimetilformamida (10 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 horas, se añadió luego hidrazida acética (0,421 g, 5,7 mmol) (disponible en el mercado por ejemplo de Aldrich) y la mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se dividió entre cloroformo y agua. La fase acuosa se extrajo con cloroformo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio luego se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Se añadió oxicloruro de fósforo (10 ml) al residuo y la mezcla se calentó a 120ºC durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 20 g). El cartucho se eluyó con diclorometano, ciclohexano:acetato de etilo (2:1 luego 1:1), acetato de etilo, cloroformo:metanol (19:1 seguido por 9:1). Las fracciones que contenían los compuestos requeridos se combinaron y se evaporaron al vacío. Luego, el residuo se sometió a cromatografía en el Biotage (sílice, 50 g) utilizando ciclohexano:acetato de etilo (2:1 luego 1:1), acetato de etilo seguido por acetato de etilo:etanol (19:1, 9:1 luego 9:2). El residuo se dividió entre diclorometano y solución acuosa de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío para dar el Ejemplo 14 en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,93 g). LCMS mostró MH^{+} = 329, T_{RET} = 2,54 min. RMN ^{1}H (400 MHz en CDCl_{3}, 27ºC, \deltappm) 9,12 (m a, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 4,52 (q, 2H), 4,24 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,53 (t, 3H).
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Ejemplo 17
5-[5-(1,1-Dimetiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
221
Ahora se describe un método alternativo de preparación del Ejemplo 17:
Se añadieron EDC (1,30 g, 6,76 mmol) y HOBT (0,782 g, 5,80 mmol) al Intermediario 17 (1,40 g, 4,83 mmol) en N,N'-dimetilformamida (20 ml). La mezcla se agitó durante 0,5 horas, se añadió luego hidrazida de ácido piválico (0,616 g, 5,3 mmol) (disponible en el mercado por ejemplo de Fluorochem Ltd, Wesley Stree, Glossop, Derbyshire SK13 9RY, United Kingdom o puede prepararse de acuerdo con el procedimiento por K. Ohmoto et al. en J. Med. Cem., 2001, 44 (8), 1268) y la mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se lavó con agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio seguido por una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se evaporó al vacío. Se añadió oxicloruro de fósforo (10 ml) al residuo y la mezcla se calentó a 120ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio, luego se secó y se evaporó al vacío. El residuo se aplicó a un cartucho SPE y se eluyó con ciclohexano:acetato de etilo (3:1 seguido por 7:3). El disolvente se evaporó al vacío para dar el Ejemplo 17 en forma de un sólido de color blanco (0,65 g). LCMS mostró MH^{+} = 371, T_{RET} = 3,05 min. RMN ^{1}H (400 MHz en CDCl_{3}, 27ºC, \deltappm) 9,18 (m a, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 4,52 (q, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,57-1,49 (m, 12H).
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Ejemplo 28
1-Etil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
222
Una solución del Intermediario 16 (0,05 g, 0,157 mmol) en etanol (2 ml) se agitó sobre tamices moleculares de 4 de \ring{A} en polvo (0,30 g) y se trató con una solución del Intermediario 9 (0,059 g, 0,8 mmol) y etóxido de sodio (0,027 g, 0,4 mmol) en etanol (1 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno, luego se enfrió y se filtró. Después de la concentración del filtrado al vacío, el residuo se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 5 g) que se eluyó con ciclohexano : EtOAc (1:1). Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y se concentraron al vacío para producir el Ejemplo 28 (0,024 g). LCMS mostró MH^{+} = 329; T_{RET}= 2,86 min.
Los siguientes se prepararon de manera similar utilizando el mismo número o un número similar de moles de reactivos y volúmenes de disolventes:
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Ejemplo 30
5-{3-[(Dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1-etil-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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224 
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Una solución del Intermediario 16 (0,05 g) en etanol (2 ml) se agitó sobre tamices molares 4 de \ring{A} en polvo (0,30 g) y se trató con una solución del Intermediario 23 (0,094 g) y etóxido de sodio (0,027 g) en etanol (1 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno, luego se enfrió y se filtró. Después de la concentración del filtrado al vacío, el residuo se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 5 g) que se eluyó con 2-5% de metanol en DCM. Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y se concentraron al vacío, luego se aplicaron a un cartucho SPE (aminopropilo, 1 g) que se eluyó con metanol para producir el Ejemplo 30 (0,02 g). LCMS mostró MH^{+} = 372; T_{RET} = 2,10 min.
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Ejemplo 31
1-Etil-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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225
Una solución del Intermediario 16 (0,05 g) en etanol (2 ml) se agitó sobre tamices molares 4 de \ring{A} en polvo (0,30 g) y se trató con una solución del Intermediario 24 (0,128 g) y etóxido de sodio (0,027 g) en etanol (1 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno, luego se enfrió y se filtró. Después de la concentración del filtrado al vacío, el residuo se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 5 g) que se eluyó con 2-5% de metanol en DCM. Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y se concentraron al vacío para producir el Ejemplo 31 (0,025 g). LCMS mostró MH^{+} = 415; T_{RET} = 2,46 min.
Ejemplo 32
5-(5-Ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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226 
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Una solución del Intermediario 20 (0,020 g) en THF (0,2 ml) se trató con un reactivo de Burgess (0,026 g) y se calentó en un microondas a 120ºC (100W) durante 5 minutos. La mezcla se concentró por evaporación bajo una corriente de nitrógeno y se aplicó el residuo a un cartucho SPE (sílice, 1 g) que se eluyó con 2% de metanol en DCM para producir el Ejemplo 32 en forma de un sólido de color blanco (0,014 g). LCMS mostró MH^{+} = 355; T_{RET} = 2,78 min.
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Ejemplo 33
N-(1-Acetilpiperidin-4-il)-1-etil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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227 
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Se disolvió el Intermediario 12 (0,03 g) en acetonitrilo (2 ml) y se trató con DIPEA (0,1 ml) y el Intermediario 25 (0,022 g). La mezcla se agitó a 85ºC durante 18 horas, luego se concentró al vacío y se dividió entre DCM y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró al vacío y luego se purificó por HPLC autoprep dirigida a masas para producir el Ejemplo 33 (0,01 g). LCMS mostró MH^{+} = 370; T_{RET} = 2,48 min.
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Ejemplo 34
1-Etil-5-[5-(3-metiloxetan-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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228 
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Una solución del Intermediario 19 (0,05 g, 0,133 mmol), TBTU (0,045 g, 0,14 mmol) y DIPEA (0,1 ml, aprox. 0,5 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos. Luego se añadió una solución del Intermediario 26 (0,024 g, 0,21 mmol) en DMF (1 ml) y se continuó la agitación durante 18 horas. La reacción puede encontrarse incompleta después de este tiempo, de modo que se añadió una porción adicional del Intermediario 26 (0,012 g, 0,10 mmol) y se continuó la agitación en una atmósfera de nitrógeno durante otras 18 horas. La mezcla se concentró al vacío y luego el residuo se aplicó al cartucho SPE (aminopropilo, 2 g), que se eluyó con metanol (2x3 ml). Las fracciones que contenían el material deseado se concentraron al
vacío.
El intermediario parcialmente purificado se tomó a continuación sin caracterización adicional, se disolvió en THF (0,5 ml) y luego se trató con un reactivo de Burgess (0,025 g, aprox. 0,1 mmol). La mezcla se calentó en condiciones de microondas a 120ºC (120 W) durante 5 minutos. La mezcla se concentró luego al vacío y se purificó por HPLC autoprep dirigida a masas para producir el Ejemplo 34.
De acuerdo con una realización alternativa y más preferida, la reacción se realizó como sigue: Una solución del Intermediario 26 de ácido carboxílico (0,024 g, 0,21 mmol), TBTU (0,045 g, 0,14 mmol) y DIPEA (0,1 ml, aprox. 0,5 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos. Luego se añadió una solución del Intermediario 19 (0,05 g, 0,133 mmol) en DMF (1 ml) y se continuó la agitación durante 18 horas. La reacción aún no se había completado después de este tiempo, de modo que se añadió una porción adicional del Intermediario 26 (0,012 g, 0,10 mmol) y se continuó la agitación en una atmósfera de nitrógeno durante otras 18 horas. La mezcla se concentró al vacío y luego se aplicó el residuo a un cartucho SPE (aminopropilo, 2 g), que se eluyó con metanol (2x3 ml). Las fracciones que contenían el material deseado se concentraron al vacío. El intermediario parcialmente purificado se tomó a continuación sin caracterización adicional, se disolvió en THF (0,5 ml) y luego se trató con un reactivo de Burgess (0,025 g, aprox. 0,1 mmol). La mezcla se calentó en condiciones de microondas a 120ºC (120 W) durante 5 minutos. La mezcla se concentró luego al vacío y se purificó por HPLC autoprep dirigida a masas para producir el Ejemplo 34 (0,006 g). LCMS mostró MH^{+} = 385; T_{RET} = 2,65 min.
Los siguientes se prepararon de manera similar, por medio de la realización original o alternativa descrita anteriormente, y utilizando el mismo número o un número similar de moles de reactivos y volúmenes de disolventes:
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229 
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Ejemplo 35
1-Etil-5-{5-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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230 
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Ahora se describe un método alternativo de preparación del Ejemplo 35:
Una solución del Intermediario 27 (0,463 g, 2,93 mmol), TBTU (0,941 g, 2,93 mmol) y DIPEA (1,53 ml, 8,79 mmol) en dimetilformamida seca (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se añadió una solución del Intermediario 19 (1,0 g, 2,93 mmol) en dimetilformamida seca (5 ml) y se continuó la agitación durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en metanol (5 ml) y se aplicó igualmente a dos cartuchos SPE (aminopropilo, 10 g). Los cartuchos se eluyeron con metanol. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para dar un aceite de color amarillo (1,56 g) que se disolvió en diclorometano (10 ml) y se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 10 g). El cartucho se eluyó con cloroformo-metanol-trietilamina (9/0,2/0,1). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron para dar una espuma de color amarillo pálido (1,17 g). Este producto se suspendió en tetrahidrofurano seco (45 ml) y se trató con un reactivo de Burgess (1,244 g, 5,22 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se calentó a 70ºC. Después de 2 horas, se evaporó la mezcla de reacción y el aceite residual se disolvió en diclorometano (5 ml) y se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 20 g). El cartucho se eluyó con cloroformo-metanol-trietilamina (9/0,2/0,1). Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y se evaporaron para dar un sólido de color crema. La purificación adicional pasándose a través de un cartucho SCX (20 g) eluyendo con metanol seguido por 10% de amoniaco en metanol produjo el Ejemplo 35 en forma de un sólido de color de ante (0,72 g). LCMS mostró MH^{+} = 427, T_{RET} = 2,02 min. RMN ^{1}H (400 MHz en CDCl_{3}, 27ºC, \deltappm) 9,11 (d, 7Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 4,52 (q, 2H), 4,24 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,93 (s, 2H) 3,66 (m, 2H), 2,8-2,5 (m a, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,52 (t, 3H).
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Ejemplo 38
1-Etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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Una solución del Intermediario 19 (0,05 g, 0,133 mmol), TBTU (0,045 g, 0,14 mmol) y DIPEA (0,1 ml, aprox. 0,5 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos. Luego se añadió una solución del Intermediario 30 (0,018 g, 0,14 mmol) en DMF (1 ml) y se continuó la agitación durante 18 horas. La reacción puede encontrarse incompleta después de este tiempo, de modo que se añadió una porción adicional del Intermediario 30 (0,009 g, 0,07 mmol) y se continuó la agitación en una atmósfera de nitrógeno durante otras 18 horas. La mezcla se concentró al vacío y luego el residuo se aplicó al cartucho SPE (aminopropilo, 2 g), que se eluyó con metanol (2x3 ml). Las fracciones que contenían el material deseado se concentraron al vacío. El intermediario parcialmente purificado se tomó a continuación sin caracterización adicional, se disolvió en THF (0,5 ml) y luego se trató con un reactivo de Burgess (0,025 g, aprox. 0,1 mmol). La mezcla se calentó en condiciones de microondas a 120ºC (120 W) durante 5 minutos. La reacción puede parecer incompleta, de modo que se añadió una porción adicional del Reactivo de Burgess (0,012 g, aprox. 0,05 mmol) y la mezcla se calentó en condiciones de microondas a 140ºC (120 W) durante otros 10 minutos. La mezcla se concentró luego al vacío y se purificó por HPLC autoprep dirigida a masas para producir el Ejemplo 38.
De acuerdo con una realización alternativa y más preferida, la reacción se realizó como sigue: Una solución del Intermediario 30 de ácido carboxílico (0,018 g, 0,14 mmol), TBTU (0,045 g, 0,14 mmol) y DIPEA (0,1 ml, aprox. 0,5 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos. Luego se añadió una solución del Intermediario 19 (0,05 g, 0,133 mmol) en DMF (1 ml) y se continuó la agitación durante 18 horas. La reacción aún no se había completado después de este tiempo, de modo que se añadió una porción adicional del Intermediario 30 (0,009 g, 0,07 mmol) y se continuó la agitación en una atmósfera de nitrógeno durante otras 18 horas. La mezcla se concentró al vacío y luego se aplicó el residuo a un cartucho SPE (aminopropilo, 2 g), que se eluyó con metanol (2x3 ml). Las fracciones que contenían el material deseado se concentraron al vacío. El intermediario parcialmente purificado se tomó a continuación sin caracterización adicional, se disolvió en THF (0,5 ml) y luego se trató con un reactivo de Burgess (0,025 g, aprox. 0,1 mmol). La mezcla se calentó en condiciones de microondas a 120ºC (120 W) durante 5 minutos. La reacción pareció incompleta, de modo que se añadió una porción adicional del Reactivo de Burgess (0,012 g, aprox. 0,05 mmol) y la mezcla se calentó en un en condiciones de microondas a 140ºC (120 W) durante otros 10 minutos. La mezcla se concentró luego al vacío y se purificó por HPLC autoprep dirigida a masas para producir el Ejemplo 38 (0,006 g). LCMS mostró MH^{+} = 399; T_{RET} = 2,64 min.
Los siguientes se prepararon de manera similar, por medio de la realización original o alternativa descrita anteriormente, y utilizando el mismo número o un número similar de moles de reactivos y volúmenes de disolventes:
232
Ejemplo 38
1-Etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
233
Ahora se describe un método alternativo de preparación del Ejemplo 38:
Una mezcla del Intermediario 30 (0,325 g, 2,5 mmol), TBTU (0,803 g, 2,5 mmol) y DIPEA (1,75 ml, 10,04 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 20ºC durante 20 minutos. Se añadió una suspensión del Intermediario 19 (1,024 g, 3,00 mmol) en N,N-dimetilformamida y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se aplicó a cartuchos SPE (2 x 50 g, aminopropilo). Los cartuchos se eluyeron con diclorometano:metanol (0 - 100% de metanol durante 17 minutos a 25 ml/min). Se evaporaron las fracciones apropiadas al vacío y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml). Se añadió el Reactivo de Burgess (0,746 g, 3,13 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Se añadió más Reactivo de Burgess (0,284 g) y se continuó el calentamiento durante 1,5 horas. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 100 g) y se eluyó con ciclohexano:acetato de etilo (gradiente de 0 a 100% de acetato de etilo durante 25 minutos a 25 ml/min) seguido por acetato de etilo, luego acetato de etilo:metanol (4:1). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar el Ejemplo 38 en forma de un sólido de color blanco (0,503 g). LCMS mostró MH^{+} = 399, T_{RET} = 2,67 min. RMN ^{1}H (400 MHz en CDCl_{3}, 27ºC, \deltappm) 9,14 (m a, 1H), 8,72 (s, 1H), 8, 01 (s, 1H), 4,52 (q, 2H), 4,24 (m, 2H), 4, 10 (m, 4H), 3,64 (m, 4H), 3,27 (m, 1H), 2,25-1,96 (in, 6H), 1,85 (m, 2H), 1,53 (t, 3H).
Ejemplo 40A
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo
234
El Intermediario 33 (0,055 g, 0,14 mmol) y el reactivo de Burgess (0,037 g, 0,16 mmol) se suspendieron en THF (2 ml) y se calentaron a reflujo durante 4 horas. Se eliminaron los disolventes al vacío y el residuo se aplicó a un cartucho SPE (sílice 2 g), que se eluyó con ciclohexano:acetato de etilo (1:2). La concentración al vacío produjo el Ejemplo 40A (0,03 g). LCMS mostró MH^{+} = 374, T_{RET} = 2,78 min.
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Ejemplo 41
2-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo 
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235 
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El compuesto del Ejemplo 41 se sintetizó utilizando las siguientes rutas, reactivos y disolventes:
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236 
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En una realización, un procedimiento detallado adecuado para las primaras dos etapas se dio anteriormente en el "Intermediario 33" y el "Ejemplo 40A". En una realización, un procedimiento detallado adecuado para sintetizar el Ejemplo 41 del Ejemplo 40A es como sigue:
El Ejemplo 40A (0,023 g, 0,062 mmol) y DBU (0,028 g, 0,18 mmol) se disolvieron en tetracloruro de carbono/acetonitrilo/piridina (2:3:3, 1,6 ml) y se agitaron a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 48 horas. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC autoprep dirigida a masas para producir el Ejemplo 41 (0,0017 g). LCMS mostró MH^{+} = 372, T_{RET} = 9,24 min.
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Ejemplo 42
1-Etil-5-(4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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El Intermediario 34 (0,095 g, 0,27 mmol) y el reactivo de Burgess (0,071 g, 0,30 mmol) se disolvieron en THF (2 ml) y se calentaron a reflujo durante 4 horas. Se eliminaron los disolventes al vacío y el residuo se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 5 g), que se eluyó con acetato de etilo para producir el Ejemplo 42 (0,045 g). LCMS mostró MH^{+} = 330, T_{RET} = 2,84 min.
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Ejemplo 43
1-n-Propil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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\newpage
Se sintetizó el Ejemplo 43 de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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239 
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Las condiciones detalladas que pueden utilizarse para las primeras seis reacciones del Intermediario 1 al Intermediario 40 se dan en las síntesis de los "Intermediarios" anteriormente en la presente para los Intermediarios 35, 36, 37, 38, 39 y 40.
El ejemplo 43 puede prepararse a partir del Intermediario 40 utilizando un proceso similar al descrito para el Ejemplo 1, 2, 3, utilizando un número similar o igual de moles de reactivos y/o volúmenes de disolventes. LCMS mostró MH^{+} = 343, T_{RET} = 2,70 min.
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Ejemplo 44
1-Etil-5-[5-(tetrahidrofuran-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
240
Una solución de ácido tetrahidro-2-furoico = ácido 2-(tetrahidrofuran)carboxílico (disponible en el mercado en Sigma-Aldrich) (0,012 ml, 0,12 mmol), TBTU (0,039 g, 0,12 mmol) y DIPEA (0,084 ml, 0,48 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió el Intermediario 19 (0,045 g, 0,12 mmol) y la reacción se agitó durante 2 días. La mezcla se concentró al vacío, luego se aplicó el residuo a un cartucho SPE (aminopropilo, 5 g), que se eluyó con metanol. Las fracciones que contenían el material deseado se concentraron al vacío. Se disolvió la mitad del material parcialmente purificado en TFH (0,1 ml) y se trató con un reactivo de Burgess (0,015 g, 0,06 mmol). La mezcla se calentó en condiciones de microondas a 120ºC (100 W) durante 5 minutos. La mezcla se concentró luego al vacío y se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 0,5 g). El cartucho se eluyó con diclorometano: metanol (19:1) y las fracciones que contenían el material deseado se concentraron al vacío. La muestra se dividió luego entre diclorometano y agua, la fase orgánica se evaporó para dar el Ejemplo 44 (0,0065 g). LCMS mostró MH^{+} = 385, T_{RET} = 2,69 min.
Ejemplo 45
1-Etil-5-[5-(dimetilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
241
El Intermediario 86 (0,113 g, 0,28 mmol) y el Reactivo de Burgess (0,133 g, 0,56 mmol) en THF (1 ml) se calentó en el microondas 5 minutos a 120ºC Microondas SmithCreator. La muestra se evaporó al vacío y el residuo se purificó por HPLC autoprep dirigida a masas. LCMS mostró MH^{+} = 358; T_{RET} = 2,57 min
Ejemplo 46
1-Etil-5-(5-metil-1,2,4-triazol-3-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
242
Una solución del Intermediario 19 (0,1 g, 0,29 mmol), diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,74 mmol) e hidrocloruro de acetimidato de metilo (0,095 g, 0,87 mmol, disponible en el mercado en Aldrich) en etanol (3 ml) se calentó a reflujo. Después de 17 horas, la mezcla de reacción se evaporó hasta un residuo oleoso que se dividió entre diclorometano (10 ml) y agua (2 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta un sólido ceroso (0,053 g). La purificación de una porción de este sólido (0,025 g) por HPLC autoprep dirigida a masas produjo el Ejemplo 46 (0,005 g). LCMS mostró MH^{+} = 328; T_{RET} = 2,25 min.
Ejemplo 47
N-(1-Acetilpiperidin-4-il)-1-etil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
243
Una mezcla del Intermediario 41 (0,049 mg, 0,14 mmol), Intermediario 9 (0,051 g, 0,68 mmol), etóxido de sodio (0,13 ml, 21% de solución en etanol, disponible en el mercado en Aldrich) y tamices moleculares de 4 de \ring{A} en polvo (0,3 g) en etanol (2 ml) se calentaron a 80ºC durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió y se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 5 g) y se eluyó con ciclohexano, ciclohexano:acetato de etilo (1:1) y luego acetato de etilo. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron para dar el Ejemplo 47 (0,005 g). LCMS mostró MH^{+} = 370; T_{RET} = 2,77 min.
Ejemplo 48
N-(1-Acetilpiperidin-4-il)-1-etil-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
244
El Ejemplo 48 se preparó a partir de del Intermediario 41 y del Intermediario 24 utilizando un método análogo al del Ejemplo 47. LCMS mostró MH^{+} = 455; T_{RET} = 2,59 min.
Ejemplo 49
1-Etil-5-[(4R)-4-fenil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
245
Se añadió en porciones un reactivo de Burgess (0,189 g, 0,79 mmol), durante 3 minutos, a una solución agitada del Intermediario 42 (0,293 g, 0,72 mmol) en tetrahidrofurano seco (13 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se calentó la solución resultante a 70ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó para dar un sólido de color blanquecino que se disolvió en diclorometano (5 ml) y se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 10 g). El cartucho se eluyó secuencialmente con un gradiente de acetato de etilo-éter de petróleo (1:8, 1:4, 1:2, 1:1, 1:0). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron para producir el Ejemplo 49 en forma de un sólido cristalino de color blanco (0,169 g). LCMS mostró MH^{+} = 392; T_{RET} = 3,31 min.
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Ejemplo 50
1-Etil-5-[(4S)-4-fenil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
246
El Ejemplo 50 se preparó a partir de del Intermediario 43 utilizando un método análogo al del Ejemplo 49. LCMS mostró MH^{+} = 392; T_{RET} = 3,32 min.
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Ejemplo 51
1-Etil-5-[(4S)-4-(fenilmetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
247
El Ejemplo 51 se preparó a partir de del Intermediario 44 utilizando un método análogo al del Ejemplo 49. LCMS mostró MH^{+} = 406; T_{RET} = 3,38 min.
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Ejemplo 52
1-Etil-5-[(4R)-4-(fenilmetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
248
El Ejemplo 52 se preparó a partir de del Intermediario 45 utilizando un método análogo al del Ejemplo 49. LCMS mostró MH^{+} = 406; T_{RET} = 3,38 min.
Ejemplo 53
1-Etil-5-[(4S,5R)-5-metil-4-fenil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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249 
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El Ejemplo 53 se preparó a partir de del Intermediario 46 utilizando un método análogo al del Ejemplo 49. LCMS mostró MH^{+} = 406; T_{RET} = 3,37 min.
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Ejemplo 54
1-Etil-5-[(4R)-5-fenil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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250 
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El Ejemplo 54 se preparó a partir de del Intermediario 47 utilizando un método análogo al del Ejemplo 49. LCMS mostró MH^{+} = 392; T_{RET} = 3,29 min.
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Ejemplo 55
1-Etil-5-[(5S)-5-fenil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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El Ejemplo 55 se preparó a partir de del Intermediario 48 utilizando un método análogo al del Ejemplo 49. LCMS mostró MH^{+} = 392; T_{RET} = 3,29 min.
Ejemplo 56
5-(4,4-Dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
252
El Ejemplo 56 se preparó a partir de del Intermediario 49 utilizando un método análogo al del Ejemplo 49. LCMS mostró MH^{+} = 344; T_{RET} = 2,95 min.
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Ejemplo 57
Ácido 2-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazol-4-carboxílico
253
Una solución de hidróxido de litio (0,12 g, 5,2 mmol) en agua (6 ml) se añadió a una suspensión del Ejemplo 41 (0,48, 1,3 mmol) en metanol (20 ml) y la mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en agua (50 ml), se enfrió en un baño de hielo y se acidificó a pH 3 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío a 40ºC para dar el Ejemplo 57 en forma de un sólido de color blanco (0,3 g). LCMS mostró MH^{+} = 358; T_{RET} = 2,62 min
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Ejemplo 58
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(1-metiletilo)-1,3-oxazol-4-carboxamida
254
Una mezcla del Ejemplo 57 (0,05 g, 0,14 mmol), HOBT (0,023 g, 0,17 mmol), EDC (0,038 g, 0,2 mmol) en DMF (2 ml) se agitaron a 20ºC durante 20 minutos. Se añadió isopropilamina (0,013 ml, 0,15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DCM. La fase orgánica se lavó con agua y luego con solución acuosa de carbonato ácido de sodio. Las fases acuosas se extrajeron con DCM y las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 2 g) y se eluyó con MeOH, las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía sobre SPE (sílice, 0,5 g) eluyendo con ciclohexano : acetato de etilo (2:1 seguido por 1:1) para dar el Ejemplo 58 en forma de un sólido de color blanco (0,012 g). LCMS mostró MH^{+} = 399; T_{RET} = 2,78 min.
El siguiente se preparó de manera similar utilizando el mismo número o un número similar de moles de reactivos y/o volúmenes de disolventes:
255
Ejemplo de Referencia 60
1-Etil-N-metil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
256
El Intermediario 53 (0,076 g, 0,21 mmol) en oxicloruro de fósforo (3 ml) se calentó a 120ºC durante 3 horas y luego se evaporó al vacío. El residuo se dividió entre DCM y agua y la fase orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC autoprep dirigida a masas para producir el Ejemplo 60 (0,027 g). LCMS mostró MH^{+} = 343; T_{RET} = 2,34 min.
Ejemplo 61
trans-4-{[1-Etil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}ciclohexanol
257
El Intermediario 54 (0,072 g, 0,63 mmol), Intermediario 12 (0,150 g, 0,57 mmol) y diisopropiletilamina (0,51 ml) en acetonitrilo (3 ml) se calentaron a 85ºC durante 18 horas y luego se evaporaron al vacío. El residuo se dividió entre DCM y agua y la fase orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC autoprep dirigida a masas para producir el Ejemplo 61 (0,004 g). LCMS mostró MH^{+} = 343; T_{RET} = 2,48 min.
Los siguientes se prepararon de manera similar utilizando los mismos números o números similares de moles de reactivos y/o volúmenes de disolventes:
258
Ejemplo 65
5-[5-(1,1-Dimetiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-6-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
259
El Intermediario 61 (0,266 g, 0,56 mmol) en oxicloruro de fósforo (10 ml) se calentó a 120ºC durante 1,5 horas y luego se evaporó al vacío. El residuo se dividió entre DCM y agua y la fase orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre un cartucho SPE (sílice, 5 g) eluyendo con ciclohexano: acetato de etilo (2:1, 1:1 luego 2:3) para producir el Ejemplo 65 (0,042 g). LCMS mostró MH^{+} = 385; T_{RET} = 3,05 min.
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Ejemplo 66
1-Etil-6-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
260
El Intermediario 64 (0,05 g, 0,11 mol) y un Reactivo de Burgess (0,053 g, 0,22 mol) en una mezcla de THF/DMF (1 ml, 1:1) se calentaron en condiciones de microondas a 120ºC (120 W) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante cuatro intervalos de 10 minutos añadiéndose una porción adicional del reactivo de Burgess (0,025 g) después del primer y tercer periodos de calentamiento adicionales de microondas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por SPE (sílice, 0,5 g) eluyendo con ciclohexano, ciclohexano : acetato de etilo (2:3 luego 1:4) entonces el acetato de etilo. Las fracciones que contenían el material deseado se evaporaron al vacío para producir el Ejemplo 66 (0,010 g). LCMS mostró MH^{+} = 413; T_{RET} = 2,63 min.
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Ejemplo 67
5-(5-Ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
261
El Intermediario 65 (0,05 g, 0,13 mmol) y un Reactivo de Burgess (0,07 g, 0,3 mmol) en THF (2 ml) se calentaron a 80ºC durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se añadió una porción adicional de Reactivo de Burgess (0,07 g, 0,3 mmol) en THF (0,5 ml) y la mezcla de reacción se llevó a la temperatura de reflujo durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío y se dividió entre DCM y agua. Las fases se separaron utilizando una frita hidrófoba (Medio de filtro Whatman PTFE con Alojamiento de Polipropileno de tamaño de poro de 5 \muM). La fase orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC autoprep dirigida a masas para producir el Ejemplo 67 (0,018 g). LCMS mostró MH^{+} = 369; T_{RET} = 3,03 min.
Los siguientes se prepararon de manera similar utilizando los mismos números o números similares de moles de reactivos y/o volúmenes de disolventes:
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262 
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Ejemplo 77
1-Etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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263 
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Procedimiento Alternativo
Se añadió el Reactivo de Burgess (0,168 g, 0,74 mmol) a una solución del Intermediario 75 (0,141 g, 0,33 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas, luego se evaporó. El residuo se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 10 g) y se eluyó con ciclohexano : acetato de etilo (gradiente de 0 a 100% de acetato de etilo durante 15 minutos a 15 ml/min) seguido por acetato de etilo, luego acetato de etilo : metanol (4:1). Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron y se evaporaron para dar el Ejemplo 77 en forma de un sólido de color blanco (0,099 g). LCMS mostró MH^{+} = 413, T_{RET} = 2,72 min. RMN ^{1}H (400 MHz en CDCl_{3}, 27ºC, \deltappm) 9,12 (m a, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 4,52 (q, 2H), 4,245 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,20 (m, 3H), 1,93-1,70 (m, 4H), 1,57-1,40 (m, 5H).
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Ejemplo 81
5-[5-(1-Acetil-4-piperidinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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El Intermediario 79 (0,18 mmol) y el Reactivo de Burgess (0,14 g, 0,6 mmol) en THF (0,75 ml) se calentó a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción se concentró utilizando una corriente de nitrógeno y el residuo de disolvió en DCM (8 ml). La solución se agitó con agua y las fases se separaron utilizando una frita hidrófoba (Whatman). La fase orgánica se concentró al vacío y el material se purificó por HPLC autoprep dirigida a masas para producir el Ejemplo 81 (0,005 g). LCMS mostró MH^{+} = 440; T_{RET} = 2,52 min.
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Ejemplo 82
1-Etil-5-{3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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Una mezcla del Intermediario 16 (1,064 g, 0,2 mmol), Intermediario 80 (0,172 g, 1 mmol), una solución de etóxido de sodio en EtOH (0,19 ml, 21% de solución) y tamices moleculares de 4 \ring{A} (0,38 g) en EtOH (2 ml) se agitaron a 82ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 2 g). El cartucho se eluyó con (i) ciclohexano, (ii) ciclohexano: acetato de etilo (4:1, 3:2, 1:1, 2:3, 1:4), (iii) EtOAc, (iv) MeOH y (v) 10% de solución acuosa de NH_{3} en MeOH para producir el Ejemplo 82 en forma de un sólido de color blanco (0,038 g). LCMS mostró MH^{+} = 427; T_{RET} = 2,10
min.
Los siguientes se prepararon de manera similar a partir del Intermediario 16, utilizando los mismos números o números similares de moles de reactivos y/o volúmenes de disolventes:
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Ejemplos 85 a 96
Diversas 5-{3-[sustituido]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-aminas
Los Ejemplos 85 a 96 pueden prepararse a partir del Intermediario 16 utilizando procesos similares a los descritos para cualquiera de los Ejemplos 28-31 u 82-84, utilizando el mismo número o un número similar de moles de reactivos y/o volúmenes de disolventes.
Alternativamente, los Ejemplos 85 a 90 y los Ejemplos 95 a 96 (todas amidas) pueden prepararse a partir del compuesto de ácido carboxílico correspondiente del Intermediario 83, activando el resto de ácido carboxílico (por ejemplo, utilizando un agente de acoplamiento tal como EDC, HATU o de más preferencia TBTU) y haciendo reaccionar el ácido carboxílico con la amina apropiada R^{10}R^{11}NH. Esta reacción, los reactivos preferidos y la estructura del Intermediario 83 se muestran en el siguiente esquema (Intermediario 83 tiene la misma estructura como en el Ejemplo 84 pero la cadena lateral 1,2,4-oxadiazol R^{X} es -CH_{2}-C(O)OH):
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267 
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Como se muestra en el esquema anterior, el Intermediario 83 puede prepararse por hidrólisis del compuesto éster t-butílico correspondiente, Intermediario 84, (en donde la cadena lateral 1,2,4-oxadiazol R^{X} es-CH_{2}-C(O)-O-^{t}Bu). El Intermediario 84 puede prepararse a partir del Intermediario 17 y del Intermediario 85 como se muestra en el esquema anterior. La preparación del Intermediario 85 se ha mostrado anteriormente.
En una realización alternativa, los Ejemplos 85 a 90 y los Ejemplos 95 a 96 pueden prepararse a partir de la reacción del Intermediario 83 de ácido carboxílico con R^{10}R^{11}NH como se mostró anteriormente, pero el Intermediario 83 (en donde la cadena lateral 1,2,4-oxadiazol R^{X} es -CH_{2}-C(O)OH) debe ser preparable a partir del Ejemplo 84, hidrolizando el enlace de amida dentro de R^{X} en el Ejemplo 84 para formar el Intermediario 83 de ácido carboxílico.
Los números del ejemplo y estructuras correspondientes de los Ejemplos 85 a 96 son como sigue:
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Ejemplos 85
2-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-fenilacetamida
268
Procedimiento General para los Ejemplos 85 a 90
Se añadió gota a gota N,N-dimetilformamida (0,1 ml) a una mezcla agitada del Intermediario 83 (0,525 g, 1,40 mmol) y cloruro de oxalilo (0,18 ml, 2,1 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora.
Se añadió una alícuota de la solución anterior (1,1 ml) a una solución de la amina R^{10}R^{11}NH (0,6 mmol) en diclorometano (0,5 ml). La mezcla de reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 2 g). El cartucho se eluyó con cloroformo y luego con acetato de etilo/metanol (9:1). Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el residuo se purificó por el cartucho SPE (sílice, 5 g) eluyendo con diclorometano, éter, acetato de etilo, luego acetato de etilo/metanol (9:1). Las fracciones deseadas se concentraron para producir los ejemplos dados a continuación.
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269 
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270 
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Ejemplo 92
1-Etil-5-{3-[1-(4-morfolinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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271
Una mezcla del Intermediario 16 (0,059 g, 0,2 mmol), Intermediario 121 (0,161 g, 1,54 mmol), una solución de etóxido de sodio en EtOH (0,21 ml, 21% de solución) y tamices moleculares de 4 \ring{A} en polvo (0,43 g) en EtOH (1,5 ml) se agitaron a 82ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se purificó por HPLC autoprep dirigida a masas para producir el Ejemplo 92 (0,007 g). LCMS mostró MH+ = 428; TRET = 2,46 min.
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Ejemplo 93
5-[3-(Ciclohexilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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Una mezcla del Intermediario 16 (0,098 g, 0,31 mmol), Intermediario 122 (0,24 g, 0,93 mmol), una solución de etóxido de sodio en EtOH (0,21 ml, 21% de solución) y tamices moleculares de 4 \ring{A} en polvo (0,43 g) en EtOH (1,5 ml) se agitaron a 82ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se purificó por HPLC autoprep dirigida a masas para producir el Ejemplo 93 (0,079 g). LCMS mostró MH^{+} = 411; T_{RET}= 3,80 min.
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Ejemplo 95
1-Etil-5-{3-[2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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Procedimiento General para los Ejemplos 95 a 95
Se añadió gota a gota N,N-dimetilformamida (0,1 ml) a una mezcla agitada del Intermediario 83 (0,525 g, 1,40 mmol) y cloruro de oxalilo (0,18 ml, 2,1 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora.
Se añadió una alícuota de la solución anterior (1,1 ml) a una solución de la amina R^{10}R^{11}NH (0,6 mmol) en diclorometano (0,5 ml). La mezcla de reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 2 g). El cartucho se eluyó con cloroformo, luego con acetato de etilo/metanol (9:1). Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el residuo se purificó por el cartucho SPE (sílice, 5 g) eluyendo con diclorometano, éter, acetato de etilo, luego acetato de etilo/metanol (9:1). Las fracciones deseadas se concentraron para producir los ejemplos dados a continuación.
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274 
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Ejemplos 97 a 125
Diversas aminas 5-{5-[sustituido]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-aminas
Los Ejemplos 97 a 125 pueden prepararse utilizando procesos similares a los descritos para cualquiera de los Ejemplos 9, 14, 32-40, 44-45, 60-64, 65-66 y 67-81, utilizando un número similar o el mismo número de moles de reactivos y/o volúmenes de disolventes.
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Ejemplo 97
1-Etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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Procedimiento General para la preparación de los Ejemplos 97 a 125
Una mezcla del Intermediario de hidrazida de diacilo (uno de los Intermediarios 89-114) y el Reactivo de Burgess (2 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se calentó en un microondas durante 10 minutos a 120ºC a 150 W. La solución resultante se concentró al vacío y se dividió entre cloroformo y agua. La fase orgánica se separó utilizando una frita hidrófoba (Medio de filtro Whatman PTFE con Alojamiento de Polipropileno de tamaño de poro de 5 \muM) y luego se concentró. El residuo se purificó por HPLC auto-prep dirigida a masas.
Como se usó ácido fórmico o ácido trifluoroacético en los disolventes en el procedimiento de HPLC auto-prep dirigida a masas (ver "sección de Métodos de la Máquina" anteriormente en la presente), algunos Ejemplos se aislaron en forma de la sal formiato o sal trifluoroacetato como se muestra a continuación.
Los números de ejemplos y estructuras correspondientes de los Ejemplos 97 a 125 son como sigue:
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Ejemplos 126 a 147
Diversas 5-{4-[sustituido]-oxazol-2-il}-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-aminas
Los Ejemplos 126 a 147 (todas amidas) pueden prepararse haciendo reaccionar el Ejemplo 57 y la amina apropiada para formar el enlace de amida utilizando un proceso similar al descrito para el Ejemplo 58, excepto que se prefiere utilizar HATU en lugar de EDC como agente de acoplamiento, y utilizando un número similar o el mismo número de moles de reactivos y/o volúmenes de disolventes que en el Ejemplo 58.
Ejemplo 126
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(fenilmetil)-1,3-oxazol-4-carboxamida 
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280 
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Procedimiento General para los Ejemplos 126 a 147
Una mezcla del Ejemplo 57 (0,014 g, 0,04 mmol), diisopropiletilamina (0,0018 ml, 0,096 mmol) y HATU (0,016 g, 0,042 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se dejó en reposo durante 10 minutos. Se añadió la solución resultante a la amina R^{10}R^{11}NH apropiada (0,05 mmol) y la mezcla se agitó por sonicación. Después de reposar durante 18 horas, el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 0,5 g) y el cartucho se eluyó con cloroformo (1,5 ml) seguido por acetato de etilo : metanol (9:1, 2 ml). Las fracciones apropiadas se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC auto-prep dirigida a masas.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Los números del ejemplo y estructuras correspondientes de los Ejemplos 126 a 147 son como sigue:
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281 
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282
283 
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Ejemplo 148
2-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida 
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Procedimiento General para los Ejemplos 148-155 y para la preparación alternativa del Ejemplo 84
Se añadió gota a gota N,N-dimetilformamida (0,1 ml) a una mezcla agitada del Intermediario 83 y cloruro de oxalilo (0,18 ml, 2,1 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora.
Se añadió una alícuota de la solución anterior (1,1 ml) a una solución de la amina R^{10}R^{11}NH (0,6 mmol) en diclorometano (0,5 ml). La mezcla de reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 2 g). El cartucho se eluyó con cloroformo y luego con acetato de etilo/metanol (9:1). Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el residuo se purificó por el cartucho SPE (sílice, 5 g) eluyendo con diclorometano, éter, acetato de etilo, luego acetato de etilo/metanol (9:1). Las fracciones deseadas se concentraron para producir los ejemplos dados a continuación.
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285 
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286 
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Ejemplo 157
6-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-piperidinona 
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288 
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Procedimiento General para los Ejemplos 157 a 158
Una mezcla del Intermediario 104 ó 105 de hidrazida de diacilo y el Reactivo de Burgess (2 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se calentó en un microondas durante 10 minutos a 120ºC a 150 W. La solución resultante se concentró al vacío y se dividió entre cloroformo y agua. La fase orgánica se separó utilizando una frita hidrófoba (Medio de filtro Whatman PTFE con Alojamiento de Polipropileno de tamaño de poro de 5 \muM) y luego se concentró. El residuo se purificó por HPLC auto-prep dirigida a masas.
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289 
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Ejemplo 159
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)acetamida 
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290 
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Procedimiento General para los Ejemplos 159 a 165
Se añadió el cloruro de ácido carboxílico apropiado R^{17}C(O)Cl (0,12 mmol) a una solución agitada del Intermediario 118 de amina (0,1 mmol) y diisopropiletilamina (0,3 mmol) en cloroformo (1 ml) a temperatura ambiente. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 2 g) y el cartucho se eluyó secuencialmente con cloroformo, acetato de etilo y metanol. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y fusionaron en una atmósfera de nitrógeno. El residuo resultante se purificó adicionalmente sobre un cartucho SPE (sílice, 1 g) eluyendo con un gradiente de 30-100% de acetato de etilo en éter de petróleo. Las fracciones apropiadas se combinaron y los disolventes se evaporaron para producir el producto.
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291 
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292 
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Ejemplo 166
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)metansulfonamida
293
Procedimiento General para los Ejemplos 166 a 172
El cloruro de sulfonilo R^{18}S(O)_{2}Cl apropiado (0,12 mmol) se añadió a una solución agitada del Intermediario 118 de amina (0,1 mmol) y piridina (0,2 mmol) en cloroformo (1 ml) a temperatura ambiente. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 2 g), y el cartucho se eluyó secuencialmente con cloroformo, acetato de etilo y metanol. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se fusionaron en una atmósfera de nitrógeno. El residuo resultante se purificó adicionalmente sobre un cartucho SPE (sílice, 1 g) eluyendo con un gradiente de 30-100% de acetato de etilo en éter de petróleo. Las fracciones apropiadas se combinaron y los disolventes se evaporaron para producir el producto.
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294 
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295 
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Ejemplo 173
1-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-pirrolidinona 
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296 
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Una solución del Intermediario 119 (45 mg, 0,1 mmol) en dimetilformamida seca (2 ml) se añadió a hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 4,4 mg, 0,11 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua (2 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron para dar el producto en bruto. La purificación del producto en bruto sobre un cartucho SPE (sílice, 2 g) utilizando un gradiente de acetato de etilo en éter de petróleo produjo el Ejemplo 173. LCMS mostró MH^{+} =412, T_{RET} = 2,59 min.
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Ejemplo 174
1-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-piperidinona 
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Una solución del Intermediario 120 (46 mg, 0,1 mmol) en dimetilformamida seca (2 ml) se añadió a hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 4,4 mg, 0,11 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua (2 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron para dar el producto en bruto. La purificación del producto en bruto sobre un cartucho SPE (sílice, 2 g) utilizando un gradiente de acetato de etilo en éter de petróleo produjo el Ejemplo 174. LCMS mostró MH^{+} =426, T_{RET} = 2,66 min.
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Ejemplo 175
5-{3-[(1-Acetil-4-piperidinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 
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298 
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Se añadió cloruro de acetilo (0,04 mmol) a una solución agitada del Intermediario 125 (0,033 mmol) y diisopropiletilamina (0,1 mmol) en cloroformo (1 ml) a temperatura ambiente. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se añadieron una cantidad adicional de cloruro de acetilo (0,04 mmol) y diisopropiletilamina (0,1 mmol) a la mezcla de reacción. Después de 3,5 horas la mezcla de reacción se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 1 g), y el cartucho se eluyó secuencialmente con cloroformo, acetato de etilo y metanol. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se fusionaron en una atmósfera de nitrógeno. El residuo resultante se purificó adicionalmente sobre un cartucho SPE (sílice, 1 g) eluyendo con un gradiente de 30-100% de acetato de etilo en éter de petróleo para producir el Ejemplo 175. LCMS mostró MH^{+} = 454, T_{RET} = 2,79
min.
\newpage
Ejemplo 176
1-Etil-5-(3-{[1-(3-metilbutanoil)-4-piperidinil]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
299
Se añadió cloruro de isovalerilo (0,04 mmol) a una solución agitada del Intermediario 125 (0,033 mmol) y diisopropiletilamina (0,1 mmol) en cloroformo (1 ml) a temperatura ambiente. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas, la mezcla de reacción se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 1 g), y el cartucho se eluyó secuencialmente con cloroformo, acetato de etilo y metanol. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se fusionaron en una atmósfera de nitrógeno. El residuo resultante se purificó adicionalmente sobre un cartucho SPE (sílice, 1 g) eluyendo con un gradiente de 30-100% de acetato de etilo en éter de petróleo para producir el Ejemplo 176. LCMS mostró MH^{+} = 496, T_{RET} = 3,17 min.
Ejemplo 177
1-Etil-5-(3-{[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
300
Se añadió cloruro de metansulfonilo (1,16 mmol) a una solución agitada del Intermediario 125 (0,033 mmol) y piridina (0,5 ml) en cloroformo (1 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 31 horas, la mezcla de reacción se aplicó a un cartucho SPE (aminopropilo, 5 g) y el cartucho se eluyó secuencialmente con cloroformo, acetato de etilo y metanol. Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron al vacío. El residuo resultante se purificó adicionalmente sobre un cartucho SPE (sílice, 1 g) eluyendo con un gradiente de 30-100% de acetato de etilo en éter de petróleo para producir el Ejemplo 176. LCMS mostró MH^{+} = 490, T_{RET} = 2,97 min.
Ejemplo 178
301
Una mezcla del Intermediario 16 (0,067 g, 0,26 mmol), Intermediario 126 de amidoxima (0,255 g, 1,06 mmol), una solución de etóxido de sodio en EtOH (0,87 ml, 21% de solución) y tamices moleculares de 4 \ring{A} en polvo (0,68 g) en EtOH (2 ml) se agitaron a 82ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 5 g) y se eluyó con acetato de etilo: ciclohexano (0 a 70% en incrementos del 10%). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron y el residuo se purificó adicionalmente por HPLC auto-prep dirigida a masas para dar el Ejemplo 178 (0,011 g). LCMS mostró MH^{+} = 495; T_{RET} = 3,2 min.
Los siguientes se prepararon de manera similar utilizando los mismos números o números similares de moles de reactivos y/o volúmenes:
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302
303
Ejemplo 188
1-Etil-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
304
Se añadió anhídrido propiónico (0,015 ml, 0,12 mmol) al Intermediario 138 (0,030 g, 0,1 mmol) en ácido acético glacial (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se calentó a 80ºC durante 5 horas. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se aplicó a un cartucho SPE (sílice, 1 g). El cartucho se eluyó con ciclohexano, luego con ciclohexano : acetato de etilo (7:3). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar el Ejemplo 188 en forma de un sólido blanco (0,015 g). LCMS mostró MR^{+} = 343; T_{RET} = 2,92 min.
Ejemplo 189
5-(5-{[4-(Dimetilamino)fenil]metil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
305
Se agitaron ácido 4-(dimetilamino)fenilacético (0,09 g, 0,504 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,097 g, 0,51 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y luego se añadieron el Intermediario 138 (0,07 g, 0,23 mmol) y diglima (1 ml). Después de agitar a 20ºC durante 18 horas, se añadieron ácido acético glacial (0,07 ml) y más diglima (0,5 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 2 horas y luego a 75ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se aplicó a un cartucho SPE (SCX, 2 g) y el cartucho se eluyó con metanol y luego con 10% de amoniaco en metanol. Las fracciones de amoniaco metanólico se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC autoprep dirigida a masas para producir el Ejemplo 189 en forma de un sólido de color beige (0,004 g). LCMS mostró MH^{+} = 448; T_{RET} = 3,24 min.
Ejemplo 190
1-Etil-5-(5-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
306
Preparada a partir del Intermediario 138 y del ácido 4-metoxifenilacético utilizando un proceso similar al descrito para el Ejemplo 189 utilizando el mismo número o un número similar de moles de reactivos y/o volúmenes de disolventes. LCMS mostró MH^{+} = 435; T_{RET} = 3,26 min.
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Ejemplo 191
5-(3,8-Dioxa-1-azaspiro[4,5]dec-1-en-2-il)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
307
El Ejemplo 191 se preparó a partir del Intermediario 139 utilizando un método análogo al del Ejemplo 49. LCMS mostró MH^{+} 386, T_{RET} = 2,71 min.

Claims (43)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:
308
en donde:
R^{1} es alquilo de C_{1-3}, fluoroalquilo de C_{1-2} o -(CH_{2})_{2}OH;
R^{2} es un átomo de hidrógeno (H), metilo o fluoroalquilo de C_{1};
R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc):
309
en donde n^{1} y n^{2} son independientemente 1 ó 2; e Y es O, S, SO_{2} o NR^{4}; donde R^{4} es un átomo de hidrógeno (H), alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1-2}, CH_{2}C(O)NH_{2}, C(O)NH_{2}, C(O)-alquilo de C_{1-2} o C(O)-fluoroalquilo de C_{1};
en donde en R^{3} el cicloalquilo de C_{3-8} está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que son independientemente oxo (=O), OH, alcoxi de C_{1}; fluoroalcoxi de C_{1}; NHR^{21} en donde R^{21} es un átomo de hidrógeno (H); alquilo de C_{1-2}; fluoroalquilo de C_{1}; -CH_{2}OH; -CH_{2}NHR^{22} en donde R^{22} es H; -C(O)OR^{23} en donde R^{23} es H; -C(O)NHR^{24} en donde R^{24} es H; -C(O)R^{25} en donde R^{25} es metilo; flúor; hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi de C_{1-2})imino (=N-OR^{26} en donde R^{26} es alquilo de C_{1-2}); y en donde cualquier sustituyente OH, alcoxi, fluoroalcoxi o NHR^{21} no está sustituido en el átomo de carbono R^{3} unido (enlazado) al grupo -NH- de fórmula (I);
y en donde en R^{3} el grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa), (bb) o (cc) está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que son oxo (=O);
y R^{3a} es un átomo de hidrógeno (H);
y en donde Het es de sub-fórmula (i), (ii), (iii), (iv) o (v):
310
en donde:
W^{1}, W^{2}, W^{4} y W^{5} son N; y W^{3} es NR^{W};
X^{1}, X^{3} y X^{4} son N o CR^{X}; X^{2} es O, S o NR^{X}; y X^{5} es CR^{X1}R^{X2} o CR^{X3}R^{X4};
Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son CR^{Y} o N; Y^{4} es O, S o NR^{Y}; e Y^{5} es CR^{Y1}R^{Y2};
Z^{1} y Z^{5} son O, S o NR^{Z}; y Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son N o CR^{Z};
en donde:
R^{W} es un átomo de hidrógeno (H) o alquilo de C_{1-2};
R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y R^{Y2} independientemente son:
un átomo de hidrógeno (H);
alquilo de C_{1-8};
cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C_{1-2} y/o por un grupo oxo (=O);
-(CH_{2})_{n}^{2a}-cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido, en el resto -(CH_{2})_{n}^{2a} o en el resto cicloalquilo de C_{3-6}, por un grupo alquilo de C_{1-2}, u opcionalmente sustituido en el resto cicloalquilo de C_{3-6} por un grupo -CH_{2}C(O)NH-alquilo de C_{1-2}, en donde n^{2a} es 1, 2 ó 3;
-(CH_{2})_{n}^{3}-S(O)_{2}-R^{5}, -CH(alquilo de C_{1-2})-S(O)_{2}-R^{5}, -CMe_{2}-S(O)_{2}-R^{5}, o cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el átomo de carbono de unión por -S(O)_{2}-R^{5},
en donde n^{3} es 1 ó 2;
y R^{5} es alquilo de C_{1-4}, -NR^{15}R^{16}, fenilo, piridinilo o bencilo enlazado con carbono (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2}, fluoroalcoxi de C_{1} u OH, y en donde el piridinilo está opcionalmente sustituido por uno de metilo, metoxi u OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo));
en donde R^{15} es H, alquilo de C_{1-4}, fenilo, bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2} o fluoroalcoxi de C_{1}), CH(Me)Ph, o piridinilo enlazado con carbono opcionalmente sustituido por uno de metilo, metoxi u OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo);
y R^{16} es H o alquilo de C_{1-2};
o en donde R^{15} y R^{16} juntos son -(CH_{2})_{n}^{3a}-X^{3a}-(CH_{2})_{n}^{3b}- en donde n^{3a} y n^{3b} son independientemente 2 ó 3 y X^{3a} es un enlace, -CH_{2}-, O o NR^{8a} en donde R^{8a} es H o alquilo de C_{1-2}, acetilo, -S(O)_{2}Me o fenilo, y en donde el anillo formado por NR^{15}R^{16} está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por uno o dos sustituyentes que son independientemente metilo u oxo (=O);
-(CH_{2})_{n}^{4}-NR^{6}R^{7}, -CH(alquilo de C_{1-2})-NR^{6}R^{7}, -CMe_{2}-NR^{6}R^{7}, o cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el carbono de unión por -NR^{6}R^{7}, en donde n^{4} es 0, 1, 2 ó 3;
y R^{6} y R^{7} son independientemente H, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}, -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6}, -C(O)R^{17}, -S(O)_{2}R^{18}, fenilo, bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2} o fluoroalcoxi de C_{1}), o piridinilo enlazado con carbono opcionalmente sustituido por uno de metilo, metoxi u OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo);
y en donde R^{17} y R^{18} son independientemente alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}, heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que es furilo (furanilo, por ejemplo 2-furilo) o 1,3-oxazolilo o isoxazolilo u oxadiazolilo o tienilo o 1,3-tiazolilo o isotiazolilo o pirrolilo o imidazolilo o pirazolilo (todos de manera independiente opcionalmente sustituidos por uno de oxo y/o uno o dos de metilo), o fenilo o bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2}, fluoroalcoxi de C_{1} u OH), o piridinilo enlazado con carbono opcionalmente sustituido por uno de metilo, metoxi u OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo);
\newpage
o R^{6} y R^{7} juntos son -(CH_{2})_{n}^{5}-X^{5}-(CH_{2})_{n}^{6}- en donde n^{5} y n^{6} son independientemente 2 ó 3 y X^{5} es un enlace, -CH_{2}-, O o NR^{8} en donde R^{8} es H, alquilo de C_{1-2}, acetilo, -S(O)_{2}Me o fenilo, y en donde el anillo formado por NR^{6}R^{7} está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por uno o dos sustituyentes que son independientemente metilo u oxo (=O);
-(CH_{2})_{n}^{7}-O-R^{9}; en donde n^{7} es 0, 1, 2 ó 3 y R^{9} es H, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}, -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6}, -C(O)R^{17}, fenilo o bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos de flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2} o fluoroalcoxi de C_{1}); en donde n^{7} es 0 sólo cuando el -(CH_{2})_{n}^{7}-O-R^{9} está enlazado a un átomo de carbono en el anillo Het; y en donde n^{7} no es 0 cuando Het es de sub-fórmula (v) (es decir, n^{7} no es 0 para R^{X2} y para R^{Y2});
-(CH_{2})_{n}^{11}-C(O)-NR^{10}R^{11}, -CH(alquilo de C_{1-2})-C(O)-NR^{10}R^{11}, -CMe_{2}-C(O)-NR^{10}R^{11}, o cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el átomo de carbono de unión por -C(O)-NR^{10}R^{11}, en donde n^{11} es 0, 1 ó 2;
y en donde R^{10} y R^{11} independientemente son: H; alquilo de C_{1-6}; fluoroalquilo de C_{1-4}; alquilo de C_{2-4} sustituido por uno de OH o -Oalquilo de C_{1-2} distinto del punto de unión; cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo; -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido por uno del grupo metilo, NH_{2} o MHMe; -(CH_{2})_{n}^{17}-Het^{2}; piridinilo enlazado con carbono opcionalmente sustituido por uno de metilo, metoxi u OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo); fenilo; bencilo; o -CH(alquilo de C_{1-2})Ph [en donde el fenilo, bencilo, y -CH(alquilo de C_{1-2})Ph están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos sustituyentes que son independientemente: flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2}, fluoroalcoxi de C_{1}, OH, -NR^{10a}R^{10b} (en donde R^{10a} es H o alquilo de C_{1-2} y R^{10b} es H, alquilo de C_{1-2}, -C(O)-alquilo de C_{1-2} o -S(O)_{2}-alquilo de C_{1-2}), -C(O)-NR^{10c}R^{10d} (en donde R^{10c} y R^{10d} son independientemente H o alquilo de C_{1-2}) o -S(O)_{2}R^{10e} (en donde R^{10e} es alquilo de C_{1-2}, NH_{2}, NHMe o NMe_{2})],
en donde n^{17} es 0, 1 ó 2 y en donde Het^{2} es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 ó 6 miembros que contiene un átomo del anillo O o S o un grupo del anillo NR^{27} en donde R^{27} es H, alquilo de C_{1-2}, -C(O)Me o -S(O)_{2}Me, en donde el anillo Het^{2} está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por uno o dos sustituyentes que son independientemente metilo u oxo (=O);
y en donde cuando n^{17} es 2 entonces el anillo Het^{2} puede opcionalmente contener un átomo de N del anillo adicional en la posición del anillo Het^{2} enlazado con el resto -(CH_{2})_{n}^{17}-; con la condición de que, cuando Het^{2} contenga un átomo/grupo del anillo O o S o NR^{27} y un átomo de N del anillo adicional, entonces el átomo/grupo del anillo O/S/NR^{27} y el átomo de N del anillo adicional no están directamente enlazados entre sí, y están separados por más de un átomo de carbono;
o R^{10} y R^{11} juntos son -(CH_{2})_{n}^{8}-X^{6}-(CH_{2})_{n}^{9}- en donde n^{8} y n^{9} son independientemente 2 ó 3 y X^{6} es un enlace, -CH_{2}-, O o NR^{12} en donde R^{12} es H, alquilo de C_{1-2}, acetilo, -S(O)_{2}Me o fenilo, y en donde el anillo formado por NR^{10}R^{11} está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por uno o dos sustituyentes que son independientemente metilo u oxo (=O);
-(CH_{2})_{n}^{12}-C(O)-OR^{13} en donde n^{12} es 0, 1 ó 2; y en donde R^{13} es H, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}, -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6}, fenilo o bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos de (independientemente) flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2} o fluoroalcoxi de C_{1});
-(CH_{2})_{n}^{13}-C(O)-OR^{13a} en donde n^{13} es 0, 1 ó 2; y en donde R^{13a} es un átomo de hidrógeno (H), alquilo de C_{1-6}, fluoroalquilo de C_{1-2}, cicloalquilo de C_{3-6}, -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6}, bencilo, o fenilo; en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos de (independientemente) flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2} o fluoroalcoxi de C_{1};
-(CH_{2})_{n}^{14}-Het^{1}, -CH(alquilo de C_{1-2})-Het^{1}, -CMe_{2}-Het^{1}, o cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el átomo de carbono de unión por Het^{1}, en donde n^{14} es 0, 1 ó 2 y en donde Het^{1} es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros;
en donde el anillo heterocíclico Het^{1} contiene un átomo de O o S y/o un grupo del anillo NR^{14} en donde R^{14} es H, alquilo de C_{1-4}, cicloalquilo de C_{3-6}, bencilo, fenilo, -C(O)R^{19} o -S(O)_{2}R^{19};
en donde R^{19}, independiente de cualquier otro R^{19}, es alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}, tienilo, furilo (furanilo), o fenilo o bencilo; en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos por uno o dos (independientemente) flúor, metilo o metoxi;
y en donde el anillo heterocíclico Het^{1} está opcionalmente sustituido (en una posición o posiciones distintas de cualquier posición NR^{14}) por uno o dos sustituyentes oxo (=O) y/o un sustituyente alquilo de C_{1-4};
con la condición de que, cuando el anillo heterocíclico Het^{1} contiene un átomo del anillo O o S y un grupo del anillo NR^{14} entonces: (a) el átomo del anillo O/S y el grupo del anillo NR^{14} no estén directamente enlazados entre sí; y (b) el átomo del anillo O/S y el grupo del anillo NR^{14} estén separados por más de un átomo de carbono a menos que Het^{1} contenga un resto de -NR^{14}-C(O)-O- o -NR^{14}-C(O)-S- como parte del anillo; o
-(CH_{2})_{n}^{10}-Ar, -CH(alquilo de C_{1-2})-Ar, -CMe_{2}-Ar, o cicloalquilo de C_{3-5} sustituido en el átomo de carbono de unión por Ar, en donde n^{10} es 0, 1 ó 2, y
(i) Ar es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, bromo, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1-2}, alcoxi de C_{1-2}, fluoroalcoxi de C_{1-2}, OH, -NR^{11a}R^{11b} (en donde R^{11a} es H o alquilo de C_{1-2} y R^{11b} es H, alquilo de C_{1-2}, -C(O)-alquilo de C_{1-2} o -S(O)_{2}-alquilo de C_{1-2}), ciano, -C(O)-NR^{11c}R^{11d} (en donde R^{11c} y R^{11d} son independientemente H o alquilo de C_{1-2}), -C(O)-OR^{11e} en donde R^{11e} es H o alquilo de C_{1-2} o -S(O)_{2}-R^{11f} (en donde R^{11f} es alquilo de C_{1-2}, NH_{2}, NHMe o NMe_{2}); o el fenilo Ar está opcionalmente sustituido en dos átomos del anillo Ar adyacente por los dos extremos de una cadena que es: -(CH_{2})_{4}-; -(CH_{2})_{3}-, o -CH=CH-CH=CH-; o
(ii) Ar es un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre O, N o S; y en donde cuando el anillo aromático heterocíclico Ar contiene 2, 3 ó 4 heteroátomos, uno se selecciona entre O, N y S y los heteroátomos restantes son N; y en donde el anillo aromático heterocíclico Ar está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos que son independientemente alquilo de C_{1-4} u OH (incluyendo cualquier tautómero ceto de un anillo aromático sustituido con OH), o el anillo aromático heterocíclico Ar está opcionalmente sustituido en dos átomos del anillo Ar adyacente por los dos extremos de una cadena que es: -(CH_{2})_{4}-; -(CH_{2})_{3}-, o -CH=CH-CH=CH-;
R^{X1} y R^{Y1} son independientemente un átomo de hidrógeno (H), alquilo de C_{1-2} o fluoroalquilo de C_{1};
R^{X3} y R^{X4} juntos son -(CH_{2})_{n}^{15}-X^{7}-(CH_{2})_{n}^{16}- en donde n^{15} y n^{16} son independientemente 1 ó 2 y X^{7} es un enlace, -CH_{2}-, O o NR^{X5} en donde R^{X5} es H, alquilo de C_{1-2}, acetilo o -S(O)_{2}Me; y
R^{Z} es un átomo de hidrógeno (H),
con la condición de que:
cuando R^{3} es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (bb), n^{1} es 1, e Y es NR^{4}, entonces R^{4} no sea alquilo de C_{1-2} o fluoroalquilo de C_{1-2}.
cuando R^{3} es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa) e Y es NR^{4}, entonces R^{4} no sea C(O)NH_{2}, C(O)-alquilo de C_{1-2} o C(O)-fluoroalquilo de C_{1}.
con la condición de que: cuando R^{3} es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (cc), entonces NR^{3}R^{3a} es de sub-fórmula (L), (m), (m1) o (m2), en donde el punto de unión -NH- del grupo NR^{3}R^{3a} a la posición 4 de la pirazolopiridina de fórmula (I) está subrayado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
311 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y con la condición de que:
cuando R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido, entonces cualquier sustituyente OH, alcoxi, fluoroalcoxi, -CH_{2}OH, -CH_{2}NHR^{22}, -C(O)OR^{23}, -C(O)NHR^{24}, -C(O)R^{25} o flúor está en la posición 3, 4 ó 5 del anillo cicloalquilo de R^{3} (en donde, en esta unión, la posición 1 del anillo cicloalquilo de R^{3} se determina como el punto de unión al -NH- en la fórmula (I)).
\newpage
2. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula (IA) o una sal del mismo:
312
en donde:
R^{1} es alquilo de C_{1-3}, fluoroalquilo de C_{1-2} o -(CH_{2})_{2}OH;
R^{2} es un átomo de hidrógeno (H), metilo o fluoroalquilo de C_{1};
R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc):
313
en donde n^{1} y n^{2} son independientemente 1 ó 2; e Y es O, S, SO_{2} o NR^{4}; donde R^{4} es un átomo de hidrógeno (H), alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1-2}, CH_{2}C(O)NH_{2}, C(O)NH_{2}, C(O)-alquilo de C_{1-2} o C(O)-fluoroalquilo de C_{1};
en donde en R^{3} el cicloalquilo de C_{3-8} está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que son oxo (=O), OH, alcoxi de C_{1}, fluoroalcoxi de C_{1}; o alquilo de C_{1-2}; y en donde cualquier sustituyente OH, alcoxi o fluoroalcoxi no está sustituido en el átomo de carbono R^{3} unido (enlazado) al grupo -NH- de fórmula (IA);
y en donde en R^{3} el grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa), (bb) o (cc) está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyente que son oxo (=O);
y en donde Het es de sub-fórmula (i), (ii), (iii), (iv) o (v):
314
en donde:
W^{1}, W^{2}, W^{4} y W^{5} son N; y W^{3} es NR^{W};
X^{1}, X^{3} y X^{4} son N o CR^{X}; X^{2} es O, S o NR^{X}; y X^{5} es CR^{X1}R^{X2};
Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son CR^{Y} o N; Y^{4} es O, S o NR^{Y}; e Y^{5} es CR^{Y1}R^{Y2};
Z^{1} y Z^{5} son O, S o NR^{Z}; y Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son N o CR^{Z};
en donde:
R^{W} es un átomo de hidrógeno (H) o alquilo de C_{1-2};
R^{X}, R^{X2}, R^{Y} y R^{Y2} independientemente son:
un átomo de hidrógeno (H);
alquilo de C_{1-8};
cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de C_{1-2};
-(CH_{2})_{n}^{2a}-cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente sustituido, en el resto -(CH_{2})_{n}^{2a} o en el resto cicloalquilo de C_{3-6}, por un grupo alquilo de C_{1-2}, en donde n^{2a} es 1, 2 ó 3;
-(CH_{2})_{n}^{3}-S(O)_{2}-R^{5} en donde n^{3} es 1 ó 2 y R^{5} es alquilo de C_{1-3} o -NH-alquilo de C_{1-2} o fenilo;
-(CH_{2})_{n}^{4}-NR^{6}R^{7} en donde n^{4} es 0, 1, 2 ó 3, y R^{6} y R^{7} son independientemente H, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}, -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6}, -C(O)-alquilo de C_{1-2}, -SO_{2}-alquilo de C_{1-2}, fenilo o bencilo (en donde el fenilo o bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno de flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2} o fluoroalcoxi de C_{1}); o R^{6} y R^{7} juntos son -(CH_{2})_{n}^{5}-X^{5}-(CH_{2})_{n}^{6}- en donde n^{5} y n^{6} son independientemente 2 ó 3 y X^{5} es un enlace, -CH_{2}-, O o NR^{8} en donde R^{8} es H o alquilo de C_{1-2};
-(CH_{2})_{n}^{7}-O-R^{9}; en donde n^{7} es 0, 1, 2 ó 3 y R^{9} es H, alquilo de C_{1-6}; en donde n^{7} es 0 sólo cuando el -(CH_{2})_{n}^{7}-O-R^{9} está enlazado a un átomo de carbono en el anillo Het; y en donde n^{7} no es 0 cuando Het es de sub-fórmula (v) (es decir, n^{7} no es 0 para R^{X2} y para R^{Y2});
-C(O)-NR^{10}R^{11} en donde R^{10} y R^{11} son independientemente H, alquilo de C_{1-6}; cicloalquilo de C_{3-6}, -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6}, fenilo o bencilo (en donde el fenilo o bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno de flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2}, fluoroalcoxi de C_{1}); o R^{10} y R^{11} juntos son -(CH_{2})_{n}^{8}-X^{6}-(CH_{2})_{n}^{9}- en donde n^{8} y n^{9} son independientemente 2 ó 3 y X^{6} es un enlace -CH_{2}-, O o NR^{12} en donde R^{12} es H o alquilo de C_{1-2};
-C(O)-OR^{13} en donde R^{13} es H, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}, -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6}, fenilo o bencilo (en donde el fenilo o bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno de flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2} o fluoroalcoxi de C_{1});
-C(O)-R^{13a} en donde R^{13a} es un átomo de hidrógeno (H), alquilo de C_{1-6}, fluoroalquilo de C_{1-2}, cicloalquilo de C_{3-6}, -CH_{2}-cicloalquilo de C_{3-6}, bencilo, o fenilo; en donde el fenilo o bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno de flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1}, alcoxi de C_{1-2} o fluoroalcoxi de C_{1};
un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene un átomo del anillo O o un grupo del anillo NR^{14} en donde R^{14} es H o alquilo de C_{1-4}, siendo el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido (en una posición o posiciones distintas de cualquier posición NR^{14}) por un sustituyente oxo (=O) y/o un sustituyente alquilo de C_{1-4}; o
-(CH_{2})_{n}^{10}-Ar en donde n^{10} es 0, 1 ó 2, y
(i) Ar es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes que son flúor, cloro, alquilo de C_{1-2}, fluoroalquilo de C_{1-2}, alcoxi de C_{1-2}, fluoroalcoxi de C_{1-2}, o ciano;
o
(ii) Ar es un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S; y en donde cuando el anillo aromático heterocíclico Ar contiene 2 ó 3 heteroátomos, uno se selecciona entre O, N y S y los heteroátomos restantes son N; y en donde el anillo aromático heterocíclico Ar está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C_{1-4};
R^{X1} y R^{Y1} son independientemente un átomo de hidrógeno (H), alquilo de C_{1-2} o fluoroalquilo de C_{1}; y
R^{Z} es un átomo de hidrógeno (H);
con la condición de que:
cuando R^{3} es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (bb), n^{1} es 1, e Y es NR^{4}, entonces R^{4} no sea alquilo de C_{1-2} o fluoroalquilo de C_{1-2}.
cuando R^{3} es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa) e Y es NR^{4}, entonces R^{4} no sea C(O)NH_{2}, C(O)-alquilo de C_{1-2} o C(O)-fluoroalquilo de C_{1};
con la condición de que: cuando R^{3} es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (cc), entonces NHR^{3} sea de sub-fórmula (L), (m) o (m1), en donde el punto de unión -NH- del grupo NHR^{3} con la posición 4 de la pirazolopiridina de fórmula (IA) está subrayado:
315
y con la condición de que:
donde R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido, entonces cualquier sustituyente OH, alcoxi o fluoroalcoxi está en la posición 3, 4 ó 5 del anillo cicloalquilo de R^{3} (en donde, en esta unión, la posición 1 del anillo cicloalquilo de R^{3} se determina como el punto de unión al -NH- en la fórmula (IA)).
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3. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R^{2} es un átomo de hidrógeno (H) o metilo.
4. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, 2, ó 3 en donde R^{1} es alquilo de C_{2-3}, fluoroalquilo de C_{2} o -(CH_{2})_{2}OH.
5. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde R^{1} es etilo, n-propilo, fluoroalquilo de C_{2} o -CH_{2}CH_{2} OH.
6. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde R^{1} es etilo.
7. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde en R^{3} hay un sustituyente o ningún sustituyente.
8. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde R^{3} es cicloalquilo de C_{3-8} opcionalmente sustituido o el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de sub-fórmula (aa), (bb) o (cc).
9. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde cuando R^{3} es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), entonces Y es O.
10. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde cuando R^{3} es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa), (bb) o (cc), entonces R^{3} es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (bb) y n^{1} es 1.
11. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde, en R^{3}, el grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa), (bb) o (cc) está sin sustituir (en donde, cuando Y es NR^{4}, R^{4} no se clasifica como un sustituyente).
12. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} es de sub-fórmula (a), (a1), (b), (c), (c1), (c3), (c4), (c5), (d), (e), (f), (g), (g1), (g2), (g3), (g4), (h), (i), (j), (k), (k1), (L), (m), (m1), (m2), (m3), (m5), (n), (o), (o1), (o2), (o3), (o4), (p), (p2), (p3), (p5), (p7) o (q), en donde el punto de unión -NH- del grupo NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} con la posición 4 de la pirazolopiridina de fórmula (I) o (IA) está subrayado:
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316
317 
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13. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 12, en donde NHR^{3} o NR^{3}R^{3a} es de sub-fórmula (h):
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318 
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14. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 13, en donde R^{1} es etilo.
15. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 13, en donde Het es de sub-fórmula (i), (ii) o (v).
\newpage
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16. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 13, en donde Het es de sub-fórmula (ia), (ib), (ic), (id), (ie), (if), (ig), (va), (vb) o (iia):
319
17. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 12, en donde Het es de sub-fórmula (ia), (ic) o (id).
18. Un compuesto que es:
N-Ciclopentil-1-etil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-Ciclopentil-1-etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-Ciclopentil-1-etil-5-(5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-Ciclopentil-1-etil-5-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-Ciclopentil-1-etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]--1,3,4-tiadiazol-2-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-Ciclopentil-1-etil-5-(5-isopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-(5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-Ciclohexil-1-etil-5-(5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-(S-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-(5-Terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-(5-Terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-ciclohexil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-(5-Terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-ciclopentil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
N-Ciclohexil-1-etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[3-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-{3-[(Dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1-etil-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-(5-Ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-(1-Acetilpiperidin-4-il)-1-etil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[5-(3-metiloxetan-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida,
4-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-metilpirrolidin-2-ona,
1-Etil-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-5-(5-tetrahidro-2H-piran-4-il-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[5-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-[5-(Terc-butoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, o
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo;
o una sal de los mismos.
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19. Un compuesto que es:
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo,
1-Etil-5-(4-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-(n-Propil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[5-(tetrahidrofuran-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[5-(dimetilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-(5-metil-1,2,4-triazol-3-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-(1-Acetilpiperidin-4-il)-1-etil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, o
N-(1-Acetilpiperidin-4-il)-1-etil-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina;
o una sal de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un compuesto que es:
1-Etil-5-[(4R)-4-fenil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[(4S)-4-fenil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[(4S)-4-(fenilmetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[(4R)-4-(fenilmetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[(4S,5R)-5-metil-4-fenil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[(5R)-5-fenil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[(5S)-5-fenil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-(4,4-Dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
Ácido 2-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazol-4-carboxílico,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(1-metiletil)-1,3-oxazol-4-carboxamida,
1-Etil-5-[4-(4-morfolinilcarbonil)-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
trans-4-{[1-Etil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}ciclohexanol,
1-Etil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
4-{[1-Etil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}ciclohexanona,
5-[5-(1,1-Dimetiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-6-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-6-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-(5-Ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-pirrolidinona,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)acetamida,
1-Etil-5-[5-(1-metil-2-piperidinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{5-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
3-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}ciclopentanona,
1-Etil-5-[5-(tetrahidro-3-furanil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
(4S)-4-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1,3-tiazolidin-2-ona,
5-[5-(2,2-Dimetilciclopropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)-N-metilacetamida,
1-Etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[5-(1-metilciclobutil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[5-(3-metil-5-isoxazolil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-[5-(1-Acetil-4-piperidinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, o
1-Etil-5-{3-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina;
o una sal de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto que es:
2-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-fenilacetamida,
2-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-(1-feniletil)acetamida,
1-Etil-5-{3-[2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
2-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-(fenilmetil)acetamida,
2-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N,N-dimetilacetamida,
N-Etil-2-{5-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}acetamida,
1-Etil-5-{3-[1-(4-morfolinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-[3-(Ciclohexilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{3-[2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{3-[2-(4-metil-1-piperazinil)-2-oxoetil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-{5-[(2,4-Dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[5-(2-furanilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[5-(3-isoxazolilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-etil-5-(5-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(1H-tetrazol-1-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[5-(5-isotiazolilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{5-[(3-metil-5-isoxazolil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-(5-{[4-(Dimetilamino)fenil]metil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (1:1),
1-Etil-5-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
2-[1-({5-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)ciclopentil]-N-metilacetamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)ciclopropancarboxamida,
1-Etil-5-{5-[(5-metil-3-isoxazolil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{5-[(5-metil-3-isoxazolil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{5-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-{5-[(3,5-Dimetil-4-isoxazolil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-(1-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}etil)acetamida,
5-{5-[(1-acetil-4-piperidinil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{5-[(4-metilfenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[5-(4-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-[5-(3,4-Dimetilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-[5-(2,4-Dimetilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-{5-[(4-Bromofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(fenilmetil)-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-[(2-metilfenil)metil])-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-[(4-metilfenil)metil])-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-[(3-metilfenil)metil])-1,3-oxazol-4-carboxamida,
N-[(4-Clorofenil)metil]-2-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazol-4-carboxamida,
N-[(2,3-Dimetilfenil)metil]-2-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazol-4-carboxamida,
N-[(3,5-Dimetilfenil)metil]-2-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazol-4-carboxamida,
N-[(3,4-Dimetilfenil)metil]-2-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(1-feniletil)-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-{(1R)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-[(1R)-1-fenilpropil]-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-({4-[(metilsulfonil)amino]fenil}metil)-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-{[4-(metilsulfonil)fenil]metil}-1,3-oxazol-4-carboxamida,
N-(1-Acetil-4-piperidinil)-2-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(tetrahidro-2-furanilmetil)-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-[2-(4-metil-1-piperazinil)etil]-1,3-oxazol-4-carboxamida,
N-[1-(Aminometil)ciclohexil]-2-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-1,3-oxazol-4-carboxamida,
N-(2,6-Dimetilfenil)-2-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazol-4-carboxamida,
N-{[4-(Aminocarbonil)fenil]metil-2-[1-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazol-4-carboxamida,
2-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida,
5-{3-[2-(2,6-Dimetil-4-morfolinil)-2-oxoetil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{3-[2-(4-metil-1-piperidinil)-2-oxoetil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
2-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-[1-metil-2-(metiloxi)etil]acetamida,
5-{3-[2-(3,5-Dimetil-1-piperidinil)-2-oxoetil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{3-[2-(3-metil-1-piperidinil)-2-oxoetil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
2-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-3-piridinilacetamida,
6-{5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-piperidinona,
1-Etil-5-{5-[(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)acetamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)benzamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-fenilacetamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-metilpropanamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-metilbutanamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)ciclohexancarboxamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-furancarboxamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)metansulfonamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)bencensulfonamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1-fenilmetansulfonamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propansulfonamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1-propansulfonamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)ciclopropansulfonamida,
N-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-tiofensulfonamida,
1-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-pirrolidinona,
1-({5-[1-Etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-piperidinona,
5-{3-[(1-Acetil-4-piperidinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-(3-{[1-(3-metilbutanoil)-4-piperidinil]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-(3-{[1-(3-metilsulfonil)-4-piperidinil]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{3-[1-(fenilsulfonil)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[3-(fenilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-[3-(1-feniletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-(3-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-(3-{[4-(Dimetilamino)fenil]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-(3-{[3-(Dimetilamino)fenil]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-(3-{[4-(Dimetilamino)fenil]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{3-[(feniloxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-[3-(5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-{3-[(4-fenil-1-piperazinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
5-(5-{[4-(Dimetilamino)fenil]metil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina,
1-Etil-5-(5-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, o
5-(3,8-Dioxa-1-azaspiro[4,5]dec-1-en-2-il)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina;
o una sal de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un compuesto que es:
1-Etil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (el compuesto del Ejemplo 14),
5-(5-Terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (el compuesto del Ejemplo 17),
1-Etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (el compuesto del Ejemplo 23),
1-Etil-5-[5-(3-metiloxetan-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (el compuesto del Ejemplo 34),
1-Etil-5-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (el compuesto del Ejemplo 35),
1-Etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-[5-tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (el compuesto del Ejemplo 38), también denominado: 1-Etil-5-[5-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (el compuesto del Ejemplo 39),
1-Etil-5-[5-(tetrahidrofuran-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (el compuesto del Ejemplo 44),
1-Etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (el compuesto del Ejemplo 77), o
1-Etil-5-{3-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (el compuesto del Ejemplo 84);
o una sal de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 22, que es 1-etil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
\vskip1.000000\baselineskip
320 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 18, que es 5-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
321 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 20, que es 1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
322
o una sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 21, que es 5-{5-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
323
o una sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 21, que es 5-{5-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina.
324
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 21, que es 5-{5-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
325
29. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, para uso como una sustancia terapéutica activa en un mamífero tal como un ser humano.
30. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
31. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 30 que es adecuada para y/o está adaptada para la administración oral.
32. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 30 ó 31, para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad inflamatoria y/o alérgica, o de deterioro cognitivo en un trastorno neurológico, en un mamífero tal como un ser humano.
33. El uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad inflamatoria y/o alérgica o deterioro cognitivo en un mamífero tal como un ser humano.
34. El uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, granuloma eosinófilo, psoriasis, artritis reumatoide, choque séptico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión del miocardio y cerebro, glomerulonefritis crónica, choque endotóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, esclerosis múltiple, deterioro cognitivo en un trastorno neurológico, depresión o dolor; en un ser humano.
35. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 30, para uso en el tratamiento y/o profilaxis de: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, granuloma eosinófilo, psoriasis, artritis reumatoide, choque séptico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión del miocardio y cerebro, glomerulonefritis crónica, choque endotóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, esclerosis múltiple, deterioro cognitivo en un trastorno neurológico, depresión o dolor; en un ser humano.
36. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para el tratamiento y/o profilaxis de la depresión en un ser humano.
37. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para el tratamiento y/o profilaxis del deterioro cognitivo.
38. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el deterioro cognitivo es un trastorno neurológico.
39. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 38, en donde el trastorno neurológico es enfermedad de Alzheimer.
40. El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la depresión en un ser humano.
41. El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del deterioro cognitivo en un ser humano.
42. El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 41, en donde el deterioro cognitivo es un trastorno neurológico.
43. El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 41, en donde el trastorno neurológico es enfermedad de Alzheimer.
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