PT1581532E - Compostos pirazolo[3,4-b]piridina e seu uso como inibidores de fosfodiesterase - Google Patents

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ΡΕ1581532 1 DESCRIÇÃO "COMPOSTOS PIRAZOLO[3,4—B]PIRIDINA E SEU USO COMO INIBIDORES DE FOSFODIESTERASE" A presente invenção diz respeito a compostos de pirazolopiridina, processos para a sua preparação e composições farmacêuticas que contenham os compostos. A invenção também diz respeito aos compostos de pirazolopiridina para uso em terapia, por exemplo como inibidores de fosfodies-terases (PDE) e/ou para o tratamento e/ou profilaxia de doenças inflamatórias e/ou alérgicas tais como doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), asma, artrite reuma-tóide ou rinite alérgica. A US 3.979.399, US 3.840.546 e US 3.966.746 (E. R. Squibb & Sons) divulgam derivados 4-amino de pirazo-lo[3,4-b]piridino-5-carboxamidas em que o grupo 4-amino NR3R4 pode ser um grupo amino aciclico em que R3 e R4 podem ser cada um hidrogénio, alquilo inferior (por exemplo butilo), fenilo, etc.; NR3R4 pode ser alternativamente um grupo heterociclico de 3 a 6 membros tal como pirrolidino, piperidino e piperazino. Os compostos são divulgados como depressores do sistema nervoso central úteis como agentes ataráxicos, analgésicos e hipotensivos.

A US 3.925.388, US 3.856.799, US 3.833.594 e US 2 ΡΕ1581532 3.755.340 (E. R. Squibb & Sons) divulgam derivados 4-amino de ácidos e ésteres pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilicos . O grupo 4-amino NR3R4 pode ser um grupo amino aciclico em que R3 e R4 podem ser cada um hidrogénio, alquilo inferior (por exemplo butilo), fenilo, etc.; NR3R4 pode ser alternativamente um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros em que um azoto adicional está presente tal como pirrolidino, pip-ridino, pirazolilo, pirimidinilo, piridazinilo ou pipera-zinilo. Os compostos são mencionados como sendo depressores do sistema nervoso central úteis como agentes ataráxicos ou tranquilizadores, como tendo propriedades anti-inflamató-rias e analgésicas. Os compostos são mencionados como aumentadores da concentração intracelular de adenosina-3',5'-monofosfato cíclico e para aliviar os sintomas da asma. H. Hoehn et al., J. Heterocycl. Chem., 1972, 9(2), 235 a 253 divulga uma série de derivados do ácido 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxílico com substituintes 4-hidroxi, 4-cloro, 4-alcoxi, 4-hidrazino e 4-amino. CA 1003419, CH 553 799 e T. Denzel, Archiv der

Pharmazie, 1974, 307(3), 177 a 186 divulgam lH-pira-zolo[3,4-b]piridinas 4,5-dissubstituídas, não substituídas na posição 1. A US 3.833.598 e a GB 1.417.489 (E. R. Squibb &

Sons) divulgam derivados 4-amino de ácidos e ésteres pirazolo[3,4-b]piridino-6-carboxílicos. O grupo 4-amino 3 ΡΕ1581532 NR3R4 pode ser um grupo amino acíclico em que R3 e R4 podem ser cada um hidrogénio, alquilo inferior, R6, R7-fenilo, etc.; ou NR3R4 pode ser um grupo heterociclico de 5 a 6 membros em que um azoto adicional está presente, isto é pirrolidino, piperidino, pirazolilo, di-hidropiridazinilo ou piperazinilo opcionalmente substituídos. Na posição 5 da pirazolo[3,4-b]piridina está o grupo R5 que é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, fenil-alquilo inferior ou halo-géneo; R5 é preferivelmente hidrogénio, metilo ou cloro. Os compostos são mencionados como sendo depressores do sistema nervoso central úteis como agentes tranquilizadores ou ataráxicos para o alívio de ansiedade e estados de tensão. Os compostos também são mencionados como aumentadores da concentração intracelular de adenosina-3',5'-monofosfato cíclico e para aliviar os sintomas de asma. Os compostos também são mencionados como tendo propriedades anti-infla-matórias e como sendo úteis como agentes anti-inflama-tórios, por exemplo, para reduzir as condições inflamatórias locais tais como aquelas de uma natureza edematosa ou que resultam da proliferação de tecido conectivo em várias espécies de mamífero tais como ratos e cães. US 4.115.394 e GB 1.511.006 (E. R. Squibb & Sons) divulgam derivados 4-amino de 6-fenil-pirazolo[3,4- b]piridinas. 0 grupo 4-amino NR3R4 é um grupo amino acíclico em que R3 e R4 podem ser cada um hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, fenil-alquilo inferior ou fenilo substituído. Na posição 5 da pirazolo[3,4-b]piridina está o grupo R5 que é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou 4 ΡΕ1581532 fenil-alquilo inferior; R5 é preferivelmente hidrogénio. Os compostos são mencionados como tendo propriedades anti-inflamatórias e como sendo úteis como agentes anti-infla-matórios, por exemplo, para reduzir condições inflamatórias locais tais como aquelas de uma natureza edematosa ou que resultam da proliferação de tecido conectivo em várias espécies de mamifero tais como ratos e cães. Os compostos também são mencionados (a) como tendo actividade diurética e (b) como aumentadores da concentração intracelular de adenosina-3',5'-monofosfato cíclico e para aliviar os sintomas de asma. 0 pedido de patente japonês aberto ao público JP-2002-20386-A (Ono Yakuhin Kogyo KK) publicado em 23 de Janeiro de 2002 divulga compostos de pirazolopiridina da seguinte fórmula:

em que R1 denota 1) um grupo -OR6, 2) um grupo -SR7, 3) um grupo alquinilo C2-8, 4) um grupo nitro, 5) um grupo ciano, 6) um grupo alquilo C1-8 substituído por um grupo hidroxi ou um grupo alcoxi Ci_8, 7) um grupo fenilo, 8) um grupo - 5 ΡΕ1581532 C (0) R8, 9) um grupo -S02NR9R10, 10) um grupo -NR11S02R12, 11) um grupo -NR13C (0) R14 ou 12) um grupo -CH=NR15. R6 e R7 denotam i) um átomo de hidrogénio, ii) um grupo alquilo Ci_ s, iii) um grupo alquilo Ci-8 substituído por um grupo alcoxi C i-8, iv) a grupo tri-halometilo, v) um grupo cicloalquilo C3_7, vi) a grupo alquilo Ci- -8 substituído por um grupo fenilo ou vii) a anel hetero mono- -, di- ou tricíclico de 3 a 15 membros contendo 1 a 4 átomos de azoto, 1 a 3 átomos de oxigénio e/ou 1 a 3 átomos de enxofre. R2 denota 1) um átomo de hidrogénio ou 2) um grupo alcoxi Ci-8. R3 denota 1) um átomo de hidrogénio ou 2) um grupo alquilo Ci-s. R4 denota 1) um átomo de hidrogénio, 2) um grupo alquilo Ci-s, 3) um grupo cicloalquilo C3-7, 4) um grupo alquilo Ci_s substituído por um grupo cicloalquilo C3_ 7, 5) um grupo fenilo que pode ser substituído por 1 a 3 átomos halogéneos ou 6) um anel hetero mono-, di- ou tricíclico de 3 a 15 membros contendo de 1 a 4 átomos de azoto, 1 a 3 átomos de oxigénio e/ou 1 a 3 átomos de enxofre. R5 denota 1) um átomo de hidrogénio, 2) um grupo alquilo Ci_8, 3) um grupo cicloalquilo C3_7, 4) um grupo alquilo Ci_8 substituído por um grupo cicloalquilo C3_7 ou 5) um grupo fenilo que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes. No grupo R3, um átomo de hidrogénio é preferido. No grupo R4, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo ou ciclopentilo são preferidos. Os compostos da JP-2002-20386-A são estabelecidos como tendo actividade inibidora de PDE4 e como sendo úteis na prevenção e/ou tratamento de doenças inflamatórias e muitas outras doenças. 6 ΡΕ1581532 A ΕΡ Ο 076 035 AI (ICI Américas) divulga derivados de pirazolo[3,4-b]piridina como depressores do sistema nervoso central úteis como agentes tranquilizantes ou ataráxicos para o alivio da ansiedade e estados de tensão. O composto cartazolato, l-etil-4-n-butilamino-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilato de etilo, é conhecido. J. W. Daly et al., Med. Chem. Res., 1994, 4, 293 a 306 e D. Shi et al., Drug Development Research, 1997, 42, 41 a 56 divulgam uma série de derivados do ácido 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxílico 4-(amino)substituído, incluindo o 4-ciclopentilamino-l-metil-lH-pirazolo[3, 4-b]piridino-5-carboxilato de etilo e suas afinidades e actividades antagonistas nos receptores de Αλ- e A2a-adenosina e o último documento divulga as suas afinidades em vários sítios de ligação do canal de receptor GABAa. S. Schenone et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2529 a 2531, e F. Bondavalli et al., J. Med. Chem., 2002, vol. 45 (Edição 22, 24 de Outubro de 2002, supostamente publicado na Web em 24/09/2002), pp. 4875 a 4887, divulgam a série de ésteres etílicos do ácido 4-amino-l-(2-cloro-2-feniletil)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridino-5-carboxílico como ligandos do receptor de adenosina Al. uma série de WO 02/060900 A2 parece divulgar, como antagonistas de MCP-1 para o tratamento de distúrbios ou doenças alérgicas, inflamatórias ou autoimunes, 7 ΡΕ1581532 compostos heterocíclicos bicíclicos com um substituinte -C(0)-NR4-C(0)-NR5R6, incluindo isoxazolo[5,4-b]piridinas e lH-pirazolo[3,4-b]piridinas (denominadas pirazolo [5,4- b] piridinas) com o grupo -C (0)-NR4-C (0) NR5R6 como o substituinte 5 e opcionalmente substituído nas posições 1, 3, 4 e/ou 6. Os compostos heterocíclicos bicíclicos com um substituinte -C(0)NH2 ao invés do substituinte -C(0)-NR4-C(0)-NR5R6 são supostos serem divulgados na WO 02/060900 como intermediários na síntese dos compostos substituídos por -C (0) -NR4-C (O) -NR5R6 . S. S. Chakravorti et al., Indian J. Chem., 1978, 16B(2), 161 a 163 divulgam os compostos 4-hidroxi 1,3- difenil-5-(3',4'-di-hidroisoquinol-1'-il)-pirazolo[3, 4-bjpiridina e 1,3-difenil-4-hidroxi-5-(3'-metil-3', 4'-di- hidro-isoquinol-1'-il)-pirazolo[3,4-b]piridina. Estes dois compostos foram testados quanto a actividade antifilarial mas foram verificados não terem nenhuma actividade micro-filaricida significante. G. Sabitha et al., Synthetic Commun., 1999, 29 (4), 655 a 665 divulga um caminho sintético para 5- substituído-6-amino-l-fenil-3-(metil ou fenil)-pirazolo-[3,4-b]piridinas em que o 5-substituinte da pirazolo[3,4-b]piridina é benzimidazol-2-ilo, 5-cloro-benzoxazol-2-ilo, ou benzotiazol-2-ilo. Embora declaradas serem "moléculas biologicamente interessantes", não existe, entretanto, nenhuma divulgação de que estes compostos tivessem sido testados em quaisquer testes farmacológicos e não existe ΡΕ1581532 nenhuma divulgação de qualquer actividade biológica geral ou especifica destes compostos.

Em 8 de Abril de 2003, o Chemical Abstracts (CAS) registou em sua base de dados um composto com o Número de Registo CAS 502143-17-1, com o nome químico "ÍH-Pirazolo-[3,4-b]piridin-4-amina, N-butil-5-(4,5-di-hidro-lH-imida- zol-2-il)-1-etil-" e levando o número de código do laboratório NSC 235755. Como em 5 de Novembro de 2003, a entrada CAS para este composto não teve nenhuma referência de literatura associada e portanto parece que nenhuma síntese química e nenhum uso do composto foram divulgados como em 5 de Novembro de 2003. A estrutura do composto da base de dados CAS é como segue: ímsu»»

WO 00/15222 divulga inibidores de piridna fundidos de cGMP fosfodiesterase, por exemplo cGMP PDE V. É desejável encontrar novos compostos que se liguem à fosfodiesterase tipo IV (PDE4) e preferivelmente a inibam. A presente invenção fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal deste (em particular, um sal deste farmaceuti-camente aceitável): ΡΕ1581532 9

CI) em que: R1 é alquilo Ci_3, fluoralquilo Ci_2 ou -(CH2)2OH; R2 é um átomo de hidrogénio (H) , metilo ou f luoro-alquilo Ci; R3 é cicloalquilo C3_8 opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído das sub-fórmulas (aa) , (bb) ou (cc) :

ou ou em que n1 e n2 independentemente são lou2;eYéO, S, S02 ou NR4; onde R4 é um átomo de hidrogénio (H) , alquilo Ci_2, f luoroalquilo Ci_2, C(0)NH2, C(0)-alquilo Ci-2 ou C(0)- fluoroalquilo C2; em que em R3 o grupo cicloalquilo C3_8 está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente que são (por exemplo que são) oxo (=0) ; OH; alcoxi C2; 10 ΡΕ1581532 fluoroalcoxi Ci; NHR21 em que R21 é um átomo de hidrogénio (H) ; alquilo Ci_2; fluoroalquilo Ci (tal como -CH2F ou CHF2) ; -CH2OH; -CH2NHR22 em que R22 é H; -C(0)0R23 em que R23 é H; -C (0) NHR24 em que R24 é H; -C(0)R25 em que R25 é metilo; flúor; hidroxiimino (=N-OH) ; ou (alcoxi Ci-2)imino (=N-OR onde R26 é alquilo C2-2) ; e em que qualquer substituinte OH, alcoxi, fluoroalcoxi ou NHR21 não é substituído no carbono R3 do anel unido (ligado) ao grupo -NH- da Fórmula (I); e em que em R3 o grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa) , (bb) ou (cc) está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes que são oxo (=0); e R3a é um átomo de hidrogénio; e em que Het é da sub-fórmula (i) , (ii), (iii), (iv) ou (v) : w w—xf wt^x4 y£~'X VV // V'AV \ 1 \ \^V * £ ( ,V (!) w ou m 3 o h o W ou em que: W1, W2, W4 e W5 são N; e W3 é NRW; X1, X3 e X4 são N ou CRX; X2 é 0, S ou NRX; e X5 é CRxlRx2 ou CRx3Rx4 ; Y1, Y2 e Y3 são CRY ou N; Y4 é 0, S ou NRY; e Y5 é CRY1RY2; Z1 e Z5 sao 0, S ou NR2; e Z2, Z3 e Z4 são N ou CR2; 11 ΡΕ1581532 em que:

Rw é um átomo de hidrogénio (H);

Rx, Rx2, RY e RY2 independentemente são: um átomo de hidrogénio (H); alquilo Ci_8; cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo C1-2 e/ou por um grupo oxo (=0) ; - (CH2) n2a-cicloalquilo C3-e opcionalmente substi tuído, na porção -(CH2)n2a- ou na porção cicloalquilo C3-6, por um grupo alquilo Ci_2 ou opcionalmente substituído na porção cicloalquilo C3-6 por um grupo -CH2C (0) NHalquilo Ci-2, em que n2a é 1, 2 ou 3 ; - (CH2) n3-S (0) 2-R5, -CH (alquilo )-S (0) 2-R5, -CMe2-S (0) 2-R5 ou cicloalquilo C3-5 substituído no átomo de carbono de conexão por -S(0)2-R5, em que n3 é 1 ou 2; e R5 é alquilo Ci_4 (por exemplo, alquilo Ci_3) , -NR15R16, fenilo, piridinilo ou benzilo ligados ao carbono (em que o fenilo e o benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um ou dois substituintes independentemente que são flúor, cloro, alquilo Ci-2, f luoroalquilo Ci, alcoxi Ci_2, fluoroalcoxi Ci ou ΡΕ1581532 12 OH e em que o piridinilo é opcionalmente substituído por um metilo, metoxi ou OH (incluindo qualquer um de seus tautómeros)); em que R15 é H, alquilo C1-4 (por exemplo, alquilo Ci—2) , fenilo, benzilo (em que o fenilo e o benzi-lo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um ou dois substituintes independentemente que são flúor, cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo Ci, alcoxi Ci_2 ou fluoroalcoxi Ci), CH(Me)Ph ou piridinilo ligado a carbono opcionalmente substituído por um metilo, metoxi ou OH (incluindo qualquer um de seus tautómeros); e R16 é H ou alquilo Ci_2; ou em que R15 e R16 juntos são - (CH2) n3a-X3a-(CH2)n3b- em que n3a e n3b independentemente são 2 ou 3 e X3a é uma ligação, -CH2-, 0 ou NR8a em que R8a é H ou alquilo C1-2, acetilo, -S(0)2Me ou fenilo e em que o anel formado por NR15R16 é opcionalmente substituído em um carbono do anel por um ou dois substituintes independentemente que são metilo ou oxo (=0) ; -(CH2)n4-NR6R7, -CH (alquilo Ci_2) -NR6R7, -CMe2-NR6R7, ou cicloalquilo C3-5 substituído no átomo de carbono de conexão por -NR6R7, em que n4 é 0,1, 2 ou 3; e R6 e R7 independentemente são H, alquilo Ci_6 (por exemplo alquilo C1-4) , cicloalquilo C3-6, -CH2-cicloalquilo C3-6, -C(0)R17, -S(0)2R18, fenilo, benzilo (em que o fenilo e o benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel ΡΕ1581532 13 aromático por um ou dois substituintes independentemente que são flúor, cloro, alquilo C1-2, f luoroalquilo Ci, alcoxi C1-2 ou fluoroalcoxi Ci) ou piridinilo ligado a carbono opcionalmente substituído por um metilo, metoxi ou OH (incluindo qualquer um de seus tautómeros) ; e em que R17 e R18 independentemente são alquilo Ci—6 (por exemplo alquilo C1-4 ou alquilo C1-2 ou isopropilo ou n-propilo) , cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5 membros opcionalmente substi- tuído que é furilo (furanilo , por exemplo 2- furilo) ou 1,3-oxazolilo ou isoxazolilo ou oxadiazolilo ou tienilo (por exemplo 2- ou Ι tienilo) ou 1,3-tiazolilo ou isotiazolilo ου pirrolilo ou imidazolilo ou pirazolilo (todos independente e opcionalmente substituídos por um oxo e/ou um ou dois metilo) ou fenilo ou benzilo (em que o fenilo e o benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um ou dois substituintes independentemente sendo flúor, cloro, alquilo Ci_2, f luoroalquilo Clf alcoxi Ci-2f fluoroalcoxi Ci ou OH) , ou piridinilo ligado a carbono opcionalmente substituído por um metilo, metoxi ou OH (incluindo qualquer um de seus tautómeros); ou R6 e R7 juntos são - (CH2) n5-X5- (CH2) n6- em que n5 e n6 independentemente são 2 ou 3 e X5 é uma ligação, -CH2-, 0 ou NR8 em que R8 é H, alquilo

Ci-2r acetilo, -S(0)2Me ou fenilo e em que o anel ΡΕ1581532 14 formado por NR6R7 é opcionalmente substituído em um carbono do anel por um ou dois substituintes independentemente que são metilo ou oxo (=0); - (CH2) n7-0-R9; em que n7 é 0,1, 2 ou 3 e R9 é H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_6, -CH2-cicloalquilo C3-6, -C (0) R17, fenilo ou benzilo (em que o fenilo e o benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um ou dois de flúor, cloro, alquilo Ci_2, f luoroalquilo Ci, alcoxi Cd-2 ou fluoroalcoxi Ci) ; em que n7 é 0 apenas quando o - (CH2) n7-0-R9 é ligado a um átomo de carbono no anel Het; e em que n7 não é 0 quando Het é da sub-fórmula (v) (isto é, n7 não é 0 para Rx2 e para RY2) ; - (CH2) nn-C (0) -NR10Rn, -CH (alquilo Ci_2)-C(0)-NR10Ri:l, -CMe2-C (0)-NR10Ri:l, ou cicloalquilo C3-5 substituído no átomo de carbono de conexão por -C (0)-NR10Ri:l, em que n11 é 0, 1 ou 2 ; e em que R10 e R11 independentemente são: H; alquilo Ci_6; f luoroalquilo Ci_4; alquilo C2_4 substituído por um 0H ou -Oalquilo Ci_2 outro que não no ponto de conexão; cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído por um ou dois grupos metilo; -CH2-cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído por um metilo, grupos NH2 ou NHMe; - (CH2) n17-Het2; piridinilo ligado a carbono opcionalmente substituído por um metilo, metoxi ou 0H (incluindo qualquer um de seus tautómeros); fenilo; benzilo; ou -CH (alquilo Ci_2)Ph [em que o ΡΕ1581532 15 fenilo, benzilo e -CH (alquilo Ci_2)Ph são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um ou dois substituintes independentemente que são: flúor, cloro, alquilo C1-2, f luoroalquilo Ci, alcoxi Ci_2, fluoroalcoxi Ci, OH, -NR10aR10b (em que R10a é H ou alquilo Ci_2 e R10b é H, alquilo Ci—2, -C (0)-alquilo C1-2 ou -S(0)2-alquilo 0,-2) , -C (0) -NR10cR10d (em que R10c e R10d independentemente são H ou alquilo Ci_2) ou -S(O)2-R10e (em que R10e é alquilo Ci_2, NH2, NHMe ou NMe2) ] , em que n17 é 0, 1 ou 2 e em que Het2 é um anel heterocíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros que contenham um átomo 0 ou S do anel ou um grupo NR27 do anel em que R27 é H, alquilo Ci_2, -C(0)Me, ou -S(0)2Me, em que o anel Het2 é opcionalmente substituído em um carbono do anel por um ou dois substituintes independentemente que são metilo ou oxo (=0); e em que quando n17 é 2 então o anel Het2 pode conter opcionalmente um átomo N adicional no anel na posição do anel Het2 ligada à porção -(CH2)n17-; contanto que, quando Het2 contém um átomo/grupo 0 ou S ou NR27 no anel e um átomo N adicional no anel, então o átomo/grupo O/S/NR27 do anel e o um átomo N adicional do anel não são directamente ligados entre si e são separados por mais do que um átomo de carbono; ou R10 e R11 juntos são - (CH2) n8-X6- (CH2) n9- em que ΡΕ1581532 16 n8 e η9 independentemente são 2 ou 3 e X6 é um ligação, -CH2-, 0 ou NR12 em que R12 é H, alquilo Ci-2, acetilo, -S(0)2Me ou fenilo e em que o anel formado por NR10R1:1 é opcionalmente substituído em um carbono do anel por um ou dois substituintes independentemente que sao metilo ou oxo (=0) ; - (CH2) n12-C (0) -0R13 em que n12 é 0, 1 ou 2; e em que R13 é H, alquilo Cl-6 r cicloalquilo C3-6, -ch2- cicloalquilo C-3 — 6 r fenilo ou benzilo (em que 0 fenilo e 0 benzilo são independente e opcio- nalmente substituídos no anel aromático por um ou dois de (independentemente) flúor, cloro, alquilo Ci-2, fluoroalquilo Ci, alcoxi Ci_2 ou fluoroalcoxi Ci) ; - (CH2) n13-C (0)-R13a em que n13 é 0, 1 ou 2; e em que R13 é um átomo de hidrogénio (H) , alquilo Ci-6/ f luoroalquilo Ci_2, cicloalquilo C3-6, -CH2-ciclo-alquilo C3-6, benzilo ou fenilo; em que o fenilo e o benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um ou dois de (independentemente) flúor, cloro, alquilo Ci_2, fluoroalquilo Ci, alcoxi Ci_2 ou fluoroalcoxi C2; -(CH2)n14-Het1, -CH (alquilo Ci-2)-Het1, -CMe2-Het1 ou cicloalquilo C3-5 substituído no átomo de carbono de conexão por Het1, em que n14 é 0, 1 ou 2 e em que

Het1 é um anel heterocíclico saturado de 6 ou 7 membros; em que o dito anel heterocíclico Het1 contém um átomo 0 ou S do anel e/ou um grupo NR14 do anel 17 ΡΕ1581532 em que R14 é H, alquilo Ci_4, cicloalquilo C3_6, benzilo, fenilo, -C(0)R19, ou -S(0)2R19; em que R19, independente de qualquer outro R19, é alquilo Ci-6 (por exemplo alquilo C1-4 ou alquilo C1-3) , cicloalquilo C3_6, tienilo (por exemplo 2-tienilo), furilo (furanilo, por exemplo furan-2-ilo) ou fenilo ou benzilo; em que o fenilo e o benzilo são independente e opcionalmente substituídos por um ou dois de (independentemente) flúor, metilo ou metoxi; e em que o dito anel heterocíclico Het1 é opcionalmente substituído (em uma posição ou posições outras que não qualquer posição NR14) por um ou dois oxo (=0) e/ou um substituinte alquilo Ci-4; contanto que, quando o anel heterocíclico Het1 contém um átomo de 0 ou S do anel e um grupo NR14 do anel então: (a) os átomos 0/S do anel e o grupo NR14 do anel não são directamente ligados entre si e (b) os átomos 0/S do anel e o grupo NR14 do anel são separados por mais do que um átomo de carbono a menos que Hetl contenha uma porção -NR14-C (0)-0- ou -NR14-C(0)— S — como parte do anel; ou (CH2) n10-Ar, -CH (alquilo Ci_2)-Ar, -CMe2-Ar ou cicloalquilo C3-5 substituído no átomo de carbono de conexão por Ar, em que n1 é 0, 1 ou 2 e 1

Ar é fenilo opcionalmente substituído por um ΡΕ1581532 18 ou dois substituintes independentemente que são flúor, cloro, bromo, alquilo Ci-2, f luoroalquilo C1-2, alcoxi C1-2, fluoroalcoxi Ci_2, OH, -NRllaRllb (em que Rlla é H ou alquilo Ci-2 e Rllb é H, alquilo C1-2, -C(0)-alquilo C4_2 ou -S (0) 2-alquilo Ci_2) , ciano, -C (0)-NRllcRlld (em que Rllc e Rlld independentemente são H ou (alquilo C4-2) , -C(0)- 0Rlle em que Rlle é H ou alquilo Ci_2, ou -S(0)2-Rllf (em que Rllf é alquilo Ci_2, NH2, NHMe ou NMe2) ; ou o fenilo Ar é opcionalmente substituído em dois átomos Ar adjacentes do anel pelas duas extremidades de uma cadeia que é: -(CH2)4-, — (CH2) 3— ou -CH=CH-CH=CH-; ou (ii) Ar é um anel aromático heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (por exemplo 1, 2 ou 3 heteroátomos) seleccionados de 0, N ou S; e em que quando o anel heterocíclico aromático Ar contém 2, 3 ou 4 heteroátomos (por exemplo 2 ou 3 heteroátomos), um é seleccionado de 0, N e S e o(s) heteroátomo(s) remanescente(s) e/são N; e em que o anel heterocíclico aromático Ar é opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente que são alquilo Ci_4 (por exemplo, alquilo C4-2) ou OH (incluindo qualquer tautómero ceto de um anel aromático substituído em OH) ou o anel heterocíclico aromático Ar é opcionalmente substituído em dois átomos 19 ΡΕ1581532 adjacentes Ar do anel pelas duas extremidades de uma cadeia que é: -(CH2)4-, -(CH2)3- ou -CH=CH- CH=CH-; RX1 e RY1 independentemente são um átomo de hidrogénio (H) , alquilo Ci_2 ou fluoroalquilo C1;

Rx3 e Rx4 juntos sao -(CH2)n 15-x7- ( ch2 ) n16- em que n15 e n16 independentemente sao 1 ou 2 e X7 é uma ligação, -CH2-, 0 ou NRX5 VK em que R é H, alquilo Cl-2 , acetilo ou -S(0)2Me; e Rz é um átomo de hidrogénio (H) ; contanto que: quando R3 é o grupo heterocíclico da sub-fórmula (bb), n1 é 1 e Y é NR4, então R4 não é alquilo C1-2 ou fluroalquilo C1-2; quando R3 é um grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa) e Y é NR4, então R4 não é C(0)NH2, C(0) -alquilo C1-2 ou C(0)-fluoroalquilo Ci; contanto que: quando R3 é o grupo heterocíclico da sub-fórmula (cc) , então NR3R3a é de sub-fórmula (L), (m) , (ml) ou (m2), em que o ponto de conexão ao -NH-do grupo NR3R3a à posição 4 da pirazolopiridina de fórmula (I) está sublinhado: 20 ΡΕ1581532

e contanto que: quando R3 é cicloalquilo C3-s opcionalmente substituído, então qualquer substituinte OH, alcoxi, fluoro-alcoxi, -CH2OH, -CH2NHR22, -C(0)0R23, C(0)NHR24, -C(0)R25 ou fluoro está na posição 3, 4 ou 5 do anel cicloalquilo R3 (em que, nesta conexão, se presume que a posição 1 do anel cicloalquilo R3 seja o ponto de conexão ao -NH- na fórmula (I)).

Numa forma de realização opcional da invenção, R3 é cicloalquilo C3_s opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído das sub-fórmulas (aa) , (bb) ou (cc) :

em que n1 e n2 são 1 ou 2; e Y é O, S, S02 ou NR4; onde R4 é um átomo de hidrogénio, alquilo Ci-2, f luoroalquilo Ci_2, C(0)NH2, C(0)-alquilo Ci_2 ou C (O)-f luoroalquilo Ch; contanto que Y não seja NR4 quando o grupo heterocíclico é da sub-fórmula (aa). 21 ΡΕ1581532

Alternativa ou adicionalmente, em uma forma de realização opcional da invenção, em R3 o cicloalquilo C3-8 é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes que são oxo (=0) , OH, alcoxi Ci, fluoroalcoxi Ci ou alquilo Ci_ 2; e em que qualquer substituinte OH, alcoxi ou fluoroalcoxi não é substituído no carbono R3 do anel unido ao grupo -NH- da Fórmula (I).

Alternativa ou adicionalmente, em uma forma de realização opcional da invenção, Het é das sub-fórmulas (i) , (ii) , (iii) ou (iv) :

λ;

o> ou m ou m ou em que:

w1, w2 e w4 são N; e W3 é NRW; x1, X3 e X4 são N ou CRX ; e X2 é 0, S ou NRX; Y1, Y2 e Y3 são CRY ou N ; e Y4 é 0, S ou NRY; z1 é 0 r S OU NR z; e Z2, Z3 e Z4 são N ou . CRZ e em que:

Rw é um átomo de hidrogénio (H); e Rz é um átomo de hidrogénio (H). 22 ΡΕ1581532

Alternativa ou adicionalmente, em uma forma de realização opcional da invenção, Rx e RY independentemente são: um átomo de hidrogénio (H) ; alquilo Ci_8; cicloalquilo C3-6; - (CH2) n3-S02-R5 em que n3 é 1 ou 2 e R5 é alquilo Ci_3 ou -NH-alquilo Ci_2; - (CH2) n4-NR6R7 em que n4 é 0, 1 ou 2 e R6 e R7 independentemente são H, alquilo C1-6 por exemplo alquilo Ci_4, -C (0) -alquilo Ci_2 ou -S02-alquilo Ci-2; ou R6 e R7 juntos são - (CH2) n5-X5-(CH2) n6- em que n5 e n6 independentemente são 2 ou 3 e X5 é uma ligação, -CH2-, 0 ou NR8 em que R8 é H ou alquilo Ci_2; - (CH2)n7-0-R9 em que n7 é 1 ou 2 e R9 é H ou alquilo C1-6 } -C (0) -NR10R11 em que R10 e R11 independentemente são H ou alquilo Ci_6; ou R10 e R11 juntos são -(CH2)n8-X6-(CH2)n9- em que n8 e n9 independentemente são 2 ou 3 e X6 é uma ligação, -CH2-, O ou NR12 em que R12 é H ou alquilo Ci-2; -C (0) -0R13 em que R13 é H ou alquilo Ci_6; um anel heterociclico saturado de 4, 5, 6 ou 7 membros que contenha um átomo O no anel ou um grupo NR14 no anel em que R14 é H ou alquilo C1-4, o dito anel heterociclico sendo opcionalmente substituído (em uma posição ou posições outras que não qualquer posição 23 ΡΕ1581532 NR14) por um substituinte oxo (=0) e/ou um alquilo Ci_

4,* OU - (CH2) n10-Ar em que n10 é 0, 1 ou 2 e (i) Ar é fenilo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes que são flúor, cloro, alquilo Ci-2, f luoroalquilo Ci_2, alcoxi Ci_2, fluoroalcoxi Ci_2 ou ciano; ou (ii) Ar é um anel aromático heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados de 0, N ou S; e em que quando o anel aromático heterocíclico Ar contém 2 ou 3 heteroátomos, um é seleccionado de 0, N e S e o(s) heteroátomo (s) remanescente (s) é/são N; e em que o anel aromático heterocíclico Ar é opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo Ci-4.

Alternativa ou adicionalmente, em uma forma de realização opcional da invenção, Het é das sub-fórmulas (i), (ii), (iii), (iv) ou (v) :

r

ou ou em que: - 24 - ΡΕ1581532 w1, W2, w4 e W5 sao N; e W3 é NRW; x1, X3 e X4 são N ou CRX; X2 é 0, S ou NRX; e X5 é cg X JZ X CC O Y\ Y2 e Y3 são CRY ou N; Y4 é 0, S ou NRY; e Y5 é CRY1RY2; Z1 e Z5 são 0, S ou NRZ; e Z2 , z3 e Z4 sao N ou CRZ; e em que:

Rw é um átomo de hidrogénio (H); e Rz é um átomo de hidrogénio (H).

Numa forma de realização opcional da invenção, Rx, Rx2, RY e RY2 independentemente são ou Rx e RY independentemente são: um átomo de hidrogénio (H); alquilo Ci-8; cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído por um grupo alquilo C^; - (CH2) n2a-cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído, na porção -(CH2)n2a- ou na porção cicloalquilo C3_6, por um grupo alquilo C1-2, em que n2a é 1, 2 ou 3; - (CH2) n3-S02-R5 em que n3 é 1 ou 2 e R5 é alquilo Ci_3 ou -NH-alquilo Ci_2 ou fenilo; - (CH2) n4-NR6R7 em que n4 é 0, 1, 2 ou 3 e R6 e R7 independentemente são H, alquilo C1-6 por exemplo, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6^ -CH2-cicloalquilo C3_6, -C (O)-alquilo Ci_2, -S02-alquilo Ci_2, fenilo ou benzilo 25 ΡΕ1581532 (em que o fenilo ou benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um de flúor, cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo Ci, alcoxi Ci_ 2 ou fluoroalcoxi Ci) ; ou R6 e R7 juntos são - (CH2) n5-X5- (CH2) n6- em que n5 e n6 independentemente são 2 ou 3 e X5 é uma ligação, -CH2-, 0, ou NR8 em que R8 é H ou alquilo Ci_2; - (CH2) n7-0-R9; em que n7 é 0, 1, 2 ou 3 e R9 é H ou alquilo Ci-6; em que n7 é 0 apenas quando o -(CH2)n7-0-R9 está ligado a um átomo de carbono no anel Het; e em que n7 não é 0 quando Het é da sub-fórmula (v) (isto é, n7 não é 0 para Rx2 e para RY2) ; -C (0) -NR10Rn em que R10 e R11 independentemente são H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, -CH2-cicloalquilo C3-6, fenilo ou benzilo (em que o fenilo ou benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um de flúor, cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo Ci, alcoxi Ci_2 ou fluoroalcoxi Ci) ; ou R10 e R11 juntos são - (CH2) n8-X6- (CH2) n9- em que n8 e n9 independentemente são 2 ou 3 e X6 é uma ligação, -CH2-, 0 ou NR12 em que R12 é H ou alquilo Ci_2; -C(0)-0R13 em que R13 é H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, -CH2-cicloalquilo C3-6, fenilo ou benzilo (em que o fenilo ou benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um de flúor, cloro, alquilo Ci_2, f luoroalquilo Ci, alcoxi Ci-2 ou fluoroalcoxi C2) ; -C(0)-R13a em que R13a é um átomo de hidrogénio (H) , alquilo Ci_6, f luoroalquilo Ci_2, cicloalquilo C3_6, - 26 ΡΕ1581532 CH2-cicloalquilo C3_6, benzilo ou fenilo; em que o fenilo ou benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um de flúor, cloro, alquilo Ci_2, f luoroalquilo Ci, alcoxi Ci-2 ou fluoroalcoxi Ci; um anel heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um átomo 0 no anel ou um grupo NR14 no anel em que R14 é H ou alquilo C1-4, o dito anel heterocíclico sendo opcionalmente substituído (em uma posição ou posições outras que não qualquer posição NR14) por um substituinte oxo (=0) e/ou um substituinte alquilo C1-4; ou - (CH2) n10-Ar em que n10 é 0, 1 ou 2 e (i) Ar é fenilo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes que são flúor, cloro, alquilo Ci~2, f luoroalquilo Ci_2, alcoxi Ci_2, fluoroalcoxi Ci_2 ou ciano; ou (ii) Ar é um anel aromático heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados de 0, N ou S; e em que quando o anel aromático heterocíclico Ar contém 2 ou 3 heteroátomos, um é seleccionado de 0, N e S e o(s) heteroátomo (s) remanescente (s) é/são N; e em que o anel aromático heterocíclico Ar é opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo C1-4; e RX1 e RY1 independentemente são um átomo de hidrogénio (H) , alquilo Ci-2 ou f luoroalquilo Ci. 27 ΡΕ1581532

Nos compostos, por exemplo nos compostos da Fórmula (I), um grupo ou porção "alquilo" pode ser de cadeia linear ou ramificada. Os grupos alquilo, por exemplo alquilo Ci-s ou alquilo Ci_6 ou alquilo Ci_4 ou alquilo C1-3 ou alquilo Ci_2, que podem ser utilizados incluem alquilo C1-6 ou alquilo Ci—4 ou alquilo C i—3 ou alquilo Ci_ 2 tais como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo ou n-hexilo ou qualquer um de seus isómeros ramificados tais como isopropilo, t-butilo, sec-butilo, isobutilo, 3-metilbutan-2-ilo, 2-etilbutan-l-ilo ou coisa parecida.

Um significado correspondente é intencionado para "alcoxi", "alquileno" e termos semelhantes derivados de alquilo. Por exemplo, "alcoxi" tal como alcoxi C1-6 ou alcoxi Ci—4 ou alcoxi C1-2 incluem metoxi, etoxi, propiloxi e derivados oxi dos alquilos listados acima. "Alquilsul-fonilo" tal como alquilo Ci-4-sulfonilo inclui metilsul-fonilo (metanossulfonilo), etilsulfonilo e outros derivados dos alquilos listados acima. "Alquilsulfoniloxi" tal como alquilo C1-4 sulfoniloxi inclui etanossulfoniloxi (metilsulfoniloxi), etanossulfoniloxi, et al. "Cicloalquilo", por exemplo cicloalquilo C3_8, inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo e outros. Preferivelmente, um grupo cicloalquilo C3-8 é cicloalquilo C3_6 ou cicloalquilo C5_6, isto é o grupo cicloalquilo contém um anel carbociclico de 3 a 6 membros ou 5 a 6 membros respectivamente. 28 ΡΕ1581532 "Fluoroalquilo" inclui grupos alquilo com um, dois, três, quatro, cinco ou mais substituintes flúor, por exemplo fluoroalquilo C1-4 ou fluoro-alquilo C1-3 ou fluoroalquilo C1-2 tal como monof luorometilo, dif luorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo (CF3CH2-) , 2,2-dif luoroetilo (CHF2-CH2-) ou 2-f luoroetilo (CH2F-CH2-) , etc. "Fluoroalcoxi" inclui fluoroalcoxi C1-4 ou fluoroalcoxi C1-2 tal como trifluorometoxi, pentafluoro-etoxi, monofluorometoxi, difluorometoxi, etc. "Fluoroal-quilsulfonilo" tal como fluoroalquilsulfonilo C1-4 inclui trifluorometanossulfonilo, pentafluoroetilsulfonilo, etc.

Um átomo de halogéneo ("halo") presente nos compostos, por exemplo nos compostos da Fórmula (I), significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo ("fluoro", "cloro", "bromo" ou "iodo").

Quando a especificação estabelece que o átomo ou porção A estão "ligados" ou "unidos" ao átomo ou porção B, significa que o átomo/porção A estão directamente ligados ao átomo/porção B usualmente por meio de uma ou mais ligações covalentes e exclui A que é indirectamente unido a B por intermédio de um ou mais átomos/porções intermediários (por exemplo exclui A-C-B); a menos que esteja claro a partir do contexto que um outro significado seja intencionado.

Por "piridinilo ligado a carbono" é intencionado 29 ΡΕ1581532 piridin-2-ilo, piridin-3-ilo ou piridin-4-ilo. R1 é alquilo Ci-3, f luoroalquilo Ci_2 ou -(CH2)20H; R1 é preferivelmente alquilo C2_3, f luoroalquilo C2 ou -(CH2)2OH; e ainda mais preferivelmente alquilo C2 ou fluoroalquilo C2. Quando R1 é alquilo Ci-3, ele pode ser de cadeia linear ou ramificada. R1 por exemplo pode ser metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, isopropilo, fluoroalquilo C2 ou -(CH2)2OH; e mais preferivelmente R1 é etilo, n-propilo, fluoroalquilo C2 (por exemplo, fluoroalquilo Ci-CH2- tal como CF3-CH2-) ou -(CH2)2OH. R1 é mais preferivelmente etilo.

Preferivelmente, R2 é um átomo de hidrogénio (H) ou metilo, mais preferivelmente um átomo de hidrogénio (H). R3 é cicloalquilo C3-s opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído das sub-fórmulas (aa), (bb) ou (cc).

Preferivelmente, em R3 existe um substituinte ou nenhum substituinte.

Numa forma de realização opcional, onde R3 é cicloalquilo C3-s opcionalmente substituído, ele não é cicloalquilo C5 opcionalmente substituído, isto é, não é ciclopentilo opcionalmente substituído. Neste caso, mais preferivelmente, R3 é cicloalquilo C6-s opcionalmente substituído ou cicloalquilo Ce-7 opcionalmente substituído.

Onde R3 é cicloalquilo C3-8 opcionalmente subs- 30 ΡΕ1581532 tituído, é mais preferivelmente cicloalquilo Ce opcionalmente substituído (isto é, ciclo-hexilo opcionalmente substituído); por exemplo cicloalquilo Ce opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente que são (por exemplo sendo) oxo (=0) , OH, alcoxi Ci, fluo-roalcoxi Ci (por exemplo trifluorometoxi) , ou alquilo Ci_2 e em que qualquer substituinte OH, alcoxi ou fluoroalcoxi não é substituído no carbono R3 do anel unido (ligado) ao grupo -NH- da Fórmula (I).

Onde R3 é cicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído, o um ou dois substituintes opcionais é ou independentemente são (por exemplo é ou são) oxo (=0) ; OH; alcoxi Ci,· fluoroalcoxi Ci (por exemplo trif luorometoxi) ; NHR21 em que R21 é um átomo de hidrogénio (H) ; alquilo C1-2 tal como metilo; fluoroalquilo Ci tal como -CH2F ou -CHF2; -CH2OH; -CH2NHR22 em que C\! C\! Ph é H; -C (0) OR23 em que R23 é H; —C (0) NHR24 em que R24 é H; -C (0) R25 em que R25 é metilo; flúor; hidroxiimino (=N-0H) ; ou (alcoxi C1-2) imino (=N-OR26 onde R26 é alquilo C1-2) ; e em que qualquer OH, alcoxi, fluoroalcoxi ou substituinte NHR21 não é substituído no carbono R3 do anel unido (ligado) ao grupo -NH- da Fórmula (I).

Preferivelmente, onde R3 é cicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído, o um ou dois substituintes opcionais compreendem (por exemplo é ou independentemente são (por exemplo é ou são) ) oxo (=0) ; OH; NHR21 em que R21 é um átomo de hidrogénio (H) ; alquilo C1-2 tal como metilo; fluoroalquilo Ci tal como -CH2F ou -CHF2; -C(0)0R23 em que 31 ΡΕ1581532 R23 é H; -C(0)NHR24 em que R24 é H; flúor; hidroxiimino (=N-OH) ; ou (alcoxi C1-2) imino (=N-OR26 onde R26 é alquilo C1-2) ·

Mais preferivelmente, onde R3 é cicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído, o um ou dois substituintes opcionais compreendem (por exemplo, é ou independentemente são (por exemplo é ou são) ) oxo (=0) ; OH; NHR21 em que R21 é um átomo de hidrogénio (H) ; metilo; -CH2F; -CHF2; -C(0)0R23 em que R23 é H; flúor; hidroxiimino (=N-0H) ; ou (alcoxi C1-2) imino (=N-OR26 onde R26 é alquilo Ci_2) . Ainda mais preferivelmente, onde R3 é cicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído, o um ou dois substituintes opcionais compreendem (por exemplo é ou independentemente são (por exemplo é ou são) ) oxo (=0) ; OH; metilo; flúor; hidroxiimino (=N-0H) ; ou (alcoxi Ci_2) imino (=N-OR26 onde R26 é alquilo C1-2) ·

Ainda mais preferivelmente, onde R3 é cicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído, o um ou dois substituintes opcionais compreendem (por exemplo é ou independentemente são (por exemplo é ou são) ) OH, oxo (=0) ou hidroxiimino (=N-0H). Por exemplo, onde R3 é cicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído, o um ou dois substituintes opcionais preferivelmente compreendem (por exemplo é ou são) OH e/ou oxo (=0).

Opcionalmente, no R3, o cicloalquilo C3-8 é não substituído. 32 ΡΕ1581532

Onde R3 é cicloalquilo C3-8 opcionalmente subs tituído, por exemplo cicloalquilo C5-8 opcionalmente substituído tal como cicloalquilo Οε opcionalmente substituído (ciclo-hexilo opcionalmente substituído), o um ou dois substituintes opcionais se presentes preferivelmente compreendem um substituinte (por exemplo é ou são substituintes) nas posições 3, 4 ou 5 do anel cicloalquilo de R3. (Nesta conexão, a posição 1 do anel cicloalquilo R3 é considerado ser o ponto de conexão para o -NH- na Fórmula (I) ) ·

Onde R3 é cicloalquilo C3-s opcionalmente subs tituído, qualquer substituinte OH, alcoxi, fluoroalcoxi, -CH2OH, -CH2NHR22, -C (0) OR23, -C (0) NHR24, -C (0) R25 OU fluoro (particularmente qualquer substituinte OH) está nas posições 3, 4 ou 5, por exemplo nas posições 3 ou 5, do anel cicloalquilo de R3 (por exemplo cicloalquilo Ce-s) · Por exemplo, qualquer substituinte OH, alcoxi, fluoroalcoxi, -CH2OH, -CH2NHR22, -C (0) OR23, -C (0) NHR24, -C (0) R25 ou fluoro (particularmente qualquer substituinte OH) pode estar na posição 3 de um anel cicloalquilo C5 de R3 (ciclopentilo) ou nas posições 3, 4 ou 5, por exemplo nas posições 3 ou 5, de um anel cicloalquilo Ce de R3 (ciclo-hexilo) . (Nesta conexão e também abaixo, a posição 1 do anel cicloalquilo R é considerado ser o ponto de conexão para a -NH- na Fórmula (I) ) ·

Onde R3 é cicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído, qualquer substituinte NHR21 está preferivelmente 33 ΡΕ1581532 nas posições 2, 3, 4 ou 5, preferivelmente na posição 2 ou 3 ou mais preferivelmente na posição 3, do anel ciclo-alquilo de R3 (por exemplo, cicloalquilo Ce-β por exemplo ciclo-hexilo).

Onde R3 é cicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído, qualquer substituinte alquilo ou fluoroalquilo está preferivelmente nas posições 2, 3, 4 ou 5, mais preferivelmente nas posições 1, 2, 3 ou 5, ainda mais preferivelmente nas posições 1 ou 3, do anel cicloalquilo de R3 (por exemplo cicloalquilo Cqs por exemplo ciclo-hexilo) .

Onde R3 é cicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído, qualquer substituinte oxo (=0), hidroxiimino (=N-0H) ; ou (alcoxi C1-4) imino (=N-0R26) está preferivelmente nas posição 3 ou 4, preferivelmente na posição 4, do anel de cicloalquilo R3 (por exemplo cicloalquilo Ce-8 por exemplo ciclo-hexilo).

Onde R3 é cicloalquilo C3-s opcionalmente substituído, R3 é preferivelmente ciclo-hexilo (isto é, não substituído) ou ciclo-hexilo substituído por um substituinte oxo (=0) , OH, NHR21, alquilo Ci_2, f luoroalquilo Ci, -CH20H, -C(0)0R23, -C(0)NHR24, -C(0)R25, flúor, hidroxiimino (=N-0H) ou (alcoxi C1-2) imino (=N-0R26) ou ciclo-hexilo substituído por dois substituintes fluoro. Mais preferivelmente, R3 é ciclo-hexilo (isto é, não substituído) ou 34 ΡΕ1581532 ciclo-hexilo substituído por um substituinte oxo (=0), OH, NHR21, alquilo Ci_2, f luoroalquilo Ci, -C(0)0R23, flúor, hidroxiimino (=N-0H) ou (alcoxi C1-2) imino (=N-OR26) ou ciclo-hexilo substituído por dois substituintes fluoro. Ainda mais preferivelmente R3 é ciclo-hexilo (isto é, não substituído) ou ciclo-hexilo substituído por um substituinte oxo (=0) , hidroxiimino (=N-0H) , alquilo C1-2 ou OH; por exemplo R3 pode ser ciclo-hexilo (isto é, não substituído) ou ciclo-hexilo substituído por um substituinte oxo (=0) ou OH. 0 substituinte opcional pode estar nas posições 3 ou 4 posição, por exemplo na posição 3, do anel ciclo-hexilo de R3; mais preferivelmente qualquer substituinte OH está preferivelmente na posição 3 do anel ciclo-hexilo de R3 e/ou qualquer substituinte oxo (=0), hidroxiimino (=N-0H) ou (alcoxi C1-2) imino (=N-OR26) está preferivelmente na posição 4 do anel ciclo-hexilo de R .

Onde R3 é cicloalquilo Ce opcionalmente substituído, R3 por exemplo pode ser 4-hidroxi-ciclo-hexilo (isto é, 4-hidroxiciclo-hexan-l-ilo) ou 3-oxo-ciclo-hexilo, mas R3 é mais preferivelmente ciclo-hexilo (isto é, não substituído), 3-hidroxi-ciclo-hexilo (isto é, 3-hidroxi-ciclo-hexan-l-ilo), 4-oxo-ciclo-hexilo (isto é, 4-oxociclo-hexan-l-ilo), 4-(hidroxiimino)ciclo-hexilo (isto é, 4-(hidroxiimino)ciclo-hexan-l-ilo) , 4-(alcoxi C1-2 imino)ciclo-hexilo, 1-metil-ciclo-hexilo ou 3-metilciclo-hexilo. Em uma forma de realização, R3 pode ser opcionalmente ciclo-hexilo (isto é, não substituído) ou 3-hidroxi-ciclo-hexilo 35 ΡΕ1581532 ou 4-oxo-ciclo-hexilo. Onde R3 é cicloalquilo C6 opcionalmente substituído, R3 é mais preferivelmente ciclo-hexilo (isto é, não substituído), 4-oxo-ciclo-hexilo (isto é, 4-oxociclo-hexan-l-ilo) ou 4-(hidroxiimino)ciclo-hexilo (isto é, 4-(hidroxiimino)ciclo-hexan-l-ilo).

Onde R3 é cicloalquilo C5 opcionalmente substituído (ciclopentilo opcionalmente substituído), R3 por exemplo pode ser ciclopentilo (isto é, não substituído) ou 3-hidroxi-ciclopentilo.

Onde R3 é o grupo heterocíclico das sub-fórmulas (aa), (bb) ou (cc), então Y é preferivelmente 0, S, SO2, NH ou N-C(0)-Me (por exemplo 0, S, SO2 ou N-C(O)-Me), mais preferivelmente 0, NH ou N-C(0)-Me, ainda mais preferivelmente 0 ou N-C(0)-Me, o mais preferivelmente 0. (Quando Y é NH ou N-C(0)-Me, então R4 é H ou -C (O)-Me).

Preferivelmente, R4 é um átomo de hidrogénio (H), alquilo Ci_2, C(0)NH2, C(0)-Me ou C(0)-CF3.

Opcionalmente, R4 pode ser um átomo de hidrogénio (H) , alquilo C1-2, C(0)-Me ou C(0)-CF3, mais preferivelmente H, C(0)-Me ou C(0)-CF3, ainda mais preferivelmente H ou C(0)-Me. Y não é N-C(0)-Me quando o grupo heterocíclico é da sub-fórmula (aa). 36 ΡΕ1581532

Onde R3 é o grupo heterocíclico das sub-fórmulas (aa) , (bb) ou (cc) , então e preferível que R seja o grupo heterocíclico das sub-fórmulas (aa) ou (bb) . Mais preferivelmente, em R3, o grupo heterocíclico é da sub-fórmula (bb) .

Na sub-fórmula (bb) , n1 é preferivelmente 1. Na sub-fórmula (cc) , n2 é preferivelmente 1. Isto é, os anéis de 6 membros são preferidos no grupo heterocíclico R3.

Preferivelmente, em R3, o grupo heterocíclico das sub-fórmulas (aa) , (bb) ou (cc) não é substituído. (Nesta conexão, onde Y é NR4, R4 não é classificado como um substituinte) .

No grupo heterocíclico R3 das sub-fórmulas (aa), (bb) ou (cc) , o um ou dois substituintes opcionais é ou independentemente são oxo (=0). No grupo heterocíclico R3 das sub-fórmulas (aa), (bb) ou (cc), qualquer substituinte oxo (=0) está preferivelmente em um átomo de carbono ligado (adjacente) a X e/ou pode estar nas posições 2, 3, 4 ou 5 do anel heterocíclico R3. (Nesta conexão, a posição 1 do anel heterocíclico R3 é considerada ser o ponto de conexão para o -NH- na Fórmula (I)). Preferivelmente, apenas a substituição oxo (=0) ou nenhuma substituição é permitida em cada uma das posições de 2 e 6 do anel heterocíclico R3. 37 ΡΕ1581532

Quando R3 é o grupo heterocíclico da sub-fórmula (aa) e Y é NR4, então R4 não é C(0)R, isto é, R4 não é C(0)NH2, C(0)-alquilo C1-2 ou C (0)-f luoroalquilo Ci. Em uma forma de realização, Y é 0, S, SO2 ou NH quando R3 é o grupo heterocíclico da sub-fórmula (aa).

Quando R3 é o grupo heterocíclico da sub-fórmula (aa), preferivelmente Y não é NR4. NHR3 ou NR3R3a não é

Quando R3 é o grupo heterocíclico da sub-fórmula (bb) e Y é NR4 e em particular quando n1 é 1, então R4 preferivelmente não é alquilo ou alquilo substituído, isto é, R4 preferivelmente não é alquilo C1-2 ou fluoroalquilo C1-2. Em uma forma de realização, quando R3 é o grupo heterocíclico da sub-fórmula (bb), Y é preferivelmente 0, S, SO2 ou NR4, em que R4 é H, C(0)NH2, C(0)-alquilo C1-2 ou C(0)-fluoroalquilo Ci ou mais preferivelmente H ou C(0)-Me. Mais preferivelmente, para a sub-fórmula (bb), Y é 0 ou NR4.

Preferivelmente, NHR3 ou NR3R3a são das sub- fórmulas (a), (al), (b) , (c ), (cl), (c3), (c4), (c5) , (d) , (e) , (f) , (g) , (gl), (g2), (g3), (g4), (h), (i), (j ) f (k) , (kl) , (L) , (m), (ml), (m2) , (m3), (m5), (n), (0) , (ol) , (o2) , (o3 ), (o4), (p), (p2), (p3), (p5), (p7) ou (q) : 38 ΡΕ1581532

Nas sub-fórmulas de (a) a (q) etc. acima, o ponto de conexão de -NH- dos grupos NHR3 ou NR3R3a na posição 4 da pirazolopiridina da Fórmula (I) está sublinhado. No geral, neste relatório descritivo, para um grupo ou radical, onde 39 ΡΕ1581532 NH ou Ν são sublinhados, então isto indica o ponto de conexão.

Preferivelmente, NHR3 ou NR3R3a são das sub fórmulas (c), (cl), (c3), (c4), (c5) (d), (e), (f) , (gl) (g4) , (h) , (i), (j), (k), (kl), (L), (m), (ml), (m2) , (m3) (m5) , (n) , (o), (ol), (o2) , (o3) , (o4), (p) , (p2) , (p3) (p5), (p7) ou (q) . Mais preferivelmente, NHR3 ou NR3R3a são das sub-fórmulas (c) , (cl) , (C 4) , (c 5), (h), (i), (j) , (k) , (ml), (m2), (n) , (o) , (o2) , (o3) , (p2) ou (p5). Ainda mais preferivelmente, NHR3 ou NR3R3a são das sub-fórmulas (c) , (h) , (k) , (n) , (o ) ou (o2) ; por exemplo (c), (h) , (o) ou (o2). 0 mais preferivelmente, R3 é tetra-hidro-2H-piran-4-ilo; isto é NHR3 ou NR3R3a é o mais preferivelmente da sub-fórmula (h), como mostrado acima.

Numa forma de realização da invenção, NHR3 ou NR3R3a sao da sub-fórmula (a), (b) , (c) , (d) , (e) , (f) , (g) , (h) , (i) , (j), (k), (L), (m), (n) , (0) , (p) ou (q). Nesta forma de realização, NHR3 ou NR3R3a é preferivelmente das sub-fórmulas (c) , (h) , (k) , (n) ou (o) , ainda mais preferivelmente (c) , (h) , (k) , (n) ou (o) .

Numa outra forma de realização da invenção, NHR3 ou NR3R3a são das sub-fórmulas (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (gl), (g2), (g3), (h) , (i), (j), (k) , (L) , (m) , (ml), (n) , (o), (ol), (p) ou (q) . Nesta forma de realização, preferivelmente, NHR3 ou NR3R3a é das sub-fórmulas (c), (d), (e), (f), (h), (gl), (i), (j), (k), (m) , (ml), (n) , (o), 40 ΡΕ1581532 (ol), (p) ou (q)). Mais preferivelmente NHR3 ou NR3R3a é das sub-fórmulas (c) , (h) , (k) , (n) ou (o) , ainda mais preferivelmente (c) , (h) , (k) , (n) ou (o) . O mais preferivel mente, R3 é tetra-hidro-2H-piran-4-ilo; isto é NHR3 ou NR3R3a são o mais preferivelmente da sub-fórmula (h) , mostrado acima.

Quando NHR3 ou NR3R3a são da sub-fórmula (n) , então preferivelmente são um grupo cis-(3-hidroxiciclo-hex-l-il)amino, por exemplo, em qualquer forma ou mistura enantiomérica de formas mas pode ser racémica.

Preferivelmente, Het é das sub-fórmulas (i), (ii), (iii) ou (v) ; mais preferivelmente Het é das sub-fórmulas (i), (ii) ou (v); ainda mais preferivelmente Het é da sub-fórmula (i). X1, X3 e/ou X4 independentemente é/são frequentemente N (um átomo de azoto). Y1, Y2 e/ou Y3 independentemente é/são frequen-temente CRY.

Adequadamente, Z1 e/ou Z5 independentemente é/são O ou S. Preferivelmente, Z1 e/ou Z5 é O.

Preferivelmente, Het é das sub-fórmulas (ia), (ib) , (ic) , (id) , (ie) , (if) ou (ig) ; mais preferivelmente das sub-fórmulas (ia), (ib), (ic) , (id), (if) ou (ig) ou das sub-fórmulas (ia), (ib), (ic), (id) ou (ie); ainda mais 41 ΡΕ1581532 preferivelmente das sub-fórmulas (ia), (ib), (ic) ou (id); ainda mais preferivelmente das sub-fórmulas (ia), (ic) ou (id) :

Alternativamente, quando Het é da sub-fórmula (v) , Het por exemplo pode ser das sub-fórmulas (va) ou (vb), mais preferivelmente da sub-fórmula (va):

(víj) sub-fórmula iia) :

Alternativamente, quando Het é da Het por exemplo pode ser da sub-fórmula ( *

V (ii) , 42 ΡΕ1581532

Preferivelmente, Het é das sub-fórmulas (ia), (ib), (ic), (id), (if), (ig) , (va) ou (iia) . Mais preferivelmente, Het é das sub-fórmulas (ia), (ic), (id) ou (va) .

Para o grupo Het no geral, Rw e Rz sao um átomo de hidrogénio (H).

Para o grupo Het no geral, preferivelmente, um de Rx e RY (ou Rx2 e RY2) são como aqui definidos e os outros de Rx e RY (ou Rx2 e RY2) são um átomo de hidrogénio (H) ou alquilo Ci-2. Mais preferivelmente, um de Rx e RY (ou Rx2 e R ) é como aqui definido e o outro de R e R (ou R e R ) é um átomo de hidrogénio (H).

No geral, para o grupo Het no geral, é preferido que um de Rx e RY e para Het da sub-fórmula (v) um de Rx2 e RY2, seja: alquilo Ci_8; cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído; -(CH2)n3-S(0)2-R5, -CH (alquilo C!_2) -S (0) 2-R5, -CMe2- S(0)2-R5 ou cicloalquilo C3-5 substituído no átomo de carbono de conexão por -S(0)2-R5; preferivelmente -(CH2)n3-S(0)2- -R5; -(CH2)n4-NR6R7, -CH (alquilo Ci_2)-NR6R7, -CMe2-NR6R7, ou cicloalquilo C3_s substituído no átomo de carbono de conexão por -NR6R7; preferivelmente (CH2)n4-NR6R7 ou -CH (Me) -NR6R7; 43 ΡΕ1581532 - (CH2) nn-C (0) -NR^R11, -CH(alquilo Ci- -2)-C(0) -NR^R11, -CMe2-C (0)-NR10Rn ou cicloalquilo C3-5 substituído no átomo de carbono de conexão por -C(0) -NR10Rn; preferivelmente - (CH2) nn-C (0) -NR10Rn; - (CH2) n14-Het\ -CH (alquilo Ci^-Het1, -CMe2-Het1, ou cicloalquilo C3-5 substituído no átomo de carbono de conexão por Het1; preferivelmente - (CH2) n^-Het1; - (CH2) n10-Ar, -CH (alquilo Ci-2)-Ar, -CMe2-Ar ou cicloalquilo C3_5 substituído no átomo de carbono de conexão por Ar; preferivelmente -(CH2)n10-Ar; i) em que Ar é fenilo opcionalmente substituído ou mais preferivelmente (ii) em que Ar é um anel aromático heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído.

No geral, para o grupo Het no geral, é mais preferido que um de Rx e RY e para Het da sub-fórmula (v) um de Rx2 e RY2, seja: - (CH2) n4-R6R7, -CH (alquilo Ci-2)-NR6R7, -CMe2-NR6R7, ou cicloalquilo C3^5 substituído no átomo de carbono de conexão por -NR6R7; preferivelmente - (CH2) n4-NR6R7 ou -CH (Me)-NR6R7; -(CH2)n11-C(O)-NR10R11, -CH (alquilo Ci_2)- C (0)-NR^R11, -CMe2-C (0)-NR10Rn, ou cicloalquilo C3_5 substituído no átomo de carbono de conexão por -C(0)-NR10R11; preferivelmente - (CH2) n11_C (0)-NR10R1:L; -(CH2)n14_ Het1, -CH (alquilo Ci_2)-Het1, -CMe2-Het1, ou cicloalquilo C3-5 substituído no átomo de carbono de conexão por Het1; preferivelmente - (CH2) n14_Het1; ou 44 ΡΕ1581532 - (CH2) n10-Ar, -CH (alquilo Ci_2)-Ar, -CMe2-Ar, ou ciclo-alquilo C3-5 substituído no átomo de carbono de conexão por Ar; preferivelmente - (CH2) n10-Ar; (i) em que Ar é fenilo opcionalmente substituído ou mais preferivelmente (ii) em que Ar é um anel aromático heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído.

Opcionalmente, um de Rx e RY pode ser: alquilo Ci-8; cicloalquilo C3-6; - (CH2) n3-S02-R5; - (CH2) n4-NR6R7; - (CH2) n7-0-R9; -C (0)-NR10Rn; -(C(O)-OR13; ou o anel heterocíclico Hetl saturado opcionalmente substituído de 4, 5, 6 ou 7 membros. Mais preferivelmente, um de Rx e RY é: alquilo Ci-s; - (CH2) n3-S02-R5; ou o anel heterocíclico Het1 saturado opcionalmente substituído de 4, 5, 6 ou 7 membros. Nestes casos, como mencionado acima, é preferido que o outro de Rx e RY seja um átomo de hidrogénio (H) ou alquilo Cl-2.

Quando Rx, Rx2, RY e/ou RY2 são alquilo Ci_8^ então preferivelmente ele/eles independentemente é/são alquilo Ci-6, por exemplo, alquilo C3_6 e/ou alquilo Ci_4 tal como metilo, isopropilo, isobutilo ou t-butilo.

Quando Rx, Rx2, RY e/ou RY2 são cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído, então opcionalmente ele/eles pode(m) ser independentemente cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído por um grupo alquilo C2-2. 45 ΡΕ1581532 y y Ο γ . γο

Quando R , R , R e/ou R sao cicloalquilo C3~6 opcionalmente substituído, então preferivelmente ele/eles independentemente é/são cicloalquilo C3-6 (isto é, não substituído), por exemplo ciclopropilo ou ciclobutilo.

Quando Rx, Rx2, RY e/ou RY2 são - (CH2) n2a~ciclo-alquilo C3-6 opcionalmente substituído, então preferivelmente ele/eles independentemente é/são - (CH2) n2a-cicloal-quilo C3_6 opcionalmente substituído, na porção -(CH2)n2a- ou na porção cicloalquilo C3-6, por um grupo alquilo Ci_2, em que n2a é 1, 2 ou 3.

Quando Rx, Rx2, RY e/ou RY2 é - (CH2) n2a-cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído; então n2a é preferivelmente 1 ou 2 ou mais preferivelmente 1; e/ou preferivelmente Rx, Rx2, RY e/ou RY2 independentemente é/são - (CH2) n2a-ciclo-alquilo C3-6 opcionalmente substituído ou - (CH2) n2a-ciclo-alquilo C6 opcionalmente substituído. Quando R , R , R e/ou RY2 são - (CH2) n2a-cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído, então preferivelmente ele/eles independentemente é/são - (CH2) n2a-cicloalquilo C3-6 (isto é, não substituído). Mais preferivelmente Rx, Rx2, RY e/ou RY2 independentemente é/são (ciclo-hexil)metilo, isto é -CH2-ciclo-hexilo. Quando Rx, Rx2, RY e/ou RY2 é - (CH2) n3-S (0) 2-R5, -CH (alquilo Ci_2)-S (0) 2-R5 (por exemplo -CH (Me)-S (0) 2-R5) , -CMe2-S (0) 2-R5 ou cicloalquilo C3-5 substituídos no átomo de carbono de conexão por -S(0)2-R5, então preferivelmente ele/eles independentemente é/são - (CH2) n3-S (0) 2-R5 . 46 ΡΕ1581532

Quando Rx, Rx2, R1 e/ou RY2 é cicloalquilo C3_5 substituído no átomo de carbono de conexão por -S(0)2-R5, então preferivelmente ele/eles independentemente é/são cicloalquilo C3 (ciclopropilo) substituído no átomo de carbono de conexão por -S(0)2~R5/· por exemplo 0 0 d*/ (ver por exemplo o Exemplo 178]

Quando Rx, Rx2, RY e/ou RY2 é - (CH2) n -S (0) 2-R5, então preferivelmente n3 é 1

Preferivelmente, R5 é alquilo C1-4 (por exemplo alquilo C1-3) , -NR15R16 ou fenilo opcionalmente substituído. R5 é mais preferivelmente alquilo Ci_3 ou -NH-alquilo C1-2 ou fenilo; ainda mais preferivelmente R5 é alquilo Ci^3 ou alquilo Ci_2 tal como metilo. 0 mais preferivelmente, - (CH2) n3-S (0) 2-R5 é -CH2S02Me.

Preferivelmente, R15 é H, alquilo C1-4 (por exemplo, alquilo C1-2) r fenilo opcionalmente substituído ou benzilo opcionalmente substituído; e/ou preferivelmente R16 é H ou metilo, por exemplo H. 3a vr3a

Quando R15 e R10 juntos são - (CH2) nja-xjd- (CH2) 3b ΡΕ1581532 - 47 - então: preferivelmente n3a e/ou n3b independentemente são 2; e/ou preferivelmente X3a é uma ligação, -CH2-, 0, ou NR8a em que R8a é alquilo Ci_2 ou acetilo; e/ou preferivelmente o anel formado por NR15R16 não é substituído em um carbono do anel ou é substituído em um carbono do anel por um substituinte metilo ou oxo (=0).

Quando Rx, Rx2, RY e/ou RY2 é - (CH2) n4-NR6R7, -CH (alquilo C1-2) -NR6R7 (por exemplo, -CH (Me)-NR6R7) , -CMe2-NR6R7, ou cicloalquilo 03-5 (por exemplo cicloalquilo C3) substituído no átomo de carbono de conexão por -NR6R7, então preferivelmente ele/eles independentemente é/são - (CH2) n4-NR6R7, -CH (alquilo Ci-2)-NR6R7 (por exemplo, -CH(Me)-NR6R7) , ou -CMe2-NR6R7; mais preferivelmente ele/eles inde-pendentemente é/são -CH(Me)-NR6R7 ou ainda mais preferivelmente - (CH2) n4-NR6R7.

Quando Rx, Rx2, RY e/ou RY2 é - (CH2) n4-NR6R7, então preferivelmente n4 é 0 apenas quando o - (CH2) n4-NR6R7 está ligado a um átomo de carbono no anel Het.

Quando Rx, Rx2, RY e/ou RY2 é - (CH2) n4-NR6R7, então preferivelmente n4 é 0, 1 ou 2; mais preferivelmente n4 é 0 ou 1, ainda mais preferivelmente n4 é 1.

Em uma forma de realização opcional da invenção, R6 e R7 independentemente são H, alquilo C1-6 por exemplo alquilo Ci_4, cicloalquilo C3-6, -CH2-cicloalquilo C3-6, -C (0)-alquilo Ci_2, -S02-alquilo Ci_2, fenilo ou benzilo (em 48 ΡΕ1581532 que o fenilo e o benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um de flúor, cloro, alquilo Ci-2, f luoroalquilo Ci, alcoxi C1-2 ou fluoroalcoxi Ci); ou R6 e R7 juntos são - (CH2) n5-X5- (CH2) n6- em que n5 e n6 independentemente são 2 ou 3 e X5 é uma ligação, -CH2-, 0 ou NR8 em que R8 é H ou alquilo Ci_2 e em que o anel formado por NR6R7 não é substituído em um carbono do anel.

Numa forma de realização opcional da invenção, R6 e R7 independentemente são H, alquilo Ci_6 por exemplo alquilo C1-4, -C (0)-alquilo C2-2 ou -S02-alquilo C1-2; ou R6 e R7 juntos são - (CH2) n5-X5-(CH2) n6- em que n5 e n6 independentemente são 2 ou 3 e X5 é uma ligação, -CH2-, 0 ou NR8 em que R8 é H ou alquilo C1-2 e em que o anel formado por NR6R7 não é substituído em um carbono do anel. R6 é preferivelmente H ou alquilo C1-6. R7 é preferivelmente alquilo C1-6, -C(0)R17 ou -S(0)2R18, por exemplo alquilo Ci-6· Onde R6 e/ou R7 é alquilo C1-6, então ele/eles independentemente é/são preferivelmente alquilo C1-4 por exemplo metilo.

Preferivelmente, R17 e R18 independentemente são alquilo C2^6 (por exemplo alquilo Ci_4 ou alquilo C2-2 ou isopropilo ou n-propilo) , cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5 membros opcionalmente substituído que é furilo (furanilo, por exemplo 2-furilo) ou tienilo (por exemplo 2- ou 3-tienilo) (o furilo ou tienilo sendo independente e opcionalmente substituído por um oxo e/ou um ou dois 49 ΡΕ1581532 metilo) ou fenilo ou benzilo (em que o fenilo e o benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um ou dois substituintes independentemente sendo flúor, cloro, (alquilo C1-2, fluoroalquilo Ci, alcoxi Ci-2 ou fluoroalcoxi Ci) .

Numa forma de realização alternativa preferível, R6 e R7 juntos são - (CH2) n5-X5- (CH2) nD-, em cujo caso é preferível que n5 seja 2 e/ou n6 seja 2. Preferivelmente, quando R6 e R7 juntos são - (CH2) n5-X5- (CH2) n6- e quando o anel formado por NR6R7 é substituído em um carbono do anel por um ou dois substituintes que sejam oxo (=0), então o um ou dois substituintes oxo são substituídos em um átomo de carbono do anel adjacente ao (ligado ao) azoto N de conexão de NR6R7. Quando R6 e R7 juntos são - (CH2) n5-X5- (CH2) n~, então preferivelmente o anel formado por NR6R7 é opcionalmente substituído em um carbono do anel por um ou dois substituintes independentemente sendo metilo ou oxo (=0) apenas quando X5 é uma ligação ou -CH2-.

Quando R6 e R7 juntos são - (CH2) n5-X5- (CH2) n6~r é preferível que o anel formado por NR6R7 não seja substituído em um carbono do anel ou seja substituído em um carbono do anel por um substituinte metilo ou oxo (=0).

Preferivelmente, R5 é alquilo Ci_2 ou fenilo.

Por exemplo, - (CH2) n4-NR6R7, -CH (alquilo Ci_2)-NR6R7 ou -CMe2-NR6R7 podem ser: -CH2-NHC (0) R17, -CH2-NMeC (0) R17, 50 ΡΕ1581532 -CH (Me)-NHC (O) R17, -CH2-NHS (O) 2R18, -CH2-NMeS (O) 2R18, -CH(Me)-NHS(0)2R18, NMe2 (n4 = 0; R6 = R7 = Me) ou -CH2NMe2 (n4 = 1; R6 = R7 = Me) ou

(η4 = 1; R6 e R7 juntos são - (CH2) -N (Me) - (CH2) 2-) , ou

ou (η4 = 1; R6 e R7 juntos sao - (CH2) 2-0- (CH2) 2-) ou

Quando Rx, Rx2, RY e/ou RY2 são - (CH2) n7-0-R9, então em uma forma de realização n7 é 1, 2 ou 3 e/ou R9 é H, alquilo Ci—6 ou fenilo ou mais preferivelmente R9 é H ou alquilo Ci—g. n7 é preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1. R9 é preferivelmente alquilo Ci-4 tal como metilo ou t-butilo. Por exemplo, - (CH2) n7-0-R9 pode ser -CH2-0-tBu ou -CH2-0-Me.

Quando Rx, Rx2, RY e/ou RY2 é - (CH2) n41-C (O) -NR10Rn, -CH (alquilo Ci_2) -C (O) -NR10Ri:l (por exemplo -CH(Me)-C(O)-NR10R1:1) , -CMe2-C (O)-NR10Ri:l ou cicloalquilo C3-5 (por exemplo cicloalquilo C3) substituídos no átomo de carbono de 51 ΡΕ1581532 conexão por -C (0)-NR10Ri:l, então: preferivelmente ele/eles independentemente é/são - (CH2) ni:L-C (0)-NR10Ri:l, -CH (alquilo C1-2) -C (0) -NR^R11 (por exemplo -CH (Me)-C (0)-NR10Rn) , ou -CMe2-C (0)-NR10R1:1 mais preferivelmente - (CH2) ni:1-C (0) -NR10Ri:l; ainda mais preferivelmente -CH2-C (0) -NR10Ri:l ou -C (0)-NR10Ri:l .

Quando Rx, Rx2, RY e/ou RY2 é - (CH2) nn-C (0) -NR10Rn, então n11 é preferivelmente 0 ou 1, mais preferivelmente 1.

Preferivelmente R10 é H ou alquilo Ci_6 (por exemplo alquilo C1-4 ou alquilo Ci_2 ou metilo) ou R10 e R11 juntos são - (CH2) n8-X6-(CH2) n9-.

Preferivelmente, R10 e R11 independentemente são e mais preferivelmente R11 é: H; alquilo Ci-6; f luoroalquilo Ci_2; alquilo C2_3 substituído por um OH ou -Oalquilo Ci_2 outro que não no ponto de conexão; cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído por um ou dois grupos metilo; -CH2-ciclo-alquilo C3-6 opcionalmente substituído por um grupo NHMe (preferivelmente não substituído); - (CH2) n17-Het2; piridinilo ligado a carbono opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído; benzilo opcionalmente substituído; ou -CH (alquilo Ci_2) Ph opcionalmente substituído.

Mais preferivelmente, R10 e R11 independentemente são e ainda mais preferivelmente R11 é: H; alquilo C1-6; 52 ΡΕ1581532 cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído por um ou dois grupos metilo; -CH2-cicloalquilo C3-6 (não substituído) ; - (CH2) n17-Het2; piridinilo ligado a carbono opcionalmente substituído; fenilo opcionalmente substituído, benzilo opcionalmente substituído; ou -CH(alquilo Ci_2)Ph opcionalmente substituído (por exemplo -CH(Me)Ph opcionalmente substituído).

Preferivelmente, em R10 e/ou R11, o fenilo, o benzilo e o -CH (alquilo Ci_2)Ph (por exemplo, -CH(Me)Ph) são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um ou dois substituintes independentemente sendo: flúor, cloro, alquilo C1-2 (por exemplo metilo) , fluoro-alquilo Ci (por exemplo CF3) , alcoxi Ci_2 (por exemplo metoxi), fluoroalcoxi C2 (por exemplo CF3O- ou CHF20-) , -NR10aR10b (em que R10a é H ou metilo e R10b é H, alquilo Ci-2 (por exemplo metilo), -C(0)Me ou -S(0)2Me), -C (0)-NR10cR10d (em que R10c e R10d independentemente são H ou alquilo Ci-2, por exemplo H ou Me), ou -S (0) 2-R10e (em que R 10e é alquilo Cl-2 (por exemplo metilo), NH2, NHMe ou NMe2) . É preferido um substituinte.

Em R10 e/ou R11 e/ou (independentemente) em R5 e/ou (independentemente) em R15 e/ou (independentemente) em R6 e/ou R7 e/ou (independentemente) em R17 e/ou (independentemente) em R18: o piridinilo ligado a carbono é preferível e opcionalmente substituído por um OH (incluindo qualquer um de seus tautómeros ceto) e mais preferivelmente não é substituído. 53 - ΡΕ1581532

Em R10 e/ou R11, para - (CH2) n17-Het2, preferivelmente n17 é 0 ou 1; e/ou preferivelmente Het2 é um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo um átomo 0 ou S no anel (preferivelmente 0) ou um grupo NR27 do anel. Preferivelmente, R27 é alquilo Ci_2 ou -C(0)Me. Preferivelmente, o anel Het2 é substituído em um carbono do anel por um ou dois subs-tituintes que são metilo ou não é substituído em um carbono do anel. ~ X X2 Y /

Numa forma de realizaçao quando R , R , R e/ou RY2 é - (CH2) nn-C (0)-NR10Rn, -CH (alquilo Ci-2) -C (0) -NR10Rn ou -CMe2-C (0) -NR10Ri:l, então opcionalmente: R10 e R11 independentemente são H ou alquilo Ci-β; ou R10 e R juntos são -(CH2)n8-X6-(CH2)n9- em que n8 e n9 independentemente são 2 ou 3 e X6 é uma ligação, -CH2-, 0 ou NR em que R é H ou alquilo Ci-2 e em que o anel formado por NR R não é substituído em um carbono do anel·

Preferivelmente R10 é H e/ou opcionalmente R11 é alquilo Ci-6 por exemplo alquilo Cl'4 tal como isopropilo.

Por exemplo, -(CH2) H-C (0) -NR10R1:L tal como -C(0) 54 ΡΕ1581532

Numa forma de realização alternativa preferível, quando R10 e R11 juntos são - (CH2) n8-X6- (CH2) n~, então preferivelmente n8 é 2 e/ou n9 é 2. Quando R10 e R11 juntos são - (CH2) n8-X6-(CH2) n~, que é uma característica preferível da invenção, então preferivelmente X6 é uma ligação, -CH2-, 0 ou NR12 em que R12 é H ou alquilo Ci_2 e em que o anel formado por NR10R11 não é substituído em um carbono do anel.

Quando R10 e R11 juntos são - (CH2) n8-X6-(CH2) n9-, é preferível que o anel formado por NR10Rn não seja substituído em um carbono do anel ou seja substituído em um carbono do anel por um substituinte metilo ou oxo (=0). 0 mais preferivelmente, NR10R1:l é; NH2, NHMe, NMe2, NHEt, NH^-Pr, / r~0 m Λ

* * -( o

* >

*

t zs/ \

55 ΡΕ1581532

(Nos grupos mais preferidos ilustrados acima e no geral neste relatório descritivo para um grupo ou radical, onde NH ou N são sublinhados, então isto indica o ponto de conexão.)

Ainda mais preferivelmente, quando Rx, Rx2, RY e/ou RY2 são - (CH2) nn-C (0)-NR^R11, -CH (alquilo Ci-2)-C(0)-NR10Ri:l, -CMe2-C (0)-NR10R1:1 ou cicloalquilo C3-5 substituído no átomo de carbono de conexão por -C (0)-NR10Rn, então preferivelmente ele/eles independentemente é/são -(CH2)n1:L-C (0)-NR10R1:l (mais preferivelmente -CH2-C (0)-NR10R1:l ou -C(0)-NR10R1:l) em que NR10R1:L é um dos grupos NR10R1:L mais preferidos ilustrados acima. 0 grupo - (CH2) nu-C (0) -NR10Ri:l é preferivelmente como definido em qualquer um dos Exemplos 36, 58, 84, 85 a 90, 95 e 96, 126 a 147 ou 148 a 155. Estes Exemplos ilustram alguns dos grupos NR10Rn preferidos ilustrados acima e alguns destes Exemplos dão referências de literatura e/ou fontes comerciais para as aminas R10R1:1NH, que podem ser usadas para preparar os compostos da Fórmula (I) contendo o grupo - (CH2) n11_C (0) -NR10R1:1 como Rx, Rx2, RY e/ou RY2.

Quando Rx, Rx2, RY e/ou RY2 são - (CH2) n12-C (0) -0R13, 56 ΡΕ1581532 n12 é preferivelmente 0 ou 1, mais preferivelmente 1. Em uma forma de realização preferida quando R , R , R e/ou R são - (CH2) n12-C (0)-0R13, R13 é H ou alquilo Ci_6. Quando R13 é alquilo Ci_6, então R13 é preferivelmente alquilo C1-4 ou alquilo Ci_3 tal como metilo (por exemplo Rx, RY e/ou Rx2 pode ser -C02Me) ou etilo.

Quando Rx, Rx2, RY e/ou RY2 são - (CH2) n13-C (0)-R13a, n13 é preferivelmente 0 ou 1, mais preferivelmente 1. Quando Rx, Rx2, RY e/ou RY2 são - (CH2) n13-C (0)-R13a, então adequadamente R13a é alquilo C1-6, f luoroalquilo C2-2, cicloalquilo C3-6, -CH2-cicloalquilo C3-6, benzilo ou fenilo (em que o fenilo e o benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um ou dois de (independentemente) (por exemplo um de) flúor, cloro, alquilo C1-2, f luoroalquilo Ci, alcoxi Ci-2 ou fluoroalcoxi Ci) . Mais preferivelmente R13a é alquilo C1-6 ou alquilo Ci_4 ou alquilo Ci_2.

Quando Rx, Rx2, RY e/ou RY2 são - (CH2) n14-Het1-, -CH (alquilo Ci-^-Het1 (por exemplo, -(Me)-Het1), -CMe2-Het1 ou cicloalquilo C3-5 (por exemplo cicloalquilo C3) substituído no átomo de carbono de conexão por Het1, em que n14 é 0, 1 ou 2, então: (a) n14 é preferivelmente 0 ou 1 e/ou (b) - (CH2) n^-Het1 é mais preferido do que -CH (Me)-Het1 ou -CMe2-Het1, ou cicloalquilo C3-5 substituído no átomo de carbono de conexão por Ar.

Quando Rx, Rx2, RY e/ou RY2 é - (CH2) ^-Het1, 57 ΡΕ1581532 -CH (alquilo Ci-zí-Het1 (por exemplo, -(Me)-Het1), -CMez-Het1 ou cicloalquilo C3-5 (por exemplo cicloalquilo C3) substituído no átomo de carbono de conexão por Het1, em que ni4 é 0, 1 ou 2 e em que Het1 é o anel heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos contendo um átomo O ou S no anel e/ou um grupo NR14 no anel, então o anel heterocíclico saturado opcionalmente substituído Het1 tem preferivelmente 4, 5 ou 6 membros, mais preferivelmente 5 ou 6 membros. Quando Het1 tem 6 membros, então qualquer átomo O ou S no anel e/ou qualquer grupo NR14 do anel independentemente pode estar presente nas posições 2, 3 ou 4 do anel, preferivelmente na posição 4 do anel, com respeito ao átomo que conecta ao anel em Het1. Quando o anel heterocíclico saturado opcionalmente substituído Het1 tem 4 membros, então preferivelmente o anel heterocíclico Het1 não é opcionalmente substituído por oxo (=0).

Quando R14 e/ou um ou o substituinte opcional do anel é alquilo Ci_4, ele é adequadamente alquilo Ci_2 tal como metilo. Preferivelmente, R14 é alquilo C1-4 (por exemplo alquilo C1-2) , C(0)R19 ou S(0)2R19·

Preferivelmente, R19 é alquilo Ci_4 (por exemplo metilo ou isobutilo) , cicloalquilo C3-6 tal como ciclopropilo ou ciclo-hexilo, 2-tienilo, furan-2-ilo, fenilo (não substituído) ou benzilo (não substituído); mais preferivelmente R19 é alquilo Ci_4 (por exemplo metilo ou isobutilo). 58 ΡΕ1581532

Quando Rx, Rx2, RY e/ou RY2 é - (CH2) n^-Het1 e n14 é 0 e quando o anel heterocíclico saturado Het1 é opcionalmente substituído (em uma posição outra que não qualquer posição NR14) por alquilo Ci_4, então preferivelmente o alquilo Ci—4 opcional é substituído no átomo de carbono directamente unido ao anel de 5 membros nas sub-fórmulas (i), (ii), (iii), (iv) ou (v) de Het. 0 anel heterocíclico Het1 é preferível e opcionalmente substituído (em uma posição ou posições outras que não qualquer posição NR14) por um substituinte oxo (=0) e/ou um substituinte alquilo Ci_4; preferivelmente por um substituinte oxo (=0). Qualquer substituinte oxo (=0) é preferivelmente substituído em um carbono do anel adjacente a (ligado a) qualquer grupo NR14 do anel presente.

Preferivelmente, em Het1, o um ou dois subs-tituintes oxo (=0) estão apenas presentes quando existe um grupo NR14 do anel presente.

Por exemplo, quando R , R , R e/ou R sao - (CH2) n14-Het4, -CH (alquilo Ci^d-Het1 ou -CMe2-Het1, o anel heterocíclico Het1 saturado opcionalmente substituído de 4, 5, 6 ou 7 membros pode ser preferivelmente: tetra-hidro-2H-piranilo tal como tetra-hidro-2H-piran-4-ilo, tetra-hidrofuran-2-ilo, tetra-hidrofuran-3-ilo, 59 ΡΕ1581532

ou um isómero posicionai de qualquer um dos precedentes em que o ponto de conexão [que conecta ao -(CH2)n14-, -CH (alquilo Ci_2)- ou -CHMe2- ou que conecta a porção -cicloalquilo C3_5 ou conecta ao anel de 5 membros das sub-fórmulas (i), (ii), (iii), (iv) ou (v) em Het1 é em um átomo de carbono diferente do anel de Het1.

Quando Rx, Rx2, RY e/ou RY2 é - (CH2) n10“Ar, -CH (alquilo Ci_2)-Ar (por exemplo -CH(Me)-Ar), -CMe2-Ar ou cicloalquilo C3-5 (por exemplo cicloalquilo C3) substituídos no átomo de carbono de conexão por Ar, então preferivelmente ele/eles independentemente é/são -(CH2)n10-Ar ou -CH(Me)-Ar, preferivelmente -(CH2)n10-Ar tal como -CH2-Ar.

Quando Rx, Rx2, RY e/ou RY2 é -(CH2)n10-Ar então preferivelmente n10 é 0 ou 1; mais preferivelmente n10 é 1.

Quando Ar é fenilo opcionalmente substituído 60 ΡΕ1581532 preferivelmente o fenilo é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes (preferivelmente um) independentemente sendo flúor, cloro, bromo, alquilo Ci_2, fluoro-alquilo Ci, alcoxi Ci-2, fluoroalcoxi Ci, -NRllaRllb (em que Rlla é H ou metilo e Rllb é H, alquilo C1-2, -C(0)Me ou -S(0)2Me), -C (O)-NRllcRlld (em que Rllc e Rlld independentemente são H ou metilo), -C (O)-ORlle em que Rlle é H, ou -S(0)2-Rllf (em que Rllf é metilo, NH2, NHMe ou NMe2) . Quando Ar é fenilo opcionalmente substituído, mais preferivelmente -(CH2)n10-Ar pode ser como definido para Rx, Rx2, RY e/ou RY2 em qualquer um dos Exemplos de 49 a 55, 83, 103, 107, 120 a 125, 179, 181 a 184, 189 ou 190.

Quando Ar é fenilo opcionalmente substituído em dois átomos adjacentes Ar do anel pelas duas extremidades de uma cadeia que é: -(CH2)4“í -(CH2)3_ ou -CH=CH-CH=CH-, então ele pode ser por exemplo naftilo por exemplo 1-naftilo ou 2-naftilo.

Quando Ar é o anel aromático heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (por exemplo 1, 2 ou 3 heteroátomos) seleccionados de O, N ou S, então Ar pode ser opcionalmente substituído: furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1,3-tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo (por exemplo 1,3,4- ou 1,2,4- ou 1,2,5-oxadiazolilo) , tiadiazolilo (por exemplo, 1,3,4- ou 1,2,4-), piridilo, triazolilo (por exemplo 1,2,3- ou 1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, tri-azinilo, piridazilo, pirimidinilo, pirazolilo, isotiazolilo 61 ΡΕ1581532 (1,2-tiazolilo) ou isoxazolilo (1,2- oxazolilo) . Quando Ar é o anel aromático heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, o anel é preferível e opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo C1-2 independentes ou por um grupo OH (incluindo qualquer um de seus tautómeros ceto); mais preferivelmente o anel é opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo C1-2 independentes (por exemplo metilo); e ainda mais preferivelmente existe um ou nenhum substituinte. Quando Ar é o anel heterocíclico aromático 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, preferivelmente ele tem 5 membros.

Quando Ar é o anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros, mais preferivelmente -(CH2)n10-Ar pode ser como definido para Rx, Rx2, Ry e/ou RY2 em qualquer um dos Exemplos 71, 79, 80, 97 a 100, 104 a 106, 108, 112 a 114, 117, 158 ou 186.

Quando o anel aromático heterocíclico Ar é substituído em dois átomos adjacentes Ar do anel pelas duas extremidades de uma cadeia que é: -(CH2)4-, -(CH2)3- ou -CH=CH-CH=CH-, então por exemplo Ar pode ser ou -(CH2) 10

Ar pode ser

62 ΡΕ1581532 (ver por exemplo o Exemplo 186). Preferivelmente, nestes casos -(CH2)n10-Ar é -CH2-Ar.

No R5, R15, R6, R7, R17, R18, R9, R13, R13a e/ou R19, independente um do outro, o fenilo e/ou benzilo é/são preferivelmente independente e opcionalmente substituídos por um substituinte; ou mais preferivelmente o fenilo e/ou benzilo é/não são substituídos. Em R10 e/ou R11, independente um do outro, o fenilo, benzilo e/ou -CH(alquilo C2_ 2)Ph é/são preferivelmente independente e opcionalmente substituídos por um substituinte; ou mais preferivelmente o fenilo, benzilo e/ou -CH (alquilo Ci-2)Ph é/não são substituído. Em Ar, o fenilo e/ou o anel heterocíclico aromático é/são preferivelmente independente e opcionalmente substituído por um substituinte; ou mais preferivelmente o fenilo e/ou o anel heterocíclico aromático não é/são substituído (s) . Em Het1 e/ou Het2, independente um do outro, o anel heterocíclico saturado é/são preferivelmente independente e opcionalmente substituído(s) em um carbono do anel por um substituinte; ou mais preferivelmente o anel heterocíclico saturado não é/são substituído(s) em um carbono do anel.

Quando Het é da sub-fórmula (v), então adequadamente Rx2 e/ou RY2 independentemente é/são: um átomo de hidrogénio (H) , alquilo Ci-6 (por exemplo alquilo Ci_4 tal como metilo) , cicloalquilo C3-6, -C (0)-NR10R1:L, -C(0)-0R13 ou - (CH2) n10-Ar; mais preferivelmente H, alquilo C1-6, -C(0)- 63 ΡΕ1581532 NR10Ri:l, —C (Ο) —OR13 ou - (CH2) „10-Ar; ainda mais preferivelmente H, alquilo Ci-6 (por exemplo alquilo Ci_4 tal como metilo) , -C (0)-NR10Ri:l ou - (CH2) n10-Ar. Neste caso, isto é, quando Het é da sub-fórmula (v) , então Ar é preferivelmente fenilo opcionalmente substituído e/ou n10 é preferivelmente 0 ou 1.

Preferivelmente, RX1 e/ou RY1 independentemente é/são um átomo de hidrogénio (H) ou alquilo Ci-2, mais preferivelmente H ou metilo, ainda mais preferivelmente H.

Adequadamente, Y5 pode ser CH2 ou CMe2. Mais preferivelmente, Y5 é CH2, isto é, CRY1RY2 em que RY1 = RY2 = um átomo de hidrogénio (H). c y 0 X pode ser adequadamente CHR ou CMe2, por exemplo CHMe, CH-C02Me ou CMe2. É particularmente preferido que o composto da fórmula (I) ou o sal deste é: N-Ciclopentil-l-etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4—b]-piridin-4-amina, N-Ciclopentil-l-etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]- l,3,4-oxadiazol-2-il}-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4- amina, N-Ciclopentil-l-etil-5-(5-isopropil-l,3,4-oxadizol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-amina, 64 ΡΕ1581532 N-Ciclopentil-l-etil-5-(5-metil-l,3, 4-tiadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-amina, N-Ciclopentil-l-etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]- 1.3.4- tiadiazol-2-il}-lH-pirazolo[3,4- b]piridin-4-amina, N-Ciclopentil-l-etil-5-(5-isopropil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-amina, l-Etil-5-(5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, N-Ciclo-hexil-l-etil-5-(5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-amina, N-Ciclo-hexil-l-etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-amina, l-Etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-(5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-(5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-ciclo-hexil-1-etil-lH-pirazolo[3,4-b] piridin-4-amina, 5-(5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-ciclopentil-1-etil-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-amina, l-Etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]-l,3,4-oxadiazol-2-il}-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4— b]piridin-4-amina, N-Ciclo-hexil-l-etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]- 1.3.4- oxadiazol-2-il}-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-etil-5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4b]piridin-4-amina, 65 ΡΕ1581532 l-etil-5-[3-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4 amina, 5—{3 —[(Dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1-etil-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-(5-ciclopropil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-tetra hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina N-(1-Acetilpiperidin-4-il)-l-etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-etil-5-[5-(3-metiloxetan-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-etil-5-{5-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-l,3,4-oxadiazol-2-il]-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH- pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5- [l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida, 4 —{5 —[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-metilpirrolidin-2-ona, l-Etil-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-5-(5-tetra-hidro-2H-piran-4-il-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 66 ΡΕ1581532 1- Etil-5-[5-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4- b]piridin-4-amina, 5-[5-(terc-butoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin- 4-amina ou 2- [l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazole-4-carboxilato de metilo; ou um sal deste, por exemplo um sal deste farmaceuticamente aceitável.

Alternativamente, o composto da Fórmula (I) ou o sal deste podem ser preferivelmente: 2 - [l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-4,5-di-hidro-l, 3-oxazole-4-carboxilato de metilo, l-Etil-5-(4-metil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-(n-Propil)-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-[5-(tetra-hidrofuran-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-amina, 67 ΡΕ1581532 l-Etil-5-[5-(dimetilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-(5-metil-l,2,4-triazol-3-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-amina, N-(1-Acetilpiperidin-4-il)-l-etil-5-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina ou N-(1-Acetilpiperidin-4-il)-l-etil-5-[3-(morfoiin-4-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina; ou um sal deste, por exemplo sal deste farmaceuticamente aceitável.

Alternativamente, o composto da Fórmula (I) ou o sal deste podem ser preferivelmente: l-Etil-5-[(4R)-4-fenil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5 - [ (4S)-4-fenil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1- Etil-5-[(4S)-4-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-l, 3-oxazol- 2- il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4— b]piridin-4-amina, 1- Etil-5-[(4R)-4-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-l, 3-oxazol- 2- il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 68 ΡΕ1581532 l-Etil-5-[(4S,5R)-5-metil-4-feni1-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-[(5R)-5-fenil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3, 4-b]pi-ridin-4-amina, 1- Etil-5-[(5S)-5-fenil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4- b]piridin-4-amina, 5-(4,4-Dimetil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il)-1-etil-N (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin 4-amina, Ácido 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazole-4-carboxilico, 2- [l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(1-metiletil)-1,3-oxazole-4-carboxamida, l-Etil-5-[4-(4-morfolinilcarbonil)-l,3-oxazol-2-il]-N (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin 4-amina, trans-4-{[l-Etil-5-(5-meti1-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}ciclo-hexanol, l-Etil-5-(5-meti1-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 4-{[l-Etil-5-(5-meti1-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}ciclo-hexanona, 69 ΡΕ1581532 5-[5-(1,1-Dimetiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-l-etil-6 metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-Eti1-6-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-(5-Ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-(tetra hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5 —{5 —[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-pirrolidinona, N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-iljmetil)acetamida, l-Etil-5-[5-(1-metil-2-piperidinil)-1,3,4-oxadiazol-2 il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-{5-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 3 —{5 — [l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}ciclopentanona, l-Etil-5- [5-(tetra-hidro-3-furanil)-1,3,4-oxadiazol-2 il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-amina, (4S)— 4 —{5 — [l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il] l,3-tiazolidin-2-ona, 70 ΡΕ1581532 5-[5-(2,2-Dimetilciclopropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1 etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, N-({5 - [l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-iljmetil)-N-metilacetamida, 1-Etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-[5-(1-metilciclobutil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5 - [5-(3-metil-5-isoxazolil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1- Etil-5-[5-(1-metil-ΙΗ-pirazol-5-il)-1,3, 4-oxadiazol 2- il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4— b]piridin-4-amina, 5-[5-(l-Acetil-4-piperidinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1 etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-{3-[(4-metil-l-piperazinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-[3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin 4-amina, ou l-Etil-5-{3-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina; 71 ΡΕ1581532 ou um sal deste, por exemplo, um sal deste farma-ceuticamente aceitável. Para estes compostos/sais, as estruturas de cada um, como um composto são divulgadas nos Exemplos de 49 a 59, 61, 62, 63 e 65 a 84 a seguir.

Alternativamente, os compostos da Fórmula (I) ou os sais destes podem ser preferivelmente: 2 —{5 —[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-fenilacetamida, 2 —{5 —[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N- (1-feniletil)acetamida, 1- Etil-5-{3-[2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 2 —{5 —[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-(fenilmetil)acetamida, 2- {5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N,N-dimetilacetamida, N-Etil-2-{5-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}acetamida, l-Etil-5-{3-[1-(4-morfolinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-i1)-lH-pirazolo[3,4— b]piridin-4-amina, 72 ΡΕ1581532 5-[3-(Ciclo-hexilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-{3-[2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-{3-[2-(4-metil-l-piperazinil)-2-oxoetil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-Etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(lH-l,2,3-triazol-l-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-{5-[(2,4-Dimetil-l,3-tiazol-5-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-[5-(2-furanilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-[5-(3-isoxazolilmetil)-1,3,4-oxadizol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-etil-5-(5-{ [4-(metiloxi)fenilo]metil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-Etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-[5 —(1H— tetrazol-l-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-[5-(5-isotiazolilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 73 ΡΕ1581532 1- Etil-5-{5-[(3-metil-5-isoxazolil)metil]-l,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-(5-{[4-(Dimetilamino)fenilo]metil}-1,3,4-oxadiazol- 2- il)-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (1:1), 1- Etil-5-{5-[(2-meti1-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 2- [1-({5-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3, 4-oxadiazol-2-il}metil)ciclopentil]-N-metilacetamida, N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-l,3,4-oxadiazol-2- il}metil)ciclopropanocarboxamida, l-Etil-5-{5-[(5-metil-3-isoxazolil)metil]-l,3,4- oxadiazol-2-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-{5-[(5-metil-3-isoxazolil)metil]-l,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-{5-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5—{5—[(3,5-Dimetil-4-isoxazolil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, N-(l-{5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}etil)acetamida, 74 ΡΕ1581532 5-{5-[(l-acetil-4-piperidinil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-etil-lN-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-{5-[(4-metilfenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1- Etil-5-[5-(4-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin- 4- amina, 5- [5-(3,4-Dimetilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4- b]piridin-4-amina, 5-[5-(2,4-Dimetilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-amina, 5-{5-[(4-Bromofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 2- [l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(fenilmetil)-1,3-oxazole-4-carboxamida, 2- [l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-{[4-(metiloxi)fe-nil]metil)-1,3-oxazole-4-carboxamida, 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-[(2-metilfenil)metil]- 1.3- oxazole-4-carboxamida, 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-[(4-metilfenil)metil]- 1.3- oxazole-4-carboxamida, 75 ΡΕ1581532 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-[(3-metilfenil)metil] 1.3- oxazole-4-carboxamida, N-[(4-Clorofenil)metil]-2-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lHpirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazole-4-carboxamida, N-[(2,3-Dimetilfenil)metil]-2-[l-etil-4-(tetra-hidro 2H-piran-4-ilamino)-lHpirazolo[3,4-b]piridin-5-il]- 1.3- oxazole-4-carboxamida, N-[(3,5-Dimetilfenil)metil]-2-[l-etil-4-(tetra-hidro 2H-piran-4-ilamino)-lHpirazolo[3,4-b]piridin-5-il]- 1.3- oxazole-4-carboxamida, N-[(3,4-Dimetilfenil)metil]-2-[l-etil-4-(tetra-hidro 2H-piran-4-ilamino)-lHpirazolo[3,4-b]piridin-5-il]- 1.3- oxazole-4-carboxamida, 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lHpirazolo [3,4-b]piridin-5-il]-N-(l-feniletil)-l,3-oxazole-4-carboxamida, 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lHpirazolo [3,4-b]piridin-5-il]-N-{(lR)-l-[4-(metilo-xi)fenil]etil)-1,3-oxazole-4-carboxamida, 2- [l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lHpirazolo [3,4-b]piridin-5-il]-N-[(IR)-1-fenilpropil]- 1.3- oxazole-4-carboxamida, 2- [l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lHpirazolo [3,4-b]piridin-5-il]-N-(4-metilfenil)-1,3-oxazole-4-carboxamida, 2- [l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lHpirazolo [3,4-b]piridin-5-il]-N-({4 —[(metilsulfo-nil)amino]fenil[metil)-1,3-oxazole-4-carboxamida, 76 ΡΕ1581532 2- [l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-{[4-(metilsulfonil)-fenil]metil]-1,3-oxazole-4-carboxamida, N-(1-Acetil-4-piperidinil)-2-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazole-4-carboxamida, 2- [l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran- 4- il)-1,3-oxazole-4-carboxamida, 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(tetra-hidro-2-furanilmetil)-1,3-oxazole-4-carboxamida, 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-[2-(4-metil-l-piperazinil)etil]-1,3-oxazole-4-carboxamida, N-[1-(Aminometil)ciclo-hexila]-2-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5 il]-N-metil-1,3-oxazole-4-carboxamida, N-(2,6-Dimetilfenil)-2-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-5-il]-1,3 oxazole-4-carboxamida, N-{[4-(Aminocarbonil)fenil]metil}-2-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5 il]-1,3-oxazole-4-carboxamida, 2 —{5 —[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida, 5- {3-[2-(2,6-Dimetil-4-morfolinil)-2-oxoetil]-1, 2,4-oxadiazol-5-il}-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 77 ΡΕ1581532 1—Etil — 5—{3—[2—(4-metil-l-piperidinil)-2-oxoetil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4—to]piridin-4-amina, 2 —{5 —[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N [1-meti1-2-(metiloxi)etil]acetamida, 5-{3-[2-(3,5-Dimetil-l-piperidinil)-2-oxoetil]-1,2,4 oxadiazol-5-il}-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-{3-[2-(3-metil-l-piperidinil)-2-oxoetil]- 1.2.4- oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 2 —{5 —[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N 3-piridinilacetamida, 6 —{5 —[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2 piperidinona, l-Etil-5-{5-[(3-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)metil]- 1.3.4- oxadiazol-2-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)acetamida, N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-l,2,4-oxadiazol-3-il}metil)benzamida, N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-iljmetil)-2-fenilacetamida, 78 ΡΕ1581532 Ν-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-ilImetil)-2-metilpropanamida, N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-3-metilbutanamida, N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-ilImetil)ciclo-hexanocarboxamida, N-(({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-ilImetil)-2-furancarboxamida, N-({5-(l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-l,2,4-oxadiazol-3-ilImetil)metanossulfonamida, N-({5 - [l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)benzenossulfonamida, N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-11Imetil)-1-fenilmetanossulfonamida, N-({5 - [l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-ilImetil)-2-propanossulfonamida, N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-ilImetil)-1-propanossulfonamida, N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-11Imetil)ciclopropanossulfonamida, 79 ΡΕ1581532 Ν-({5 - [l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-11Jmetil)-2-tiofenossulfonamida, 1-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-iljmetil)-2-pirrolidinona, 1_({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2, 4-oxadiazol-3-iljmetil)-2-piperidinona, 5-{3-[(1-Acetil-4-piperidinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4 —b]piridin-4-amina, l-Etil-5-(3-{[1-(3-metilbutanoil)-4-piperidinil]me-til}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-(3-{[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-Etil-5-{3-[1-(fenilsulfonil)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-[3-(fenilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin 4-amina, l-Etil-5 - [3-(1-feniletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin 4-amina, l-Etil-5-(3-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-l,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 80 ΡΕ1581532 5-(3-{[4-(Dimetilamino)fenil]metil}-1,2,4-oxadiazol-5 il)-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-(3-{[3-(Dimetilamino)fenil]metil}-l,2,4-oxadiazol-5 il)-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-(3-{[4-(Dimetilamino)fenil]metil}-l,2,4-oxadiazol-5 il)-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-Etil-5—{3-[(feniloxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin 4- amina, 1-etil-N(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-[3-(5,6, 7, 8-tetra-hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetil)-1,2, 4-oxadiazol-5-il]-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-{3-[(4-fenil-l-piperazinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-(5-etil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(tetra-hidro 2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5- (5-{ [4-(Dimetilamino)fenil]metil}-1,2, 4-oxadiazol-3 il)-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-(5-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-l,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, ou 5-(3,8-Dioxa-l-azaspiro[4,5]dec-l-en-2-il)-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin 4-amina; 81 ΡΕ1581532 ou um sal deste, por exemplo um sal deste farmaceuticamente aceitável. As estruturas de cada um dos compostos listados acima são divulgados nos Exemplos de 85 a 191 a seguir.

Preferivelmente, o composto da Fórmula (I) ou o sal deste é: l-Etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (o composto do Exemplo 14), 5-(5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-(-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (o composto do Exemplo 17), 1-Eti1-5-5-[(metilsulfonil)metil]-1,3, 4-oxadiazol-2-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4— b]piridin-4-amina (o composto do Exemplo 23), l-Etil-5-[5-(3-metiloxetan-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-amina (o composto do Exemplo 34), l-Etil-5-5-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-1,3, 4-oxadiazol-2-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (o composto do Exemplo 35) , 1-Etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,4-oxa-diazol-2-il]-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (o composto do Exemplo 38), também chamado: l-Etil-5-[5-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4-oxadia-zol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazo-lo[3,4-b]piridin-4-amina (o composto do Exemplo 39), 82 ΡΕ1581532 l-Etil-5-[5- (tetra-hidrofuran-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (o composto do Exemplo 44), 1-Etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3,4oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (o composto do Exemplo 77), ou l-Etil-5-{3-[2-oxo-2-(l-pirrolidinil)etil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (o composto do Exemplo 84) ; ou um sal destes.

Um segundo aspecto da presente invenção fornece um composto da fórmula (IA) ou um sal deste (em particular, um sal deste farmaceuticamente aceitável):

R1 é alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2 ou -(CH2)20H; R2 é um átomo de hidrogénio (H) , metilo ou fluoroalquilo C1; R3 é cicloalquilo C3_8 opcionalmente substituído ou um 83 ΡΕ1581532 grupo heterocíclico opcionalmente substituído da sub-fórmula (aa), (bb) ou (cc):

em que n1 e n2 independentemente sao 1 ou 2; e Y é 0, S, SO2 ou NR4; onde R4 é um átomo de hidrogénio (H) , alquilo Ci_2, fluoroalquilo C1-2, CH2C(0)NH2, C(0)NH2, C(0)-alquilo Ci_2 ou C (0)-fluoroalquilo Ch; em que em R3 o cicloalquilo C3_8 é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes que é oxo (=0), OH, alcoxi Ci_ 2, fluoroalcoxi Ci_2 ou alquilo Ci-2; e em que qualquer substituinte OH, alcoxi ou fluoroalcoxi não é substituído no carbono R3 do anel unido (ligado) ao grupo -NH- da fórmula (IA); e em que em R3 o grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa) , (bb) ou (cc) está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes que são oxo (=0) ; e em que Het é das sub-fórmulas (i), (ii), (iii), (iv) ou (v) :

T

ft t% A V\/V'Y T r ou 00 ou ou 'Z4(lv) ou ws—xs!·: t (V) em que: 84 ΡΕ1581532 W1, W2, W4 e W5 são N; e W3 é NRW; X1, X3 e X4 são N ou CRX; X2 é 0, S ou NRX; e X5 é CRX1RX2 ; Y1, Y2 e Y3 são CRY ou N; Y4 é 0, S ou NRY; e Y5 é CRY1RY2 ; Z1 e Z5 são 0, S ou NRZ; e Z2, Z3 e Z4 são N ou CRZ; em que:

Rw é um átomo de hidrogénio (H) ; v γ p y y p ^ R , R , R e R mdependentemente sao: um átomo de hidrogénio (H); alquilo Ci-s; cicloalquilo C2_6 opcionalmente substituído por um grupo alquilo Ci_2; - (CH2) n2a-cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído, na porção -(CH2)n2a- ou na porção cicloalquilo C3-6, por um grupo alquilo Ci_2, em que n2a é 1, 2 ou 3; - (CH2) n3-S02-R5 em que n3 é 1 ou 2 e R5 é alquilo Ci_3 ou -NH-alquilo Ci_2 ou fenilo; - (CH2) n4-NR6R7 em que n4 é 0, 1, 2 ou 3 e R6 e R7 independentemente são H, alquilo C1-6 por exemplo alquilo Ci_4, cicloalquilo C3-6, -CH2-cicloalquilo C3-6, 85 ΡΕ1581532 -C (0)-alquilo Ci-2, -S02-alquilo Ci_2, fenilo ou benzilo (em que o fenilo ou benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um de flúor, cloro, alquilo Ci-2, fluoroalquilo Ci, alcoxi Ci-2 ou fluoroalcoxi Ci); ou R6 e R7 juntos são -(CH2)n5-X5-(CH2)n6- em que n5 e n6 independentemente são 2 ou 3 e X5 é uma ligação, -CH2-, 0 ou NR8 em que R8 é H ou alquilo Ci-2; - (CH2) n7-0-R9; em que n7 é 0, 1, 2 ou 3 e R9 é H ou alquilo Ci_6; em que n7 é 0 apenas quando o -(CH2)n7-0-R9 é ligado a um átomo de carbono no anel Het; e em que n7 não é 0 quando Het é da sub-fórmula (v) (isto é, n não é 0 para R e para R ); -C (O)-NR10Ri:l em que R10 e R11 independentemente são H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, -CH2-cicloalquilo C3-6»· fenilo ou benzilo (em que o fenilo ou benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um de flúor, cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo Ci, alcoxi Ci_2 ou fluoroalcoxi Ci) ; ou R10 e R11 juntos são - (CH2) n8-X6- (CH2) n9- em que n8 e n9 independentemente são 2 ou 3 e X6 é uma ligação, -CH2-, O ou NR12 em que R12 é H ou alquilo Ci_2; -C (O) -OR13 em que R13 é H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_ 6, -CH2-cicloalquilo C3-e, fenilo ou benzilo (em que o fenilo ou benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um de flúor, cloro, alquilo Ci—2 / f luoroalquilo Ci, alcoxi Ci_2 ou fluoroalcoxi Ci) ; -C (O) -R13a em que R13a é um átomo de hidrogénio (H) , 86 ΡΕ1581532 alquilo Ci_6, f luoroalquilo Ci_2, cicloalquilo C3-6 r CH2-cicloalquilo C3_6, benzilo ou fenilo; em que o fenilo ou benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um de flúor, cloro, alquilo Ci_2, f luoroalquilo Ci, alcoxi C1-2 ou fluoroalcoxi Ci; um anel heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um átomo 0 no anel ou um grupo NR14 no anel em que R14 é H ou alquilo C1-4, o dito anel heterocíclico sendo opcionalmente substituído (em uma posição ou posições outras que não qualquer posição NR14) por um oxo (=0) e/ou um alquilo C1-4 substituinte; ou - (CH2) n10-Ar em que n10 é 0, 1 ou 2 e (i) Ar é fenilo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes que são flúor, cloro, alquilo C1-2, f luoroalquilo C1-2, alcoxi C1-2, fluoroalcoxi Ci_2 ou ciano; ou (ii) Ar é um anel aromático heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados de 0, N ou S; e em que quando o anel aromático heterocíclico Ar contém 2 ou 3 heteroátomos, um é seleccionado de 0, N e S e o(s) heteroátomo (s) remanescente (s) são N; e em que o anel heterocíclico aromático Ar é opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo Ci-4; 87 ΡΕ1581532 RX1 e RY1 independentemente sao um átomo de hidrogénio (H) , alquilo Ci—2 ou fluoroalquilo Ci; e

Rz é um átomo de hidrogénio (H); contanto que: quando R3 é o grupo heterociclico da sub-fórmula (bb), n1 é 1 e Y é NR4, então R4 não é alquilo Ci-2 ou fluoroalquilo Ci_2; quando R3 é um grupo heterociclico de sub-fórmula (aa) e Y é NR4, então R4 não é C(0)NH2, C(0)-alquilo Ci-2 ou C (0)-fluoroalquilo Ci; contanto que: quando R3 é o grupo heterociclico da sub-fórmula (cc) , então NHR3 é de sub-fórmula (L), (m) ou (ml), em que o ponto de conexão ao -NH- do grupo NHR3 à posição 4 da pirazolopiridina de fórmula (IA) está sublinhado:

e contanto que: quando R3 é cicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído, então qualquer substituinte OH, alcoxi ou fluoroalcoxi está na posição 3, 4 ou 5 do anel 88 ΡΕ1581532 cicloalquilo R3 (em que, nesta conexão, se presume que a posição 1 do anel cicloalquilo R3 seja o ponto de conexão ao -NH- na fórmula (IA)).

Os Exemplos de 1 a 6, 9, 10, 13, 14, 17, 18, 19, 23, 24 e 28 a 48 são exemplos de compostos ou sais do segundo aspecto da invenção (Fórmula (IA)).

As caracteristicas preferidas ou opcionais para o composto da fórmula (IA) ou sal deste são as mesmas como ou similares às caracteristicas preferidas ou opcionais para o composto ou sal da Fórmula (I), com todas as mudanças necessárias (por exemplo para a fórmula, para os grupos R e/ou para os substituintes) tendo sido feitas. No geral, sempre que a Fórmula (I) seja aqui mencionada, então em formas de realização alternativas o estabelecido que menciona a Fórmula (I) aplica-se à fórmula (IA), com todas as mudanças necessárias tendo sido feita.

Sais, solvatos, isómeros, formas tautoméricas, pesos moleculares, etc.

Por causa do seu uso potencial em medicina, os sais dos compostos da Fórmula (I) são preferivelmente farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de adição de ácido ou base.

Um sal de adiçao de ácido farmaceuticamente 89 ΡΕ1581532 aceitável pode ser formado pela reacção de um composto da Fórmula (I) com um ácido inorgânico ou orgânico adequado (tal como ácido bromidrico, clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propió-nico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzóico, sa-licílico, glutâmico, aspártico, p-toluenossulfónico, benze-nossulfónico, metanossulfónico, etanossulfónico, naftale-nossulfónico tal como 2-naftalenossulfónico ou ácido hexa-nóico), opcionalmente em um solvente adequado tal como um solvente orgânico, para dar o sal que é usualmente isolado por exemplo pela cristalização e filtração. Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula (I) pode ser por exemplo um sal de bromidrato, cloridrato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, formato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartarato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, metanossulfonato, etanossulfonato, naftalenossulfonato (por exemplo 2-nafta-lenossulfonato) ou hexanoato.

Numa forma de realização, o sal de adição de ácido f armaceut icamente aceitável pode ser um sal bromidrato, cloridrato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, acetato, fumarato, citrato, tartarato, benzoato, p-toluenossulfonato, metanossulfonato ou naftalenos-sulfonato.

Um sal de adiçao de base f armaceut icamente aceitável pode ser formado pela reacção de um composto da 90 ΡΕ1581532 Fórmula (I) com uma base inorgânica ou orgânica adequada (por exemplo trietilamina, etanolamina, trietanolamina, colina, arginina, lisina ou histidina), opcionalmente em um solvente adequado tal como um solvente orgânico, para dar o sal de adição de base que é usualmente isolado por exemplo pela cristalização e filtração.

Outros sais farmaceuticamente aceitável adequados incluem sais metálicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo sais de metal alcalino ou metal alcalino-terroso farmaceuticamente aceitáveis tais como sódio, potássio, cálcio ou magnésio; em particular sais metálicos farmaceuticamente aceitáveis de um ou mais porções de ácido carboxilico que podem estar presente no composto da Fórmula (I) ·

Outros sais não farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, oxalatos, podem ser usados, por exemplo no isolamento de compostos da invenção e estão incluídos dentro do âmbito desta invenção. A invenção inclui dentro do seu âmbito todas as formas estequiométricas e não estequiométricas possíveis dos sais dos compostos da Fórmula (I).

Também incluídos dentro do âmbito da invenção estão todos os solvatos, hidratos e complexos de compostos e sais da invenção. 91 ΡΕ1581532

Certos grupos, substituintes, compostos ou sais incluídos na presente invenção podem estar presentes como isómeros. A presente invenção inclui dentro do seu âmbito todos de tais isómeros, incluindo racematos, enantiómeros e misturas destes.

Certos dos grupos, por exemplo sistemas de anel heteroaromáticos, incluídos nos compostos da Fórmula (I) ou seus sais podem existir em uma ou mais formas tautoméricas. A presente invenção inclui dentro do seu âmbito todas de tais formas tautoméricas, incluindo misturas. Por exemplo, quando Het é da sub-fórmula (i), Y1 é CRY e X1 é CRX em que Rx é OH, então os compostos da Fórmula (I) ou seus sais incluem a forma ceto (Kl), a forma enol (El) e misturas destes, como mostrado abaixo, a menos que de outro modo indicado; e quando Het é da sub-fórmula (i) e Y1 é CRY em que RY é OH, então os compostos da Fórmula (I) ou seus sais incluem a forma ceto (K2), a forma de enol ou hidroxi-imina (E2) e misturas destes, como mostrado abaixo, a menos que de outro modo indicado:

Especialmente quando intencionado para uso medicinal oral, o composto da Fórmula (I) pode ter opcionalmente um peso molecular de 1000 ou menos, por 92 ΡΕ1581532 exemplo 800 ou menos, em particular 650 ou menos ou 600 ou menos. Peso molecular aqui refere-se àquele do "base livre" não solvatado, isto é excluindo qualquer peso molecular contribuído por quaisquer sais de adição, moléculas de solvente (por exemplo água), etc.

Vias de Processo Sintéticas

Os seguintes processos podem ser usados para fabricar os compostos da Fórmula (I) . Os métodos são algumas vezes ilustrados para as circunstâncias onde R2 é H ou Me. Entretanto, alguns ou todos destes processos são considerados ser utilizáveis com modificação apropriada, por exemplo de materiais e reagentes de partida, para fabricar os compostos da Fórmula (I) em que R2 é fluoroalquilo Ci.

Processo A

Os compostos da Fórmula (I) que são compostos da fórmula I(ia) (isto é, compostos da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (ia)) podem ser preparados pela reacção de ciclização de um composto da fórmula II, por exemplo na presença de um agente de desidratação tal como oxicloreto de fósforo (P0C13) ou reagente de Burgess [Hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamónio], e/ou preferivelmente em um solvente adequado (por exemplo solvente orgânico, preferivelmente anidro) tal como acetonitrilo (por exemplo para POCI3) ou THF e/ou DMF (por exemplo para o 93 ΡΕ1581532 reagente de Burgess). A reacção pode requerer aquecimento, por exemplo aquecimento de cerca de 70 a cerca de 150°C ou aquecimento de cerca de 70 a cerca de 120°C ou aquecimento de cerca de 70 a cerca de 90°C:

Fórmula I(ia)

Para a reacção de ciclização da Fórmula II para a Fórmula I(ia), as condições por exemplo podem ser como descrito em (a) Exemplos de 1 a 3 ou 43 (POCI3 e acetonitrilo) ou (b) nos Exemplos 32, 34 a 37, 35 (síntese alternativa) , 38 a 40, 44, 66 ou 97 a 125 (reagente de

Burgess, com THF e/ou DMF).

Os compostos da fórmula II podem ser eles próprios preparados pela reacção de um composto da fórmula III com um derivado de hidrazina adequadamente substituído da fórmula RYCONHNH2, sob condições de ligação padrão. Por exemplo um reagente de ligação tal como cloridrato de 1—(3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDO) pode ser usado por exemplo na presença de hidroxibenzotriazole (HOBT), por exemplo em um solvente adequado tal como DMF: 94 ΡΕ1581532

Onde o derivado de hidrazina requerido RYC0NHNH2 não está prontamente disponível, os compostos da fórmula II podem ser alternativamente preparados reagindo-se inicialmente um composto da fórmula III com um carbazato ROCONHNH2 tal como carbazato de t-butilo tBu0C0NHNH2 sob condições de ligação para formar um composto da fórmula IV. Por exemplo um reagente de ligação tal como EDC pode ser usado, por exemplo na presença de hidroxibenzotriazole, por exemplo em um solvente adequado tal como DMF: < / ,3a

Fórmula Π Formula V 95 ΡΕ1581532 A desprotecção de Boc subsequente do derivado de hidrazida ácida resultante (composto da fórmula IV) para produzir um derivado de hidrazida da fórmula V, pode ser obtido usando um ácido diluído tal como ácido clorídrico 2 M em um solvente orgânico tal como dioxano. 0 composto da fórmula V pode ser convertido ao composto da fórmula II (o derivado de hidrazida desejado). Este pode ser obtido pela reacção do composto da fórmula V com um ácido da fórmula RYC02H sob condições de ligação. Por exemplo um agente de ligação tal como EDC pode ser usado por exemplo na presença de hidroxibenzotriazole (HOBT) , por exemplo em um solvente adequado tal como DMF. Alternativamente, um derivado ácido activado da fórmula RYCO-X10 onde X é um grupo de partida tal como cloro (cloreto ácido) ou -O-CO-R30 ou -O-SO2-R30 (onde R30 por exemplo pode ser RY ou alquilo ou arilo tal como metilo, t-butilo ou ρ-metilfenilo) pode ser usado para efectuar a formação de uma hidrazida da fórmula II, através da reacção com um derivado de hidrazida da fórmula V.

Os compostos da fórmula III podem ser preparados pela hidrólise de um éster da fórmula VI (por exemplo RA pode ser alquilo Ci_6 tal como Et), por exemplo de acordo com o método descrito por Yu et al. em J. Med Chem., 2001, 44, 1025 a 1027. Este procedimento de hidrólise usualmente envolve a reacção com uma base tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio em um solvente tal como etanol ou 96 ΡΕ1581532 dioxano (por exemplo, NaOH em EtOH), um ou ambos os solventes preferivelmente contendo um pouco de agua: R3\ /

OH

Fórmula III

Os compostos da fórmula VI podem ser preparados, por exemplo de acordo com o método descrito por Yu et al., em J. Med Chem., 2001, 44, 1025 a 1027, pela reacção de um composto da fórmula VII com uma amina da fórmula R3R3aNH. A reacção é melhor realizada na presença de uma base tal como trietilamina ou diisopropiletilamina em um solvente tal como etanol ou dioxano (por exemplo, NEt3 em EtOH) e pode requerer aquecimento: ff

Cl ff R jf ^OrA Rmmn V"N N vRa i Fórmula VII \ /

Muitas aminas da Fórmula R3R3aNH, por exemplo, aquelas aminas em que R3R3aN são das sub-fórmulas (a) até (t2) são comercialmente disponíveis ou sínteses para estas 97 ΡΕ1581532 foram publicadas e/ou aqui descritas ou elas podem ser preparadas a partir de compostos comercialmente disponíveis ou sintetizáveis, por exemplo, a partir de outras aminas da Fórmula R3R3aNH ou seus derivados. Para as aminas R3R3aNH cujas preparações e/ou fontes comerciais específicas são aqui descritas, ver, por exemplo, Intermediários 21, 21A, 25, 50, 54 a 57 e 140 a 163.

Os compostos da fórmula VII também são descritos na referência acima e podem ser preparados primeiro pela reacção de um composto da fórmula VIII com, por exemplo, (etoximetileno)malonato de dietilo (R2 = H, para produzir Ra = Et) ou 2-(1-etoxietilideno)malonato de dietilo (R2 = Me, para produzir RA = Et), por exemplo com aquecimento, seguido pela reacção com oxicloreto de fósforo, mais uma vez preferivelmente com aquecimento. Ver, por exemplo, a síntese do Intermediário 1 e G. Yu et al., J. Med Chem., 2001, 44, 1025 a 1027 a seguir, onde R2 = H e R1 = etilo; e ver a síntese do Intermediário 58 a seguir onde R2 = Me e R1 = etilo:

R 1}íA, r 'oa

Fórmula VIII 2}PQÇ\

Onde, por exemplo, o aminopirazole desejado da fórmula VIII não está comercialmente disponível, a preparação do pirazole da Fórmula VIII pode ser obtida, por 98 ΡΕ1581532 exemplo usando os métodos descritos por Dorgan et al. , em J. Chem . Soc., Perkin Trans. 1980, 1(4: ) , 938 a 942, que envolve a reacçao de cianoetil-hidrazina com um aldeído adequado RlaCHO em um solvente tal como etanol, com aquecimento, seguido pela redução, por exemplo, redução com sódio em um solvente tal como t-butanol. Rla deve ser escolhido de modo a conter um átomo de carbono a menos do que R1, por exemplo, Rla = metilo produzirá R1 = etilo.

CN

1) R^CHO ItOH

2} Na / tBuOH

Alternativamente, por exemplo, onde o amino pira-zole desejado da Fórmula VIII não é comercialmente disponível, a preparação do composto da Fórmula VI pode ser obtida a partir do composto da fórmula VII (por exemplo, Intermediário 1 em que R1 = etilo), usando uma versão generalizada do esquema de reacção mostrado no Exemplo 43, especialmente naquela parte que diz respeito à conversão do Intermediário 1 ao Intermediário 38. Neste método: o 4-cloro pirazolopiridina da Fórmula VII (por exemplo, Intermediário 1) é opcionalmente convertido ao 4-alcoxi (por exemplo, alcoxi Ci-4 tal como etoxi) pirazolopiridina (por exemplo, Intermediário 35) ; o grupo R1 é removido (para por exemplo, o Intermediário 36 em que R1 é H ao invés de alquilo), o grupo 4-amino R3R3aN é inserido deslocando-se o grupo 4-cloro ou 4-alcoxi pela reacção com 99 ΡΕ1581532 R3R3aNH (por exemplo, para o Intermediário 37); e a pirazoliopiridina é alquilada em N-l reagindo-a com R1-X40 onde X40 é um grupo deslocável pelo azoto N-l da pirazo-lopiridina de modo a reinserir o grupo R1 desejado (por exemplo, síntese do Intermediário 38). X40 por exemplo pode ser um halogéneo, por exemplo Cl, Br ou I; ou X40 pode ser -0-S02-R40 onde R40 é alquilo C1-4, f luoroalquilo Ci_2 ou fenilo opcionalmente substituído por alquilo C1-2 ·

Processo B

Os compostos da Fórmula (I) que são compostos da fórmula I(ia) (isto é, compostos da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (ia)) podem ser alternativamente preparados pela reacção de um composto da fórmula IX com uma amina da fórmula R3R3aNH, preferivelmente em um solvente (por exemplo solvente orgânico) tal como etanol ou acetonitrilo e/ou preferivelmente na presença de uma base tal como DIPEA. 0 aquecimento pode ser requerido para efectuar a conversão:

RSR^NH

Fórmula I(ia)

Para a reacção de um composto da Fórmula IX com uma amina da fórmula R3R3aNH para preparar o composto da 100 ΡΕ1581532 Fórmula l(ia), as condições de reacção, por exemplo, solventes, relações molares, temperaturas e/ou tempos de reacção, podem ser opcionalmente como descritas nos Exemplos 9, 10 e 11 e/ou 12 a 27. A reacção da fórmula IX com R3R3aNH para dar a Fórmula I(ia) pode ser generalizada para qualquer composto da Fórmula (I), que contenha qualquer grupo Het como aqui definido, partindo-se de um composto da fórmula IXa:

Os compostos da fórmula IX podem ser eles mesmos preparados pela ciclização de um composto da fórmula X, preferivelmente na presença de um agente de desidratação tal como oxicloreto de fósforo ou reagente de Burgess [Hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamónio], em um solvente adequado (por exemplo solvente orgânico, preferivelmente anidro) tal como acetonitrilo (por exemplo para POCI3) ou THF e/ou DMF (por exemplo para o reagente de Burgess). A reacção pode requerer aquecimento, por exemplo aquecimento de cerca de 70 a cerca de 150°C ou aquecimento de cerca de 70 a cerca de 120°C ou aquecimento de cerca de 70 a cerca de 90°C: 101 ΡΕ1581532

Fórmula IX

Os compostos da fórmula X podem ser preparados pela activação inicial de um ácido da fórmula XI, por exemplo com um reagente de ligação de amida tal como EDC/HOBT ou com cloreto de tionilo, seguido pela reacção do intermediário activado assim formado com uma hidrazida ácida da fórmula RYCONHNH2:

Formula XI

Fórmula X

Os exemplos de reacções do composto da fórmula XI para a Fórmula X e do composto da fórmula X para a Fórmula IX são apresentados nos Intermediários de 12 a 15.

Os ácidos da fórmula XI podem ser eles mesmos preparados pela hidrólise de um éster da fórmula VII (por exemplo como descrito no Processo A) usando uma base tal como hidróxido de potássio em um solvente tal como dioxano aquoso (dioxano/água): 102 ΡΕ1581532

Fórmula VII Fórmula XI

Processo C

Os compostos da fórmula XII (isto é, os compostos da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (ib)) podem ser preparados pela reacção de um composto da fórmula II com um reagente capaz de inserir enxofre, tal como o reagente de Lawesson, usualmente em um solvente adequado tal como acetonitrilo. A reacção pode requerer aquecimento:

Fórmula XII

As condições de reacção, por exemplo solventes, relações molares, temperaturas e/ou tempos de reacção, podem ser opcionalmente como descritas nos Exemplos 4, 5 ou 6 .

Processo D

Os compostos da fórmula XIII [que são compostos 103 ΡΕ1581532 da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (ic) ] podem ser preparados pela reacção de um composto da fórmula VI (RA pode ser alquilo Ci-6 tal como Et) com uma amidoxima da fórmula RXC (=N0H)NH2, preferivelmente na presença de uma base tal como etóxido de sódio e/ou preferivelmente em um solvente adequado (por exemplo solvente anidro e/ou orgânico) tal como etanol e preferivelmente na presença de peneiras moleculares (por exemplo 4 Angstrom e/ou peneiras moleculares em pó) ou sob outras condições eficazes para remover água. A mistura de reacção pode ser opcionalmente aquecida, por exemplo ao refluxo:

Fórmula VI

Fórmula XIII

As condições de reacção, por exemplo solventes, relações molares, temperaturas e/ou tempos de reacção, podem ser opcionalmente como descritas no Exemplo de Referência 7 e nos Exemplos 28 a 29, 30, 31, 48, 82 a 84, 92, 93 e/ou 178 a 187.

Processo E

Os compostos da fórmula XIV (que são compostos da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (if)) podem ser preparados pela reacção de um composto da fórmula XV com um 104 ΡΕ1581532 acetimidato adequado Rx-C (=NH) ORE, onde RE é alquilo Ci_6 por exemplo metilo, (tal como acetimidato de metilo (Rx = Me) ) , preferivelmente na presença de uma base (tal como tri-etilamina ou etóxido de sódio) e/ou em um solvente adequado (por exemplo solvente anidro e/ou orgânico) tal como eta-nol:

,x Fórmula XV Fórmula XIV

Os compostos da fórmula XV podem ser eles próprios preparados pela reacçao de um composto da fórmula III com um derivado de hidrazina adequadamente substituído da fórmula RZNHNH2, sob condiçoes de ligaçao. Por exemplo um agente de ligação tal como EDC pode ser usado, por exemplo na presença de hidroxibenzotriazole (HOBT), em um solvente adequado tal como DMF:

R Fórmula III Fórmula XV

Processo F

Para fabricar um composto da Fórmula (I) em que 105 ΡΕ1581532

Het é da sub-fórmula (id) (1,3-oxazol-2-ilo opcionalmente substituído), os métodos conhecidos pela pessoa habilitada podem ser usados.

Por exemplo, o composto do ácido 5-carboxílico da fórmula III pode ser convertido directamente ou indirec-tamente a um composto da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (id) (isto é, a um 5-(1,3-oxazol-2-il opcionalmente substituído)-pirazolopiridina). Alternativa ou adicionalmente, um composto da Fórmula (I), em que Het é da sub-fórmula (va) em que RX1 e RY1 são H e RX1 é Rx e RY1 é RY [isto é, a 5-(4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il opcionalmente substituído)-pirazolopiridina correspondente], pode ser desidrogenado a um composto da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (id); por exemplo pelo método mostrado no Exemplo 41 (DBU, CCI4, CH3CN, Piridina) ou uma modificação deste método ou por um método análogo por exemplo usando um agente oxidante. A desidrogenação (oxidação) do composto 4,5-di-hidro-l ,3-oxazol-2-ilo da Fórmula (I) (em que Het é da sub-fórmula (va) em que RX1 e RY1 são H e RX1 é Rx e RT1 é RY) ao composto 1,3-oxazol-2-ilo correspondente da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (id) pode ser realizada usando reagentes e condições conhecidas pelo técnico habilitado (ver por exemplo as seguintes revisões: T. G. Gant et al., Tetrahedron, 1994, 50(8), 2297 a 2360; M. Reuman et al., Tetrahedron, 1985, 41(5), 837 a 860; e referências citadas neste) . Para esta reacção de desidrogenação, preferivelmente 106 ΡΕ1581532 um agente oxidante é usado tal como peróxido de níquel, dióxido de manganês (Mn02) ou 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (DDQ).

Um composto da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (va) pode ser preparado pela ciclização de um composto da fórmula XXVIII, por exemplo na presença de reagente de Burgess e/ou preferivelmente em um solvente adequado (por exemplo solvente orgânico, preferivelmente anidro) tal como THF.

desidrogenação; 8P ~ RY n

O composto da fórmula XXVIII pode ser preparado a partir do composto da fórmula III pela reacção com o composto da fórmula XXIX sob condições de ligação (por exemplo EDC com ou sem HOBT), opcionalmente na presença de uma base tal como EtsN e preferivelmente em um solvente adequado tal como DMF. 107 ΡΕ1581532

Processo G

Os compostos da invenção da fórmula XVI (1,2,4-oxadiazoles), que são compostos da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (ic) e Rx é -CH2C (O) NR10Ri:l, podem ser preparados pela reacção de um composto da Fórmula XVII com uma amina da fórmula R10RnNH, sob condições de ligação. As condições de ligação padrão podem ser usadas as conhecidas pela pessoa habilitada. Por exemplo um agente de ligação tal como TBTU pode ser usado, preferivelmente na presença de hidroxibenzotriazole. Entretanto, é mais preferível que o agente de ligação seja o cloreto de oxalilo, que na reacção forma o cloreto ácido correspondente a partir do ácido carboxílico do composto da fórmula XVII; nesta forma de realização é preferível que o cloreto ácido não esteja isolado, isto é, o solvente em que ele é formado preferivelmente não é removido a um grau substancial. Preferivelmente, qualquer que seja o agente de ligação/condições de ligação, a reacção é realizada na presença de uma base tal como diisopropiletilamina e/ou em um solvente adequado (por exemplo solvente orgânico, preferivelmente anidro) tal como DMF e/ou diclorometano.

Fórmula XVII

Fórmula XVI 108 ΡΕ1581532

As condições de reacção para a reacção da Fórmula XVII para a Fórmula XVI, por exemplo solventes, relações molares, temperaturas e/ou tempos de reacção, podem ser opcionalmente como descritas nos Exemplos 85 a 90, 95 e 96 e/ou 148 a 155.

Os compostos da fórmula XVII podem ser eles próprios preparados pela reacção de um composto da fórmula XVIII (Rg é preferivelmente tBu) com um agente hidrolisação (por exemplo um ácido tal como ácido trifluoroacético) em um solvente tal como diclorometano:

Os compostos da fórmula XVIII podem ser preparados pela reacção de um composto da fórmula VI (RA = H) com uma amidoxima da fórmula RG0C (=0) CtRC (=N0H) NH2 e um agente de ligação, por exemplo TBTU, preferivelmente na presença de hidroxibenzotriazole, preferivelmente na presença de uma base tal como diisopropiletilamina e/ou em um solvente adequado tal como DMF, seguido pela reacção com 1,1'-carbonildiimidazole: 109 ΡΕ1581532

Processo Η

Os compostos da fórmula XIX, que são compostos da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (ic) e Rx é -CH2-NR6R7 em que R7 é C(0)R17, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula XX. Por exemplo, isto pode ser pela reacção do composto da fórmula XX com um ácido carboxilico R17COOH na presença de um agente de ligação, por exemplo TBTU, preferivelmente com hidroxibenzotriazole e preferivelmente na presença de uma base tal como diisopropil-etilamina em um solvente adequado tal como DMF. Alternativa ou adicionalmente, o composto da fórmula XX pode ser reagido com um derivado activado da porção de ácido carboxilico de R17COOH (por exemplo pela reacção com um cloreto ácido R17C(0)C1), preferivelmente na presença de uma base tal como diisopropiletilamina e/ou em um solvente adequado (por exemplo orgânico) tal como diclorometano e/ou clorofórmio.

Fórmula XX Fórmula XIX 110 ΡΕ1581532

As condições de reacção para a reacção da Fórmula XX para a Fórmula XIX, por exemplo solventes, relações molares, temperaturas e/ou tempos de reacção, podem ser opcionalmente como descritas em qualquer um dos Exemplos de 159 a 165.

Os compostos da fórmula XX, que são compostos da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (ic) e Rx é -CH2-NR6R7 em que R7 é H, podem ser preparados pela desprotecção de compostos da fórmula XXI em que RH é benzilo ou alquilo Ci_6 tal como tBu, por exemplo pela reacção com um ácido tal como ácido trifluoroacético (por exemplo onde RH é alquilo Ci-6 tal como tBu) ou pela hidrogenação (por exemplo onde RH é benzilo), preferivelmente em um solvente adequado tal como diclorometano:

Fórmula XX

Os compostos da fórmula XXI podem ser preparados pela reacção de um composto da fórmula VI (mas em que RA é OH) com um amidoxima da fórmula RHOC(=0)N(R6) CH2C(=N0H)NH2 e um agente de ligação, por exemplo TBTU, preferivelmente na 111 ΡΕ1581532 presença de hidroxibenzotnazole e preferivelmente na presença de uma base tal como diisopropiletilamina e/ou preferivelmente em um solvente adequado tal como DMF, seguido pela reacção com uma ciclo[5,4,0]-undec-7-eno: base tal como 1,8-diazabi-

Processo I

Os compostos da fórmula XXII, que são compostos da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (ic) e Rx é -CH-NR6R7 em que R7 é -S(0)2R1% podem ser preparados a partir de compostos da fórmula XX pela reacção com um cloreto de sulfonilo R18S(0)2C1, preferivelmente na presença de uma base tal como trietilamina e/ou piridina e/ou preferivelmente em um solvente adequado (por exemplo, orgânico) tal como diclorometano e/ou clorofórmio:

Fórmula XX Fórmula XXII 112 ΡΕ1581532

As condições de reacção, por exemplo solventes, relações molares, temperaturas e/ou tempos de reacção, podem ser opcionalmente como descritas em qualquer um dos Exemplos de 166 a 172.

Processo J

Os compostos da fórmula XXIII são compostos da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (ic) e Rx é -CH2-NR6R7, em que R6 e R7 juntos são - (CH2) n5-X5- (CH2) n6- em que n5 e n6 independentemente são 2 ou 3 e em que o anel formado por NR6R7 é substituído por um substituinte oxo (=0) em um átomo de carbono dentro de (CH2)n6 átomo de carbono este que é ligado ao azoto.

Os compostos da fórmula XXIII podem ser preparados pela reacção de um composto do tipo da Fórmula XX em que R6 = H com cloretos ácidos do tipo XJ-(CH2) n5~X5_ (CH2) (n6-l)-C0Cl, onde XJ é um grupo de partida, preferivelmente na presença de uma base tal como trietilamina e/ou preferivelmente em um solvente adequado, por exemplo diclorometano ou tetra-hidrofurano, preferivelmente seguido pelo tratamento com uma base tal como hidreto de sódio em um solvente adequado tal como DMF. 0 grupo de partida XJ por exemplo pode ser um átomo de halogéneo tal como Cl, Br ou I; ou XJ por exemplo pode ser -0-S02-RJ onde RJ é alquilo Ci_ 113 ΡΕ1581532 4, fluoroalquilo Ci_2 ou fenilo opcionalmente substituído por alquilo Ci—2 por exemplo 4-metilfenilo.

Para exemplos de condições de reacção para a reacção da Fórmula XX para a Fórmula XXIII, ver por exemplo os Intermediários 119 e/ou 120 e/ou Exemplos 173 e/ou 174 subsequentes.

Processo K

Os compostos do tipo da Fórmula XXIV, que são compostos da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (iia), podem ser preparados a partir de compostos do tipo da Fórmula XXV pela reacção com RYC(0)XK onde XK é um grupo de partida, preferivelmente em um solvente tal como ácido acético, piridina, diglima e/ou diclorometano. XK por exemplo pode ser cloro; ou RYC(0)XK pode ser um anidrido tal como [RY(C=0)]20; ou RYC(0)XK pode ser um derivado de ácido carboxílico activado preparado a partir da reacção de RYC(0)0H com um reagente de ligação tal como EDC ou TBTU com ou sem a presença de HOBT. 114 ΡΕ1581532

Fórmula XXIV

Para a reacção da Fórmula XXV para a Fórmula XXIV, as condições de reacção por exemplo podem ser como descritas nos Exemplos 188, 189 e/ou 190.

Os compostos do tipo da Fórmula XXV podem ser preparados a partir de compostos do tipo da Fórmula XXVI pela reacção com hidroxilamina ou um sal de hidroxilamina, preferivelmente na presença de uma base tal como carbonato de potássio, alcóxido de sódio ou uma amina terciária e/ou preferivelmente em um solvente adequado tal como etanol ou metanol:

Os compostos do tipo da Fórmula XXVI podem ser eles próprios preparados a partir de compostos da fórmula XXVII pela reacção com um agente de desidratação tal como Reagente de Burgess, preferivelmente em um solvente, por exemplo tetra-hidrofurano: 115 ΡΕ1581532

Os compostos do tipo da Fórmula XXVII podem ser preparados a partir de compostos de ácido carboxilico da fórmula III, por exemplo pela reacção com cloreto de tio-nilo seguido por amoníaco em um solvente adequado tal como dioxano:

Processo L - Conversão de um composto da Fórmula (I) ou um sal deste em vim composto diferente da Fórmula (I) ou vim sal deste

Um composto da Fórmula (I) ou sal deste pode ser convertido em um outro composto da Fórmula (I) ou sal deste. Esta conversão preferivelmente compreende ou é um ou mais dos seguintes processos LI a LIO: 116 ΡΕ1581532

Ll. Um processo de oxidação. Por exemplo, o processo de oxidação pode compreender ou ser a oxidação de um álcool a uma cetona (por exemplo usando reagente de Jones) ou oxidação de um álcool ou uma cetona a um ácido carboxilico. L2. Um processo de redução, por exemplo a redução de uma cetona ou um ácido carboxilico a um álcool. L3. Acilação, por exemplo acilação de uma amina ou de um grupo hidroxi. L4. Alquilação, por exemplo alquilação de uma amina ou de um grupo hidroxi. L5. Hidrólise, por exemplo a hidrólise de um éster ao ácido carboxilico ou sal deste correspondentes, por exemplo na presença de base (por exemplo hidróxido de metal alcalino, preferivelmente também na presença de água) ou na presença de ácido (por exemplo HC1 aquoso ou HC1 em um solvente orgânico anidro tal como dioxano). A hidrólise por exemplo pode ser a hidrólise de um composto de éster, em que Rx, Rx2, RY ou RY2 é -(CH2)n12-C(0)-0R13 em que R13 não é um átomo de hidrogénio (H) , ao ácido carboxilico correspondente em que R13 é um átomo de hidrogénio (H). Ver por exemplo o Exemplo 57 e o Intermediário 83. A hidrólise por exemplo pode ser a hidrólise de um 117 ΡΕ1581532 λ 23 composto éster, em que R é substituído por -C(0)0R em que R23 é alquilo Ci-2 (por exemplo em que NHR3 ou NR3R3a são da sub-fórmula (p8) que é

ao ácido carboxílico correspondente ou sal deste em que R23 é H (por exemplo em que NHR3 ou NR3R3a são da sub-fórmula (p7)). L6. Desprotecção, por exemplo a desprotecção (por exemplo, desacilação ou remoção de t-butiloxicarbonilo (BOC) ou a remoção de benziloxicarbonilo) de um qrupo amina. L7. Formação de um éster ou amida, por exemplo a partir do ácido carboxílico correspondente e/ou um derivado activado do ácido carboxílico (por exemplo cloreto ácido ou anidrido ácido ou ácido carboxílico activado por um agente de ligação). A formação de amida pode ser a formação de um composto de amida, em que um ou mais de R , R , R e R é - (CH2) ni:L-C (0)-NR10Ri:l, -CH (alquilo CX-2) -C (0) -NR10R1:L, -CMe2-C (0)-NR10R1:l ou cicloalquilo substituído por -C (0)-NR10Ri:l, a partir do ácido carboxílico correspondente e/ou um derivado activado do ácido carboxílico. Para exemplo desta formação de amida, ver os Exemplos 58 e 59 e/ou de 126 a 147 para Het = sub-fórmula (id) 118 ΡΕ1581532 e/ou Processo G neste para Het = sub-fórmula (ic) (por exemplo, os Exemplos 85 a 90, 95 e 96 e/ou 148 a 155). A formação de amida pode ser alternativamente a formação de um composto de amida, em que um ou mais de Rx, Rx2, RY e RY2 são - (CH2) n4-NR6R7, -CH (alquilo Ci_2)-NR6R7, -CMe2-NR6R7 ou cicloalquilo substituído por -NR6R7, em que R6 é C(0)R17, a partir do ácido carboxílico correspondente e/ou um derivado activado do ácido carboxílico. Para um exemplo onde Het é da sub-fórmula (ic) ver o Processo H e/ou Exemplos de 159 a 165. L8. Conversão de uma cetona na oxima ou éter de oxima correspondentes. Isto, por exemplo, pode incluir a conversão de um substituinte oxo (=0) dentro de R3, por exemplo dentro de NHR3 ou NR3R3a da sub-fórmula (o) , em um substituinte hidroxiimino (=N-0H) ou (alcoxi Ci_2)imino (=N-OR26) dentro de R3, por exemplo, dentro de NHR3 ou NR3R3a das sub-fórmulas (o2), (o3) ou (o4) ) . Esta conversão pode ser realizada no caso de uma oxima (hidroxiimino, =N-0H) pela reacção de hidroxilamina ou um sal deste (por exemplo cloridrato de hidroxilamina) com a cetona ou no caso de um éter de oxima (alcoxi Ci_2)imino, =N-OR26) pela reacção de alcoxilamina Ci_2 ou um sal deste (por exemplo sal de cloridrato) com a cetona. A reacção é preferivelmente realizada na presença de uma base tal como carbonato de potássio anidro ou diisopropiletilamina e/ou em um solvente adequado tal como acetonitrilo. A mistura pode ser aquecida por exemplo ao refluxo. 119 ΡΕ1581532 L9. Sulfonilação, por exemplo, a formação de sulfo-namida pela reacção de uma amina com um haleto de sulfonilo por exemplo um cloreto de sulfonilo (por exemplo ver também Processo I). e/ou

LIO. 0 rearranjo de Beckmann de um composto da Fórmula (I) em um outro composto da Fórmula (I). Preferivelmente, este usa cloreto cianúrico (2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina) junto com uma formamida tal como DMF, por exemplo na temperatura ambiente (ver L. D. Luca, J Org. Chem., 2002, 67, 6272 a 6274). O rearranjo de Beckmann por exemplo pode compreender a conversão de um composto de (hidroxiimino)cicloalquilo da Fórmula (I), por exemplo em que NHR3 ou NR3R3a é da sub-fórmula (o2)

em um composto de lactama expandido no anel de átomo simples da fórmula (I), por exemplo em que NHR3 ou NR3R3a é da sub-fórmula (m3)

) . .0 120 ΡΕ1581532 A presente invenção portanto também fornece um método de preparar um composto da fórmula (I) ou um sal deste, que compreende: (a) a ciclização de um composto da fórmula II a um composto da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (ia) (isto é: a um composto da Fórmula I(ia), isto é, a um derivado de 1,3,4-oxadiazol-2-ilo opcionalmente substituído na posição 5 do sistema de anel de pirazolopiridina), por exemplo na presença de um agente de desidratação tal como oxicloreto de fósforo ou reagente de Burgess ou (b) a reacção de um composto da fórmula IXa com uma amina da fórmula R3R3aNH para formar um composto da Fórmula (I), preferivelmente em um solvente (por exemplo solvente orgânico) e/ou preferivelmente na presença de uma base ou (c) a ciclização de um composto da fórmula II a um composto da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (ib) (isto é, a um composto da fórmula XII isto é, a um derivado de 1,3,4-tiadiazol-2-ilo opcionalmente substituído na posição 5 do sistema de anel da pirazolopiridina), por exemplo na presença de um agente capaz de introduzir enxofre tal como reagente de Lawesson ou 121 ΡΕ1581532 (d) a reacção de um composto da fórmula VI, em que RA é alquilo Ci-6 tal como Et, com uma amidoxima da fórmula RXC(=N0H)NH2 ou um sal deste, preferivelmente na presença de uma base tal como etóxido de sódio e/ou preferivelmente em um solvente adequado (por exemplo, solvente anidro e/ou orgânico) tal como etanol; ou (e) a reacção de um composto da fórmula XV com um acetimidato Rx-C(=NH)ORE, onde RE é alquilo Ci_6, para preparar um composto da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (if) (isto é, a um composto da fórmula XIV, isto é, a um derivado de 1,2, 4-triazol-3-ilo ou 5-ilo opcionalmente substituído na posição 5 do sistema de anel da pirazolopiridina) , preferivelmente na presença de uma base (tal como trietilamina ou etóxido de sódio) e/ou em um solvente adequado (por exemplo solvente anidro e/ou orgânico) tal como etanol; ou (f) (i) converter directa ou indirectamente um composto da fórmula III a um composto da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (id); e/ou (f) (ii) desidrogenar um composto da Fórmula (I), em que Het é da sub-fórmula (va) em que RX1 e RY1 são H e RX1 é Rx e RY1 é RY, a um composto da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (id); ou (f) (iii) a ciclização de um composto da fórmula XXVIII, por exemplo na presença de reagente de Burgess e/ou preferivelmente em um solvente adequado, para 122 ΡΕ1581532 preparar um composto da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (va); ou (g) a reacção de um composto da Fórmula XVII com uma amina da fórmula R10Ri:lNH sob condições de ligação, para preparar um composto da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (ic) e Rx é -CH2C (0) NR10Ri:l (isto é, para preparar um composto da fórmula XVI), a reacção preferivelmente sendo realizada na presença de uma base tal como diisopropiletilamina e/ou preferivelmente em um solvente adequado (por exemplo solvente orgânico, preferivelmente anidro) tal como DMF e/ou diclorometano e/ou preferivelmente na presença de cloreto de oxalilo; ou (h) a conversão de um composto da fórmula XX em um composto da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (ic) e Rx é -CH2-NR6R7 em que R7 é C(0)R17 (isto é, em um composto da fórmula XIX), preferivelmente pela

reacção do composto da fórmula XX com um ácido carboxilico R17C00H na presença de um agente de ligação e/ou pela reacção do composto da fórmula XX com um derivado activado da porção de ácido carbo-xílico de R17C00H (por exemplo, R17C(0)C1), preferivelmente na presença de uma base e/ou um solvente adequado; ou (i) a reacção de um composto da fórmula XX com um cloreto de sulfonilo R18S(0)2C1 para preparar um 123 ΡΕ1581532 composto da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (ic) e Rx é -CH2-NR6R7 em que R7 é -S(0)2R18 (isto é, para preparar um composto da fórmula XXII), preferivelmente na presença de uma base tal como trietilamina e/ou piridina e/ou preferivelmente em um solvente adequado tal como diclorometano e/ou clorofórmio; ou (j) a reacção de um composto da fórmula XX em que R6 = H com um cloreto ácido da fórmula XJ- (CH2) n5-X5-(CH2) (n6-l)-COCl, onde XJ é um grupo de partida (XJ preferivelmente sendo um átomo de halogéneo ou -0-S02-RJ onde RJ é alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2 ou fenilo opcionalmente substituído por alquilo C1-2) , para preparar um composto da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (ic) e Rx é -CH2-NR6R7, em que R6 e R7 juntos são - (CH2) n5-X5- (CH2) n6- em que n5 e n6 independentemente são 2 ou 3 e em que o anel formado por NR6R7 é substituído por um substituinte oxo (=0) em um átomo de carbono dentro de (CH2)n6 átomo de carbono este que é ligado ao azoto (isto é, para preparar um composto da Fórmula XXIII); a reacção preferivelmente sendo na presença de uma base e/ou em um solvente adequado e/ou preferivelmente sendo seguida pelo tratamento com uma base; ou (k) a reacção de um composto da fórmula XXV com RYC(0)XK onde XK é um grupo de partida, para preparar um composto da Fórmula (I) em que Het é da sub-fórmula (iia) (isto é, para preparar um composto da fórmula XXIV); ou 124 ΡΕ1581532 (L) a conversão de um composto da Fórmula (I) ou um sal deste em um composto diferente da Fórmula (I) ou um sal deste; e opcionalmente converter o composto da Fórmula (I) em um sal por exemplo um sal farmaceuticamente aceitável.

Os processos de formação de sal podem ser opcionalmente como descritos aqui em outro lugar.

As caracteristicas preferidas dos métodos (a) , (b) , (c), (d), (e), (f)(i), (f)(ii), (f)(iii), (g) , (h) , (i), (j), (k) e (L) , independentemente um do outro, são preferivelmente como descritas acima para os Processos A, B, C, D, E, F, G, Η, I, J, K e L com todas as mudanças necessárias que são feitas. Por exemplo, o processo de conversão (L) preferivelmente compreende ou é um ou mais dos processos de LI a LIO aqui descritos, por exemplo mais acima.

Em qualquer um dos métodos que envolvem a reacção de um ácido carboxilico e/ou um derivado de ácido carboxilico activado com uma amina para formar uma amida, o derivado de ácido carboxilico activado preferivelmente compreende um grupo -C(0)X1:1 no lugar do COOH, em que X11 é um grupo de partida substituível por uma amina. Por exemplo, X11 pode ser Cl (em que o derivado activado = o cloreto ácido) ou -0C(0)R (em que o derivado activado = um 125 ΡΕ1581532 anidrido). Alternativamente, o derivado de ácido carboxi-lico activado pode ser um éster activado em que o grupo de partida Xll é ff "

N

X2 = CH ou N 0 último derivado de ácido carboxilico activado pode ser formado a partir do ácido carboxilico (X11 = OH) : (a) pela reação do ácido carboxilico com uma carbo-diimida tal como EDO, que é l-etil-3-(3'-dimetil-aminopropil)carbodiimida e é também 1-(3-dimetilami-nopropil)-3-etilcarbodiimida ou um sal deste por exemplo sal de cloridrato, preferivelmente seguido pela reação do produto resultante com 1-hidroxibenzotriazole (HOBT); a reação (a) usualmente sendo realizada na presença de um solvente (preferivelmente anidro) tal como dimetil formamida (DMF) ou acetonitrilo e/ou preferivelmente sob condições anidras e/ou usualmente na temperatura ambiente (por exemplo cerca de 20 a cerca de 25°C); ou (b) pela reacção com tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (TBTU) ou hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (HATU), preferivelmente na presença de uma base tal como diisopropilet ilamina (iPr2NEt = DIPEA) e usualmente na presença de um 126 ΡΕ1581532 solvente tal como dimetilformamida (DMF) ou aceto-nitrilo e/ou preferivelmente sob condições anidras e/ou usualmente na temperatura ambiente (por exemplo cerca de 20 a cerca de 25°C). A presente invenção também fornece: (m) um método de preparar um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula (I) que compreende a conversão do composto da Fórmula (I) ou de um sal deste no sal desejado deste farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal deste, preparados por um método como aqui definido.

Usos médicos A presente invenção também fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável para o uso como uma substância terapêutica activa em um mamífero tal como um ser humano. O composto ou sal pode ser para o uso no tratamento e/ou profilaxia de qualquer uma das doenças/condições aqui descritas (por exemplo para o uso no tratamento e/ou profilaxia de uma doença inflamatória e/ou alérgica em um mamífero) e/ou para o uso como um inibidor da fosfodiesterase por exemplo para o uso como um inibidor da fosfodiesterase 4 (PDE4). "Terapia" pode incluir tratamento e/ou profilaxia. 127 ΡΕ1581532

Também é fornecido o uso de um composto da Fórmula (I) ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento (por exemplo composição farmacêutica) para o tratamento e/ou profilaxia de qualquer uma das doenças/condições aqui descritas em um mamífero tal como um ser humano, por exemplo para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença inflamatória e/ou alérgica em um mamífero tal como um ser humano.

Também é fornecido um composto da Fórmula (I) ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável deste pode opcionalmente ser usado num método de tratamento e/ou profilaxia de qualquer uma das doenças/condições aqui descritas em um mamífero (por exemplo ser humano) em necessidade deste, por exemplo um método de tratamento e/ou profilaxia de uma doença inflamatória e/ou alérgica em um mamífero (por exemplo, ser humano) em necessidade deste, método este que compreende administrar ao mamífero (por exemplo, ser humano) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) como aqui definido ou do sal deste farmaceuticamente aceitável.

Os inibidores da fosfodiesterase 4 são considerados serem úteis no tratamento e/ou profilaxia de uma variedade de doenças/condições, especialmente doenças inflamatórias e/ou alérgicas, em mamíferos tais como seres humanos, por exemplo: asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) (por exemplo bronquite crónica e/ou enfi-sema), dermatite atópica, urticária, rinite alérgica, 128 ΡΕ1581532 conjuntivite alérgica, conjuntivite vernal, granuloma eosinofílico, psoríase, artrite reumatóide, choque séptico, colite ulcerativa, doença de Crohn, lesão de reperfusão do miocárdio e cérebro, glomerulonefrite crónica, choque endotóxico, sindrome da angústia respiratória do adulto, esclerose múltipla, deterioração cognitiva (por exemplo em um distúrbio neurológico tal como a doença de Alzheimer) , depressão ou dor. A colite ulcerativa e/ou a doença de Crohn são colectiva e frequentemente aludidas como a doença do intestino inflamatório.

No tratamento e/ou profilaxia, a doença inflamatória e/ou alérgica é preferivelmente a doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), asma, artrite reumatóide ou rinite alérgica em um mamífero (por exemplo, ser humano). Mais preferivelmente, o tratamento e/ou profilaxia é de COPD ou asma em um mamífero (por exemplo, ser humano).

Os inibidores de PDE4 são considerados serem eficazes no tratamento da asma (por exemplo ver Μ. A. Giembycz, Drugs, Feb. 2000, 59 (2), 193 a 212; Z. Huang et ai., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432 a 438; H. J. Dyke et ai., Expert Opinion on Investigational Drugs, Janeiro 2002, 11(1), 1 a 13; C. Burnouf et ai., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255 a 1296; A. M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466 a 473; e referências citadas nestas).

Os inibidores de PDE4 sao considerados serem 129 ΡΕ1581532 eficazes no tratamento de COPD (por exemplo ver S. L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309 a 319; Z. Huang et ai., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432 a 438; H. J. Dyke et ai., Expert Opinion on Investigational Drugs, Janeiro de 2002, 11 (1), 1 a 13; C. Burnouf et ai., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255 a 1296; A. M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466 a 473; e referências citadas nestas). A COPD é frequentemente caracterizada pela presença de obstrução do fluxo de ar devido à bronquite crónica e/ou enfisema (SL Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309 a 319).

Os inibidores de PDE4 são considerados serem eficazes no tratamento de rinite alérgica (por exemplo ver B. M. Schmidt et ai., J. Allergy & Clinicai Immunology, 108 (4), 2001, 530 a 536).

Os inibidores de PDE4 são considerados serem eficazes no tratamento de artrite reumatóide e esclerose múltipla (por exemplo ver H. J. Dyke et ai., Expert Opinion on Investigational Drugs, Janeiro 2002, 11(1), 1 a 13; C. Burnouf et ai., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255 a 1296; e A. M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466 a 473; e referências citadas nestas). Ver por exemplo A. M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466 a 473 e referências citadas nesta quanto ao uso na dermatite atópica.

Os inibidores de PDE4 foram sugeridos como tendo 130 ΡΕ1581532 propriedades analgésicas e assim sendo eficazes no tratamento da dor (A. Kumar et al., Indian J. Exp. Biol., 2000, 38(1), 26 a 30).

Na invenção, o tratamento e/ou profilaxia podem ser da deterioração cognitiva por exemplo deterioração cognitiva em um distúrbio neurológico tal como a doença de Alzheimer. Por exemplo, o tratamento e/ou profilaxia pode compreender o realce cognitivo por exemplo em um distúrbio neurológico. Ver por exemplo: Η. T. Zhang et al. em: Psychopharmacology, Junho de 2000, 150(3), 311 a 316 e Neuropsychopharmacology, 2000, 23(2), 198 a 204; e T. Egawa et al., Japanese J. Pharmacol., 1997, 75 (3), 275 a 281.

Os inibidores de PDE4 tais como rolipram foram sugeridos como tendo propriedades antidepressivas (por exemplo J. Zhu et al., CNS Drug Reviews, 2001, 7(4), 387 e 398; 0'Donnell, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2000, 9(3), 621 a 62 5; e Η. T. Zhang et al., Neuropsychopharmacology, Outubro de 2002, 27(4), 587 a 595) .

Composições farmacêuticas e dosagem

Para o uso em medicina, os compostos da presente invenção são usualmente administrados como uma composição farmacêutica. A presente invenção portanto fornece em um 131 ΡΕ1581532 aspecto adicional uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I) ou um sal deste farmaceu-ticamente aceitável e um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica pode ser para o uso no tratamento e/ou profilaxia de qualquer uma das condições aqui descritas. A invenção também fornece um método de preparar uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I), como aqui definido ou um sal deste farmaceu-ticamente aceitável e um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, o método compreendendo misturar o composto ou sal com o um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A invenção também fornece uma composição farmacêutica preparada pelo dito método.

Os compostos da Fórmula (I) e/ou a composição farmacêutica podem ser administrados, por exemplo, pela administração oral, parenteral (por exemplo intravenosa, subcutânea ou intramuscular), inalada ou nasal. Consequentemente, a composição farmacêutica é preferivelmente adequada para a administração oral, parenteral (por exemplo intravenosa, subcutânea ou intramuscular) , inalada ou nasal. Mais preferivelmente, a composição farmacêutica é adequada para a administração inalada ou oral, por exemplo 132 ΡΕ1581532 a um mamífero tal como um ser humano. A administração inalada envolve a administração tópica ao pulmão por exemplo por aerossol ou composição de pó seco. A administração oral a um ser humano é a mais preferida.

Uma composição farmacêutica adequada para a administração oral pode ser líquida ou sólida; por exemplo ela pode ser um xarope, suspensão ou emulsão, um comprimido, uma cápsula ou uma pastilha.

Uma formulação líquida no geral consistirá de uma suspensão ou solução do composto ou sal farmaceuticamente aceitável em um carregador ou veículos líquidos farmaceu- ticamente aceitáveis adequados, por exemplo um solvente aquoso tal como água, etanol ou glicerina ou um solvente não aquoso , tal como polietileno glicol ou um óleo. A formulação também pode conter um agente de suspensão, conservante, agente aromatizante e/ou corante.

Numa forma de realização preferível, a composição farmacêutica está na forma de dose unitária tal como um comprimido ou cápsula para a administração oral, por exemplo para a administração oral a um ser humano.

Uma composição farmacêutica adequada para a administração oral que é um comprimido pode compreender um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para preparar formulações em comprimido. 0 carregador por exemplo pode ser ou incluir lactose, 133 ΡΕ1581532 celulose (por exemplo celulose microcristalina) ou manitol. 0 comprimido também pode ou ao invés contém um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo um agente de ligação tal como hidroxipropilmetil-celulose ou povidona (polivinilpirolidona), um lubrificante por exemplo um estearato de metal alcalino-terroso tal como estearato de magnésio e/ou um desintegrante de comprimido tal como amidoglicolato de sódio, croscarmelose sódica ou crospo-vidona (polivinilpirolidona reticulada). A composição farmacêutica que é um comprimido pode ser preparada por um método que compreende as etapas de: (i) misturar o composto da Fórmula (I), como aqui definido ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, com o um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, (ii) comprimir a mistura resultante (que está usualmente na forma de pó) em comprimidos e (iii) opcionalmente revestir o comprimido com um material de revestimento em película de comprimido.

Uma composição farmacêutica adequada para a administração oral que é uma cápsula pode ser preparada usando procedimentos de encapsulação. Por exemplo, pelotas ou pó contendo o ingrediente activo podem ser preparados usando um carregador farmaceuticamente aceitável adequado e depois enchidos em uma cápsula de gelatina dura. Alternativamente, uma dispersão ou suspensão podem ser preparadas usando qualquer adequado carregador farmaceuticamente aceitável, por exemplo uma goma aquosa ou um óleo e a dispersão ou suspensão depois enchida em uma cápsula de gelatina mole. 134 ΡΕ1581532

Uma composição parenteral pode compreender uma solução ou suspensão do composto ou sal farmaceuticamente aceitável em um carregador aquoso estéril ou óleo paren-teralmente aceitável. Alternativamente, a solução pode ser liofilizada; a composição farmacêutica parenteral liofili-zada pode ser reconstituída com um solvente adequado exactamente antes da administração.

As composições para a administração nasal ou inalada podem ser convenientemente formuladas como aerossóis, gotas, géis ou pós secos.

As formulações em aerossol, por exemplo para a administração inalada, pode compreender uma solução ou suspensão fina da substância activa em um solvente aquoso ou não aquoso farmaceuticamente aceitável. As formulações aerossóis podem ser apresentadas em quantidades de dose únicas ou múltiplas na forma estéreis em um recipiente selado, que podem tomar a forma de um cartucho ou recarga para o uso com um dispositivo atomizador ou inalador. Alternativamente o recipiente selado pode ser um dispositivo dispensador unitário tal como um inalador nasal de dose única ou um dispensador aerossol adaptado com uma válvula de medição (inalador dose medida) que é intencionado para descarte uma vez que os conteúdos do recipiente tenham sido exauridos.

Onde a forma de dosagem compreende um dispensador 135 ΡΕ1581532 de aerossol, ela preferivelmente contém um propulsor adequado sob pressão tal como ar comprimido, dióxido de carbono ou um propulsor orgânico tal como um cloro-fluorocarboneto (CFC) ou hidrofluorocarboneto (HFC). Os propulsores de CFC adequados incluem diclorodifluorometano, triclorofluorometano e diclorotetrafluoroetano. Os propulsores de HFC adequado incluem 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-propano e 1,1,1,2-tetrafluoro-etano. As formas de dosagem aerossol também podem tomar a forma de um atomizador de bomba.

Redução do tamanho da partícula de compostos da fórmula (I) ou sal deste

Para as composições farmacêuticas adequadas e/ou adaptadas para a administração inalada, é preferido que o composto ou sal da Fórmula (I) esteja em uma forma reduzida de tamanho de partícula e mais preferivelmente a forma reduzida em tamanho é obtida ou obtenível pela micro- nização. A micronização usualmente envolve submeter o composto/sal às formas de colisão e de abrasão em uma corrente de ar na forma de fluxo rápido circular ou espiral/turbilhão frequentemente incluindo um componente de ciclone. 0 tamanho de partícula preferível (por exemplo valor D50) do composto ou sal reduzidos em tamanho (por exemplo micronizados) é de cerca de 0,5 a cerca de 10 mícrones, por exemplo de cerca de 1 a cerca de 5 mícrones (por exemplo como medido usando a difracção a laser) . Por exemplo, é preferível para o composto ou sal da Fórmula (I) 136 ΡΕ1581532 ter um tamanho de partícula definido por: um D10 de cerca de 0,3 a cerca de 3 mícrones (por exemplo de cerca de 1 mícron) e/ou um D50 de cerca de 1 a cerca de 5 mícrones (por exemplo de cerca de 2 a 5 ou de cerca de 2 a 3 mícrones) e/ou um D90 de cerca de 2 a cerca de 20 mícrones ou de cerca de 3 a cerca de 10 mícrones (por exemplo de cerca de 5 a 8 ou de cerca de 5 a 6 mícrones) ; por exemplo como medido usando a difracção a laser. A medição da difracção a laser pode usar um método seco (suspensão de composto/sal em cruzamentos de fluxo de ar com feixe de laser) ou um método seco [suspensão de composto/sal em meio de dispersão líquido, tal como isooctano ou (por exemplo se o composto for solúvel em isooctano) 0,1% de Tween 80 em água, cruza feixe de laser]. Com a difracção a laser, o tamanho de partícula é preferivelmente calculado usando o cálculo de Fraunhofer; e/ou preferivelmente um aparelho

Malvern Mastersizer ou Sympatec são usados para a medição.

Um exemplo não limitante ilustrativo de um processo de micronização em escala pequena é agora dado:

Exemplo de Micronização • Propósito: Para micronizar um composto da Fórmula (I) ou um sal deste -em particular um dos Exemplos da invenção (descrito a seguir) - usualmente em uma quantidade de aproximadamente 600 a 1000 mg, usando um micronizador Jetpharma MCi. • Os materiais precursores (não micronizados) e micronizados são analisados quanto ao tamanho de 137 ΡΕ1581532 partícula pela difracçao a laser e cristalinidade por PXRD.

Equipamento e material

Descrição e especificação Fonte de azoto: Tanque de ar com tubulação na taxa de 275 psi (1,9 MPa) Sartorius Analytical Mettler PM400 VWR Electronic caliper Auto-spat Dispenser (ainda não executado)

Equipamento/material Micronizador Jetpharma MCi

Balança analítica Balança carregadora de topo Calibre Digital Espátula Vibracional

Materials a serem micronizados 0 Micronizador Jetpharma MCi compreende um alojamento de moinho na forma de disco horizontal tendo: uma entrada de composto tubular (por exemplo em ângulo de cerca de 30 graus em relação à horizontal) para a entrada de uma suspensão de composto não micronizado da Fórmula (I) ou sal em um fluxo gasoso, uma entrada de gás separada para a entrada de gases, uma saída de gás para a saída de gases e um recipiente de colecta para colectar o material micronizado. O alojamento do moinho tem duas câmaras: uma câmara anelar externa em conexão gasosa com a entrada de gás na câmara que é para receber o gás pressurizado (por exemplo ar ou azoto), uma câmara de moagem interna na forma de disco dentro e coaxial com a câmara externa para 138 ΡΕ1581532 micronizar o composto/sal que entra, as duas câmaras sendo separadas por uma parede anelar. A parede anelar (anel R) tem uma pluralidade de furos estreitos que conecta as câmaras interna e externa e circunferencialmente espaçadas em torno da parede anelar. Os furos abertos na câmara interna direccionados em um ângulo (direccionado separados entre radial e tangencialmente) e em uso actuam como bocais que direccionam o gás pressurizado em alta velocidade da câmara externa para a câmara interna e em um caminho em espiral para dentro (turbilhão) em torno da câmara interna (ciclone). A entrada de composto está em comunicação gasosa com a câmara interna por intermédio de um boca tangencialmente direccionado à câmara interna, dentro e próximo à parede anelar. Ventilações de saída de diâmetro amplo superiores e inferiores no eixo central da câmara de moagem interna conectam a (a) (saída inferior) o recipiente de colecta que não tem nenhuma saída de ar e (b) (saída superior) a saída de gás que leva a um saco de colecta, filtro e uma exaustão de gás. Dentro da entrada de composto tubular e longitudinalmente movível dentro dele está posicionado uma entrada venturi (V) para a entrada de gases. A entrada de composto também tem uma bifurcação que conecta a um orifício de entrada de material direccionado para dentro para a entrada de material.

Em uso, a cabeça estreita da entrada venturi (V) é preferivelmente posicionada abaixo e levemente para fora do orifício de entrada de material de modo que quando o venturi libera gás pressurizado (por exemplo, ar ou azoto) 139 ΡΕ1581532 o material alimentado é sugado pela corrente de gás através da entrada de composto e o acelera para dentro da câmara de moagem com tempo controlado tangencialmente em uma velocidade subsónica. Dentro da câmara de moagem o material é ainda mais acelerado a uma velocidade supersónica pelo sistema de furo/bocal em torno do anel (R) (parede anelar) da câmara de moagem. Os bocais são levemente na forma angular de modo que o padrão de aceleração do material esteja na forma de um turbilhão ou ciclone direccionados para dentro. 0 material dentro da câmara de moagem circula rapidamente e as colisões de partícula ocorrem durante o processo, fazendo com que as partículas maiores fracturem em menores. A aceleração "centrífuga" no turbilhão faz com que as partículas maiores permaneçam na periferia da câmara interna enquanto as partículas progressivamente menores movem-se mais próximas ao centro até que elas saiam da câmara de moagem, no geral através da saída inferior, em baixa pressão e baixa velocidade. As partículas que saem da câmara de moagem são mais pesadas que o ar e sedimentam a jusante através da saída inferior no recipiente de colecta, enquanto o gás de exaustão sobe (junto com uma minoria de partículas pequenas de material micronizado) e escapa para a atmosfera em baixa pressão e baixa velocidade.

Procedimento: 0 micronizador é montado. A distância de pro-jecção do venturi do orifício de entrada é ajustado a 1,0 cm respect ivamente (por exemplo de modo que a cabeça 140 ΡΕ1581532 estreita da entrada venturi esteja posicionada abaixo e levemente para fora do orifício de entrada de material) e é medido com um micro-calibre para se ter certeza de que ele está correctamente inserido. As pressões do anel (R) e venturi (V) são ajustadas de acordo com os valores especificados no projecto experimental (refere-se à sessão experimental abaixo) ajustando-se as válvulas nos manómetros de pressão no micronizador. O ajuste é verificado quanto a vazamento observando-se se existe qualquer flutuação na leitura dos manómetros de pressão.

Observe que a pressão do venturi (V) é mantido em pelo menos 2 bar maior do que a pressão do anel (R) para impedir a regurgitação de material, por exemplo para fora do orifício de entrada de material. O desempenho de equilíbrio é verificado com pesos de calibração. A quantidade especificada do material precursor (ver sessão no funcionamento experimental) é pesada em uma barca de pesagem plástica. O material é então alimentado no micronizador usando uma espátula vibratória (por exemplo na forma de V na sessão transversal) em uma taxa de alimentação especificada. O tempo de alimentação do material e a pressão do equipamento são monitorizados durante o processo de micronização.

Na conclusão da rodada de micronização, o fornecimento de azoto é fechado e o saco de colecta é batido para permitir que as partículas sedimentem no recipiente de 141 ΡΕ1581532 recuperação/colecta no fundo do micronizador. 0 saco de colecta é removido e posto de lado. 0 pó micronizado no recipiente de recuperação (recipiente de colecta) e o ciclone (acima do recipiente de colecta) são colectados separadamente em frascos de colecta pesados+rotulados diferentes. 0 peso do material micronizado é registado. 0 micronizador é desmontado e o composto PDE4 residual na superfície interna do micronizador é enxaguado com 70/30 de álcool isopropílico/água e colectado em um frasco. O micronizador é então cuidadosamente limpo enxaguando-se e enxugando-se com solvente adequado e secado antes que as rodadas subsequentes sejam realizadas.

Parâmetros Experimentais Preferidos

Balança(s) Usada(s): Analítica Sartorius Profundidade de inserção da saída Venturi: 10,0 mm

Procedimento Quantidade Pressão Taxa de Tempo neces Taxa de N2 de entrada Venturi (V) alimentação sário para alimentação de material /Anel (R) (bar) pretendida alimentação de real material (min+seg.) 1 0,8795 g V = 10 bar R = 6 bar 200 mg/min 4 min 51 s 0,181 g/min 2 0,9075 V = 8 bar R = 5, 5 bar 200 mg/min 4 min 43 s 192 mg/min

Os parâmetros preferidos ou opcionais acima podem ser variados usando o conhecimento da pessoa habilitada. 142 ΡΕ1581532 Cálculos do rendimento % de rendimento = [(Material do recipiente + Material do ciclone)/quantidade de entrada de material] x 100

No geral, muito aproximadamente rendimentos de 50 a 75% são obteníveis usando este método.

Composições inaláveis de pó seco

Para as composições farmacêuticas adequadas e/ou adaptadas para a administração inalada, é preferido que a composição farmacêutica seja uma composição inalável de pó seco. Uma tal composição pode compreender uma base em pó tal como lactose ou amido, o composto da Fórmula (I) ou sal deste (preferivelmente na forma reduzida de tamanho de partícula, por exemplo na forma micronizada) e opcionalmente um modificador de desempenho tal como L-leucina, manitol, trealose e/ou estearato de magnésio. Preferivelmente, a composição inalável de pó seco compreende uma mistura de pós seco de lactose e o composto da Fórmula (I) ou sal deste. A lactose é preferivelmente hidrato de lactose por exemplo mono-hidrato de lactose e/ou é preferivelmente lactose do grau de inalação e/ou grau fino. Preferivelmente, o tamanho de partícula da lactose é definido por 90% ou mais (em peso ou em volume) das partículas de lactose que é menos do que 1000 mícrones (micrómetros) (por exemplo 10 a 1000 mícrones por exemplo 30 a 1000 mícrones) no diâmetro e/ou 50% ou mais das partículas de lactose que 143 ΡΕ1581532 são menores do que 500 mícrones (por exemplo 10 a 500 mícrones) no diâmetro. Mais preferivelmente, o tamanho de partícula da lactose é definido por 90% ou mais das partículas de lactose que são menores do que 300 mícrones (por exemplo 10 a 300 mícrones por exemplo 50 a 300 mícrones) no diâmetro e/ou 50% ou mais das partículas de lactose que são menores do que 100 mícrones no diâmetro. Opcionalmente, o tamanho de partícula da lactose é definido por 90% ou mais das partículas de lactose que é menor do que 100 a 200 mícrones no diâmetro e/ou 50% ou mais das partículas de lactose que é menor do que 40 a 70 mícrones no diâmetro. O mais importante, é preferível que cerca de 3 a cerca de 30% (por exemplo a cerca de 10%) (em peso ou em volume) das partículas são menores do que 50 mícrones ou menores do que 20 mícrones no diâmetro. Por exemplo, sem limitação, uma lactose grau inalação adequada é a lactose E9334 (10% de finos) (Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, Países baixos).

Na composição inalável de pó seco, preferivelmente, o composto da Fórmula (I) ou sal deste está presente em cerca de 0,1% a cerca de 70% (por exemplo cerca de 1% a cerca de 50%, por exemplo cerca de 5% a cerca de 40%, por exemplo de cerca de 20 a cerca de 30%) em peso da composição.

Um exemplo não limitante ilustrativo de uma composição inalável de pó seco segue: 144 ΡΕ1581532

Exemplo de Formulação de Pó Seco - Preparação de Mistura de Lactose em Pó Seco

Usando uma forma reduzida no tamanho por exemplo micronizada do composto da Fórmula (I) ou sal deste (por exemplo como preparado no Exemplo da Micronização acima), a mistura de pó seco é preparada misturando-se a quantidade requerida do composto/sal (por exemplo 10 mg, 1% p/p) com lactose grau inalação contendo 10% de finos (por exemplo 990 mg, 99% p/p) em um pote de Teflon (politetrafluo-roeteno) em um moinho de bola Mikro-dismembrator (mas sem um carregamento de bola) em 3/4 da velocidade (cerca de 2000 a 2500 rpm) por cerca de 4 horas em cada concentração de mistura. O Mikro-dismembrator (disponível da B. Braun Biotech International, Schwarzenberger Weg 73-79, D-34212

Melsungen, Alemanha; www.bbraunbiotech.com) compreende uma base com uma projecção para cima e braço vibratório para o lado ao qual é unido o pote de Teflon . A vibração do braço realiza a mistura.

Outras misturas: 10% de p/p composto/sal (50 mg) + 90% p/p lactose (450 mg, lactose grau de inalação contendo 10% de finos).

Diluição serial da mistura a 1% p/p pode obter por exemplo misturas de 0,1% e 0,3% p/p. 145 ΡΕ1581532

Dispositivos de inalação de pó seco

Opcionalmente, em particular para as composições inaláveis de pós seco, uma composição farmacêutica para a administração inalada pode ser incorporada em uma pluralidade de recipientes de dose selada (por exemplo contendo a composição de pó seco) montada longitudinalmente em uma tira ou fita dentro de um dispositivo de inalação adequado. 0 recipiente é rompível ou aberto por descascamento conforme a necessidade e a dose, por exemplo da composição de pó seco, pode ser administrada pela inalação por intermédio de um dispositivo tal como o dispositivo DISKUS , comercializado pela GlaxoSmithKline. 0 dispositivo de inalação DISKUS é usual e substancialmente como descrito na GB 2.242.134 A e em tais dispositivos pelo menos um recipiente para a composição farmacêutica na forma de pó (o pelo menos um recipiente preferivelmente sendo um pluralidade de recipientes de dose selados montados longitudinalmente em uma tira ou fita) é definida entre dois membros descascáveis presos um ao outro; o dispositivo compreende: meios que definem um local de abertura para o dito pelo menos um recipiente; meios para descascar os membros separadamente no local de abertura para abrir o recipiente; e uma saída, comunicando com o recipiente aberto, através do qual um usuário pode inalar a composição farmacêutica na forma de pó a partir do recipiente aberto. 146 ΡΕ1581532

Forma de dose unitária e regimes de dosagem

Preferivelmente a composição está na forma de dose unitária tal como um comprimido ou cápsula para a administração oral, por exemplo para a administração oral a um ser humano.

Na composição farmacêutica, uma ou cada unidade de dosagem para a administração oral ou parenteral preferivelmente contém de 0,01 a 3000 mg, mais preferivelmente de 0,5 a 1000 mg, de um composto da Fórmula (I) ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável, calculado como a base livre. Uma ou cada unidade de dosagem para a administração nasal ou inalada preferivelmente contém de 0,001 a 50 mg, mais preferivelmente de 0,01 a 5 mg, de um composto da Fórmula (I) ou de um sal deste f armaceuticamente aceitável, calculado como a base livre.

Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da invenção são preferivelmente administrados a um mamifero (por exemplo, ser humano) em uma dose oral ou parenteral diária de 0,001 mg a 50 mg por kg de peso corporal por dia (mg/kg/dia) , por exemplo 0,01 a 20 mg/kg/dia ou 0,03 a 10 mg/kg/dia ou 0,1 a 2 mg/kg/dia, do composto da Fórmula (I) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, calculado como a base livre.

Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da invenção são preferivelmente administrados a um mamifero 147 ΡΕ1581532 (por exemplo, ser humano) em uma dose nasal ou inalada diária de: 0, 0001 a 5 mg/kg/dia ou 0,0001 a 1 mg/kg/dia, por exemplo de 0,001 a 1 mg/kg/dia ou 0,001 a 0,3 mg/kg/dia ou 0,001 a 0,1 mg/kg/dia ou 0, 005 a 0,3 mg/kg/dia, do composto da Fórmula (I) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, calculado como a base livre.

Os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis da invenção são preferivelmente administrados em uma dose diária (para um paciente adulto), por exemplo, de uma dose oral ou parenteral de 0,01 mg a 3000 mg por dia ou de 0,5 a 1000 mg por dia por exemplo de 2 a 500 mg por dia ou uma dose nasal ou inalada de 0,001 a 300 mg por dia ou de 0,001 a 50 mg por dia ou de 0,01 a 30 mg por dia ou de 0,01 a 5 mg por dia ou de 0,02 a 2 mg por dia, do composto da Fórmula (I) ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável, calculado como a base livre.

Combinações

Os compostos, sais e/ou composições farmacêuticas de acordo com a invenção também podem ser usados em combinação com um outro agente terapeuticamente activo, por exemplo, um agonista do adreno-receptor β2, uma anti-histamina, um anti-alérgico ou um agente anti-inflamatório. A invenção assim fornece, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende um composto da Fórmula (I) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável juntos com 148 ΡΕ1581532 um outro agente terapeuticamente activo, por exemplo, agonista do adreno-receptor β2, uma anti-histamina, um anti-alérgico, um agente anti-inflamatório ou um agente anti-infeccioso.

Preferivelmente, o agonista do adreno-receptor β2 é o salmeterol (por exemplo, como racemato ou um enanti-ómero único tal como o enantiómero R), salbutamol, formo-terol, salmefamol, fenoterol ou terbutalina ou um sal destes (por exemplo sal destes farmaceuticamente aceitável) , por exemplo o sal de xinafoato de salmeterol, o sal de sulfato ou a base livre de salbutamol ou o sal de fumarato de formoterol. Os agonistas do adreno-receptor β2 de acção prolongada são preferidos, especialmente aqueles tendo um efeito terapêutico superior a um período de 12 a 24 horas tal como salmeterol ou formoterol. Preferivelmente, o agonista do adreno-receptor β2 é para a administração inalada, por exemplo uma vez por dia e/ou para a administração inalada simultânea; e mais preferivelmente o agonista de adreno-receptor β2 está na forma de partícula reduzida no tamanho por exemplo como aqui definido. Preferivelmente, a combinação do agonista do adreno-receptor β2 é para o tratamento e/ou profilaxia de COPD ou asma. Salmeterol ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, por exemplo xinafoato de salmeterol, é preferivelmente administrado aos seres humanos em uma dose inalada de 25 a 50 microgramas duas vezes ao dia (medido como a base livre). A combinação com agonista do adreno-receptor β2 pode ser como descrita na WO 00/12078. 149 ΡΕ1581532

Os agonistas do adreno-receptor β2 de acçao prolongada preferidos incluem aqueles descritos na WO 02/066422A, WO 03/024439, WO 02/070490 e WO 02/076933.

Os agonistas do adreno-receptor β2 de acção prolongada especialmente preferidos incluem compostos da fórmula (X) (descritos na WO 02/066422) (observe que os grupos R neste são definidos independentemente dos grupos R correspondentes da Fórmula (I)):

ou um sal ou solvato deste, em que na fórmula (X): m é um número inteiro de 2 a 8; n é um número inteiro de 3 a 11, com a condição de que m+ n é de 5 a 19, R11 é -XS02NR16R17 em que X é -(CH2)P- ou alquenileno C2-6; R16 e R17 sao independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_7, C(0)NR18R19, fenilo e fenil (alquilo Ci_4)-, ou R16 e R17 juntos com o azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel de 5, 6 ou 7 membros contendo azoto e R16 e R17 são cada um opcionalmente substi- 150 ΡΕ1581532 tuídos por um ou dois grupos seleccionados de halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alcoxi Ci_6 substituído por hidroxi, -C02R18, -S02NR18R19, -CONR18R19, -NR18C (0) R19 ou um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros; R18 e R19 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, fenilo e fenil (alquilo Ci_4) ; e p é um número inteiro de 0 a 6, preferivelmente de 0 a 4; R12 e R13 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo Ci_6r alcoxi C1-6, halo, fenilo e haloalquilo Ci_6; e R14 e R15 são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquilo Ci_4 com a condição de que o número total de átomos de carbono em R14 e R15 não seja maior do que 4.

Os agonistas do adreno-receptor β2 preferidos divulgados na WO02/066422 incluem: 3 —(4 —{ [6 —({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroxime-til)fenil]etil}amino)-hexil]oxi jbutil)benzenossul-fonamida e 3 —(3 —{[7—({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroxime-til)fenil]etil}amino)-heptil]oxi jpropil)benzenossul-fonamida.

Um agonista do adreno-receptor β2 preferido 151 ΡΕ1581532 divulgado na WO03/024439 é: 4-{(IR)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-benzil)oxi]etoxi}hexil)amino]-l-hidroxietil}-2-(hidro-ximetil)fenol.

Uma combinação de um composto da Fórmula (I) ou sal juntos com uma anti-histamina é preferivelmente para a administração oral (por exemplo como uma composição combinada tal como um comprimido combinado) e pode ser para o tratamento e/ou profilaxia de rinite alérgica. Os exemplos de anti-histaminas incluem metapirileno ou antagonistas de Hl tais como cetirizina, loratadina (por exemplo Clarity ) , desloratadina (por exemplo Clarinex ) ou fexofenadina (por

Cr) exemplo Allegra ). A invenção também fornece, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende um composto da Fórmula (I) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável juntos com um composto anticolinérgico, por exemplo um antagonista do receptor muscarinico (M) em particular um antagonista do receptor Ml, M2, M1/M2 ou M3, mais preferivelmente um antagonista do receptor M3, ainda mais preferivelmente um antagonista do receptor M3 que selectivamente antagoniza (por exemplo antagoniza 10 vezes ou mais fortemente) o receptor M3 em relação aos receptores Ml e/ou M2. Para combinações de compostos anticolinérgicos/antagonistas do receptor muscarinico (M) com inibidores de PDE4, ver por exemplo a WO 03/011274 A2 e WO02/069945 A2/US 2002/0193393 AI e US 2002/052312 AI e algumas ou todas estas publicações dão exemplos de compostos anticolinérgicos/antagonistas do 152 ΡΕ1581532 receptor muscarínico que podem ser usados com os compostos da Fórmula (I) ou sais e/ou composições farmacêuticas adequadas. Por exemplo, o antagonista do receptor muscarínico pode compreender ou ser um sal de ipratrópio (por exemplo brometo de ipratrópio), um sal de oxitrópio (por exemplo brometo de oxitrópio) ou mais preferivelmente um sal de tiotrópio (por exemplo brometo de tiotrópio); ver por exemplo a EP 418 716 Al para tiotrópio. 0 composto anticolinérgico ou antagonista do receptor muscarínico (M), por exemplo antagonista do receptor M3, é preferivelmente para a administração inalada, mais preferivelmente na forma de tamanho de partícula reduzido por exemplo como aqui definido. Mais preferivelmente, tanto o antagonista do receptor muscarínico (M) quanto o composto da Fórmula (I) ou o sal deste farmaceu-ticamente aceitável são para a administração inalada. Preferivelmente, o composto anticolinérgico ou antagonista do receptor muscarínico e o composto da Fórmula (I) ou sal são para a administração simultânea. A combinação do antagonista do receptor muscarínico é preferivelmente para o tratamento e/ou profilaxia de COPD.

Outras combinações adequadas incluem, por exemplo, uma combinação que compreenda um composto da Fórmula (I) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável juntos com um outro agente anti-inflamatório tal como um corticos-teróide anti-inflamatório; ou um medicamento anti-inflamatório não esteroidal (NSAID) tal como um antagonista 153 ΡΕ1581532 de leucotrieno (por exemplo montelucaste), um inibidor de iNOS, um inibidor de triptase, inibidor de anelastase, um antagonista da integrina beta-2, um agonista da adenosina 2a, um antagonista de CCR3 ou um inibidor da 5-lipoxi-genase; ou um agente anti-infeccioso (por exemplo, um antibiótico ou um antiviral). Um inibidor de iNOS é preferivelmente para a administração oral. Os inibidores de iNOS adequados (inibidores da óxido nítrico sintase indutível) incluem aqueles divulgados na WO 93/13055, WO 98/30537, WO 02/50021, WO 95/34534 e WO 99/62875. Os inibidores de CCR3 adequados incluem aqueles divulgados na WO 02/26722.

Numa combinação que compreende um composto da Fórmula (I) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável juntos com um corticosteróide anti-inflamatório (que é preferivelmente para o tratamento e/ou profilaxia de asma, COPD ou rinite alérgica), então preferivelmente o corticosteróide anti-inflamatório é fluticasona, propionato de fluticasona (por exemplo ver a patente US 4.335.121), beclometasona, éster de 17-propionato de beclometasona, éster de 17,21-dipropionato de beclometasona, dexametasona ou um éster desta, mometasona ou um éster desta, ciclessonida, budessonida, flunissolida ou um composto como descrito na WO 02/12266 AI (por exemplo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 22 nesta) ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima. Se o corticosteróide anti-inflamatório é um composto como descrito na WO 02/12266 Al, então preferivelmente é o 154 ΡΕ1581532

Exemplo 1 nesta {que é o éster S-fluorometílico do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1Ιβ-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-l7p-carbotióico} ou

Exemplo 41 nesta {que é o éster S-fluorometílico do ácido 6a,9a-difluoro-1ip-hidroxi-16a-metil-l7a-[(4-metil-l, 3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-l,4-dieno-l7p~carbo-tióico} ou um sal destes farmaceuticamente aceitável. 0 anti-inflamatório corticosteróide é preferivelmente para a administração intranasal ou inalada. 0 propionato de fluticasona é preferido e é preferivelmente para a administração inalada a um ser humano (a) em uma dose de 250 microgramas uma vez por dia ou (b) em uma dose de 50 a 250 microgramas duas vezes por dia.

Também é fornecida uma combinação que compreende um composto da Fórmula (I) ou um sal deste farmaceu-ticamente aceitável juntos com agonista do adreno-receptor β2 e um anti-inflamatório corticosteróide, por exemplo como descrito na WO 03/030939 AI.

Preferivelmente esta combinação é para o tratamento e/ou profilaxia da asma, COPD ou rinite alérgica. O agonista do adreno-receptor β2 e/ou o anti-inflamatório corticosteróide pode ser como descrito acima e/ou como descrito na WO 03/030939 AI. O mais preferivelmente, nesta combinação "tripla", o agonista do adreno-receptor β2 é salmeterol ou um sal deste farmaceu-ticamente aceitável (por exemplo xinafoato de salmeterol) e o corticosteróide anti-inflamatória é propionato de fluticasona. 155 ΡΕ1581532

As combinações aludidas acima podem ser convenientemente apresentadas para o uso na forma de uma composição farmacêutica e assim uma composição farmacêutica que compreende uma combinação como definida acima junto com um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis representa um aspecto adicional da invenção.

Os compostos individuais de tais combinações podem ser administrados sequencial ou simultaneamente em separado ou composição(ões) farmacêutica(s) combinada(s).

Em uma forma de realização, a combinação como aqui definida pode ser para a administração inalada simultânea e está disposta em um dispositivo de inalação de combinação. Um tal dispositivo de inalação de combinação é um outro aspecto da invenção. Um tal dispositivo de inalação de combinação pode compreender uma composição farmacêutica combinada para a administração inalada simultânea (por exemplo composição de pó seco) , a composição que compreende todos os compostos individuais da combinação e da composição que é incorporada em uma pluralidade de recipientes de dose selada montada longitudinalmente em uma tira ou fita dentro do dispositivo de inalação, os recipientes que são rompíveis ou abertos por descascamento conforme a necessidade; por exemplo tal dispositivo de inalação pode ser substancialmente como descrito na GB 2.242.134 A (DISKUS®) e/ou como descrito acima. Alternati- 156 ΡΕ1581532 vamente, o dispositivo de inalação de combinação pode ser tal que os compostos individuais da combinação sejam administráveis simultaneamente mas sejam armazenados separadamente (ou total ou parcialmente armazenados em separado para as combinações triplas), por exemplo em composições farmacêuticas separadas, por exemplo como descrito na PCT/EP03/00598 depositado em 22 de Janeiro de 2003 e publicado como WO 03/061743 (por exemplo como descrito nas reivindicações deste por exemplo na reivindicação 1) . A invenção também fornece um método de preparar uma combinação como aqui definida, o método compreendendo (a) preparar uma composição farmacêutica separada para a administração dos compostos individuais da combinação sequencial ou simultaneamente ou (b) preparar uma composição farmacêutica combinada para a administração dos compostos individuais da combinação simultaneamente, em que a composição farmacêutica compreende a combinação junto com um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceu-ticamente aceitáveis. A invenção também fornece uma combinação como aqui definida, preparada por um método como aqui definido. 157 ΡΕ1581532 Métodos de Teste Biológico Métodos de ensaio primário PDE 3, PDE 4B, PDE 4D, PDE 5, PDE 6 A actividade dos compostos pode ser medida nos métodos de ensaio mostrados abaixo. Os compostos preferidos da invenção são inibidores selectivos de PDE4, isto é, eles inibem PDE4 (por exemplo PDE4B e/ou PDE4D, preferivelmente PDE4B) mais fortemente do que eles inibem PDE3 e/ou mais fortemente do que eles inibem PDE5 e/ou mais fortemente do que eles inibem PDE6.

Fontes de enzima PDE e as referências da literatura A PDE4B recombinante humana, em particular a sua variante de junção 2B (HSPDE4B2B), é divulgada na WO94/20079 e também Μ. M. McLaughlin et ai.,"A low Km, rolipram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cDNA, biochemical characterisation of recombinant protein and tissue distribution of mRNA", J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470 a 6476. A PDE4B recombinante humana foi expressada na levedura Saccharomyces cerevisiae deficiente em PDE cepa GL62, fracções de sobrenadante 100.000 x g de lisados celulares de levedura foram usados para os ensaios de PDE4B e estudos de inibidor. 158 ΡΕ1581532 A PDE4D recombinante humana (HSPDE4D3A) é divulgada em P. A. Baecker et al., "Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phospho-diesterase (PDE IVD)", Gene, 1994, 138, 253 a 256. A PDE5 recombinante humana é divulgada em K. Loughney et alIsolation and characterisation of cDNAs encoding PDE5A, a human cGMP-binding, cGMP-specific 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase", Gene, 1998, 216, 139 a 147. A PDE3 foi purificada a partir da aorta bovina como descrito por H. Coste e P. Grondin, "Characterisation of a novel potent and specific inhibitor of type V phosphodiesterase", Biochem. Pharmacol., 1995, 50, 1577 a 1585. A PDE6 foi purificada a partir da retina bovina como descrito por: P. Catty e P. Deterre, "Activation and solubilization of the retinal cGMP-specific phosphodiesterase by limited proteolysis", Eur. J Biochem., 1991, 199, 263 a 269; A. Tar et al. "Purification of bovine retinal cGMP phosphodiesterase", Methods in Enzymology, 1994, 238, 3 a 12; e/ou D. Srivastava et al. "Effects of magnesium on cyclic GMP hydrolysis by the bovine retinal rod cyclic GMP phosphodiesterase", Biochem. J., 1995, 308, 653 a 658. 159 ΡΕ1581532

Inibição da actlvldade de PDE 3, PDE 4B, PDE 4D, PDE 5 ou PDE 6: Ensaio de Proximidade de Cintilação Radloactlva (SPA) A capacidade dos compostos para inibirem a acti-vidade catalítica em PDE4B ou 4D (recombinante humana), PDE3 (da aorta bovina) ou PDE5 (recombinante humana) ou PDE6 (da retina bovina) foi determinada pelo Ensaio de Proximidade de Cintilação (SPA) no formato de 96 reservatórios.

Os compostos de teste (preferivelmente como uma solução em DMSO, por exemplo cerca de 2 microlitros (μΐ) volume de solução de DMSO) foram pré incubados na temperatura ambiente (temperatura ambiente, por exemplo de 19 a 23°C) em Isoplacas Wallac (código 1450-514) com a enzima PDE em 50 mM de tampão Tris-HCl pH 7,5, 8,3 mM de MgCl2, 1,7 mM de EGTA, 0,05% (p/v) de albumina sérica bovina por 10 a 30 minutos (usualmente 30 minutos). A concentração de enzima foi ajustada de modo que não mais do que 20% de hidrólise do substrato definido abaixo ocorresse nos reservatórios de controle sem composto, durante a incubação. Para os ensaios de PDE3, PDE4B e PDE4D, [5 *,8 — 3H] Adenosina 3',5'-fosfato cíclico (Amersham Pharmacia Biotech, código TRK.559; ou Amersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, UK) foi adicionado para dar 0,05 uCi por reservatório e ~ 10 nM de concentração final. Para o ensaio de PDE5 e PDE6 [ 8—3H] Guanosina 3',5'-fosfato cíclico (Amersham Pharmacia Biotech, código TRK, 392) foi adicionado para dar 0,05 uCi por reservatório e ~ 36 nM de concentração final. As 160 ΡΕ1581532 placas, preferivelmente contendo aprox. 100 μΐ de volume de mistura de ensaio, foram misturados em um agitador orbital por 5 minutos e incubados na temperatura ambiente por 1 hora. As pérolas de fosfodiesterase SPA (Amersham Pharmacia Biotech, código RPNQ 0150) foram adicionadas (~ 1 mg por reservatório) para terminar o ensaio. As placas foram seladas e agitadas e deixadas repousar na temperatura ambiente por 35 minutos a 1 hora (preferivelmente 35 minutos) para permitir que as pérolas sedimentassem. O produto radioactivo ligado foi medido usando um contador de cintilação Microbeta WALLAC TRILUX 1450. Para as curvas de inibição, 10 concentrações (1,5 M a 30 uM) de cada composto foram ensaiadas.

As curvas foram analisadas usando ActivityBase e XLfit (ID Businesss Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7QB, Reino Unido). Os resultados foram expressados como valores pICso·

Numa alternativa para o ensaio SPA radioactivo acima, a inibição de PDE4B ou PDE4D pode ser medida no seguinte ensaio de Polarização de Fluorescência (FP):

Inibição da actividade de PDE4B ou PDE4D: Ensaio de Polarização de Fluoresceína (FP) A capacidade de compostos para inibirem a actividade catalítica em PDE4B (recombinante humana) ou PDE4D (recombinante humana) foi determinada pelo ensaio de Polarização de Fluorescência (FP) IMAP (IMAP Explorer kit, 161 ΡΕ1581532 disponível da Molecular Devices Corporation, Sunnydale, CA, USA; código da Molecular Devices: R8062) no formato de 384 reservatórios. 0 ensaio FP da IMAP é capaz de medir a actividade de PDE em um formato de ensaio não radioactivo homogéneo. 0 ensaio de FP usa a capacidade dos catiões de metal trivalente imobilizado, revestido sobre nanopartículas (pérolas muito pequeno), para ligar o grupo fosfato de Fl-AMP que é produzido na hidrólise de adenosina mono-fosfato rotulado com fluoresceína (Fl) cíclico (Fl-cAMP) à forma Fl-AMP não cíclica. Fl-cAMP não se liga. A ligação do produto Fl-AMP às pérolas (revestidas com os catiões tri-valentes imobilizados) diminui a velocidade de rotação da ligação Fl-AMP e leva a um aumento na relação de polarização da fluorescência da paralela à luz perpendicular. A inibição de PDE reduz/inibe este aumento de sinal.

Os compostos de teste (volume pequeno, por exemplo cerca de 0,5 a 1 μΐ, preferivelmente cerca de 0,5 μΐ, de solução em DMSO) foram pré incubados na temperatura ambiente (temperatura ambiente, por exemplo 19 a 23°C) em placas de microtítulo de 384 reservatórios preta (fornecedor: NUNC, código 262260) com enzima PDE em 10 mM de tampão Tris-HCl pH 7,2, 10 mM de MgCl2, 0,1% (p/v) de albumina sérica bovina e 0,05% de NaN3 durante 10 a 30 minutos. O nível de enzima foi ajustado pela experimentação de modo que a reacção fosse linear por toda a incubação. A Fluoresceína adenosina 3',5'-fosfato cíclico (da Molecular Devices Corporation, código da Molecular Devices: R7091) 162 ΡΕ1581532 foi adicionado para dar cerca de 40 nM de concentração final (o volume de ensaio final usualmente de cerca de 20 a 40 μΐ, preferivelmente de cerca de 20 μΐ) . As placas foram misturadas em um agitador orbital durante 10 segundos e incubados na temperatura ambiente durante 40 minutos. O reagente de ligação IMAP (como descrito acima, da Molecular Devices Corporation, Código da Molecular Devices: R7207) foi adicionado (60 μΐ de uma diluição de 1 em 400 em tampão de ligação da solução de estoque do kit) para terminar o ensaio. As placas foram deixadas repousar na temperatura ambiente durante 1 hora. A relação de Polarização de Fluorescência (FP) de luz paralela à perpendicular foi medida usando uma leitora de placa Analyst (da Molecular Devices Corporation) . Para as curvas de inibição, 10 concentrações (1,5 nM a 30 uM) de cada composto foram ensaiados. As curvas foram analisadas usando ActivityBase e XLfit (ID Businesss Solutions Limited, 2 Ocean Court,

Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7QB, Reino Unido). Os resultados foram expressados como valores pIC5o· No ensaio FP, todos os reagentes foram dispensados usando Multidrop® (disponível da Thermo Labsystems Oy, Ratastie 2, PO Box 100, Vantaa 01620, Finlândia).

Para um dado inibidor PDE4, os valores de inibição de PDE4B (ou PDE4D) medido usando os ensaios SPA e FP podem diferir levemente. Entretanto, em uma análise de regressão de 100 compostos de teste, os valores de inibição pIC5o medidos usando o ensaio SPA e FP verificou-se no geral estarem de acordo com as unidades de 0,5 log, para PDE4B e PDE4D (coeficiente de regressão linear 0,966 para 163 ΡΕ1581532 PDE4B e 0,971 para PDE4D; David R. Mobbs et al., "Comparison of the IMAP Fluorescence Polarisation Assay with the Scintillation Proximity Assay for Phosphodies-terase Activity", póster ser apresentado na 2003 Molecular Devices UK & Europe User Meeting, 2 de outubro de 2003, Down Hall, Harlow, Essex, Reino Unido).

Os dados biológicos obtidos para alguns dos Exemplos (actividade inibidora de PDE4B, como uma leitura ou como uma média de cerca de 2 a 6 leituras) são como segue, com base apenas nas medições correntes. Em cada um dos ensaios da SPA e FP, a precisão absoluta de medição não é possível e as leituras dadas são precisas apenas até cerca de 0,5 de uma unidade log, dependendo do número de leituras feitas e calculadas em média: número do exemplo (± cerca de 0,5) 6 8,1 10 8,2 12 (Exemplo de Referência) 7,9 14 7,6 23 8,1 24 8,2 35 7,5 42 8,3 Exemplos 43, 48 e 61; Exemplos de 6,6 a 7,2 Referência e 7, 60 e 64 Exemplos 2, 17, 34, 38, 39, 44, 50, 7,5 a 9,1 59, 62, 63, 66, 71, 76, 77 e 84; e Exemplo de Referência 26 164 ΡΕ1581532

Muitos, mas não todos, dos Exemplos foram testados quanto a inibição de PDE4B. Dos Exemplos testados quanto a inibição de PDE4B, alguns foram testados pelo ensaio SPA radioactivo, alguns foram testados pelo ensaio de FP. A maior parte ou substancialmente todos os Exemplos dia 45, 47 a 55, 57 a 81, 83 e 84 têm actividades inibitórias de PDE4B na faixa de pICso = cerca de 6 (± cerca de 0,5) a cerca de 9,1 (± 0,5).

Os Exemplos em que R3 = ciclo-hexilo (NHR3 ou NR3R3a = sub-fórmula (c)), tetra-hidro-2H-piran-4-ilo (NHR3 ou NR3R3a = grupo (h) ) ou certos outros tipos de ciclo-hexilo substituído ou certos heterociclos ou Exemplos em que NHR3 ou NR3R3a = sub-fórmula (s), usualmente ou frequentemente (com base nos dados para R1 = etilo) têm um nível mais alto de selectividade quanto a PDE4B em relação a PDE5, como medido nos ensaios de inibição de enzima acima, comparado com as selectividades de Exemplos comparáveis em que R3 = ciclopropilo (NHR3 ou NR3R3a = sub-fórmula (b) ) .

Emese: Alguns inibidores de PDE4 conhecidos podem causar emese e/ou náusea em graus maiores ou menores (por exemplo ver Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432 a 438, ver especialmente as páginas 433 a 434 e referências citadas nestas). Portanto, seria 165 ΡΕ1581532 preferível, mas não essencial, se um composto inibidor de PDE4 particular ou sal da invenção foram causasse apenas efeitos colaterais eméticos limitados ou controláveis. Os efeitos colaterais eméticos por exemplo podem ser medidos pelo potencial emetogénico do composto ou sal quando administrados a furões; por exemplo pode-se medir o tempo para o início, grau, frequência e/ou duração de vómito, ânsia de vómito e/ou convulsão em furões depois da administração oral ou parenteral do composto ou sal. Ver por exemplo o Ensaio 4 in vivo a seguir para um método de medição para efeito anti-inflamatório, efeitos colaterais eméticos e índice terapêutico (TI) no furão. Ver também por exemplo A. Robichaud et al., "Emesis induced by inhibitors of [PDE IV] in the ferret", Neuropharmacology, 1999, 38, 289 a 297, errata Neuropharmacology, 2001, 40, 465 a 465. Entretanto, opcionalmente, os efeitos colaterais eméticos e índice terapêutico (TI) em ratos podem ser convenientemente medidos monitorizando-se o comportamento de alimentação pica de ratos depois da administração do composto ou sal da invenção (ver Ensaio 2 in vivo abaixo).

Outros efeitos colaterais: Alguns inibidores conhecidos de PDE4 podem causar outros efeitos colaterais tais como dor de cabeça e outros efeitos colaterais mediados pelo sistema nervoso central (CNS); e/ou distúrbios do trato gastrointestinal (GI). Portanto, seria preferível mas não essencial se um composto ou sal inibidores de PDE4 particulares da invenção causassem apenas efeitos colaterais limitados ou controláveis em uma ou mais destas categorias de efeito colateral. 166 ΡΕ1581532

Ensaios Biológicos In Vivo 0 ensaio de inibição de PDE4B enzimático in vitro descrito acima deve ser considerado como sendo o teste primário da actividade biológica. Entretanto, testes biológicos in vivo adicionais, que são opcionais e que não são uma medida essencial de eficácia ou efeitos colaterais, são descritos abaixo.

Ensaio In Vivo 1. Neutrofilia pulmonar induzida por LPS em ratos: efeito de inibidores de PDE4 oralmente administrados 0 influxo de neutrófilo pulmonar tem mostrado ser um componente significante para a família de doenças pulmonares como a doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) que pode envolver a bronquite crónica e/ou enfisema (G. F. Filley, Chest. 2000; 117 (5); 251s a 260s). 0 propósito deste modelo de neutrofilia é estudar os efeitos potencialmente anti-inflamatórios in vivo de inibidores de PDE4 oralmente administrados na neutrofilia induzida pela inalação de lipopolissacarídeo aerossolizado (LPS), que modela o(s) componente(s) inflamatório(s) neutrofílico(s) de COPD. Ver a sessão de literatura abaixo quanto a base científica.

Ratos Lewis machos (Charles River, Raleigh, NC, USA) pesando aproximadamente 300 a 400 gramas são pré 167 ΡΕ1581532 tratados com (a) o composto de teste colocado em suspensão em 0,5% de metilcelulose (obtenível da Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA) em água ou (b) apenas veículo, liberados oralmente em um volume de dose de 10 ml/kg. No geral, as curvas de dose resposta são geradas usando as seguintes doses de inibidores de PDE4: 10,0, 2,0, 0,4, 0,08 e 0,016 mg/kg. Trinta minutos seguintes ao pré tratamento, os ratos são expostos ao LPS aerossolizado (Sorotipo E. Coli 026: B6 preparado pela extracção com ácido tricloroacético, obtenível da Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA), gerado a partir de um nebulizador contendo uma solução de 100 μρ/ιηΐ de LPS. Os ratos são expostos ao aerossol de LPS em uma taxa de 4 L/min durante 20 minutos. A exposição ao LPS é realizada em uma câmara fechada com dimensões internas de 45 cm de comprimento x 24 cm de largura x 20 cm de altura. O nebulizador e a câmara de exposição estão contidos em uma capela certificada. Em 4 horas após a exposição ao LPS os ratos são submetidos à eutanásia pela dose excessiva com pentobarbital a 90 mg/kg, administrados intraperitoneal-mente. A lavagem bronquioalveolar (BAL) é realizada através de uma agulha romba de calibre 14 na traqueia exposta. Cinco lavagens de 5 ml são realizadas para colectar um total de 25 ml de fluido BAL. As contagens de célula total e os diferenciais de leucócito são realizados no fluido BAL de modo a calcular o influxo neutrofílico nos pulmões. A inibição neutrofílica percentual em cada dose (cf. veículo) é calculada e uma curva de resposta à dose sigmoidal de inclinação variável é gerada, usualmente usando Prism Graph-Pad. A curva de dose-resposta é usada para calcular um valor 168 ΡΕ1581532 ED50 (em mg por kg de peso corporal) para a inibição pelo inibidor de PDE4 da neutrofilia induzida pelo LPS.

Resultados: Com base nas medições correntes, os compostos dos Exemplos 14, 17, 23, 35 e 38, administrados oralmente no procedimento acima, exibiram valores ED50 de inibição de neutrofilia na faixa de cerca de 0,03 mg/kg a cerca de 1 mg/kg, sujeita às imprecisões do teste. Método alternativo e resultados: Em uma forma de realização alternativa do procedimento, uma dose oral única de 10 mg/kg ou 1 mg/kg do inibidor de PDE4 (ou veiculo) é administrada aos ratos e a inibição neutrofilica percentual é calculada e reportada para esta dose especifica. Nesta forma de realização, com base nas medições correntes, os compostos dos Exemplos 2, 14, 23 e 38, administrados oralmente neste procedimento alternativo em uma dose única de 10 mg/kg, exibiram a inibição da neutrofilia percentual na faixa de cerca de 74% a cerca de 86%, sujeitos às imprecisões do teste.

Literatura:

Filley G. F. Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and asthma. Chest. 2000; 117 (5) 251s a 260s.

Howell R E, Jenkins L P, Fielding L E e Grimes D. Inhibition of antigen-induced pulmonary eosinophilia and 169 ΡΕ1581532 neutrophilia by selective inhibitors of phosphodiesterase types 3 and 4 in brown Norway rats. Pulmomary Pharmacology. 1995; 8: 83 a 89.

Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M. Comparison of PDE 4 inhibitors, Rolipram and SB 207499 (Ariflo™) , in a rat model of pulmonary neutrophilia. Pulmonary Pharmacology and Therapeutcs. 2001; 14: 157 a 164.

Underwood DC, Osborn RR, Bochnowicz S, Webb EF, Rieman DJ, Lee JC, Romanic AM, Adams JL, Hay DWP e Griswold DE. SB 239063, a p38 MAPK inhibitor, reduces neutrophilia, inflammatory cytokines, MMP-9 and fibrosis in lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000; 279: L895 a L902.

Ensaio In Vivo 2. Modelo Pica de Rato de Emese

Fundamentos: Os inibidores selectivos de PDE4 mostraram inibir a inflamação em vários modelos in vitro e in vivo pelo aumento dos níveis intracelulares de cAMP de muitas células imunes (por exemplo linfócitos, monócitos). Entretanto, um efeito colateral de alguns inibidores de PDE4 em muitas espécies é a emese. Porque muitos modelos de rato de inflamação são bem caracterizados, eles foram usados em procedimentos (ver por exemplo Ensaio In Vivo 1 acima) para mostrar os efeitos anti-inflamatórios benéficos de inibidores de PDE 4. Entretanto os ratos não têm nenhuma resposta emética (eles não têm nenhum reflexo de vómito), 170 ΡΕ1581532 de modo que as relações entre os efeitos anti-inflamatórios benéficos de inibidores de PDE4 e a emese são dificeis de estudar directamente em ratos.

Entretanto, em 1991, Takeda et al. (ver a Secção de Literatura abaixo) demonstraram que a resposta de alimentação pica é análoqa à emese em ratos. A alimentação pica é uma resposta comportamental à enfermidade em ratos em que os ratos comem substâncias não nutritivas tais como terra ou em particular arqila (por exemplo caulino) que podem ajudar a absorver toxinas. A alimentação pica pode ser induzida pelo movimento e produtos quimicos (especialmente produtos químicos que são eméticos em seres humanos) e pode ser inibida farmacologicamente com medicamentos que inibem a emese em seres humanos. 0 Modelo Pica de rato, Ensaio In vivo 2, pode determinar o nível de resposta pica de ratos à inibição de PDE 4 em doses farmacologicamente relevantes em paralelo aos ensaios anti-inf lamatórios in vivo em (um conjunto separado de) ratos (por exemplo Ensaio In vivo 1 acima) . Os ensaios anti-inf lamatórios e pica na mesma espécie juntos podem fornecer dados no "índice terapêutico" (TI) no rato dos compos-tos/sais da invenção. O TI de Rato por exemplo pode ser calculado como a relação de a) a dose ED50 da Resposta Pica potencialmente emética do Ensaio 2 para b) a dose ED50 anti-inflamatória do rato (por exemplo medida pela inibição da neutrofilia no rato por exemplo, no Ensaio In vivo 1), com relações TI maiores indicando possivelmente emese mais baixa em muitas doses anti-inflamatórias. Isto pode 171 ΡΕ1581532 permitir uma escolha de uma dose farmacêutica não emética ou emética mínima dos compostos ou sais da invenção que tenham um efeito anti-inflamatório. É reconhecido entretanto que a obtenção de um composto inibidor de PDE4 emético baixo não é essencial para a invenção.

Procedimento: No primeiro dia do experimento, os ratos são alojados individualmente em gaiolas sem cama ou "enriquecimento". Os ratos são mantidos afastados do piso da gaiola por uma tela de arame. Copos de alimento pré pesados contendo ração de rato padrão e pelotas de argila são colocados na gaiola. As pelotas de argila, obteníveis da Languna Clay Co, City of Industry, CA, USA, são do mesmo tamanho e forma como as pelotas de alimento. Os ratos são aclimatados à argila por 72 horas, tempo durante o qual os copos e os fragmentos de alimento e argila da gaiola são pesados diariamente em uma balança electrónica capaz de medir até aproximadamente 0,1 grama. No final das 72 horas do período de aclimatação os ratos no geral não mostram nenhum interesse pelas pelotas de argila.

No final das 72 horas os ratos são colocados em gaiolas limpas e os copos de alimento pesados. Os ratos que ainda estão consumindo argila regularmente são removidos do estudo. Imediatamente antes do ciclo escuro (o tempo quando os animais são activos e devem estar comendo) os animais são divididos em grupos de tratamento e oralmente dosados com uma dose do composto/sal da invenção (doses diferentes para grupos de tratamento diferentes) ou apenas com 172 ΡΕ1581532 veículo, em um volume de dose de 2 ml/kg. Nesta dosagem oral, o composto/sal está na forma de uma suspensão em 0,5% de metilcelulose (obtenível da Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) em água. Os copos de alimento e argila e os fragmentos na gaiola são pesados no dia seguinte e a argila e alimento totais consumidos nesta noite por cada animal individual são calculados.

Uma resposta de dose é calculada convertendo-se primeiro os dados em resposta quantitativa, onde os animais são positivos ou negativos quanto a resposta pica. Um rato é "positivo em pica" se ele consome mais do que ou igual a 0,3 gramas de argila em relação à média e é usualmente calculado usando a regressão logística realizada pelo pacote estatístico do software Statistica. Um valor ED50 de Resposta Pica em mg por kg de peso corporal pode ser então calculado. O valor ED50 de Resposta Pica pode ser comparado com os valores ED50 de inibição da neutrofilia para o mesmo composto administrado oralmente ao rato (mensurável pelo Ensaio In vivo 1 acima), de modo que um índice Terapêutico (TI) em ratos possa ser assim calculado: índice Terapêutico no Rato (TI) (50/50) _valor ED50 de Resposta Pica_ valor ED50 de inibição da neutrofilia no rato

No geral, o índice Terapêutico (TI) calculado deste modo é frequente e substancialmente diferente, por 173 ΡΕ1581532 exemplo pode ser frequente e substancialmente mais alto do que, o TI (D20/D50) calculado no furão (ver Ensaio 4 In vivo abaixo).

Resultados. Usando o procedimento acima e de acordo com as medições correntes, os compostos dos Exemplos 14, 17, 23, 35 e 38 exibiram uma ED50 de Resposta Pica na faixa de cerca de 2 mg/kg a mais do que cerca de 50 mg/kg, sujeito às imprecisões do teste.

Tomando-se os valores ED50 de Resposta Pica específicos para estes compostos junto com os valores ED50 de inibição da neutrofilia no rato específicos medidos no Ensaio In vivo 1 para os exemplos 14, 17, 23, 35 e 38, o índice Terapêutico do Rato (TI) para os Exemplos 14, 17, 23, 35 e 38 oralmente administrados foi calculado usando a equação acima como sendo na faixa de cerca de 12 a cerca de 470, de acordo com as medições correntes, sujeito às imprecisões do teste.

Literatura:

Bravo JA, Contini, M., Heaslip, R. J. Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases. Mol Pharmacol. 1994; 46: 399 a 405.

Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M. Comparison of PDE 4 inhibitors, Rolipram and SB 207499 (Ariflo™) , in a rat model of 174 ΡΕ1581532 pulmonary neutrophilia. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. 2001; 14: 157 a 164.

Takeda N, Hasegawa S, Morita M e Matsunaga T. Pica in rats is analogous to emesis: a animal model in emesis research. Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 1991; 45: 817 a 821.

Takeda N, Hasegawa S, Morita M, Horii A, Uno A, Yamatodani A e Matsunaga T. Neuropharmacological mechanisms of emesis. I. Effects of antiemetic drugs on motion- and apomorphine-induced pica in rats. Met Find Exp Clin Pharmacol. 1995; 17 (9) 589 a 596.

Takeda N, Hasegawa S, Morita M, Horii A, Uno A, Yamatodani A e Matsunaga T. Neuropharmacological mechanisms of emesis. II. Effects of antiemetic drugs on cisplatin-induced pica in rats. Met Find Exp Clin Pharmacol. 1995; 17 (9) 647 a 652.

Ensaio In Vivo 3. Neutrofilia pulmonar induzida por LPS em ratos: efeito dos inibidores de PDE4 intratraquealmente administrados PDE4

Este ensaio é um modelo animal de inflamação nos pulmões - neutrofilia especificamente induzida por lipopolissacarideo (LPS) - e permite o estudo da inibição putativa de tal neutrofilia (efeito anti-inflamatório) pelos inibidores de PDE4 intratraquealmente (i.t.) 175 ΡΕ1581532 administrados. Os inibidores de PDE4 estão preferivelmente na forma de pó seco ou suspensão húmida. A administração i.t. é um modelo de administração inalada, que permite a liberação tópica aos pulmões.

Animais: Ratos CD machos (Derivados de Sprague Dawley) fornecidos pela Charles River, Raleigh, NC, USA são alojados em grupos de 5 ratos por gaiola, aclimatizados depois da liberação por pelo menos 7 dias com material de cama/ninho regularmente trocado, alimentados na dieta SDS com alimento peletizado RI dado ad lib e fornecidos com água de beber grau animal pasteurizada trocada diariamente.

Dispositivo para a administração de pó seco: torneira de três vias entre a agulha e a seringa descartáveis. Uma torneira estéril de 3 vias (Vycon Ref 876.00) é pesada, a mistura de medicamento ou lactose grau de inalação (controle de veiculo) é depois adicionada à torneira, a torneira fechada para evitar a perda de medicamento e a torneira é re-pesada para determinar o peso do medicamento na torneira.

Depois da dosagem, a torneira é pesada mais uma vez para determinar o peso do medicamento que ficou na torneira. A agulha, uma agulha de seringa Sigma Z21934-7 de calibre 19, 152 mm (6 polegadas) de comprimento com luer hub, é cortada por engendramento a aproximadamente 132 mm (5,2 polegadas), uma extremidade abrupta é feita para impedir que ela danifique a traqueia do rato e a agulha é 176 ΡΕ1581532 pesada antes e depois da liberação de medicamento para confirmar que nenhum medicamento é retido nas agulhas depois da dosagem.

Dispositivo para a administração de suspensão húmida: Este é similar ao acima mas uma agulha de dosagem romba, cuja extremidade externa é levemente em ângulo em relação ao eixo da agulha, é usada, com uma cânula portex plástica inserida na agulha.

Medicamentos e Materiais: Lipopolissacarideo (LPS) (Sorotipo: 0127:B8) (L3129 Lote 61K4075) foi dissolvido em solução salina tamponada com fosfato (PBS). Os inibidores de PDE4 são usados na forma reduzida no tamanho (por exemplo micronizada), por exemplo de acordo com o Exemplo de Micronização dado acima. Para a administração de pó seco do medicamento, o Exemplo de Formulação de Pó Seco dado acima, que compreende medicamento e lactose grau de inalação, podem ser usados. A lactose grau de inalação usualmente usada (Lote E98L4675 Lote 845120) tem 10% de finos (10% de material sob tamanho de partícula de 15 μιη medido pelo tamanho de partícula Malvern).

As suspensões húmidas do medicamento podem ser preparadas adicionando-se o volume requerido de veículo para o medicamento, o veículo que é usado sendo uma mistura de solução salina/tween (0,2% de tween 80). A suspensão húmida foi sonicada durante 10 minutos antes do uso. 177 ΡΕ1581532

Preparação e dosagem com inibidor de PDE4: Os ratos são anestesiados colocando-se os animais em uma câmara Perspex selada e expondo-os a uma mistura gasosa de isofluorano (4,5%), óxido nitroso (3 litros .minuto-1) e oxigénio d litro .minuto-1) . Uma vez anestesiados, os animais são colocados em uma mesa de suporte de dosagem i.t. de aço inoxidável. Eles são posicionados com o seu dorso em um ângulo de aproximadamente 35°. Um luz é angulada na direcção do lado de fora da garganta para destacar a traqueia. A boca é aberta e a abertura das vias aéreas superiores visualizada. 0 procedimento varia para a administração de suspensão húmida e pó seco de inibidores de PDE4 como segue:

Dosagem com uma suspensão húmida: Uma cânula portex é introduzida por intermédio de uma agulha de dosagem metálica abrupta que foi cuidadosamente inserida na traqueia do rato. Os animais são intratraquealmente dosados com veiculo ou inibidor de PDE4 por intermédio da agulha de dosagem com uma nova cânula interna usada para cada grupo de medicamento diferente. A formulação é lentamente dosada (10 segundos) na traqueia usando uma seringa unida à agulha de dosagem.

Dosagem com um Pó seco: O dispositivo de torneira de três vias e a agulha são inseridos na traqueia do rato até um ponto pré determinado estabelecido para estar localizado aproximadamente 1 cm acima da bifurcação primária. Um outro operador segura a agulha na posição especificada enquanto 2 x 4 ml de ar é liberado 178 ΡΕ1581532 através da torneira de três vias pressionando-se as seringas (idealmente coincidindo com a inspiração do animal), com o objectivo de expelir a quantidade de medicamento inteira da torneira. Depois da dosagem, a agulha e a torneira são removidas das vias aéreas e a torneira é fechada para impedir que qualquer medicamento retido fique na torneira.

Depois da dosagem com suspensão húmida ou pó seco, os animais são então removidos da mesa e observados constantemente até que eles tenham se recuperado dos efeitos da anestesia. Os animais são retornados para as gaiolas de contenção e dado livre acesso a alimento e água; eles são observados e quaisquer mudanças de comportamento não usuais registadas.

Exposição ao LPS: Cerca de 2 horas depois da dosagem i.t. com controle de veículo ou com o inibidor de PDE4, os ratos são colocados em recipientes Perspex selados e expostos a um aerossol de LPS (concentração do nebulizador 150 μρ.ιηΐ-1) durante 15 minutos. Os aerossóis de LPS são gerados por um nebulizador (DeVilbiss, USA) e este é direccionado para dentro da câmara de exposição Perspex. A seguir do período de exposição de LPS de 15 minutos, os animais são retornados para as gaiolas de contenção e deixados com livre aceso tanto a alimento quanto água. 179 ΡΕ1581532 [Em uma forma de realização alternativa, os ratos pode ser expostos ao LPS em menos do que 2 horas depois da dosagem i.t.. Em uma outra forma de realização alternativa, os ratos pode ser expostos ao LPS mais do que 2 horas (por exemplo em cerca de 4 ou cerca de 6 horas) depois da dosagem i.t. pelo veiculo ou inibidor de PDE4, para testar se o inibidor de PDE4 tem ou não uma duração longa de acção (o que não é essencial)].

Lavagem broncoalveolar: 4 horas depois da exposição ao LPS os animais são mortos pela dose excessiva de pentobarbitona sódica (i.p.). A traqueia é canulada com tubos de polipropileno e os pulmões lavados (lavados) com 3 x 5 ml de solução salina tamponada com fosfato (PBS) heparinizada (25 unidades.ml-1) .

Contagens de células neutrofílicas: As amostras de lavagem broncoalveolar (BAL) são centrifugadas a 1300 rpm por 7 minutos. O sobrenadante é removido e a pelota de célula resultante recolocada em suspensão em 1 ml de PBS. Uma lâmina de célula do fluido de re-suspensão é preparada colocando-se 100 μΐ de fluido de BAL recolocado em suspensão em suportes citospina e depois girados a 5000 rpm por 5 minutos. As lâminas são deixadas secar ao ar e depois tingidas com corante de Leishmans (20 minutos) para permitir a contagem de célula diferencial. As células totais também são contadas a partir da re-suspensão. Destas 180 ΡΕ1581532 duas contagens, os números totais de neutrófilos na BAL são determinados. Para uma medida da inibição induzida pelo inibidor de PDE4 da neutrofilia, uma comparação das contagens de neutrófilo em ratos tratados com veiculo e ratos tratados com inibidores de PDE4 é conduzida.

Variando-se a dose do inibidor de PDE4 usado na etapa de dosagem (por exemplo 0,2 ou 0,1 mg de inibidor de PDE4 por kg de peso corporal, abaixo de por exemplo 0,01 mg/kg), um curva de dose-resposta pode ser gerada.

Ensaio In vivo 4. Avaliação do índice Terapêutico de inibidores de PDE4 Oralmente administrados no furão consciente 1.1 Materiais

Os seguintes materiais são usados para estes estudos: os inibidores de PDE4 são preparados para a administração oral (p.o.) dissolvendo-os em um volume fixo (1 ml) de acetona e depois adicionando cremofor a 20% do volume final. A acetona é evaporada direccionando-se um fluxo de gás azoto sobre a solução. Uma vez que a acetona é removida, a solução é completada até o volume final com água destilada. O LPS é dissolvido em solução salina tamponada com fosfato. 181 ΡΕ1581532 1.2 Animais

Furões machos (Mustela Pulorius Furo, pesando 1 a 2 kg) são transportados e deixados aclimatizar por não menos do que 7 dias. A dieta compreende alimento peletizado C da dieta SDS dado ad lib com alimento de gato Whiskers dados 3 vezes por semana. Os animais são abastecidos com água de beber grau animal pasteurizada trocada diariamente. 1.3 Protocolo(s) Experimental(ais) 1.3.1 Dosagem com inibidores de PDE4

Os inibidores de PDE4 são administrados oralmente (p.o.), usando um volume de dose de 1 ml/kg. Os furões são jejuados durante a noite mas deixados com livre aceso à água. Os animais são oralmente dosados com veículo ou inibidor de PDE4 usando uma agulha de dosagem de 15 cm que é passada pela parte de trás da garganta no esófago. Depois da dosagem, os animais são retornados para as gaiolas de contenção adaptada com portas de perspex para permitir a observação e dado livre acesso à água. Os animais são constantemente observados e quaisquer episódios eméticos (ânsia de vómito e vómito) ou mudanças de comportamento são registados. Os animais são deixados com acesso ao alimento 60 a 90 minutos depois da dosagem p.o. 182 ΡΕ1581532

1.3.2 Exposição ao LPS

Trinta minutos depois da dosagem oral com o composto ou controle de veículo, os furões são colocados em recipientes de perspex selados e expostos a um aerossol de LPS (30 μρ/ιηΐ) durante 10 minutos. Os aerossóis de LPS são gerados por um nebulizador (DeVilbiss, USA) e estes são direccionados na câmara de exposição de perspex. A seguir de um período de exposição de 10 minutos, os animais são retornados para as gaiolas de contenção e deixados com livre acesso à água e em um estágio posterior ao alimento. A observação geral dos animais continua por um período de pelo menos 2,5 horas após a dosagem oral. Todos os episódios eméticos e mudanças comportamentais são registados. 1.3.3 Lavagem Broncoalveolar e contagens de célula

Seis horas depois da exposição ao LPS os animais são mortos pela dose excessiva de pentobarbitona sódica intraperitonealmente administrada. A traqueia é então canulada com tubo de polipropileno e os pulmões lavados duas vezes com 20 ml de solução salina tamponada com fosfato (PBS) heparinizada (10 unidades/ml). As amostras da lavagem broncoalveolar (BAL) são centrifugadas a 1300 rpm por 7 minutos. O sobrenadante é removido e a pelota de célula resultante recolocada em suspensão em 1 ml de PBS. Um esfregaço de célula de fluido recolocado em suspensão é preparado e tingido com corante de Leishmans para permitir 183 ΡΕ1581532 a contagem de célula diferencial. Uma contagem de célula total é feita usando a amostra recolocada em suspensão remanescente. Disto, o número total de neutrófilos na amostra BAL é determinada. 1.3.4 Leituras Farmacodinâmicas

Os seguintes parâmetros são registados: a) % de inibição de neutrofilia pulmonar induzida por LPS para determinar a dose de inibidor de PDE4 que dá 50% de inibição (D50). b) Episódios eméticos - os números de vómitos e ânsias de vómito são contados para determinar a dose de inibidor de PDE4 que dá uma incidência de 20% de emese (D20) . c) Um índice terapêutico (TI), usando este ensaio, é então calculado para cada inibidor de PDE4 usando a seguinte equação: (D20/D50) = índice Terapêutico do Furão (TI) incidência D20 de emese no furão inibição D50 de neutrofilia no furão É mencionado que o índice Terapêutico do furão (TI) (D20/D50) calculado usando este Ensaio in vivo 4 é frequente e substancialmente diferente e por exemplo é frequente substancialmente mais baixo do que o TI de Rato (50/50) calculado usando os Ensaios 1+2 de inflamação oral de rato e alimentação pica. 184 ΡΕ1581532 0 cálculo de TI usando o inibidor de PDE4 conhecido roflumilast no Ensaio 4 é: D20 para emese = 0,46 mg/kg p.o., D50 para a neutrofilia de furão = 0,42 mg/kg p.o., TI de Furão = 1,1.

EXEMPLOS

Os vários aspectos da invenção serão agora descritos por referência aos seguintes exemplos. Estes exemplos são meramente ilustrativos e não devem ser interpretados como uma limitação do âmbito da presente invenção. Nesta sessão, "Intermediários" representam a síntese de compostos intermediários intencionados para o uso na síntese dos "Exemplos".

Abreviaturas aqui usadas: BEMP 2-t-butilimino-2-dietilamino-l,3-dimetilperidro- 1,3,2-diazafosfazina CDI 1,1'-carbonildiimidazole DBU 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno DCM diclorometano DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo

EtOAc acetato de etilo

Et20 éter dietílico EDC Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo- diimida 185 ΡΕ1581532 h hora HOBT hidroxibenzotriazole = 1-hidroxibenzotriazole HATU hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-l-il)~ N,N,N',N'-tetrametilurónio HBTU hexafluorofosfato de 0-(Benzotriazol-l-il)N, N',N'-tetrametilurónio HPLC Cromatografia liquida de alto desempenho LCMS cromatografia liquida/espectroscopia de massa

MeCN acetonitrilo

MeOH metanol RMN ressonância magnética nuclear (em que: s = singeleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, dd = dupleto de dupletos, m = multipleto, η H significa que n é o número de protões) DIPEA N,N-diisopropiletilamina (1Pr2NEt) SPE extracção de fase sólida TBTU Tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N, N',N'-tetrametilurónio THF Tetra-hidrofurano

Tret tempo de retenção (da LCMS) TLC Cromatografia de camada fina

Reagente de Lawesson 2,4-bis(4-Metoxifenil)-1,3- ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfureto Reagente de Burgess Hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)-trietilamónio

Temperatura ambiente = temperatura ambiente: esta está usualmente na faixa de cerca de 15 a cerca de 25°C ou de cerca de 20 a cerca de 25°C. 186 ΡΕ1581532 Métodos de Máquina aqui usados: LCMS (cromatografia líquida/espectroscopia de massa)

Espectrómetro de massa Waters ZQ operando no modo da eletropulverização de ião positivo, faixa de massa 100 a 1000 amu.

Comprimento de onda de UV: 215 a 330 nM Coluna: 3,3 cm x 4,6 mm ID, 3 μιη ABZ+PLUS Caudal: 3 ml/min Volume de Injecção: 5 μΐ

Solvente A: 95% de acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico Solvente B: 0,1% de ácido fórmico + 10 mMolar de acetato de amónio

Gradiente: 0% de A/0,7 min, 0 a 100% de A/3,5 min, 100% de A/1,1 min, 100 a 0% de A/0,2 min HPLC autoprep direccionada à massa A coluna prep usada foi uma Supelcosil ABZplus (10 cm x 2,12 cm) (usualmente 10 cm x 2,12 cm x 5 μιη) . Comprimento de onda UV: 200 a 320 nM Fluxo: 20 ml/min

Volume de Injecção: 1 ml; ou mais preferivelmente 0,5 ml Solvente A: 0,1% de ácido fórmico (ou 0,1% de ácido trifluoroacético)

Solvente B: 95% de acetonitrilo + 5% de (ácido fórmico ou ácido trifluoroacético); ou mais usualmente 99,95% de 187 ΡΕ1581532 acetonitrilo + 0,05% de (ácido fórmico ou ácido trifluo-roacético)

Gradiente: 100% de A/l min, 100 a 80% de A/9 min, 80 a 1% de A/3,5 min, 1% de A/l,4 min, 1 a 100% de A/0,1 min

Microonda 0 sistema CEM Discover Focused Microwave Synthesis foi usado.

Intermediários e Exemplos

Todos os reagentes não detalhados no texto abaixo são comercialmente disponíveis de fornecedores estabelecidos tais como Sigma-Aldrich. O endereço dos fornecedores para alguns dos materiais de partida mencionados nos Intermediários e Exemplos abaixo ou nos ensaios acima são como segue: ABCR GmbH & CO. KG, P. O. Box 21 01 35, 76151 Karlsruhe, Alemanha

Aceto Color Intermediates (nome de catálogo), Aceto Corporation, One Hollow Lane, Lake Success, NY, 11042-1215, USA

Acros Organics, A Division of Fisher Scientific Company, 500 American Road, Morris Plains, NJ 07950, USA

Apin Chemicals Ltd., 82 C Milton Park, Abingdon, Oxon 0X14 4RY, Reino Unido ΡΕ1581532

Apollo Scientific Ltd., Unit IA, Bingswood Industrial Estate, Whaley Bridge, Derbyshire SK23 7LY, Reino Unido

Aldrich (nome de catálogo), Sigma-Aldrich Company Ltd., Dorset, Reino Unido, telefone: +44 1202 733114; Fax: +44 1202 715460; ukcustsv0eurnotes.sial.com; ou Aldrich (nome de catálogo), Sigma-Aldrich Corp., P. O. Box 14508, St. Louis, MO 63178-9916, USA; telefone: 314-771-5765; fax: 314-771-5757; custserv0sial.com; ou Aldrich (nome de catálogo), Sigma-Aldrich Chemie Gmbh, Munich, Alemanha; telefone: +49 89 6513 0; Fax: +49 89 6513 1169; deorders0eurnotes.sial.com.

Alfa Aesar, A Johnson Matthey Company, 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-8099, USA

Amersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, Reino Unido Array Biopharma Inc., 1885 33rd Street, Boulder, CO 80301, USA

AstaTech, Inc., 8301 Torresdale Ave., 19C, Filadélfia, PA 19136, USA

Austin Chemical Company, Inc., 1565 Barclay Blvd., Buffalo Grove, IL 60089, USA

Avocado Research, Shore Road, Port of Heysham Industrial Park, Heysham Lancashire LA3 2XY, Reino Unido

Bayer AG, Business Group Basic and Fine Chemicals, D-51368 Leverkusen, Alemanha

Berk Univar plc, Berk House, P. 0. Box 56, Basing View, Basingstoke, Hants RG21 2E6, Reino Unido 189 ΡΕ1581532

Butt Park Ltd., Braysdown Works, Peasedown St. John, Bath BA28LL, Reino Unido

Chemical Building Blocks (nome de catálogo), Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, França ChemBridge Europe, 4 Clark's Hill Rise, Hampton Wood, Evesham, Worcestershire WR11 6FW, Reino Unido ChemService Inc., P. 0. Box 3108, West Chester, PA 19381, USA

Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA

Dynamit Nobel GmbH, Alemanha; também disponível da: Saville Whittle Ltd (UK agents of Dynamit Nobel), Vickers Street, Manchester M408EF, Reino Unido E. Merck, Alemanha; ou E. Merck (Merck Ltd), Hunter Boulevard, Magna Park, Lutterworth, Leicestershire LEI7 4XN, Reino Unido

Esprit Chemical Company, Esprit Plaza, 7680 Matoaka Road, Sarasota, FL 34243, USA

Exploratory Library (nome de catálogo), Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, França Fluka Chemie AG, Industriestrasse 25, P. O. Box 260, CH-9471 Buchs, Switzerland

Fluorochem Ltd., Wesley Street, Old Glossop, Derbyshire SK13 7RY, Reino Unido

ICN Biomedicals, Inc., 3300 Hyland Avenue, Costa Mesa, CA 92626, USA

Interchim Intermediates (nome de catálogo), Interchim, 213 Avenue Kennedy, BP 1140, Montlucon, Cedex, 03103,

França 190 ΡΕ1581532

Key Organics Ltd., 3, Highfield Indusrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 9QZ, Reino Unido Lancaster Synthesis Ltd., Newgate, White Lund, Morecambe, Lancashire LA3 3DY, Reino Unido Manchester Organics Ltd., Unit 2, Ashville Industrial Estate, Sutton Weaver, Runcorn, Cheshire WA7 3PF, Reino Unido

Matrix Scientific, P. O. Box 25067, Columbia, SC 29224-5067, USA

Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 OHW, Reino Unido

Maybridge Reactive Intermediates (nome de catálogo), Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 OHW, Reino Unido

MicroChemistry Building Blocks (nome de catálogo), MicroChemistry-RadaPharma, Shosse Entusiastov 56, Moscou, 111123, Rússia

Miteni S. p. A.,Via Mecenate 90, Milano, 20138, Itália Molecular Devices Corporation, Sunnydale, CA, USA N. D. Zelinsky Institute, Organic Chemistry, Leninsky prospect 47, 117913 Moscou B-334, Rússia Optimer Building Block (nome de catálogo), Array BioPharma, 3200 Walnut Street, Boulder, CO 80301, USA Peakdale Molecular Ltd., Peakdale Science Park, Sheffield Road, Chapel-en-le-Frith, High Peak SK23 OPG, Reino Unido

Pfaltz & Bauer, Inc., 172 East AuroraStreet,

Waterbury, CT 06708, USA 191 ΡΕ1581532

Rare Chemicals (nome de catálogo), Rare Chemicals GmbH, Schulstrasse 6,24214 Gettorf, Alemanha SALOP (nome de catálogo) (Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals), Aldrich Chemical Company Inc, 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI53233, USA Sigma (nome de catálogo), Sigma-Aldrich Corp., P. O. Box 14508, St. Louis, MO 63178-9916, USA; ver "Aldrich" acima para outros endereços que não US e outros detalhes de contato SIGMA-RBI, One Strathmore Road, Natick, MA 01760-1312,

USA

Synchem OHG Heinrich-Plett-Strasse 40, Kassel, D-34132, Alemanha

Syngene International Pvt Ltd, Hebbagodi, Hosur Road, Bangalore, índia.

TCI America, 9211 North Harborgate Street, Portland, ou 97203, USA

TimTec Building Blocks A, TimTec, Inc., P O Box 8941, Newark, DE 19714-8941, USA

Trans World Chemicals, Inc., 14674 Southlawn Lane, Rockville, MD 20850, USA

Ubichem PLC, Mayflower Close, Chandlers Ford Industrial Estate, Eastleigh, Hampshire S053 4AR, Reino Unido

Ultrafine (UFC Ltd.), Synergy House, Guildhall Close, Manchester Science Park, Manchester M15 6SY, Reino

Unido 192 ΡΕ1581532

Tabela de Intermediários

Numero do Nane 1 4-cloro-l-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilato de etilo 2 4-(ciclopentilamino)-1-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilato de etilo 3 Ácido 4-(Ciclopentilamino)-1-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxílico 4 N'-Acetil-4-(Ciclopentilamino)-1-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 5 4-(Ciclopentilamino)-1-etil-N-[(metilsulfonil)acetil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 6 4-(4-fluorofenilamino)-l-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilato de etilo 7 4-(Ciclopentilamino)-1-etil-N-[metil]-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidraz ida 8 Hidrazida do ácido metanossulfonilacético 9 Acetamidoxima 10 4-(Ciclopentilamino)-1-etil-N'-isobutiril-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 11 Ácido 4-cloro-l-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxílico 12 4-Cloro-l-etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina 13 4-Cloro-l-etil-5-(5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina 14 5-(5-Terc-butil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-cloro-l-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridina 15 4-Cloro-l-etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]-piridina 16 l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilato de etilo 17 Ácido l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxílico 193 ΡΕ1581532 (continuação) Número do intermediário Nome 18 2-{[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-carbonil}-hidrazinocarboxilato de terc-butilo 19 Dicloridrato de l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4—b]piridino-5-carbo-hidrazida 20 Ν'-(Ciclopropilcarbonil)-l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridino-5-carbo-hidrazida 21 Tetra-hidro-2H-piran-4-amina = 4-Aminotetra-hidropirano 21A Cloridrato de tetra-hidro-2H-piran-4-amina = Cloridrato 4-aminotetra-hidropirano 22 N'-Hidroxi-2-metoxietanimidamida 23 2-(Dimetilamino)-N'-hidroxietanimidamida 24 N'-Hidroxi-2-morfolino-4-iletanimidamida 25 Cloridrato de l-acetil-4-aminopiperidina 26 Ácido 3-metiloxetano-3-carboxilico 27 Ácido (4-Metilpiperazin-l-il)acético 28 Ácido (Isopropilamino)(oxo)acético 29 Ácido l-Metil-5-oxopirrolidino-3-carboxílico 30 Ácido tetra-hidro-2H-piran-4-carboxilico 31 Ácido morfolino-4-ilacético 32 Ácido terc-butoxiacético 33 (2S)-2-({[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-il]carbonil} amino)-3-hidroxipropanoato de metilo 34 1-Etil-N-(2—hidroxi—1—metiletil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b][piridino-5-carboxamida 35 4-etoxi-l-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilato de etilo 36 4-etoxi-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilato de etilo 37 4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilato de etilo 38 l-n-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b] piridino-5-carboxilato de etilo 39 Ácido l-n-Propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilico ΡΕ1581532 194 (continuação) Número do intemediário Nome 40 N'-Acetil-l-n-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 41 4- [(l-acetil-4-piperidinil)amino]-1-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridino- 5- carboxilato de etilo 42 1-Etil-N-[(IR)-2-hidroxi-l-feniletil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b] piridino-5-carboxamida 43 1-Etil-N-[(IS)-2-hidroxi-l-feniletil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridino-5-carboxamida 44 1-Etil-N-[(IS)—2—hidroxi—1—(fenilmetil)etil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-5-carboxamida 45 1-Etil-N-[(IR)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)etil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-5-carboxamida 46 1-Etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-fenilpropil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxamida 47 1-Etil-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridino-5-carboxamida 48 1-Etil-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridino-5-carboxamida 49 1-Etil-N-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridino-5-carboxamida 50 N-metiltetra-hidro-2H-piran-4-amina (Intemediário de Referência) 51 l-etil-4-[metil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino]-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilato de etilo (Intemediário de Referência) 52 Ácido l-Etil-4-[metil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino]-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilico (Intemediário de Referência) 53 N'-Acetil-l-etil-4-[metil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino]-lH-pira-zolo[3,4-b]piridin-5-carbo-hidrazida (Intermediário de Referência) 54 trans-4-Aminociclo-hexanol 55 Cloridrato de tetra-hidro-2H-piran-3-amina 56 Cloridrato de 4-aminociclo-hexanona 57 N-Propiltetra-hidro-2H-piran-4-amina (Intermediário de Referência) 58 4-cloro-l-etil-6-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilato de etilo ΡΕ1581532 195 (continuação)

Numero do Nane 59 l-etil-6-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilaraino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilato de etilo 60 Ácido l-Etil-6-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxílico 61 Ν'-(2,2-Dimetilpropanoil)-l-etil-6-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 62 2-{(l-etil-6-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-5-il]carbonil}hidrazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo 63 Cloridrato l-Etil-6-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 64 l-Etil-6-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-Ν'-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 65 N-(Ciclobutilcarbonil)-l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]-piridino-5-carbo-hidrazida 66 1-Etil-N'-[(5-oxo-2-pirrolidinil)carbonil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida (nome não preferido) 67 N-[2-(2-{[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-il]-carbonil}hidrazino)-2-oxoetil]acetamida (nome não preferido) 68 1-Etil-N'-[(l-metil-2-piperidinil)carbonil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 69 1-Etil-N'-[(4-metil-l,2,5-oxadiazol-3-il)acetil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 70 1-Etil-N'-[(3-oxociclopentil)carbonil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 71 1-Etil-N'-(tetra-hidro-3-furanilcarbonil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 72 1-etil-N'-[(2-oxo-l,3-tiazolidin-4-il)carbonil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 73 Ν'-[(2,2-Dimetilciclopropil)carbonil]-l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida ΡΕ1581532 196 (continuação)

Numero do Ncma 74 N-[2—(2—{[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-carbonil}hidrazino)-2-oxoetil]-N-metilacetamida (nome não preferido) 75 1-Etil-N'-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilacetil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 76 1-Etil-N'-[(1-metilciclobutil)carbonil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 77 1-Etil-N'-[(3-metil-5-isoxazolil)carbonil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 78 1-Etil-N'-[(l-metil-lH-pirazol-5-il)carbonil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 79 Ν'-[(l-Acetil-4-piperidinil)carbonil]-l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 80 (1E/Z)-N-hidroxi-2-(4-metil-l-piperazinil)etanimidamida 81 4-fluoro-N-hidroxibenzenocarboximidamida 82 (1E/Z)-N-hidroxi-3-oxo-3-(1-pirrolidinil)propanimidamida 83 Ácido {5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il]acético 84 {5-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il] -1,2,4-oxadiazol-3-il]acetato de 1,1-dimetiletilo 85 (3E/Z)-3-(hidroxiamino)-3-iminopropanoato de 1,1-dimetiletilo 86 N"-{[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]carbonil}-N,N,N',N'-tetrametilcarbono-hidrazonicodiamida 87 (2-metil-l,3-tiazol-4-il)acetato de etilo 88 Ácido 2-metil-l,3-tiazol-4-il acético 89 l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-Ν'-(1H-1,2,3-triazol-l-ilacetil)-lH-pirazolo-[3,4-b]-piridino-5-carbo-hidrazida 90 Ν'-[(2,4-Dimetil-l,3-tiazol-5-il)acetil]-l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 91 1-Etil-N'-(2-furanilacetil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida ΡΕ1581532 197 (continuação)

Numero do intermediário Nome 92 1-Etil-N'-(3-isoxazolilacetil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridino-5-carbo-hidrazida 93 1-Etil-N'-{[4-(metiloxi)fenil]acetil}-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridino-5-carbo-hidrazida 94 l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)—N'—(lH-tetrazol-1-ilacetil)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridino-5-carbo-hidrazida 95 1-Etil-N'-(5-isotiazolilacetil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 96 1-Etil-N'-[(3-metil-5-isoxazolil)acetil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 97 N'-{[4-(Dimetilamino)fenil]acetil}-l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 98 1-Etil-N'-[(2-metil-l,3-tiazol-4-il)acetil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 99 2-{l-[2—(2—{[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-carbonil}hidrazino)-2-oxoetil]ciclopentil}-N-metilacetamida 100 N—[2—(2—{[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4- b]piridin-5-il]carbonil}-hidrazino)-2- oxoetil]ciclopropanocarboxamida (nome não preferido) 101 1-Etil-N'-[(5-metil-3-isoxazolil)carbonil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 102 1-Etil-N'-[(5-metil-3-isoxazolil)acetil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 103 1-Etil-N'-[3-(4-metil-l,3-tiazol-5-il)propanoil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 104 1-Etil-N'-[(6-oxo-2-piperidinil)carbonil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 105 1-Etil-N'-[(3-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)acetil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 106 Ν'-[(3,5-Dimetil-4-isoxazolil)acetil]-l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida ΡΕ1581532 198 (continuação) Número do internediário Nome 107 N—[2—(2—{[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-carbonil}hidrazino)-l-metil-2-oxoetil]acetamida (nome não preferido) 108 Ν'-[(l-Acetil-4-piperidinil)acetil]-l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4—to]piridino-5-carbo-hidrazida 109 1-Etil-N'-[(4-metilfenil)acetil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4—to]-piridino-5-carbo-hidrazida 110 1-Etil-N'-[(4-metilfenil)carbonil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4—b]-piridino-5-carbo-hidrazida 111 Ν'-[(3,4-Dimetilfenil)carbonil]-l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 112 Ν'-[(2,4-Dimetilfenil)carbonil]-l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida 113 Ν'-[(2,4-Dimetilfenil)acetil]-l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridino-5-carbo-hidrazida 114 N'-[(4-Bromofenil)acetil]-l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridino-5-carbo-hidrazida 115 4-fluoro-N-hidroxiben zenocarboximidamida 116 [(2Z)-2-(hidroxiamino)-2-iminoetil]carbamato de 1,1-dimetiletila 117 ({5-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)carbamato de 1,1-dimetiletilo 118 5-[3-(Aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 119 4-Cloro-N-({5-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-blpiridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)butanamida 120 5-Cloro-N-({5-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)pentanamida 121 (1E/Z)-N-hidroxi-2-(4-morfolinil)propanimidamida 122 (1E/Z)-2-ciclo-hexil-N-hidroxietanimidamida 123 4-[(2Z)-2-(hidroxiamino)-2-iminoetil]-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo 199 ΡΕ1581532 (continuação)

Numero do Nane 124 4-({5-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilaraino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo 125 Cloridrato de l-Etil-5-[3-(4-piperidinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il] -N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-amina 126 N-hidroxi-1-(fenilsulfonil)ciclopropanocarboximidamida 127 (1E/Z)-N-Hidroxi-2-feniletanimidamida 128 (1E/Z)-N-Hidroxi-2-fenilpropanimidamida 129 (1E/Z)-N-Hidroxi-2-[4-(metiloxi)fenil]etanimidamida 130 (1E/Z)-N-Hidroxi-2-[3-(metiloxi)fenil]etanimidamida 131 (1E/Z)-2-[4-(Dimetilamino)fenil]-N-hidroxietanimidamida 132 (ΙΕ/Z—2-[3-(Dimetilamino)fenil]-N-hidroxietanimidamida 133 (1E/Z)-N-Hidroxi-2-(feniloxi)etanimidamida 134 (1E/Z)-N-hidroxi-2-(5,6,7,8-tetra-hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etanimidamida 135 (1E/Z)-N-Hidroxi-2-(4-fenil-l-piperazinil)etanimidamida 136 l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxamida 137 l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbonitrilo 138 l-Etil-N-hidroxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboximidamida 139 1-Etil-N-[hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-4-il]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxamida

Intermediário 1: 4-cloro-l-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilato de etilo

Preparado a partir de 5-amino-l-etilpirazole comercialmente disponível como descrito por G. Yu et ai., em J. Med Chem., 2001, 44, 1025 a 1027: 200 ΡΕ1581532

Intermediário 2: 4-(ciclopentilamino)-1-etil-lH-pirazolo- [3,4-b]piridino-5-carboxilato de etilo

Intermediário 1 (0,051 g) e ciclopentilamina

(0,019 g) foram colocados em suspensão em etanol (2 ml) e trietilamina (0,14 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada sob azoto e aquecida a 80°C durante 16h. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, etanol foi removido pela evaporação sob uma corrente de azoto e o resíduo dividido entre DCM e água. A camada orgânica foi carregada directamente em um cartucho SPE (sílica, 5 g) e eluído sequencialmente com; (i) DCM, (ii) DCM:Et20 (2:1), (iii) DCM:Et20 (1:1), (iv) Et20, (v) EtOAc e (vi) MeOH. A fracções contendo o material desejado foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o Intermediário 2 (0,074 g) . A LCMS mostrou MH+ = 303; Tret = 3,45 min 201 ΡΕ1581532

Intermediário 3: Ácido 4-(ciclopentilamino)-1-etil-lH-pi-razolo[3,4-b]-piridino-5-carboxílico

HM

COgH

Uma solução de Intermediário 2 (2,2 g) em etanol:água (95:5, 16,85 ml) foi tratado com hidróxido de sódio (1,2 g) e aquecida a 50°C durante 16 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo re-dissolvido em água (0,85 ml) . A solução foi acidificada ao pH 4 usando ácido acético e o precipitado branco resultante foi colectado pela filtração e secado sob vácuo para produzir o Intermediário 3 (1,9 g) . A LCMS mostrou MH+ = 275; TREt = 2,65 min

Intermediário 4 : N'-Acetil-4-(Ciclopentilamino)-1-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida

Intermediário 3 (0, 066 g) , EDC (0,06 g) e HOBT 202 ΡΕ1581532 (0,035 g) foram colocados em suspensão em DMF (2 ml) e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Hidrazida acética (0,02 g) foi depois adicionada e a mistura agitada sob azoto durante 18 horas. Os solventes foram removidos pela concentração a vácuo e o resíduo dividido entre DCM e água. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, depois concentrada e aplicada a um cartucho de SPE (aminopropilo, 1 g) que foi eluído com metanol. A concentração a vácuo produziu o Intermediário 4 (0,043 g) . A LCMS mostrou MH+ = 331; Trei = 2,38 min.

Intermediário 5: 4-(Ciclopentilamino)-1-etil-N'-[(metilsul-fonil)acetil]-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida

Intermediário 3 (0,12 g) , EDC (0,12 g) e HOBT (0, 072 g) foram colocados em suspensão em DMF (2 ml) e agitados durante 15 minutos. O Intermediário 8 (0,082 g)

foi depois adicionado e a mistura agitada sob azoto durante 18 horas. A reacção foi incompleta de modo que uma outra porção de Intermediário 8 foi adicionada (0,040 g) e a agitação continuada por mais 66 horas. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo dividido entre DCM e água. A 203 ΡΕ1581532 fase aquosa foi ainda extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas aplicadas a um cartucho de SPE (sílica, 5 g) que foi eluído sequencialmente com um gradiente de Et20:MeOH (1:0, 9:1, 8:2, 7:3 e 6:4). As fracções que contiveram o material desejado foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o Intermediário 5 (0,154 g) . A LCMS mostrou MH+ = 409; TreT = 2,42 min.

Intermediário 6: 4-(4-fluorofenilamino)-1-etil-lH-pirazo- lo[3,4-b]piridino-5-carboxilato de etilo

O Intermediário 1 (0,051 g) e 4-fluoroanilina (0,024 g) foram colocados em suspensão em etanol (2 ml) e trietilamina (0,14 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada sob azoto e aquecida a 80°C durante 16 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, o etanol foi removido pela evaporação sob uma corrente de azoto e o resíduo dividido entre DCM e água. A camada orgânica foi carregada directamente em um cartucho de SPE (sílica, 5 g) e eluído sequencialmente com; (i) DCM, (ii) DCM:Et20 (2:1), (iii) DCM:Et20 (1:1), (iv) Et20, (v) EtOAc, (vi) MeOH. As 204 ΡΕ1581532 fracções que contiveram o material desejado foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o Intermediário 6 (0,077 g) . A LCMS mostrou MH+ = 328; TRET = 3,36 min.

Intermediário 7 : 4-(Ciclopentilamino)-1-etil-N-[metil]-1H- pirazolo[3,4-b]-piridino-5-carbo-hidrazida

O Intermediário 3 (0,10 g) foi dissolvido em DMF (2 ml) e tratado com HBTU (0,136 g) e DIPEA (0,116 g). Uma porção separada de Intermediário 3 (0,10 g) foi dissolvida em DMF (2 ml) e tratada com EDC (0,096 g) e HOBT (0,058 g). As suspensões resultantes foram ambas agitadas sob azoto durante 15 min, depois metil hidrazina (0,017 g) adicionada a cada uma e a agitação continuada sob azoto durante 18 horas. As misturas foram independentemente concentradas a vácuo e os resíduos divididos entre DCM e água. As camadas orgânicas foram concentradas e cada uma aplicada a um cartucho de SPE (aminopropilo, 2 g) que foi eluído com metanol, seguido por amoníaco a 10% em metanol. As duas porções de Intermediário 7 assim produzidas foram combinadas (0,16 g) . A LCMS mostrou MH+ = 303; TRET 2,22 mrn. 205 ΡΕ1581532

Intermediário 8: Hidrazida do ácido metanossulfonilacético

Preparado a partir de acetato de etil metilsul-fonilo comercialmente disponível como descrito por D. E. Bays et al., na EP 50407:

HSQ —- BQH

H η,ν' Ύ o

O V''

Intermediário 9: Acetamidoxima

OH

Pode ser preparada a partir de hidroxilamina e acetonitrilo aquosas como descrito por J. J. Sahbari et al., na WO00/032565.

Intermediário 10: 4-(Ciclopentilamino)-1-etil-N1-isobuti- ril-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida

0 Intermediário 3 (0, 060 g) , EDC (0,06 g) e HOBT 206 ΡΕ1581532 (0,035 g) foram colocados em suspensão em DMF (2 ml) e agitados sob azoto durante 15 minutos. Hidrazida do ácido butirico (0,027 g) foi depois adicionada e a mistura agitada sob azoto durante 18 horas. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo dividido entre DCM e água. A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, depois concentrada a vácuo e aplicada a um cartucho de SPE (aminopropilo, 1 g) que foi eluído com metanol. A concentração a vácuo produziu o Intermediário 10. A LCMS mostrou MHA = 359; TRET = 2,70 min.

Intermediário 11: Ácido 4-cloro-l-etil-lH-pirazolo[3,4-b]-piridino-5-carboxílico

Uma solução de Intermediário 1 (3,5 g) em dioxano (28 ml) foi tratada com hidróxido de potássio (6,3 g) como uma solução em água (20 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas, depois concentrada a vácuo, acidificada ao pH 3 com ácido clorídrico 2 M aquoso e extraída com acetato de etilo. As camadas foram separadas, a camada orgânica secada em sulfato de sódio, depois concentradas a vácuo para produzir o Intermediário 11 como um sólido branco (2,4 g) . A LCMS mostrou MH+ = 226; TRET = 2,62 min. 207 ΡΕ1581532

Intermediário 12: 4-Cloro-l-etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadia-zol-2-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridina

0 Intermediário 11 (0,4 g) foi dissolvido em cloreto de tionilo (3 ml) e a mistura foi aquecida ao refluxo (95°C) com agitação durante 1 hora. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, o cloreto de tionilo em excesso foi removido pela evaporação sob pressão reduzida e o sólido resultante dissolvido em acetonitrilo anidro (2 ml). Esta solução foi adicionada a uma solução de hidrazida acética (0,145 g) e diisopropiletilamina (0,465 ml) em acetonitrilo anidro (2 ml) e a mistura agitada por mais 2 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo tratado directamente com oxicloreto de fósforo (4 ml) . A solução resultante foi agitada e aquecida ao refluxo (120°C) durante 0,5 hora, depois deixada esfriar e purificada por Biotage (sílica, 40 g) , eluindo com ciclo-hexano: EtOAc (1:1) para produzir o Intermediário 12 (0,32 g) . A LCMS mostrou MH+ = 264; tret = 2,55 min.

Intermediário 13: 4-Cloro-l-etil-5-(5-isopropil-l,3,4-oxa-diazol-2-il) -1H- pirazolo [3, 4-fc>]piridina

208 ΡΕ1581532 0 Intermediário 11 (0,05 g) foi dissolvido em cloreto de tionilo (1 ml) e a mistura foi aquecida ao refluxo (95 °C) com agitação durante 1 hora. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, o cloreto de tionilo em excesso foi removido pela evaporação sob pressão reduzida e o sólido resultante dissolvido em acetonitrilo anidro (0,5 ml). Esta solução foi adicionada a uma solução de hidrazida do ácido butirico (0,025 g) e diisopropiletilamina (0,058 ml) em acetonitrilo anidro (1 ml) e a mistura agitada por mais 1,5 hora. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo tratado directamente com oxicloreto de fósforo (2 ml). A solução resultante foi agitada e aguecida ao refluxo ( 12 0 0 C) durante 2 horas, depois deixada esfriar e concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado a um cartucho de SPE (sílica, 5 g) que foi eluído sequencialmente com um gradiente de EtOAc: ciclo-hexano (i) 1:16, (ii) 1:8, (iii) 1:4, (iv) 1:2, (v) 1:1 e (vi) 1:0. As fracções que contiveram o material desejado foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o Intermediário 13 (0, 049 g) . A LCMS mostrou MH+ = 292; TRET = 2,96 min.

Intermediário 14 : 5-(5-terc-butil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4- cloro-l-etil-lH- pirazolo[3,4-b]piridina

209 ΡΕ1581532 0 Intermediário 11 (0,40 g) foi dissolvido em cloreto de tionilo (3 ml) e a mistura foi aquecida ao refluxo (95 °C) com agitação durante 1 hora Depois de esfriar até a temperatura ambiente, o cloreto de tionilo em excesso foi removido pela evaporação sob pressão reduzida e o sólido resultante dissolvido em acetonitrilo anidro (2 ml). Esta solução foi adicionada a uma solução de hidrazida de ácido piválico (0,228 g) e diisopropiletilamina (0,465 ml) em acetonitrilo anidro (2 ml) e a mistura agitada por mais 1,5 hora. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo tratado directamente com oxicloreto de fósforo (5 ml) . A solução resultante foi agitada e aquecida ao refluxo (120°C) durante 1,5 hora, depois deixada esfriar, concentrada a vácuo e purificada pela Biotage (sílica, 40 g), eluindo com éter de petróleo (40/60): EtOAc (1:1) para produzir o Intermediário 14 (0,388 g) . A LCMS mostrou MH+ 3 06; Tret = 3,14 min.

Intermediário 15: 4-Cloro-l-etil-5-{5-[(metilsulfonil)me-til]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-lH-pirazolo[3,4-b]piridina

O Intermediário 11 (0,68 g) foi dissolvido em cloreto de tionilo (4 ml) e a mistura foi aquecida ao 210 ΡΕ1581532 refluxo (95°C) com agitação durante 1 hora. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, o cloreto de tionilo em excesso foi removido pela evaporação sob pressão reduzida e o sólido resultante dissolvido em acetonitrilo anidro (3 ml) . Esta solução foi adicionada às gotas em 5 minutos a uma solução de Intermediário 8 (0,504 g) e diisopropil- etilamina (0,787 ml) em acetonitrilo anidro (12 ml) e a mistura depois agitada por mais 1 hora. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo tratado directamente com oxicloreto de fósforo (8 ml) . A solução resultante foi agitada e aquecida ao refluxo (120°C) durante 2,5 horas, depois deixada esfriar, concentrada a vácuo e purificada pela Biotage (sílica, 40 g) , eluindo primeiro com éter de petróleo (40/60): EtOAc (2:1), depois com éter de petróleo (40/60): EtOAc (1:1). As fracções que contiveram o material desejado foram combinadas, concentradas a vácuo e o resíduo ainda purificado pela trituração com éter dietílico para produzir o Intermediário 15 (0,41 g) . A LCMS mostrou MH+ = 3 42; Tret = 2,46 min.

Intermediário 16: l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilami-no)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridino-5-carboxilato de etilo

211 ΡΕ1581532 0 Intermediário 1 (0,20 g) e trietilamina (0,55 ml) foram colocados em suspensão em etanol (8 ml) e 4-aminotetra-hidropirano (Intermediário 21, 0,088 g) foram adicionados. A mistura foi agitada sob azoto, aquecida a 80°C durante 16 horas, depois concentrada a vácuo. O resíduo foi dividido entre DCM e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi carregada directamente em um cartucho de SPE (sílica, 5 g) que foi eluído sequencialmente com; (i) DCM, (ii) DCM:Et20 (2:1), (iii) DCM:Et20 (1:1), (iv) Et20 e (v) EtOAc. As fracções que contiveram o material desejado foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o Intermediário 16 (0,21 g) . A LCMS mostrou MH+ = 319; TREt = 2,93 min.

Intermediário 17: Ácido l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-5-carboxílico

Uma solução de Intermediário 16 (0,21 g) em etanol:água (95:5, 10 ml) foi tratada com hidróxido de sódio (0,12 g) . A mistura foi aquecida a 50°C durante 8 horas, depois concentrada a vácuo, dissolvida em água e acidificada ao pH 4 com ácido acético. O sólido branco resultante foi removido pela filtração e secado sob vácuo 212 ΡΕ1581532 para produzir o Intermediário 17 como um sólido branco amarelado (0,16 g) . A LCMS mostrou MH+ = 291; TRET = 2,11 min.

Uma preparação alternativa do Intermediário 17 é como segue:

Uma solução do Intermediário 16 (37,8 g) em etanolrágua (4:1, 375 ml) foi tratada com hidróxido de sódio (18,9 g) . A mistura foi aquecida a 50°C durante 5 horas, depois concentrada a vácuo, dissolvida em água e acidificada ao pH 2 com ácido clorídrico aquoso (2 M) . 0 sólido branco resultante foi removido pela filtração e secado sob vácuo para produzir o Intermediário 17 como um sólido branco amarelado (29,65 g) . A LCMS mostrou MH+ = 291; Tret = 2,17 min.

Intermediário 18: 2-{[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il- amino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]carboniljhidrazino-carboxilato de terc-butilo

Uma suspensão de Intermediário 17 (1,48 g) , EDC 213 ΡΕ1581532 (1,34 g) e HOBT (0,83 g) em DMF (20 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min. Carbazato de t-Butilo (0,68 g) foi depois adicionado e a agitação continuada sob azoto por mais 66 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o residuo dividido em duas porções para a purificação. Cada porção foi aplicada a um cartucho de SPE (amino-propilo, 10 g) que foi eluido com metanol e os eluentes combinados foram concentrados a vácuo. Outra purificação foi realizada pela Biotage (sílica, 40 g) , eluindo com ciclo-hexano:acetato de etilo (1:4). As fracções que contiveram o material desejado foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o Intermediário 18 (1,39 g) . A LCMS mostrou MH+ = 405; TreT = 2,64 min.

Intermediário 19: Dicloridrato de l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidra-zida

.2 na O Intermediário 18 (1,39 g) foi tratado com uma solução 4 M de ácido clorídrico em dioxano (8 ml) e a mistura agitada sob azoto durante 1 hora. A concentração a vácuo produziu o Intermediário 19 como um sólido branco (1,17 g). A LCMS mostrou MH+ = 305; HOBT = 2,04 min. _ 214 ΡΕ1581532

Intermediário 20: N'-(Ciclopropilcarbonil)-l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamin0)-lH-pi^azolo[3,4-b]piridino-5- carbo-hidrazida

Uma solução de Intermediário 19 (0,045 g) em THF (2 ml) foi tratada com DIPEA (0,045 ml), depois com cloreto de ciclopropilcarbonilo (0,013 g) e agitada na temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo dividido entre diclorometano e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica concentrada a vácuo, depois aplicada a um cartucho de SPE (aminopropilo, 1 g) . A coluna foi eluída com metanol para produzir o Intermediário 20 como um sólido branco (0,02 g) . A LCMS mostrou MH+ = 373; TreT = 2,15 min.

Intermediário 21: 4-Aminotetra-hidropirano

Comercialmente disponível da Combi-Blocks Inc. 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126. CAS (Chemical Abstracts) Número de Registro 38041-19-9. 215 ΡΕ1581532

Intermediário 2 IA: Cloridrato de tetra-hidro-2H-piran-4-amina = Cloridrato de 4-aminotetra-hidropirano

Etapa 1: N,N-dibenz±ltetra-hidro-2H-p±ran-4-am±na

Dibenzilamina (34,5 g) e ácido acético (6,7 ml) foram adicionados a uma solução agitada de tetra-hidro-4H-piran-4-ona (16,4 g, comercialmente disponível por exemplo da Aldrich) em diclorometano (260 ml) de 0°C a 5°C. Depois de 2,5 horas de 0°C a 5°C, triacetoxiboro-hidreto de sódio (38,9 g) foi adicionado às porções e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Depois de agitar na temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reacção foi lavada sucessivamente com hidróxido de sódio 2 M (200 ml e 50 ml), água (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml), depois secada e evaporada para dar um óleo amarelo (45 g) . Este óleo foi agitado com metanol (50 ml) a 4°C durante 30 min para dar o produto como um sólido branco (21,5 g) . A LCMS mostrou MH+= 282; TRET = 1,98 min.

Etapa 2: Cloridrato de Tetra-hidro-2H-piran-4-amina N,N-dibenziltetra-hidro-2H-piran-4-amina (20,5 g) foi dissolvido em etanol (210 ml) e hidrogenado em 10% de catalisador de paládio em carbono (4 g) a 100 psi (690 kPa) 216 ΡΕ1581532 durante 72 horas na temperatura ambiente. A mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi ajustado ao pH 1 com cloreto de hidrogénio 2 M em éter dietílico. A evaporação de solventes deu um sólido que foi triturado com éter dietílico para dar o produto como um sólido branco (9,23 g). XH RMN (400 MHz, d6-DMSO, δ ppm) 8,24 (br. s, 3H), 3,86 (dd, 12,4 Hz, 2H), 3,31 (dt, 2, 12 Hz, 2H) , 3,20 (m, 1H) , 1,84 (m, 2H), 1,55 (dq, 4, 12Hz, 2H).

Intermediário 22: Ν'-Hidroxi-2-metoxietanimidamida

Uma solução de metoxiacetonitrilo (12,26 g) em etanol (220 ml) foi tratado com cloridrato de hidroxilamina (11,95 g) seguido por carbonato de potássio (22,9 g) e aquecido sob refluxo durante 2 dias. A mistura foi concentrada a vácuo, depois dividida entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi concentrada a vácuo para produzir o Intermediário 22 como um líquido incolor (7,6 g) . XH RMN (CDC13) 7,16 (3H, s), 7,67 (s, 2H) , 9,32 (brs, 2H), 13,08 (1H, s).

Intermediário 23 : 2-(Dimetilamino)-N'-hidroxietanimidamida

217 ΡΕ1581532

Pode ser preparado em uma maneira análoga ao Intermediário 9, partindo-se de dimetilamino-acetonitrilo.

Intermediário 24: N'-Hidroxi-2-morfolin-4-iletanimidamida

Pode ser preparado em um maneira análoga ao Intermediário 9, partindo-se de morfolino-acetonitrilo (ele mesmo comercialmente disponível da TCI America, 9211 North Harborgate Street, Portle, ou 97203, USA).

Intermediário 25: Cloridrato de l-acetil-4-aminopiperidina

Preparado a partir de Nl-benzil-4-aminopiperidina comercialmente disponível como descrito por Yamada et ai., na WO 00/42011:

Intermediário 26: Ácido 3-Metiloxetano-3-carboxílico 218 ΡΕ1581532

Pode ser preparado pela oxidação de 3-Metil-3-oxetanometanol (comercialmente disponível por exemplo da Fluka, CAS (Chemical Abstracts) Número de Registo 3143-02-0) de acordo com o procedimento descrito por H. Fiege et ai., na DE3618142.

Intermediário 27: Ácido (4-Metilpiperazin-l-il) acético •H /1“ \_/

OH

Comercialmente disponível da ChemPacific USA Sales Marketing and Research Center, 6200 Freeport Centre, Baltimore, MD 21224, USA (Número de Registro CAS 54699-92-2) .

Intermediário 28: Ácido (Isopropilamino) (oxo) acético

Comercialmente disponível da Austin Chemical Company, Inc., 1565 Barclay Blvd., Buffalo Grove, IL 60089, USA. CAS (Chemical Abstracts) Número de Registo 3338-22-5. 219 ΡΕ1581532

Intermediário 29: Ácido l-Metil-5-oxopirrolidino-3-carbo-xilico

HO 0

Comercialmente disponível da MicroChemistry-RadaPharma, Shosse Entusiastov 56, Moscou 111123, Rússia. CAS (Chemical Abstracts) Número de Registo 42346-68-9.

Intermediário 30: Ácido tetra-hidro-2H-piran-4-carboxílico

Comercialmente disponível da Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA. CAS (Chemical Abstracts) Número de Registo 5337-03-1.

Intermediário 31: Ácido Morfolin-4-ilacético

Pode ser preparado a partir bromoacetato de etilo como descrito por Z. Dega-Szafran et ai., em J. Molecular Structure, 2001, 560, 261 a 273. 220 ΡΕ1581532

Intermediário 32: Ácido terc-butoxiacético

.oh 6

Uma suspensão de t-butóxido de sódio (24,1 g) em t-butanol (150 ml) foi esfriado em um banho de água e tratado às gotas com uma solução de ácido cloroacético (11,4 g) em t-butanol (30 ml) . A mistura foi aquecida sob refluxo durante 5 horas depois concentrada a vácuo. O sólido branco resultante foi secado a vácuo durante 16 horas depois água (100 ml) foi adicionada e a mistura foi filtrada. O filtrado foi tratado com éter dietilico (150 ml), depois esfriado em um banho de gelo, agitado e acidificado ao pH 1 com ácido sulfúrico 2 N. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extraída com éter dietilico. Os extractos orgânicos combinados foram secados (MgS04) e concentrados a vácuo para produzir o Intermediário 32 (11,1 g) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3, δ ppm) 1,27 (9H, s), 4,04 (2H, s) .

Intermediário 33: (2S)-2-({[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]carbonil}amino)-3-hidroxipropanoato de metilo

221 ΡΕ1581532

Esquema de reacção:

0 Intermediário 17 (0,1 g, 0,34 mmol), EDC (0,066 g, 0,34 mmol) e HOBT (0,05 g, 0,37 mmol) foram colocados em suspensão em DMF (2 ml) e agitados na temperatura ambiente sob azoto durante 15 minutos. O cloridrato do éster L-Serina metilico (0,054 g, 0,34 mmol) e trietilamina (0,036 g, 0,36 mmol) foram adicionado e a mistura agitada na temperatura ambiente sob azoto durante 18 horas. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi dividido entre DCM e água. A camada orgânica foi concentrada a vácuo e aplicada a um cartucho de SPE (aminopropilo, 5 g) , que foi eluído com metanol. A concentração a vácuo produziu um resíduo impuro que foi ainda purificado pelo cartucho de SPE (sílica, 5 g), eluindo com acetato de etilo seguido por 5% de metanol/acetato de etilo. As fracções desejadas foram concentradas a vácuo para produzir o Intermediário 33 (0,055 g) . A LCMS mostrou MH+ = 393; TRET = 2,22 min.

Intermediário 34: 1-Etil-N-(2-hidroxi-l-metiletil)-4-(te-tra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5- carboxamida 222 ΡΕ1581532

Intermediário 17 (0,1 g, 0,34 mmol) , EDC (0,066 g, 0,34 mmol) e HOBT (0,05 g, 0,37 mmol) foram colocados em suspensão em DMF (2 ml) e agitados na temperatura ambiente sob azoto durante 15 min, 2-aminopropan-l-ol (0,026 g, 0,34 mmol) e trietilamina (0,036 g, 0,36 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob azoto durante 6 horas. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo dividido entre DCM e água. A camada orgânica foi concentrada e aplicada a um cartucho de SPE (aminopropilo, 5 g) , que foi eluído com metanol. A concentração a vácuo produziu o Intermediário 34 (0,095 g) . A LCMS mostrou MH+ =348, Tret = 2,15 min.

Intermediário 35 : 4-etoxi-l-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piri- dino-5-carboxilato de etilo

Na, EtOH

Sódio (0,55 g, 23,7 mmoles) foi adicionado às 223 ΡΕ1581532 porções a etanol anidro (25 ml) a 20°C sob uma atmosfera de azoto. Depois da agitação durante 1 hora a solução foi adicionada ao Intermediário 1 (4,622 g, 18,22 mmoles) e a mistura de reacção aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo dividido entre diclorometano e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SC>4) e evaporada a vácuo. 0 resíduo foi purificado em cartuchos de SPE (sílica, 4 x 20 g) eluindo com diclorometano, acetato de etilo:éter de petróleo (1:4, 1:2 depois 1:1) seguido por acetato de etilo). As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o Intermediário 35 como sólido branco (4,33 g) . A LCMS mostrou MH+ = 264, TREt = 2,77 min.

Intermediário 36: 4-etoxi-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-car-boxilato de etilo

Intermediário 35 Intermediário 36

Uma mistura de Intermediário 35 (1,0 g, 3,8 mmoles) e N-bromossuccinimida (1,49 g, 8,4 mmoles) em tetracloreto de carbono (35 ml) foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura de reacção foi esfriada em um banho de gelo e o precipitado filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo dissolvido em tetra- 224 ΡΕ1581532 hidrofurano (12,5 ml). Água (3,5 ml) e solução de carbonato de sódio saturado (3 ml) foram adicionadas e a mistura agitada a 20°C durante 18 horas. A reacção foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2S04) e evaporadas a vácuo. 0 resíduo foi purificado em um cartucho de SPE (sílica, 20 g) eluindo com diclorometano, clorofórmio, depois clorofór-mio:metanol (99:1, 49:1, 19:1 depois 9:1). As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o Intermediário 36 como um sólido branco amarelado (0,45 g) . A LCMS mostrou MH+ = 236, TreT = 2,46 min.

Intermediário 37: 4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-b]-piridino-5-carboxilato de etilo

Μ

fsf Λ.

NH, 90

PiifQ:

Intermediário 36

Intermediário 37 Método 1: O Intermediário 36 (0,035 g) foi

Cr) colocado em um Reactivial e tratado com 4-aminotetra-hidropirano (0,05 ml). A mistura foi aquecida a 90°C durante 1,5 hora, depois deixada esfriar até a temperatura ambiente e dividida entre clorofórmio (2 ml) e água (1 ml). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi concentrada. O produto bruto foi purificado pela HPLC autoprep direccionada pela massa para produzir o 225 ΡΕ1581532

Intermediário 37 como um sólido branco amarelado (0,011 g) . A LCMS mostrou MH+ = 291; TRET = 2,08 min. Método Alternativo 2; 0 Intermediário 36 (2 g) foi colocado em suspensão em 4-aminotetra-hidropirano (2 g) e a mistura foi aquecida a 90°C durante 6 horas. A mistura residual foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e dividida entre clorofórmio (50 ml) e água (50 ml). As fases foram separadas e a fase orgânica foi evaporada até a secura. O resíduo foi triturado com Et20 (30 ml) e o sólido insolúvel foi colectado e secado para produzir o Intermediário 37 como um sólido creme (2,24 g) . A LCMS mostrou MH+= 2 91; TREt = 2,19 min.

Intermediário 38: l-n-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il-amino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridino-5-carboxilato de etilo

Hidreto de sódio (0,067 g, dispersão a 60% em óleo) foi adicionado a uma solução agitada do Intermediário 37 (0, 47 g) em DMF (19 ml), seguido pelo iodeto de n-propilo (0,17 ml). A mistura foi agitada a 23°C durante 16 horas, depois concentrada, diluída com clorofórmio (30 ml) 226 ΡΕ1581532 e lavada com solução 1:1 de água:salmoura (30 ml), separada e a camada orgânica concentrada. O resíduo foi purificado em um cartucho de SPE (sílica, 10 g) eluindo com volumes de 10 ml de diclorometano, éter dietílico:ciclo-hexano 1:1 e éter dietílico. As fracções de éter dietílico:ciclo-hexano 1:1 e éter dietílico combinadas foram concentradas para dar o Intermediário 38 como uma goma clara (0,23 g) . A LCMS mostrou MH+ = 333; TreT = 3,14 min.

Intermediário 39: Ácido l-n-Propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxílico

Solução 2 M de hidróxido de sódio (0,7 ml) foi adicionada a uma suspensão agitada de Intermediário 38 (0,23 g) em etanol (5 ml) e água (1,5 ml). Depois de agitar durante a noite na temperatura ambiente, uma outra quantidade de solução 2 M de hidróxido de sódio (0,7 ml) foi adicionada e a mistura de reacção foi aquecida a 43°C durante 2,5 horas. A solução de reacção foi concentrada, diluída com água (5 ml) e acidificada com ácido clorídrico 2 Μ. O precipitado resultante foi colectado pela filtração, lavado com água e secado para dar o Intermediário 3 9 como 227 ΡΕ1581532 um sólido branco (0,14 g) . A LCMS mostrou MH+ =305; Tret = 2,42 min.

Intermediário 40: Ν'-Acetil l-n-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidra-zida

Intermediário 39 Intermediário 40

Intermediário 40 pode ser fabricado a partir do Intermediário 39 em um modo similar ao processo descrito para o Intermediário 4, por exemplo usando uma quantidade similar ou a mesma quantidade de moles de reagentes e/ou volumes de solventes.

Intermediário 41: 4-[(l-acetil-4-piperidinil)amino]-1-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilato de etilo

228 ΡΕ1581532 0 Intermediário 1 (0,079 g, 0,56 mmol), o Intermediário 25 (0,129 g, 0,51 mmol) e diisopropiletilamina (0,45 ml, 2,55 mmoles) em acetonitrilo (2 ml) foram aquecidos a 85°C durante 36 horas. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo e o resíduo dividido entre DCM e água. As fases foram separadas usando uma frita hidrofóbica (Whatman). A fase orgânica foi evaporada a vácuo e o resíduo aplicado a um cartucho de SPE (sílica, 5 g) . O cartucho foi eluído com EtOAc e depois DCM/MeOH (1:1) . As fracções que contiveram o material desejado foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o Intermediário 41 (0,1 g) . A LCMS mostrou MH+ = 360; TREt = 2,63 min.

Intermediário 42 : l-Etil-N-[(IR)-2-hidroxi-l-feniletil]—4— (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridi-no-5-carboxamida

O Intermediário 17 (0,25 g, 0,86 mmol), EDC (0,23 g, 1,2 mmol) e HOBT (0,139 g, 1,03 mmol) foram colocados em suspensão em DMF (5 ml) e a suspensão foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 25 min, (2R)-2-Amino-2-feniletanol (0,13 g, 0,95 mmol, comercialmente disponível da Aldrich) foi adicionado e a mistura foi agitada na 229 ΡΕ1581532 temperatura ambiente durante 20 horas. Os solventes foram removidos a vácuo e o residuo foi dissolvido em DCM (50 ml) e lavados sucessivamente com água (25 ml) e solução a 5% de hidrogeno carbonato de sódio (25 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O residuo foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e aplicada a um cartucho de SPE (sílica, 10 g) , que foi eluído com um gradiente de acetato de etilo - éter de petróleo (1:2, 1:1 e 1:0). As fracções que contiveram o material desejado foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o Intermediário 42 como uma espuma branca (0,318 g) . LCMS mostrou MH+ = 410; TRET = 2,55 min.

Intermediário 43: l-Etil-N-[(IS)-2-hidroxi-l-feniletil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridi-no-5-carboxamida

O Intermediário 43 foi preparado a partir do Intermediário 17 e (2S)-2-amino-2-feniletanol (comercialmente disponível da Lancaster Synthesis) usando um método análogo àquele para o Intermediário 42. A LCMS mostrou MH+ = 410; Tret = 2,55 min. 230 ΡΕ1581532

Intermediário 44: l-Etil-N-[(IS)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-etil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxamida

O Intermediário 44 foi preparado a partir do Intermediário 17 e (2S)-2-amino-3-fenil-l-propanol (comercialmente disponível da Aldrich) usando um método análogo àquele para o Intermediário 42. A LCMS mostrou MH+ = 424; Tret = 2,6 0 min.

Intermediário 45: l-Etil-N-[(IR)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-etil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxamida

O Intermediário 45 foi preparado a partir do Intermediário 17 e (2R)-2-amino-3-fenil-l-propanol (comercialmente disponível da Aldrich) usando um método análogo 231 ΡΕ1581532 àquele para o Intermediário 42. A LCMS mostrou MH+ = 424; Tret = 2,59 min.

Intermediário 46: 1-Etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-fenilpro-pil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxamida

0 Intermediário 46 foi preparado a partir do Intermediário 17 e cloridrato de (IS,2R)-1-amino-l-fenil-2-propanol (comercialmente disponível da Arch Corporation, 100 Jersey Avenue, Building D, New Brunswick, NJ 08901, USA) usando um método análogo àquele para o Intermediário 42. A LCMS mostrou MH+ = 424; TRET = 2'58 min·

Intermediário 47 : l-Etil-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridi- no-5-carboxamida

232 ΡΕ1581532 0 Intermediário 47 foi preparado a partir do Intermediário 17 e (IR)-2-amino-l-feniletanol (comercialmente disponível da Aldrich) usando um método análogo àquele para o Intermediário 42. A LCMS mostrou MH+ =410;

Tret = 2,6 2 min.

Intermediário 48: l-Etil-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]—4— (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridi-no-5-carboxamida

O Intermediário 48 foi preparado a partir do Intermediário 17 e (IS)-2-amino-l-feniletanol (comercialmente disponível da Fluka) usando um método análogo àquele para o Intermediário 42. A LCMS mostrou MH+ = 410; Tret = 2,62 min.

Intermediário 49: 1-Etil-N-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridi-no-5-carboxamida

ΡΕ1581532 233 0 Intermediário 49 foi preparado a partir do

Intermediário 17 e 2-amino-2-metil-l-propanol (comercialmente disponível da Aldrich) usando um método análogo àquele para o Intermediário 42. A LCMS mostrou MH+ = 362; Tret = 2,28 min*

Intermediário de Referência 50: N-metiltetra-hidro-2H-pi ran-4-amina

Pode ser preparado a partir de tetra-hidro-4H-piran-4-ona (comercialmente disponível por exemplo da Sigma Aldrich; CAS (Chemical Abstracts) Número de Registo 29943-42-8) de acordo com o procedimento descrito por H. Hashi-moto et al. em Organic Process Research and Development 2002, 6, 70.

Intermediário de Referência 51: l-etil-4-[metil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino]-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilato de etilo

234 ΡΕ1581532 0 Intermediário 1 (1,2 g, 4,76 mmoles) ,

Intermediário de Referência 50 (0,79 g, 5,2 mmoles) e diisopropiletilamina (4 ml, 24 mmoles) em MeCN (8 ml) foi aquecida a 70°C durante 24 horas. 0 solvente foi removido a vácuo e o resíduo dividido entre DCM e água. A fase orgânica foi concentrada a vácuo e o resíduo submetido à cromatografia em sílica (50 g) eluindo com ciclo-hexano:acetato de etilo (2:1 seguido por 1:1 depois 1:2). As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o Intermediário de Referência 51 como um óleo castanho (1,21 g) . A LCMS mostrou MH+ = 334; TREt = 2,61 min.

Intermediário de Referência 52: Ácido l-Etil-4-[metil(te-tra-hidro-2H-piran-4-il)amino]-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxílico

OH

Hidróxido de sódio (0,43 g, 10,8 mmoles) foi adicionado a uma solução do Intermediário de Referência 51 em etanol (10 ml, 95%). A mistura de reacção foi aquecida a 50°C durante 18 horas. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo dissolvido em água e acidificado ao pH 3 pela adição de ácido clorídrico aquoso. A solução foi extraída com DCM. A fase orgânica foi separada usando uma frita 235 ΡΕ1581532 hidrofóbica (Whatman PTFE Folter Media com tamanho de poro de 5 μΜ do Alojamento de Polipropileno) e o solvente evaporado a vácuo para dar o Intermediário de Referência 52 como um sólido branco (0,65 g) . A LCMS mostrou MH+ = 305; Tret 1,9 7 min.

Intermediário de Referência 53: N'-Acetil-l-etil-4-[metil-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino]-lH-pirazolo[3,4-b]piridi-no-5-carbo-hidrazida

O Intermediário de Referência 53 foi preparado a partir do Intermediário de Referência 52 usando um método análogo àquele para o Intermediário 4. A LCMS mostrou MH+ = 361; Tret = 1,91 min.

Intermediário 54: trans-4-Aminociclo-hexanol

Comercialmente disponível por exemplo da Acros. Número de Registo CAS (Chemical Abstracts) 27489-62-9. 236 ΡΕ1581532

Intermediário 55: Cloridrato de tetra-hidro-2H-piran-3-amina

Preparado como descrito em Anales Die Química, 1988, 84, 148.

Intermediário 56: Cloridrato de 4-Aminociclo-hexanona

O

Uma solução de cloreto de hidrogénio em dioxano (0,5 ml, 2,0 mmoles, 4 M) foi adicionada a uma solução agitada de 4-oxociclo-hexil-carbamato de terc-butilo (0,043 g, 0,20 mmol, comercialmente disponível da Astatech Inc., Filadélfia, USA) em dioxano (0,5 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 1 hora, a mistura de reacção foi evaporada para dar o Intermediário 56 como um sólido creme (34 mg RMN (400 MHz em d6-DMSO, 27°C, δ ppm) 8,09 (br. s, 3H), 3,51 (tt, 11, 3,5 Hz, 1H) , 2,45 (m, 2H, parcialmente obscurecido), 2,29 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H) , 1, 76 (m, 2H) . 237 ΡΕ1581532

Intermediário de Referência 57: N-Propiltetra-hidro-2H-pi ran-4-amina

Pode ser preparado a partir de tetra-hidro-4H-piran-4-ona (comercialmente disponível por exemplo da Sigma Aldrich CAS29943-42-8) como descrito por C. Zagar em WO 99/07702.

Intermediário 58: 4-cloro-l-etil-6-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilato de etilo

Uma mistura de 5-amino-l-etilpirazole (1,614 g, 14,5 mmoles) e 2-(letoxietilideno)malonato de dietilo (3,68 g, 16,0 mmoles, como descrito por P.P.T. Sah, J Amer. Chem. Soc., 1931, 53, 1836) foi aquecida a 150°C sob condições de Dean Stark durante 5 horas. Oxicloreto de fósforo (25 ml) foi cuidadosamente adicionado á mistura e a solução resultante foi aquecida a 130°C sob refluxo durante 18 horas. A mistura foi concentrada a vácuo, depois o óleo residual foi cuidadosamente adicionado, com esfriamento, à 238 ΡΕ1581532 água (100 ml). A mistura resultante foi extraida com DCM (3 x 100 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio anidro and concentrado a vácuo. O óleo residual foi purificado pela cromatografia Biotage (sílica, 90 g) eluindo com acetato de etilo-gasolina (1:19). As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o Intermediário 58 (1,15 g) . A LCMS mostrou MH+ = 268; TRET = 3,18 min.

Intermediário 59: l-etil-6-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH- pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilato de etilo

Cloridrato de 4-aminotetra-hidropirano (Interme- diário 21, 0,413 g, 3,0 mmoles) foi adicionado a uma mistura de Intermediário 58 (0,268 <3, 1, 0 mmol) e N, N- diisopropiletilamina (0,87 ml, 5,0 mmoles) em acetonitrilo (3 ml). A mistura resultante foi aquecida a 85°C durante 24 horas. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio (1,5 ml) e aplicados a um cartucho de SPE (sílica, 5 g) . O cartucho foi eluído sucessivamente com Et20, EtOAc e EtOAc-MeOH (9/1). As fracções que contiveram o produto desejado foram combinadas 239 ΡΕ1581532 e concentradas a vácuo para dar o produto desejado contaminado com material de partida (Intermediário 51). Outra purificação usando um cartucho de SPE (silica, 5 g) eluindo com acetato de etil-ciclo-hexano (1:3) produziu o Intermediário 59 (0,248 g) . A LCMS mostrou MH+ = 333; TRET = 2,75 min.

Intermediário 60: Ácido l-etil-6-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxílico

Solução 2 M de hidróxido de sódio (0,75 ml, 1,5 mmol) foi adicionada ao Intermediário 59 (0,248 g, 0,75 mmol) em etanol (2 ml) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. A mistura de reacção foi concentrada, diluída com água (1 ml) e acidificada com ácido clorídrico 2 M (0,75 ml) para precipitar um sólido que foi colectado pela filtração para produzir o Intermediário 60 (0,168 g) . A LCMS mostrou MH+ = 305; TRET = 1,86 min.

Intermediário 61: N'-(2,2-Dimetilpropanoil)-l-etil-6—metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piri-dino-5-carbo-hidrazida 240 ΡΕ1581532

O intermediário 60 (0,255 g, 0,84 mmol), EDC (0,225 g, 1,17 mmol) e HOBT (0,136 g, 1,0 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 20°C durante 75 minutos. Hidrazida de ácido piválico (0,107 g, 0,92 mmol) foi adicionada e a agitação continuada durante 18 horas. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo e o resíduo dividido entre DCM e água. A fase orgânica foi lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso depois evaporada a vácuo para produzir o Intermediário 61 como um sólido branco (0,27 g) . A LCMS mostrou MH+ = 403; TREt = 2,13 min.

Intermediário 62 : 2-{[1-etil-6-metil-4-(tetra-hidro-2H-pi- ran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]carboniljhi-drazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo

O intermediário 60 (0,253 g, 0,83 mmol), EDC (0,223 g, 1,17 mmol) e HOBT (0,135 g, 1,0 mmol) em DMF (5 241 ΡΕ1581532 ml) foi agitada a 20°C durante 30 minutos. Carbazato de t-Butilo (0,110 g, 0,83 mmol) foi adicionado e a agitação continuada durante 18 horas. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo e o resíduo dissolvido em DMF (5 ml) EDC adicional (0,159 g) e HOBT (0,112 g) adicionados. Depois de 30 minutos o carbazato de t-butilo (0,019 g) foi adicionado e a agitação continuada durante 18 horas. A reacção foi concentrada a vácuo e o resíduo dividido entre DCM e água. A fase orgânica foi lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso depois evaporada a vácuo. O material foi aplicado a um cartucho de SPE (sílica, 10 g) e eluído com ciclo-hexano:acetato de etilo (1:1 seguido por 2:1) para produzir o Intermediário 62 como um sólido branco (0,19 g) . A LCMS mostrou MH+ = 419; TRET = 2,35 min.

Intermediário 63: Cloridrato de l-etil-6-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino—5-carbo-hidrazida

O Intermediário 62 (0,19 g, 0,46 mmol) foi dissolvido em cloreto de hidrogénio 4 M em dioxano (5 ml) e a mistura de reacção agitada durante a noite a 20°C. A concentração a vácuo produziu o Intermediário 63 como um sólido branco (0,161 g) . A LCMS mostrou MH+ = 319; Tret = 1,72 min. 242 ΡΕ1581532

Intermediário 64: l-Etil-6-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-N'-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-lH-pira-zolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida

1,87 min.

0 Intermediário 30 (0,06 g, 0,45 mmol) e TBTU (0,146 g, 0,45 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 20°C durante 30 minutos. Uma mistura de Intermediário 63 (0,16 g, 0,45 mmol) e diisopropiletilamina (0,32 ml, 1,82 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionada e a mistura de reacção agitada durante a noite sob azoto. A reacção foi concentrada a vácuo e o resíduo dividido entre DCM e água. As fases foram separadas usando uma frita hidrofóbica (Whatman PTFE Folter Media com Alojamento de Polipropileno de tamanho de poro de 5 μιη) e a fase orgânica evaporada a vácuo. O resíduo foi aplicado a um cartucho de SPE (aminopropilo, 10 g) e eluído com MeOH. As fracções apropriadas foram concentradas a vácuo depois aplicadas a um cartucho adicional de SPE (sílica, 2 g) que foi eluído sequencialmente com um gradiente de MeOH em DCM (i) 2%, (ii) 4%, (iii) 6% e (iv) 10%. As fracções que contiveram o material desejado foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o Intermediário 64 como um sólido branco (0,048 g). A LCMS mostrou MH+ = 431; TRET 243 ΡΕ1581532

Intermediário 65 : Ν'-(Ciclobutilcarbonil)-l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo-hidrazida

TBTU (0,050 g, 0,15 mmol) e diisopropiletilamina (0,04 ml, 0,26 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionado a ácido ciclobutilcarboxílico (RYCOOH, 0,015 g, 0,15 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 40 minutos a 20°C. Uma mistura de Intermediário 19 (0,045 g, 0,13 mmol) e diisopropiletilamina (0,04 ml, 0,26 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionado e a mistura de reacção agitada durante 18 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo aplicado a um cartucho de SPE (aminopropilo, 2 g) . O cartucho foi eluído com metanol para produzir o Intermediário 65 (0,052 g) . A LCMS mostrou MH+ = 387; TRET = 2,28 min.

Similarmente preparados usando os mesmos ou números ou similares de moles de reagentes e/ou volumes de solventes foram os seguintes: ΡΕ1581532 244

Intermediária 69 :^,35

Interme diário 70

Ϊ O HO,

HO,

Sigma- I Aldrích, ou j JÃJrg: Ckism,, \imf 62, } 5144 1 Sigma- \ Aidrieli | s 415 403 2,12 2,11

Intermediário 71

245 ΡΕ1581532 (continuação)

Intermediário 80: (1E/Z)-N-hidroxi-2-(4-metil-l-piperazi-nil)etanimidamida O·

J (4-Metil-l-piperazinil)acetonitrilo (1,08 g, 7,7 mmoles) (J. Med. Chem., 1999, 42, 2870) foi adicionado a um suspensão de carbonato de potássio (3,2 g, 23,1 mmoles) e cloridrato de hidroxilamina (1,06 g, 15,4 mmoles) em etanol (10 ml) . A mistura de reacção foi aquecida ao refluxo durante 9 horas depois deixada esfriar. A reacção foi filtrada e o solvente evaporado a vácuo para produzir o 246 ΡΕ1581532

Intermediário 80 (1,53 g) . 1H RMN (400 MHz em d6-DMSO, 27°C, δ ppm) 9,02 (br s, 1H) , 5,17 (br s, 2H) , 2,78 (s, 2H), 2,31 (br s, 8H), 2,13 (s, 3H).

Intermediário 81: 4-Fluoro-N-hidroxibenzenocarboximidamida

Comercialmente disponível da Sigma-Aldrich, CAS (Chemical Abstracts) Número de Registo 22179-78-8.

Intermediário 82 : (1E/Z)-N-hidroxi-3-oxo-3-(1-pirrolidi- nil)propanimidamida T f uy

Comercialmente disponível da Maybridge Chemical Company, CAS (Chemical Abstracts) Número de Registo 57399-51-6 .

Intermediários 83 e 84

As estruturas dos Intermediários 83 e 84 e a sua preparação são como segue: 247 ΡΕ1581532

Intermediário 83: Ácido {5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadia-zol-3-il} acético

Cloreto de hidrogénio anidro em dioxano (8 ml, solução 4 M) foi adicionado ao Intermediário 84 (0,807 g, 1,88 mol). A mistura de reacção foi agitada durante a noite na temperatura ambiente depois evaporada a vácuo. O resíduo foi colocado em suspensão em éter e a mistura filtrada para dar o Intermediário 83 como um sólido castanho (0,525 g). A LCMS mostrou MH+ = 3 73; TRET = 2,62 min. 248 ΡΕ1581532

Intermediário 84 : {5-[1-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il-amino)-lH pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-l, 2,4-oxadiazol-3-il}acetato de 1,1-dimetiletilo

Diisopropiletilamina (8,3 ml, 47,5 mmoles) foi adicionada a uma mistura do Intermediário 17 (2,76 g, 9,5 mmoles), TBTU (3,050 g, 9,5 mmoles) e hidroxibenzotriazole (1,28 g, 9,5 mmoles) em N, N-dimetilf ormamida (40 ml) na temperatura ambiente. Depois de agitar durante 10 minutos o Intermediário 85 (2,318 g, 13,3 mmoles) foi adicionado. A mistura de reacção foi agitada durante 50 minutos depois 1,1'-carbonildiimidazole (1,54 g, 9,5 mmoles) foi adicionado e a reacção aquecida a 100°C durante 16 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo dividido entre diclorometano e água. A fase orgânica foi lavada com hidro-genocarbonato de sódio aquoso (5%) depois secado (Na2SC>4) e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromato-grafia usando o sistema Biotage (100 g, sílica) eluindo com ciclo-hexano: acetato de etilo (1:1). 0 Intermediário 84 foi obtido como um sólido castanho (0,97 g). A LCMS mostrou MH+ = 429 Tret = 3,26 min. 249 ΡΕ1581532

Intermediário 85: (3E/Z)-3-(hidroxiamino)-3-iminopropanoato de 1,1-dimetiletilo

0 esquema de reacção foi como segue: ^s-C M-

D,

Intermediário 85

Disponível da Aldrich

Uma solução de metóxido de sódio em metanol (50 ml, 0,5 M) foi adicionado ao cloridrato de hidroxilamina (1,78 g, 25,62 mmoles) na temperatura ambiente. Depois de agitar durante 15 minutos a solução foi filtrada e o filtrado adicionado ao cianoacetato de t-butilo (3,0 g, 21,25 mmoles, disponível da Aldrich). A solução foi submetida a refluxo durante 1,75 hora depois esfriada e evaporada a vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas (MgS04) e evaporadas a vácuo. O resíduo foi colocado em suspensão em ciclo-hexano:éter (1:1) depois filtrado para dar o Intermediário 85 como um sólido branco 250 ΡΕ1581532 (1,883 g) . ΧΗ RMN (400 MHz em CDC13, 27°C, δ ppm) 8,34 (brs, 1H), 5,05 (brs, 2H), 3,09 (s, 2H), 1,47 (s, 9H).

Intermediário 86: Diamida N"-{[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]carbonil}-N,N,N',N'-tetrametilcarbono-hidrazónica

0 Intermediário 19 (0,1 g, 0,29 mmol), TBTU (0,094 g, 0,29 mmol) e diisopropiletilamina (0,204 ml, 1,17 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foram agitados na temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo dissolvido em metanol e aplicado a um cartucho de SPE (aminopropilo, 5 g) . O cartucho foi eluído com metanol e as fracções apropriadas evaporadas a vácuo para dar o Intermediário 86 como um sólido amarelo (0,113 g) . A LCMS mostrou MH+ = 403; TRET = 1,99 min.

Intermediário 87: (2-metil-l,3-tiazol-4-il)acetato de etilo

Preparado como descrito por K. Arakawa et al.,

Chem Pharm Buli, 1972, 20(5), 1041 251 ΡΕ1581532

Intermediário 88: Ácido 2-Metil-l,3-tiazol-4-ilacético

OH A uma solução do Intermediário 87 (6 g, 32,4 mmoles) em dioxano (15 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de litio mono-hidratado (1,53 g, 36,4 mmoles) em água (15 ml) . A mistura foi agitada durante 17 h, depois lavada com éter dietílico (20 ml), depois com acetato de etilo (20 ml) e acidificada com ácido clorídrico concentrado sob acetato de etilo (50 ml). As fases aquosas combinadas foram ajustadas ao pH 2,7 pela adição de bicarbonato de sódio e extraídas com mais acetato de etilo (2 x 50 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 ml) e salmoura saturada (20 ml), depois concentrada a vácuo para produzir o Intermediário 88 como um sólido branco (1,69 g) . RMN (400 MHz em CDCI3, 27°C, δ ppm) 2,74 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 5,8 - 6,2 (br, s, 1H), 7,02 (s, 1H).

Intermediário 89: l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-N'-(1H-1,2,3-triazol-l-ilacetil)-lH-pirazolo[3,4-b]piri-dino-5-carbo-hidrazida 252 ΡΕ1581532

Procedimento Geral para os Intermediários 89 a 114:

Uma mistura de ácido carboxilico RYC02H (0,2 mmol), diisopropiletilamina (0,105 ml, 0,6 mmol) e TBTU (0,071 g, 0,22 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi deixada repousar durante 10 minutos. Uma mistura de Intermediário 19 (0,2 mmol) e diisopropiletilamina (0,035 ml, 0,2 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (0,5 ml) foi

adicionado. Depois de agitar as reacções foram deixadas repousar durante 16 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi aplicado a um cartucho de SPE (aminopropilo, 0,5 g) . O cartucho foi eluido com clorofórmio, acetato de etilo:clorofórmio (1:1), acetato de etilo, acetato de etilotmetanol (9:1,2 ml). As fracções apropriadas foram evaporadas a vácuo para produzir os

Intermediários abaixo. ΡΕ1581532 253 Π Número do Intermediário í Fonte de Ácido j MH carboxilica j R^CCbH !

Trst (Him) m

CheiitPaciíIc Lld I 413 2,17 fsj p 90 | Ύ \\ n %-n

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TsFECS Pieminglâan. 16 ' 22S9 CP Riíswiik Países Baixos | Advanced j 4121 Syaf&sesis | I P.O. Βαχ ! ! 4379 2 0 | San, Ysidro, Califórnia 92173 Estados Unidos Microcèeniistry ' 413 IM, Sbosse I Enfeisíastov 56, \ Moscou | 1111123, Rússia \ 451 ! 2,4 2,25 ! ,λ l Aldácfe s V»-// Á-.-0 \ 452 1 94 2,59

N

Company Líd,, | Trevilleít, 4

Comwali PL34 0HWs Reino Unido 95 96 11 I Descrito p01R | Raap et aL, US3271407À 2,33 x\. «N \\ //

Aldrich 427 ΡΕ1581532 254 (continuação)

255 ΡΕ1581532 (continuação)

Intermediário 115: 4-(Aminometil)benzamida

Pode descrito por L ser preparado de acordo com o procedimento W. Jones et al., WO 02/085860. 256 ΡΕ1581532

Intermediário 116: [(2Z)-2-(hidroxiamino)-2-iminoetil]car- bamato de 1,1-dimetiletilo tf

Preparado a partir da N-(terc-Butoxicarbonil)-2-amino-acetonitrilo comercialmente disponível como descrito por M. Schwarz et al., WO 02/102799.

Intermediário 117: ({5-[1-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-5-il]-1,2, 4-oxadiazol-3-il}metil)carbamato de 1,1-dimetiletilo

Diisopropiletilamina (6,0 ml, 34,4 mmoles) foi adicionado a uma mistura agitada de Intermediário 17 (2,0 g, 6,89 mmoles), TBTU (2,212 g, 6,89 mmoles) e HOBT (0,931 g, 6,89 mmoles) em dimetilformamida seca (45 ml). Depois de 10 min. A solução clara resultante foi tratada com o Intermediário 116 (1,89 g, 10 mmoles). A mistura de reacção foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. DBU 257 ΡΕ1581532 (5,14 ml, 34,5 mmoles) foi adicionado e a mistura de reacção foi aquecida a 80°C. Depois de 3,5 horas a 80°C, a mistura de reacção foi evaporada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (150 ml) e lavada sucessivamente com hidrogeno carbonato de sódio a 5% (50 ml) e água (50 ml) . A solução orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e evaporada para dar o produto bruto. A purificação pela cromatografia Biotage (sílica, 100 g) eluindo com acetato de etil-éter de petróleo (1:1) produziu o Intermediário 117 como um sólido branco (2,70 g). A LCMS mostrou MH+ = 444, Tret = 3,06 min.

Intermediário 118: 5-[3-(Aminometil)—1,2,4-oxadiazol—5-il]-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]pi-ridin-4-amina

Ácido trifluoroacético (5 ml) foi adicionado a uma solução agitada de Intermediário 117 (1,774 g, 4,0 mmoles) em diclorometano seco (20 ml) a 0°C. Depois de 2 horas, a mistura de reacção foi neutralizada pela adição cuidadosa de solução a 5% de hidrogeno carbonato de sódio (150 ml) e hidrogeno carbonato de sódio sólido. A mistura resultante foi extraída com clorofórmio (2 x 100 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secados em sulfato de 258 ΡΕ1581532 sódio anidro e evaporados para produzir o Intermediário 118 como um sólido branco (1,358 g) . A LCMS mostrou MH+ = 344,

Tret = 1,95 min.

Intermediário 119: 4-Cloro-N-(({5-l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)butanamida

Cloreto de 4-clorobutanoílo (0,12 mmol) foi adi cionado a uma solução agitada do Intermediário 118 (0,1 mmol) e diisopropiletilamina (0,3 mmol) em clorofórmio (1 ml) na temperatura ambiente. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura de reacção foi aplicada a um cartucho de SPE (aminopropilo, 2 g) e o cartucho foi eluido sequencialmente com cloro, acetato de etilo e metanol. As fracções que contiveram o produto desejado foram combinadas e sopradas sob azoto. O resíduo resultante foi ainda purificada em um cartucho SPE (sílica, 1 g) eluindo com um gradiente de 30 a 100% de acetato de etilo em éter de petróleo para produzir o Intermediário 119 como um sólido branco (45 mg) . A LCMS mostrou MH+ = 448, Trek = 2,77 min. 259 ΡΕ1581532

Intermediário 120: 5-Cloro-N-({5-[1-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)pentanamida

Cloreto de 5-cloropentanoílo (0,12 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de Intermediário 118 (0,1 mmol) e diisopropiletilamina (0,3 mmol) em clorofórmio (1 ml) na temperatura ambiente. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura de reacção foi aplicada a um cartucho de SPE (aminopropilo, 2 g) e o cartucho foi eluído sequencialmente com clorofórmio, acetato de etilo e metanol. As fracções que contiveram o produto desejado foram combinadas e sopradas sob azoto. 0 resíduo resultante foi ainda purificado em um cartucho SPE (sílica, 1 g) eluindo com um gradiente de 30 a 100% de acetato de etilo em éter de petróleo para produzir o Intermediário 120 como um sólido branco (46 mg) . A LCMS mostrou MH+ = 462, TRet = 2,86 min.

Intermediário 121: (1E/Z)-N-hidroxi-2-(4-morfolinil)pro- panimidamida 260 ΡΕ1581532

Preparado a partir de a-metil-4-morfolino acet-nitrilo usando um processo similar àquele descrito para qualquer um dos Intermediários 9, 22 ou 80 usando um número similar ou o mesmo número de moles de reagentes e/ou volumes de solventes. 1H RMN (27°C, d4-MeOH) 3,70 - 3,60 (m, 5H), 3,13 - 3,07 (m, 2H), 2,83 - 2,76 (m, 2H), 1,84 (d, J = 5 Hz, 3H). A a-metil-4-morfolino acetonitrilo pode ser preparada de acordo com o procedimento descrito por H. R. Henze et ai., J. Am. Chem. Soc 1957, 79, 6230.

Intermediário 122: (1E/Z)-2-ciclo-hexil-N-hidroxietanimi-damida

Pode ser preparado a partir do ácido ciclo-hexil-acético (comercialmente disponível por exemplo da Aldrich) de acordo com o procedimento descrito por T. R. Amenosi et al. na US 4895860 .

Intermediário 123: 4-[(2Z)-2-(hidroxiamino)-2-iminoetil]-1-piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

261 ΡΕ1581532

Preparado a partir 4-(cianometil)-1-piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo usando um processo similar àquele descrito para qualquer um dos Intermediários 9, 22 ou 80 usando um número similar ou o mesmo número de moles de reagentes e/ou volumes de solventes. O 4-(cianometil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo pode ser preparado a partir do 4-oxo-l-piperi-dinocarboxilato de 1,1-dimetil-etilo comercialmente disponível de acordo com o procedimento descrito por A. M. Wilson na WO 00/006159.

Intermediário 124: 4-({5-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]—1,2,4-oxadiazol-3-iljmetil)-1-piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

Uma mistura de Intermediário 16 (0,064 g, 0,2 mmol), Intermediário 80 (0,257 g, 1 mmol), Uma solução de etóxido de sódio em EtOH (0,19 ml, solução a 21%) e peneiras moleculares 4 Â em pó (0,38 g) em EtOH (2 ml) 262 ΡΕ1581532 foram agitadas a 82°C sob uma atmosfera de azoto durante 18 horas. Etóxido de sódio adicional em etanol (0,19 ml, solução a 21%) , peneiras moleculares (0,38 g) e etanol (4 ml) foram adicionados e a reacção aquecida por mais 72 horas. A mistura de reacção foi filtrada, o solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi aplicado a um cartucho de SPE (sílica, 2 g). 0 cartucho foi eluído com ciclo- hexano:acetato de etilo (4:1,2:1,1:1), depois acetato de etilo para produzir o Intermediário 124 como um óleo incolor (0,052 g) . A LCMS mostrou MH+ = 512; TREi = 3,51 min.

Intermediário 125: Cloridrato de l-Etil-5-[3-(4-piperidi-nilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

Uma solução de cloreto de hidrogénio em dioxano (1 ml) foi adicionado ao Intermediário 124 (0, 052 g, 0,1 mmol) e a mistura de reacção agitada a 20 °C durante 2 horas. A solução foi evaporada a vácuo para produzir o Intermediário 125 como um sólido amarelo (0,047 g). A LCMS mostrou MH+ = 412; TRET = 2,21 min. 263 ΡΕ1581532

Intermediário 126: N-Hidroxi-1-(fenilsulfonil)ciclopropano-carboximidamida

Preparado a partir de 1-(fenilsulfonil) ciclopro panocarbonitrilo (comercialmente disponível da Menai Orga-nics Ltd, Menai Technology Centre, Deiniol Roas, Bangor, Gwynedd, Wales, LL57 UP, Reino Unido ou descrito em Buli. Chem. Soc. Jpn. 1985 58 (2), 765) usando um processo similar àquele descrito para qualquer um dos Intermediários 9, 2 2 ou 80 usando um número similar ou o mesmo número de moles de reagentes e/ou volumes de solventes. A LCMS mostrou MH+ = 241; TRET = 1,71 min.

Intermediário 127: (1E/Z)-N-Hidroxi-2-feniletanimidamida

H

Comercialmente disponível da Maybridge Chemical Company Ltd, Trevillett, Tintagel, Cornwall, PL34 OHW,

Reino Unido. 264 ΡΕ1581532

Intermediário 128: (1E/Z)—N—Hidroxi—2—fenilpropanimidamida

Pode ser preparado a partir de α-metilfenil-cetonitirilo de acordo com o procedimento descrito por J. Rheineimer EP 323864.

Intermediário 129: (1E/Z)-N-Hidroxi-2-[4-(metiloxi)fenil]- etanimidamida

Comercialmente disponível da Exploratory Library, Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, França.

Intermediário 130: etanimidamida (1E/Z)-N-Hidroxi-2-[3-(metiloxi)fenil]-

Pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito por S. Borg et al., European J. Med Chem. 1993, 28 (10, ) 801. ΡΕ1581532 265

Intermediário 131: dr oxie t animi dami da (1E/Z)-2-[4-(Dimetilamino)fenil]-N-hi-

Preparado a partir de 4-(dimetilamino)benzeno-acetonitrilo (descrito por Borovicka et al. Collect. Czech. Chem. Commun 1955, 20, 437) usando um processo similar àquele descrito para qualquer um dos Intermediários 9, 22 ou 80 usando um número similar ou o mesmo número de moles de reagentes e/ou volumes de solventes. A LCMS mostrou MH+ = 194; Tret = 0,3 8 min.

Intermediário 132: (1E/Z)—2—[3—(Dimetilamino)fenil]—N—hi— droxietanimidamida

Preparado a partir de 3-(dimetilamino) benzeno-acetonitrilo (descrito por M. L. Sznaidman et al. Biooganic Medicinal Chemistry Letters 1996, 6(5), 565) usando um processo similar àquele descrito para qualquer um dos Intermediários 9, 22 ou 80 usando um número similar ou o mesmo número de moles de reagentes e/ou volumes de solventes. A LCMS mostrou MH = 194; Tret = 0,46 min 266 ΡΕ1581532

Intermediário 133: (1E/Z)-N-Hidroxi-2-(feniloxi) etanimi- damida

Comercialmente disponível da Pfaltz & Bauer Inc.

Intermediário 134: (1E/Z)-N-hidroxi-2-(5,6,7,8-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etanimidamida

Preparado a partir de 5,6,7,8-tetra-hidro-l,2,4-triazolo[4,3-a]piridino-3-acetonitrilo (comercialmente disponível da Interchim, 213 Avenue Kennedy, BP 1140, Montlucon, Cedex 03103, France ou Exploratory Library, Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, França) usando um processo similar àquele descrito para qualquer um dos Intermediários 9, 22 ou 80 usando um número similar ou o mesmo número de moles de reagentes e/ou volumes de solventes. A LCMS mostrou MH+ = 198; TreT = 0,32 min. 267 ΡΕ1581532

Intermediário 135 : (1E/Z)-N-Hidroxi-2-(4-fenil-l-piperazi- nil)etanimidamida

Preparado a partir de 4-fenil-l-piperazinoaceto-nitrilo (comercialmente disponível da Interchim, 213 Avenue Kennedy, BP 1140, Montlucon, Cedex 03103, França ou Exploratory Library, Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, França) usando um processo similar àquele descrito para qualquer um dos Intermediários 9, 22 ou 80 usando um número similar ou o mesmo número de moles de reagentes e/ou volumes de solventes. A LCMS mostrou MH+ = 23 5; Tret = 1,0 9 min.

Intermediário 136: l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilami-no)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxamida

Uma solução de Intermediário 17 (3,263 g, 11,25 mmoles) em cloreto de tionilo (17 ml) foi aquecida a 60°C durante 2 horas. A solução foi concentrada a vácuo e depois co-evaporada com diclorometano. O resíduo foi colocado em suspensão em uma solução de amoníaco em dioxano (45 ml, 268 ΡΕ1581532 solução a 0,5 M) e a mistura resultante agitada durante 18 horas. Depois da concentração a vácuo o resíduo foi recolocado em suspensão em amoníaco em dioxano (45 ml, 0,5 M) e agitada por mais 16 horas. O solvente foi removido a vácuo e o sólido colocado em suspensão em uma mistura de diclorometano (40 ml) e água (40 ml). O sólido foi filtrado, lavado com água e secado a vácuo em P2O5 para produzir o Intermediário 136 como um sólido creme (2,50 g). A LCMS mostrou MH+ = 290; TreT = 2,12 min

Intermediário 137: l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilami-no)-lH-pirazolo[3,4- b]piridino-5-carbonitrilo

Reagente de Burgess (4,53 g, 19,0 mmoles) foi adicionado a uma suspensão de Intermediário 136 (5,0 g, 17,3 mmoles) em THF (80 ml) . A mistura de reacção foi agitada na temperatura ambiente durante 18 horas depois um porção adicional de Reagente de Burgess (0,9 g, 1,8 mmol) foi adicionada e a agitação continuada durante 5 horas. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo e o resíduo dividido entre diclorometano e água. A fase orgânica foi lavada com água, secada e evaporada a vácuo para produzir o Intermediário 137 como um sólido branco amarelado (4,43 g). A LCMS mostrou MH+ = 272; TreT = 2,40 min 269 ΡΕ1581532

Intermediário 138: l-Etil-N-hidroxi-4-(tetra-hidro-2H-pi-ran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboximidamida

0 Intermediário 137 (3,50 g, 12,9 mmoles), clori-drato de hidroxilamina (3,30 g, 47,8 mmoles) e hidrogeno carbonato de sódio (4,01 g, 47,8 mmoles) em EtOH (45 ml) foram aguecidos a 45°C durante 1,5 horas depois a 50°C durante 2,5 horas. A suspensão foi concentrada a vácuo e o sólido agitado em diclorometano (80 ml) durante 0,5 horas. A mistura foi filtrada e o sólido agitado em EtOH, a mistura resultante foi filtrada e o filtrado evaporado. O sólido foi depois lavado com diclorometano três vezes para produzir o Intermediário 138 como um sólido branco (1,62 g) . A LCMS mostrou MH+ = 305; TRET = 1,85 min

Intermediário 139: 1-Etil-N-[4-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-4-il]-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pira-zolo[3,4-b]piridino-5-carboxamida

ΡΕ1581532 270 O Intermediário 139 foi preparado a partir do

Intermediário 17 e (4-aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (comercialmente disponível da PharmaCore Inc., 4170 Mendenhall Oaks Pkwy, Suite 140, High point, NC, USA) usando um método análogo àquele para o Intermediário 42. A LCMS mostrou MH+ = 404, TRET = 2,19 min.

Intermediário 140: 4-Toluenossulfonato de (R)-(+)-3—amino-tetra-hidrofurano

Comercialmente disponível da Fluka Chemie A G, Alemanha (CAS111769-27-8) m.

Intermediário 141: 4-Toluenossulfonato de (S)-(-)-3-amino-tetra-hidrofurano

Comercialmente disponível da E. Merck, Alemanha; ou da E. Merck (Merck Ltd), Hunter Boulevard, Magna Park, Lutterworth, Leicestershire LE17 4XN, Reino Unido (CAS 104530-80-5) *«1

271 ΡΕ1581532

Intermediário 142: Tetra-hidro-2H-tiopiran-4-amina

Preparado a partir da tetra-hidrotiopiran-4-ona comercialmente disponível como descrito por Subramanian et ai., J. Org. Chem., 1981, 46, 4376 a 4383. A preparação subsequente do sal de cloridrato pode ser obtida pelos meios convencionais.

Intermediário 143: Tetra-hidro-3-tiofenoamina

Preparado em uma maneira análoga ao Intermediário 142 a partir do tetra-hidrotiofeno-4-ona comercialmente disponível. A formação da oxima é descrita por Grigg et ai., Tetrahedron, 1991, 47, 4477 a 4494 e a redução da oxima por Unterhalt et al., Arch. Pharm., 1990, 317 a 318.

Intermediário 144: Cloridrato de 1,1-dióxido de tetra-hidro-3-tiofenoamina

Comercialmente disponível da Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals (SALOR) (CAS- 6338-70-1). A preparação do sal de cloridrato da amina pode ser obtida pelos meios convencionais. ΡΕ1581532 272 ΝΗ.

Intermediário 145: Cloridrato de tetra-hidro-2H-tiopiran-4-amina-1,1-dióxido

Preparado em um maneira análoga ao Intermediário 11 a partir de tetra-hidrotiofeno-4-ona comercialmente disponível. A oxidação para 1,1-dioxo-tetra-hidro-l,6-tiopiran-4-ona esta descrito por Rule et al., em J. Org Chem., 1995, 60, 1665 a 1673. A formação de oxima é descrita por Truce et al., em J. Org Chem., 1957, 617, 620 e redução de oxima por Barkenbus et al., J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 3866. A preparação subsequente do sal de cloridrato da amina pode ser obtida pelos meios convencionais.

Intermediário 146: (4,4-difluorociclo-hexil)carbamato de 1,1-dimetiletilo

ΡΕ1581532 273

Trifluoreto de (dietilamino)enxofre (DAST), (0,06 ml, 0,47 mmol), foi adicionado a uma solução agitada de (4-oxociclo-hexil)carbamato de 1,1-dimetiletilo, (250 mg, 1,17 mmol, comercialmente disponível da AstaTech Inc., Filadélfia, USA) em diclorometano anidro (5 ml) e a mistura foi agitada sob azoto a 20°C. Depois de 22 horas, a mistura de reacção foi esfriada a 0°C, tratada com solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (4 ml) e depois deixada aquecer até a temperatura ambiente. As fases foram separadas pela passagem através de uma frita hidrofóbica e a fase aquosa foi ainda extraída com DCM (5 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo para dar um sólido laranja (369 mg) que foi ainda purificado perla cromatografia usando um cartucho de SPE (sílica, 10 g), eluindo com DCM para produzir o Intermediário 62 (140 mg) que conteve 20% de (4-fluoro-3-ciclo-hexen-l-il)carbamato de 1,1-dimetiletilo. XH RMN (400 MHz em CDC13, 27°C, δ ppm) Componente menor: δ 5,11 (dm, 16 Hz, 1H) , 4,56 (br, 1H) , 3,80 (br, 1H) 2,45 - 1,45 (m's, 6H excesso), 1,43 (s, 9H).

Componente maior: δ 4,43 (br, 1H) , 3,58 (br, 1H) , 2,45 -1,45 (m's, 8H excesso), 1,45 (s, 9H).

Intermediário 147: Cloridrato de (4,4-difluorociclo-hexil) amina

F F

274 ΡΕ1581532

Uma solução de cloreto de hidrogénio em dioxano (4 M, 1,6 ml) foi adicionado a 20°C a uma solução agitada

Intermediário 146 (140 mg, 0,6 mmol), em dioxano (1,6 Depois de 3 horas, a mistura de reacção foi

concentrada a vácuo para produzir o Intermediário 147 (96,5 mg) que conteve 4-fluoro-3-ciclo-hexen-l-amina. 1H RMN (400 MHz em de-DMSO, 27°C, δ ppm) Componente menor: δ 8,22 (br, 3H excesso), 5,18 (dm, 16 Hz, 1H) , 3,28 - 3,13 (m, 1H excesso), 2,41 - 1,53 (m's, 6H excesso). Componente maior: δ 8,22 (br, 3H excesso), 3,28 - 3,13 (m, 1H excesso), 2,41 - 1,53 (m's, 8H excesso). Impurezas também estão presentes.

Intermediários de 148 a 163: tipos diferentes de R3R3aNH Número do Intermediário I Fonte de 148 1 OH 1 r-í | HSN \ ) J. Ckem. Soe., Perkin 2Vam. 1, Í994? 537 \ I4SÁ jkomo intenne diário jl4S, mas isômero eis racêmico. isto é : : | eis- β-hidrôxí- ddo ex-I- iil)-aimiia racêmica J. Chem* Soo,), j Perkin Tram 1, j Í994,537 j i 149 \ / Aldrích; ou TCI> America 150 | ___L ^ V$ 4219660 ΡΕ1581532 275

ΡΕ1581532 276 (continuação)

* Para R3R3aNH nos Intermediários de 159 a 163, R3R3aNH é o isómero cis ou trans, se mostrados. Para os Intermediários de 161 a 163, R3R3aNH é usualmente a 3-amino- ou 2-amino-ciclo-hex-l-ilamina em uma forma racémica.

Tabela do Exemplos Número do Exemplo Nome 1 N-Ciclopentil-l-etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo [ 3,4—lo] piridin-4-amina 2 N-Ciclopentil-l-etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-amina 3 N-Ciclopentil-l-etil-5-(5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 4 N-Ciclopentil-l-etil-5-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 5 N-Ciclopentil-l-etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-amina 6 N-Ciclopentil-l-etil-5-(5-isopropil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 7 1-Etil-N-(4-fluorofenil)-5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (Exemplo de Referência) ΡΕ1581532 277 (continuação)

Numero do Exemplo Nome 8 N-Ciclopentil-5-(1,3-dimetil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-1-etil-lH-pirazolo[3,4—b]piridin-4-amina (Exemplo de Referência) 9 l-Etil-5-(5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-amina 10 N-Ciclo-hexil-l-etil-5-(5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1H— pirazolo[3,4—to]piridin-4-amina 11 l-Etil-N-isobutil-5-(5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (Exemplo de Referência) 12 l-Etil-N-isobutil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (Exemplo de Referência) 13 N-Ciclo-hexil-l-etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 14 l-Etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-amina também chamada: l-Etil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 15 N-[(IR)-1,2-dimetilpropil]-l-etil-5-(5-metil-l, 3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (Exemplo de Referência) 16 N-[(IS)-1,2-dimetilpropil]-l-etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (Exemplo de Referência) 17 5-(5-Terc-butil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-l-etil-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo-[3,4-b]-piridin-4-amina também chamado de: 5-[5-(1,1-Dimetiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 18 5-(5-Terc-butil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-ciclo-hexil-l-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 19 5-(5-Terc-butil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-ciclopentil-l-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 20 5-(5-Terc-butil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-isobutil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amino (Exemplo de Referência) 21 5-(5-Terc-butil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-[(IS)-1,2-dimetilpropil]-1-etil-lH-pirazolo-[3,4-b]-piridin-4-amina (Exemplo de Referência) ΡΕ1581532 278 (continuação)

Numero do Exemplo Nome 22 5-(5-Terc-butil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-[(IR)-1,2-dimetilpropil]-1-etil-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-amina (Exemplo de Referência) 23 l-Etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3, 4b]piridin-4-amina 24 N-Ciclo-hexil-l-etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-amina 25 l-Etil-N-isobutil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-amina (Exemplo de Referência) 26 N-[(IS)-1,2-dimetilpropil]-l-etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (Exemplo de Referência) 27 N-[(IR)-1,2-dimetilpropil]-l-etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (Exemplo de Referência) 28 l-Etil-5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il- lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-amina 29 l-Etil-5-[3-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo-[3,4-b]-piridin-4-amina 30 5—{3—[(Dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-etil-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 31 l-Etil-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 32 5-(5-Ciclopropil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-l-etil-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-amina 33 N-(l-Acetilpiperidin-4-il)-l-etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-amina 34 l-Etil-5-[5-(3-metiloxetan-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-amina 35 1- Etil-5-{5-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina também chamada: l-Etil-5-{5-[(4-metil-l-piperazinil)metil]-1,3,4-oxadiazol- 2- il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b)piridin-4-amina 279 ΡΕ1581532 (continuação) Número do Exemplo Nome 36 5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida 37 4-{5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il)-l-metilpirrolidin-2-ona 38 l-Etil-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-S-(5-tetra-hidro-2H-piran-4-il-1,3, 4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina também chamado de: l-Etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 39 1- Etil-5-[5-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-amina também chamado de: l-Etil-5-[5-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol- 2- il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 40 5-[5-(Terc-butoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-amina 40Ά 2-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-4,5-di-hidro-l,3-oxazole-4-carboxilato de metilo 41 2-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazole-4-carboxilato de metilo 42 l-Etil-5-(4-metil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-amina 43 1-(n-Propil)-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-amina 44 l-Etil-5-[5-(tetra-hidrofuran-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-amina 45 l-Etil-5-[5-(dimetilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 46 l-Etil-5-(5-metil-l,2,4-triazol-3-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]pindin-4-amina 47 N-(l-Acetilpiperidin-4-il)-l-etil-5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 48 N—(1—Acetilpiperidin—4—il)-l-etil-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2, 4- oxadiazol-5-il]-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-amina ΡΕ1581532 280 (continuação) Número do Exemplo Nome 49 l-Etil-5-[(4R)-4-fenil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 50 l-Etil-5-[(4S)-4-fenil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 51 l-Etil-5-[(4S)-4-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 52 l-Etil-5-[(4R)-4-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 53 l-Etil-5-[(4S,5R)-5-metil-4-fenil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 54 l-Etil-5-[(5R)-5-fenil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 55 l-Etil-5-[(5S)-5-fenil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 56 5-(4,4-Dimetil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il)-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 57 Ácido 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazole-4-carboxílico 58 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(1-metiletil)-1,3-oxazole-4-carboxamida 59 l-Etil-5-[4-(4-morfolinilcarbonil)-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo-[3,4-b]pirdin-4-amina 60 l-Etil-N-metil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (Exemplo de Referência) 61 trans-4-{[l-Etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}ciclo-hexanol 62 l-Etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-3-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 63 4-{[l-Etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino} ciclo-hexanona 64 l-Etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-n-propil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (Exemplo de Referência) ΡΕ1581532 281 (continuação) Número do Exenplo Nome 65 5-[5-(l, 1-Dimetiletil)-1,3, 4-oxadiazol-2-il]-l-Etil-6-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 66 l-Etil-6-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 67 5-(5-Ciclobutil-l, 3,4-oxadiazol-2-il)-1-Etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 68 5-{5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-pirrolidinona 69 N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)acetamida 70 l-Etil-5-[5-(l-metil-2-piperidinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 71 l-Etil-5-{5-[(4-metil-l,2,5-oxadiazol-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 72 3-{5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}ciclopentanona 73 l-Etil-5-[5-(tetra-hidro-3-furanil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 74 (4S)—4—{5—[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-l,3-tiazolidin-2-ona 75 5-[5-(2,2-Dimetilciclopropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-Etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 76 N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)-N-metilacetamida 77 1-Etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 78 l-Etil-5-[5-(1-metilciclobutil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 79 l-Etil-5-[5-(3-metil-5-isoxazolil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 80 l-Etil-5-[5-(l-metil-lH-pirazol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina ΡΕ1581532 282 (continuação)

Numero do Exenplo Nome 81 5-[5-(l-Acetil-4-piperidinil)-1,3, 4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 82 1-Etil—5-{3-[(4-metil-l-piperazinil)metil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 83 l-Etil-5-[3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 84 l-Etil-5-{3-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]-1,2, 4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 85 2-{5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-fenilacetamida 86 2—{5—[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilainino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-(l-feniletil)acetamida 87 l-etil-5-{3-[2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b)piridin-4-amina 88 2-{5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-(fenilmetil)acetamida 89 2-{5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N,N-dimetilacetamida 90 N-Etil-2-{5-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}acetamida 92 l-Etil-5-{3-[1-(4-morfolinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 93 5-[3-(Ciclo-hexilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 95 l-Etil-5-{3-[2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 96 l-etil-5-{3-[2-(4-metil-l-piperazinil)-2-oxoetil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 97 1-Etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(1H-1,2,3-triazol-l-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 98 Formiato de 5-{5-[(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il}-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina ΡΕ1581532 283 (continuação)

Numero do Exemplo Nome 99 Formiato de l-etil-5-[5-(2-furanilmetil)-1,3, 4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4—b]piridin-4-amina 100 Formiato de l-etil-5-[5-(3-isoxazolilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 103 Trifluoroacetato de l-Etil-5-(5-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-amina 104 Formiato de 1-Etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(lH-tetrazol-1-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 105 l-Etil-5-[5-(5-isotiazolilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-amina 106 Formiato de l-etil-5-{5-[(3-metil-5-isoxazolil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4- b]piridin-4-amina 107 5—(5—{[4-(Dimetilamino)fenil]metil}—1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (1:1) 108 Formiato de l-etil-5-{5-[(2-metil-l,3-tiazol-4-il)metil]-1,3, 4-oxadiazol-2-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 109 Trifluoroacetato 2-[1-({5-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)ciclopentil]-N-metilacetamida 111 N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)ciplopropanocarboxamida 112 Formiato de l-etil-5-{5-[(5-metil-3-isoxazolil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 113 l-Etil-5-{5-[(5-metil-3-isoxazolil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 114 Formiato de l-etil-5-{5-[2-(4-metil-l,3-tiazol-5-il)etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 284 ΡΕ1581532 (continuação) Número do Nome Exemplo 117 Trifluoroacetato de 5—{5—[(3,5-Dimetil-4-isoxazolil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-l-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo [3,4-b]piridin-4-amina 118 N-(1—{5—[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}etil)acetamida 119 Trifluoroacetato de 5—{5—[(l-acetil-4-piperidinil)metil]-l,3,4-oxadiazol-2-il}-l-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 120 l-Etil-5-{5-[(4-metilfenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 121 l-Etil-5-[5-(4-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 122 5-[5-(3,4-Dimetilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-amina 123 5-[5-(2,4-Dimetilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-amina 125 5-{5-[(4-Bromofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 126 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(fenilmetil)-1,3-oxazole-4-carboxamida 127 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4— b]piridin-5-il]-N-{(4-(metiloxi)-fenil]metil}-l,3-oxazole-4-carboxamida 128 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-[(2-metil-fenil)metil]-1,3-oxazole-4-carboxamida 129 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-[(4-metil-fenil)metil]-1,3-oxazole-4-carboxamida 130 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilanu.no)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-[(3-metil-fenil)metil]-1, 3-oxazole-4-carboxamida 131 N-[(4-Clorofenil)metil]-2-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-5-il]-1,3-oxazole-4-carboxamida 132 N-[(2,3-Dimetilfenil)metil]-2-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-5-il]-1,3-oxazole-4-carboxamida 285 ΡΕ1581532 (continuação) Número do Nome Exearplo 133 N-[(3,5-Dimetilfenil)metil]-2-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-5-il]-1,3-oxazole-4-carboxamida 134 N-[(3, 4-Dimetilfenil)metil]-2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-5-il]-1,3-oxazole-4-carboxamida 135 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4— b]piridin-5-il]-N-(1-feniletil)-1,3-oxazole-4-carboxamida 136 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilainino)-lH-pirazolo[3, 4-b]piridin-5-il]-N-{(IR)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-l,3-oxazole-4- carboxamida 137 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4— b]piridin-5-il]-N-[(IR)-1-fenil-propil]-l,3-oxazole-4-carboxamida 138 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo(3,4— b]piridin-5-il]-N-(4-metilfenil)-1,3-oxazole-4-carboxamida 139 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-({4-[(metil-sulfonil)amino]fenil}metil)-1,3-oxazole-4-carboxamida 140 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-{[4-(metil-sulfonil)fenil]metil}-l,3-oxazole-4-carboxamida 141 N-(l-Acetil-4-piperidinil)-2-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-5-il]-1,3-oxazole-4-carboxamida 142 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3-oxazole-4-carboxamida 143 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(tetra-hidro-2-furanilmetil)-1,3-oxazole-4-carboxamida 144 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3, 4— b]piridin-5-il]-N-[2-(4-metil-l-piperazinil)etil]-1,3-oxazole-4-carboxamida 145 N-[1-(Aminometil)ciclo-hexil]-2-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-1,3-oxazole—4-carboxamida ΡΕ1581532 286 (continuação) Número do Exenplo Ncme 146 N-(2,6-Dimetilfenil)-2-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazole-4-carboxamida 147 N-{[4-(Aminocarbonil)fenil]metil}-2-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazole-4-carboxamida 148 2-{5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida 149 5-(3-(2-(2,6-Dimetil-4-morfolinil)-2-oxoetil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-arnina 150 l-Etil-5-{3-[2-(4-metil-l-piperidinil)-2-oxoetil]- 1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 152 2—{5—[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-[l-metil-2-(metiloxi)etil]acetunide 153 5-{3-[2-(3,5-Dimetil-l-piperidinil)-2-oxoetil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-arnina 154 l-Etil-5-{3-[2-(3-metil-l-piperidinil)-2-oxoetil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 155 2—{5—[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-3-piridinilacetamida 157 6—{5—[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-piperidinona 158 l-Etil-5-{5-[(3-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 159 N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)acetamida 160 N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)benzamida 161 N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-fenilacetamida 287 ΡΕ1581532 (continuação) Número do Ncme Exenplo 162 N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-metilpropanamida 163 N-({-[-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamin)-lH-pirazolo[3, 4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-3-metilbutanamida 164 N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)ciclo-hexanocarboxamida 165 N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il-metil)-2-furancarboxamida 166 N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)metanossulfonamida 167 N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)benzenossulfonamida 168 N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1-fenilmetanossulfonamida 169 N—({5—[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propanossulfonamida 170 N—({5—[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1-propanossulfonamida 171 N—({5—[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilainino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)ciclopropanossulfonamida 172 N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-tiofenossulfonamida 173 1-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-pirrolidinona 174 1-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-piperidinona 175 5—{3—[(l-Acetil-4-piperidinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-l-Etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4—to]piridin-4-amina 176 l-Etil-5-(3—{[1-(3-metilbutanoil)-4-piperidinil]metil}-l,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetra-hidro-2H-piranl-4-il)-lH-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-amina 177 l-Etil-5-(3—{[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]metil}-l,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina ΡΕ1581532 (continuação) Número do Exemplo Nome 178 l-Etil-5-{3-[1-(fenilsulfonil)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 179 l-Etil-5-[3-(fenilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 180 l-Etil-5-[3-(1-feniletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 181 l-Etil-5-(3-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-l,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 182 5—(3—{[4-(Dimetilamino)fenl]metil}-l,2,4-oxadiazol-5-il)-1- etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lHpirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 183 5—(3—{[3-(Dimetilamino)fenil]metil}-l, 2,4-oxadiazol-5-il)-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 184 5—(3—{[4-(Dimetilamino)fenil]metil}-l,2,4-oxadiazol-5-il)-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 185 l-Etil-5-{3-[(feniloxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-amina 186 1-Etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-[3-(5,6,7,8-tetra- hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]- lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 187 l-Etil-5-{3-[(4-fenil-l-piperazinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 188 l-Etil-5-(5-etil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 189 5—(5—{[4-(Dimetilamino)fenil]metil}-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 190 l-Etil-5-(5-{(4-(metiloxi)fenil]metil}-l,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 191 5-(3,8-Dioxa-l-azaspiro[4.5]dec-l-en-2-il)-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-amina

Exemplo 1: N-Ciclopentil-l-etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b] piridin-4-amina 289 ΡΕ1581532

0 Intermediário 4 (0,043 g) foi dissolvido em acetonitrilo (2 ml) ) depois tratado com oxicloreto de fósforo (0,101 g) e agitados sob azoto e aquecidos a 90 °C durante 2 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e 0 resíduo dividido entre DCM e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi concentrada a vácuo e aplicada a um cartucho de SPE (aminopropilo, 1 g), que foi eluido com metanol. A concentração a vácuo produziu o Exemplo 1 (0, 032 g) . A LCMS mostrou MH+ = 313; TreT = 3,13 min.

Similarmente preparado, por exemplo sem limitação usando o mesmo número ou número similar de moles de reagentes e/ou volumes de solventes, mas com um tempo de reacção prolongado (ver a tabela) foi: RY Material de partida Tempo de reacção ião MH4 TpBrtmin) Exemplo 2 \ rA 0 x Intermediário 5 3 h 391 2,88

Exemplo 3: N-Ciclopentil-l-etil-5-(5-isopropil-l,3,4-oxa-diazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b] piridin-4-amina ΡΕ1581532 290

O Intermediário 10 foi dissolvido em acetonitrilo (2 ml) depois tratado com oxicloreto de fósforo (0,101 g) e agitados sob azoto a 90°C durante 3,5 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo dividido entre DCM e solução de bicarbonato de sódio aguosa saturada. A camada orgânica foi concentrada a vácuo e o resíduo aplicado a um cartucho de SPE (sílica, 5 g) , gue foi eluído com ciclo-hexano:Et2<0 (1:2). As fracções gue contiveram o material desejado foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o Exemplo 3 (0,034 g) . A LCMS mostrou MHF = 341;

Tret = 3,3 9 min.

Exemplo 4: N-Ciclopentil-l-etil-5-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-lH-pirazolo-[3,4-b] piridin-4-amina

291 ΡΕ1581532

Uma solução de Intermediário 4 (0,09 g) em aceto-nitrilo (5 ml) foi agitada sob azoto e tratada com reagente de Lawesson (0,116 g). A mistura foi aquecida a 65°C durante 16 horas, depois concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado a um cartucho de SPE (sílica, 5 g) e eluído com um gradiente de ciclo-hexano: Et20 (1:2 depois 1:3, 1:4, 1:5, 0:1). As fracções que contiveram o material desejado foram combinadas e concentradas a vácuo. Outra purificação foi obtida usando a HPLC autoprep direccionada pela massa para produzir o Exemplo 4 (0,002 g) . A LCMS mostrou MH = 339;

Tret = 3,23 min.

Exemplo 5: N-Ciclopentil-l-etil-5-{5-[(metilsulfonil)me- til]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

Uma solução de Intermediário 5 (0,07 g) em aceto-nitrilo (3 ml) foi agitada sob azoto e tratada com reagente de Lawesson (0,085 g). A mistura foi aquecida a 65°C durante 136 horas, depois concentrada a vácuo. O resíduo foi dividido entre DCM e água e a camada orgânica concentrada a vácuo, outra purificação foi obtida usando a HPLC 292 ΡΕ1581532 autoprep direccionada pela massa para produzir o Exemplo 5 (0,008 g) . A LCMS mostrou MH+ = 40 7; TRET = 2,9 8 mm.

Exemplo 6: N-Ciclopentil-l-etil-5-(5-isopropil-l,3,4-tia-diazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

0 Intermediário 10 foi dissolvido em acetonitrilo (5 ml) depois tratado com reagente de Lawesson (0,125 g) e aquecidos sob azoto a 65°C durante 66 horas. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado pela HPLC autoprep direccionada pela massa para produzir o Exemplo 6. A LCMS mostrou MH+ = 357; Tret = 3,59 min.

Exemplo de Referência 7 : 1-Etil-N-(4-fluorofenil)-5—(3-me-til-1,2,4-oxadiazol-5-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

293 ΡΕ1581532

Uma solução de Intermediário 6 (0,04 g) em etanol (1 ml) foi agitada em peneiras moleculares 4 À pulverizadas (0,290 g) e tratada com o Intermediário 9 (0,045 g) , seguido por etóxido de sódio (0,020 g). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 18 horas, depois esfriada e filtrada. A seguir da concentração do filtrado a vácuo, o resíduo foi aplicado a um cartucho SPE (sílica, 5 g) que foi eluído com ciclo-hexano:Et20 (1:1). As fracções que contiveram o material desejado foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o Exemplo de Referência 7 (0,017 g) . A LCMS mostrou MH+ = 339; Tret = 3,23 min.

Exemplo de Referência 8: N-Ciclopentil-5-(1,3-dimetil-lH-1,2,4-triazol-5-il)-1-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

Uma solução de Intermediário 7 (0,06 g) em etanol (2 ml) foi tratada com trietilamina (0,101 g), seguido por cloridrato de metil acetimidato (0,033 g) e a mistura aquecida sob refluxo (80°C) durante 42 horas, a reacção foi incompleta de modo que uma outra porção de cloridrato de metil acetimidato (0,033 g) foi adicionada e a agitação continuada sob refluxo durante 6 dias. A mistura foi 294 ΡΕ1581532

concentrada a vácuo e o resíduo dividido entre DCM e HC1 2 M aquoso. A camada orgânica foi concentrada a vácuo e purificada pela autoprep direccionada pela massa para produzir o Exemplo de Referência 8 (0,003 g) . A LCMS mostrou MH+ = 326; TRET = 2,66 min.

Exemplo 9: l-Etil-5-(5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

O Intermediário 13 (0,016 g) foi dissolvido em acetonitrilo anidro (1 ml). Cloridrato de 4-aminotetra-hidropirano (Intermediário 21A, 0,008 g) foi depois adicionado, seguido pela diisopropiletilamina (0,05 ml) e a mistura foi agitada sob azoto a 75°C durante 19 horas. Uma outra porção de 4-aminotetra-hidropirano (0,002 g) foi adicionada e a agitação continuada a 85°C durante 16 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e dividida entre DCM e água. A fase orgânica foi concentrada a vácuo e aplicada a um cartucho de SPE (sílica, 1 g) , que foi eluído sequencialmente com um gradiente de EtOAc:ciclo-hexano (i) 1:8, (ii) 1:4, (iii) 1:2, (iv) 1:1 e (v) 1:0. As fracções que contiveram o material desejado foram combinadas e con- 295 ΡΕ1581532

centradas a vácuo para produzir o Exemplo 9 (0,013 g) . A LCMS mostrou MH+ = 357; TREt = 2,89 min.

Exemplo 10: N-ciclo-hexil-l-etil-5-(5-isopropil-l,3,4-oxa-diazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

0 Intermediário 13 (0,016 g, 0,055 mmol) foi dissolvido em acetonitrilo anidro (1 ml). Ciclo-hexilamina (0,007 ml, 0,061 mmol) foi depois adicionada, seguida pela diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,29 mmol) e a mistura foi agitada sob azoto a 75°C durante 16 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e dividida entre DCM e água. A fase orgânica foi concentrada a vácuo e aplicada a um cartucho de SPE (sílica, 1 g), que foi eluído sequencialmente com um gradiente de EtOAc:ciclo-hexano (i) 1:16, (ii) 1:8, (iii) 1:4, (iv) 1:2 e (v) 1:1. As fracções que contiveram o material desejado foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o Exemplo 10 (0,015 g). A LCMS mostrou MH+ = 3 55; Tret = 3,5 9 min.

Similarmente preparado usando o mesmo número ou número similar de moles de reagentes e volumes de solventes foi o seguinte: 296 ΡΕ1581532

Amina de partida ião Mtf TpEjíinin) Exemplo de Referência 11 η*Ύ Isobutilamina 329 3,40

Exemplo de Referência 12: l-Etil-N-isobutil-5-(5—metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo-[3,4-b] piridin-4-amina

Me, NHR = 0 Intermediário 12 (0, 026 g, 0,1 mmol) foi dis solvido em etanol (1,5 ml) e tratado com uma solução de isobutilamina (0,007 g, 0,1 mmol), também em etanol (1 ml). A mistura foi depois tratada com diisopropiletilamina (0,075 ml, 0,4 mmol, 4 equivalentes em mol) e agitada a 75°C durante 16 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e aplicada a um cartucho de SPE (sílica, 0,5 g) que foi eluído sequencialmente com (i) clorofórmio, (ii) Et20 e (iii) metanol. As fracções que contiveram o material desejado foram combinadas e concentradas a vácuo para

produzir o Exemplo de Referência 12 (0, 024 g) . A LCMS mostrou MH+ = 301; TREi = 2,9 0 min

Similarmente preparados usando o mesmo número ou número similar de moles de reagentes e volumes de solventes foram os seguintes: 297 ΡΕ1581532 RY NR^R33 tfeterial de partida Reagente de amina Ião MEf TpEr (min) Ξχβπρίο 13 Me y Intemediário 12 Ciclo-hexilamina 327 3,12 Ξχβπρίο 14 Me r~\ m-"A o Intemediário 12 4-aminotetra- hidropirano 329 2,49 Exenplo de Referência. 15 Me vy'" I Intemediário 12 (R)-(-)-3-metil-2-butilomina 315 3,00 Exenplo 16 Me \y I κ*τ χ·> Intemediário 12 (S)-(-)-3-metil-2-butilomina 315 3,00 Exenplo 17 fcBu HM—^ J5 Intemediário 14 4-aminotetra- hidropirano 371 2,99 Exenplo 18 fcBu /""Λ Intemediário 14 Ciclo-hexilamino 369 3,64 Exenplo 19 fcBu r~\ ΗΗ~“ί \ Intemediário 14 Ciclopentilamino 355 3,48 Exenplo de Referência 20 fcBu / r~\ HM v Intemediário 14 Isobutilamino 343 3,43 Exenplo de Referência 21 fcBu V i m" x Intemediário 14 (S)-(-)-3-metil-2-butilomina 357 3,53 Exenplo de Referência 22 fcBu γ nr^v Intemediário 14 (R)-(-)-3-metil-2-butilomina 357 3,53 Exenplo 23 v ,X ú N /"''A Intemediário 15 4-aminotetra- hidropirano 407 2,44 Exenplo 24 \ 'Λ'*-.. 0 x V™/ Intemediário 15 Ciclo-hexilamina 405 3,00 Exenplo de Referência 25 • cA HM ^ Intemediário 15 Isobutilomina 379 2,81 Exenplo de Referência 26 vy-yc T Intemediário 15 (S)-(-)-3-metil-2-butilomina 393 2,90 Exenplo de Referência 27 v-">f ' o" x "y' 1 Intemediário 15 (R)-(-)-3-metil-2-butilomina 393 2,91 298 ΡΕ1581532

Exemplo 14 : l-Etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(te-tra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

Um método alternativo de preparar o Exemplo 14 é agora descrito: EDC (0,823 g, 5,3 mmoles) e HOBT (0,614 g, 4,55 mmoles) foram adicionados ao Intermediário 17 (1,10 g, 3,80 mmoles) em N,N'-dimetil-formamida (10 ml). A mistura foi agitada durante 1,5 horas depois hidrazida acética (0,421 g, 5,7 mmoles) (comercialmente disponível por exemplo da Aldrich) foi adicionado e a mistura de reacção agitada a 20°C durante 48 horas. A mistura de reacção foi evaporada e o resíduo dividido entre clorofórmio e água. A fase aquosa foi extraída com clorofórmio e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada aquosa de cloreto de sódio depois secado (Na2SC>4) e evaporada. Oxicloreto de fósforo (10 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura aquecida a 120°C durante 0,5 hora. A mistura de reacção foi evaporada a vácuo e o resíduo aplicado a um cartucho de SPE (sílica, 20 g) . O cartucho foi eluído com diclorometano, ciclo-hexano:acetato de etilo (2:1 depois 299 ΡΕ1581532 1:1), acetato de etilo, clorofórmiotmetanol (19:1 seguido por 9:1). As fracções que contiveram os compostos requeridos foram combinadas e evaporadas a vácuo. 0 resíduo foi depois submetido à cromatografia na Biotage (sílica, 50 g) usando o ciclo-hexano:acetato de etilo (2:1 depois 1:1), acetato de etilo seguido por acetato de etilo:etanol (19:1, 9:1 depois 9:2). O resíduo foi dividido entre diclorometano e solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio. A fase orgânica foi secada (Na2SC>4) e evaporada a vácuo para dar o Exemplo 14 como um sólido amarelo claro (0,93 g) . A LCMS mostrou MH+ = 329, TRET = 2,54 min, 2H RMN (400 MHz em CDC13, 27°C, 5 ppm) 9,12 (br m, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 4,52 (q, 2H), 4,24 (m, 1H) , 4,08 (m, 2H) , 3,67 (m, 2H) , 2,65 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,53 (t, 3H).

Exemplo 17: 5-[5-(1,1-Dimetiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]pi-ridin-4-amina

Um método alternativo de preparar o Exemplo 17 é agora descrito: EDC (1,30 g, 6,76 mmoles) e HOBT (0,782 g, 5,80 mmoles) foram adicionados ao Intermediário 17 (1,40 g, 4,83 300 ΡΕ1581532 mmoles) em N,N'-dimetilformamida (20 ml). A mistura foi agitada durante 0,5 hora depois hidrazida de ácido piválico (0,616 g, 5,3 mmoles) (comercialmente disponível da

Fluorochem Ltd, Wesley Stree, Glossop, Derbyshire SK13 9RY, Reino Unido ou pode ser preparado de acordo com o procedimento por K. Ohmoto et al. em J. Med. Chem., 2001, 44 (8), 1268) foi adicionado e a mistura de reacção agitada a 20°C durante 18 horas. A mistura de reacção foi evaporada e o resíduo dividido entre diclorometano e água. A fase orgânica foi lavada com água, solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio seguido pela solução saturada aquosa de cloreto de sódio depois evaporada a vácuo. Oxicloreto de fósforo (10 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura aquecida a 120°C durante 3 horas. A mistura de reacção foi evaporada a vácuo e o resíduo dividido entre diclorometano e água. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio depois secada e evaporada a vácuo. O resíduo foi aplicado a um cartucho de SPE e eluído com ciclo-hexano:acetato de etilo (3:1 seguido por 7:3). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o Exemplo 17 como um sólido branco (0,65 g) . A LCMS mostrou MH+ = 371, TRET = 3,05 min. XH RMN (400 MHz em CDCI3, 27°C, δ ppm) 9,18 (br m, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H), 4,52 (q, 2H), 4,25 (m, 1H) , 4,08 (m, 2H) , 3,67 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,57 - 1,49 (m, 12H).

Exemplo 28: l-Etil-5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-N-te-tra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 301 ΡΕ1581532

Uma solução de Intermediário 16 (0,05 g, 0,157 mmol) em etanol (2 ml) foi agitada em peneiras moleculares 4 Ã pulverizadas (0,30 g) e tratada com uma solução de

Intermediário 9 (0,059 g, 0,8 mmol) e etóxido de sódio (0, 027 g, 0,4 mmol) em etanol (1 ml). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 18 horas sob azoto, depois esfriada e filtrada. A seguir da concentração do filtrado a vácuo, o resíduo foi aplicado a um cartucho de SPE (sílica, 5 g) que foi eluído com ciclo-hexano:EtOAc (1:1). As fracções que contiveram o material desejado foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o Exemplo 28 (0,024 g) . A LCMS mostrou MH+ = 329; Tret = 2,86 min.

Similarmente preparado usando o mesmo número ou número similar de moles de reagentes e volumes de solventes foi o seguinte: R* Amidoxima de partida ião MH* Tret (min) Exemplo 29 CH2CMe Intermediário 22 329 3,40

Exemplo 30: 5-{3-[(Dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5- il}-l-etil-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b] piridin-4-amina 302 - ΡΕ1581532

Uma solução de intermediário 16 (0,05 g) em etanol (2 ml) foi agitada em peneiras moleculares 4 Â pulverizadas (0,30 g) e tratada com uma solução de Intermediário 23 (0,094 g) e etóxido de sódio (0,027 g) em etanol (1 ml). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 18 horas sob azoto, depois esfriada e filtrada. A seguir da concentração do filtrado a vácuo, o resíduo foi aplicado a um cartucho de SPE (sílica, 5 g) que foi eluído com 2 a 5% de metanol em DCM. As fracções que contiveram o material desejado foram combinadas e concentradas a vácuo, depois aplicadas a um outro cartucho de SPE (aminopropilo, 1 g) que foi eluído com metanol para produzir o Exemplo 30 (0,02 g) . A LCMS mostrou MH+ = 372; TRET = 2,10 min.

Exemplo 31: l-Etil-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,4-oxadia-zol-5-il]-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-amina

303 ΡΕ1581532

Uma solução de Intermediário 16 (0,05 g) em etanol (2 ml) foi agitada em peneiras moleculares 4 Ã pulverizadas (0,30 g) e tratada com uma solução de Intermediário 24 (0,128 g) e etóxido de sódio (0,027 g) em etanol (1 ml). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 18 horas sob azoto, depois esfriada e filtrada. A seguir da concentração do filtrado a vácuo, o resíduo foi aplicado a um cartucho de SPE (sílica, 5 g) que foi eluído com 2 a 5% de metanol em DCM. As fracções que contiveram o material desejado foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o Exemplo 31 (0,025 g) . A LCMS mostrou MH+ =415; Tret = 2,46 min.

Exemplo 32 : 5-(5-Ciclopropil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b] piridin-4-amina

= 2,78 min.

Uma solução de Intermediário 20 (0,020 g) em THF (0,2 ml) foi tratada com reagente de Burgess (0,026 g) e aquecida em um microondas a 120°C (100 W) durante 5 min. A mistura foi concentrada pela evaporação sob uma corrente de azoto e o resíduo aplicado a um cartucho de SPE (sílica, 1 g) que foi eluído com 2% de metanol em DCM para produzir o Exemplo 32 como um sólido branco (0,014 g). A LCMS mostrou MH+ = 355; Tret 304 ΡΕ1581532

Exemplo 33: N-(l-Acetilpiperidin-4-il)-l-etil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

O Intermediário 12 (0,03 g) foi dissolvido em acetonitrilo (2 ml) e tratado com DIPEA (0,1 ml) e Intermediário 25 (0, 022 g) . A mistura foi agitada a 85°C durante 18 horas depois concentrada a vácuo e dividida entre DCM e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica concentrada a vácuo, depois purificada pela HPLC autoprep direccionada pela massa para produzir o Exemplo 33 (0,01 g) . A LCMS mostrou MH+ = 370; Tret = 2,48 min.

Exemplo 34 : l-Etil-5-[5-(3-metiloxetan-3-il)-1,3,4-oxadia-zol-2-il]-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-amina

305 ΡΕ1581532

Uma solução de Intermediário 19 (0,05 g, 0,133 mmol), TBTU (0,045 g, 0,14 mmol) e DIPEA (0,1 ml, cerca de 0,5 mmol) em DMF (1 ml) é agitada na temperatura ambiente sob azoto durante 5 min. Uma solução de Intermediário 26 (0,024 g, 0,21 mmol) em DMF (1 ml) é depois adicionada e a agitação continuada durante 18 horas. Verificou-se que a reacção pode estar incompleta depois deste tempo de modo que uma outra porção de Intermediário 26 (0,012 g, 0,10 mmol) é adicionada e a agitação continuada sob azoto por mais 18 horas. A mistura é concentrada a vácuo depois o resíduo aplicado a um cartucho de SPE (aminopropilo, 2 g), que é eluído com metanol (2x3 ml) . As fracções que contiveram o material desejado são concentradas a vácuo. O intermediário parcialmente purificado é levado adiante sem outra caracterização e é dissolvido em THF (0,5 ml) depois tratado com reagente de Burgess (0,025 g, cerca de 0,1 mmol). A mistura é aquecida sob condições de microondas a 120°C (120 W) durante 5 min. A mistura é depois concentrada a vácuo e purificada pela HPLC autoprep direccionada pela massa para produzir o Exemplo 34.

De acordo com uma alternativa e forma de realização mais preferida, a reacção foi realizada como segue. Uma solução de ácido carboxílico Intermediário 26 (0,024 g, 0,21 mmol), TBTU (0,045 g, 0,14 mmol) e DIPEA (0,1 ml, cerca de 0,5 mmol) em DMF (1 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob azoto durante 5 min. Uma solução de Intermediário 19 (0,05 g, 0,133 mmol) em DMF (1 ml) foi depois adicionada e a agitação continuada durante 18 horas. 306 ΡΕ1581532 A reacção foi descoberta estar incompleta depois deste tempo de modo que uma outra porção de Intermediário 26 (0,012 g, 0,10 mmol) foi adicionada e a agitação continuada sob azoto por mais 18 horas. A mistura foi concentrada a vácuo depois o resíduo aplicado a um cartucho de SPE (aminopropilo, 2 g), que foi eluído com metanol (2x3 ml). As fracções que contiveram o material desejado foram concentradas a vácuo. O intermediário parcialmente purificado foi levado adiante sem outra caracterização e foi dissolvido em THF (0,5 ml) depois tratado com reagente de Burgess (0,025 g, cerca de 0,1 mmol). A mistura foi aquecida sob condições de microondas a 120°C (120 W) durante 5 min. A mistura foi depois concentrada a vácuo e purificada pela HPLC autoprep direccionada pela massa para produzir o Exemplo 34 (0, 006 g) . A LCMS mostrou MH+ = 385; Tret = 2,65 min.

Similarmente preparados, por intermédio da forma de realização original ou alternativa descrita acima e usando o mesmo número ou número similar de moles de reagentes e volumes de solventes, foram os seguintes: R* Ácido Carboxílico de Partida (ao invés do Intermediário 26) ião MH* Tret (min) Exemplo 35 Intermediário 27 427 2,14 Exenplo 36 9 1 \ H Intermediário 28 400 2,87 Exemplo 37 ,o ri Intermediário 29 412 2,39 307 ΡΕ1581532

Exemplo 35: l-Etil-5-{5-[(4-metil-l-piperazinil)metil]-1, 3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pira-zolo[3,4-b]piridin-4-amina

Um método alternativo de preparar o Exemplo 35 é agora descrito:

Uma solução de Intermediário 27 (0,463 g, 2,93 mmoles), TBTU (0,941 g, 2,93 mmoles) e DIPEA (1,53 ml, 8,79 mmoles) em dimetilf ormamida seca (7 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 15 min. Uma solução de Intermediário 19 (1,0 g, 2,93 mmoles) em dimetilformamida seca (5 ml) foi depois adicionada e a agitação foi continuada durante 1 hora. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em metanol (5 ml) e aplicada de maneira idêntica a dois cartuchos de SPE (aminopropilo, 10 g) . Os cartuchos foram eluídos com metanol. As fracções que contiveram o produto foram combinadas e evaporadas para dar um óleo amarelo (1,56 g) que foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e aplicadas a um cartucho de SPE (sílica, 10 g) . 0 cartucho foi eluído com clorofórmio-metanol-trietilamina (9/0,2/0,1). As fracções que contiveram o produto desejado foram combinadas 308 ΡΕ1581532 e evaporadas para dar uma espuma amarelo clara (1,17 g) . Este produto foi colocado em suspensão em tetra-hidrofurano seco (45 ml) e tratado com reagente de Burgess (1, 244 g, 5,22 mmoles) na temperatura ambiente sob azoto. A solução resultante foi aquecida a 70°C. Depois de 2 horas, a mistura de reacção foi evaporada e o óleo residual foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e aplicado a um cartucho de SPE (sílica, 20 g) . 0 cartucho foi eluído com cloro- fórmio-metanol-trietilamina (9/0,2/0,1). As fracções que contiveram o material desejado foram combinadas e evaporadas para dar um sólido creme. Outra purificação pela passagem através de um cartucho SCX (20 g) eluindo com metanol seguido por amoníaco a 10% em metanol produziu o Exemplo 35 como um sólido cor de couro (0,72 g) . A LCMS mostrou MH+ = 427, TRET = 2,02 min. ΤΗ RMN (400 MHz em CDC13, 27°C, δ ppm) 9,11 (d, 7Hz, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 4,52 (q, 2H), 4,24 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,93 (s, 2H) 3,66 (m, 2H) , 2,8 - 2,5 (br m's, 4H) , 2,31 (s, 3H) , 2,20 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,52 (t, 3H).

Exemplo 38: 1-Etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(te-tra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-pirazolo-[3,4-b] piridin-4-amina

309 ΡΕ1581532

Uma solução de Intermediário 19 (0,05 g, 0,133 mmol), TBTU (0,045 g, 0,14 mmol) e DIPEA (0,1 ml, cerca de 0,5 mmol) em DMF (1 ml) é agitada na temperatura ambiente sob azoto durante 5 min. Uma solução de Intermediário 30 (0,018 g, 0,14 mmol) em DMF (1 ml) é depois adicionada e a agitação continuada durante 18 horas. Verificou-se que a reacção pode estar incompleta depois deste tempo de modo que uma outra porção de Intermediário 30 (0,009 g, 0,07 mmol) é adicionada e a agitação continuada sob azoto por mais 18 horas. A mistura é concentrada a vácuo depois o resíduo aplicado a um cartucho de SPE (aminopropilo, 2 g), que é eluído com metanol (2 x 3 ml) . As fracções que contiveram o material desejado são concentradas a vácuo. O intermediário parcialmente purificado é levado adiante sem outra caracterização e é dissolvido em THF (0,5 ml) depois tratado com reagente de Burgess (0,025 g, cerca de 0,1 mmol) . A mistura é aquecida sob condições de microondas a 120°C (120 W) durante 5 min. A reacção pode parecer incompleta de modo que uma outra porção de Reagente de

Burgess (0,012 g, cerca de 0,05 mmol) é adicionada e a mistura aquecida sob condições de microondas a 140°C (120 W) por mais 10 min. A mistura é depois concentrada a vácuo e purificada pela HPLC autoprep direccionada pela massa para produzir o Exemplo 38.

De acordo com uma alternativa e forma de reali- 310 ΡΕ1581532 zação mais preferida, a reacção foi realizada como segue. Uma solução de ácido carboxilico Intermediário 30 (0,018 g, 0,14 mmol), TBTU (0,045 g, 0,14 mmol) e DIPEA (0,1 ml, cerca de 0,5 mmol) em DMF (1 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob azoto durante 5 min. Uma solução de Intermediário 19 (0,05 g, 0,133 mmol) em DMF (1 ml) foi depois adicionada e a agitação continuada durante 18 horas. Verificou-se que a reacção está incompleta depois deste tempo de modo que uma outra porção de Intermediário 30 (0,009 g, 0,07 mmol) foi adicionada e a agitação continuada sob azoto por mais 18 horas. A mistura foi concentrada a vácuo depois o resíduo aplicado a um cartucho de SPE (aminopropilo, 2 g), que foi eluído com metanol (2x3 ml). As fracções que contiveram o material desejado foram concentradas a vácuo. O intermediário parcialmente purificado foi levado adiante sem outra caracterização e foi dissolvido em THF (0,5 ml) depois tratado com reagente de Burgess (0,025 g, cerca de 0,1 mmol). A mistura foi aquecida sob condições de microondas a 120°C (120 W) durante 5 min. A reacção pareceu incompleta de modo que uma outra porção de Reagente de Burgess (0,012 g, cerca de 0,05 mmol) é adicionada e a mistura aquecida sob condições de microondas a 140°C (120 W) por mais 10 min. A mistura foi depois concentrada a vácuo e purificada pela HPLC autoprep direccionada pela massa para produzir o Exemplo 38 (0,006 g) . A LCMS mostrou MH+ = 399; TREt = 2,6 4 min. 311 ΡΕ1581532

Similarmente preparados, por intermédio da forma de realização original ou alternativa descrita acima e usando o mesmo número ou número similar de moles de reagentes e volumes de solventes, foram os seguintes:

Rx Ácido Carboxílico de Partida (ao ião MH* ΤρΕΓ invés do Intermediário 30) (min) Exemplo 39 '“•v Intermediário 31 414 2,44 Exemplo 40 Intermediário 32 401 2,98

Exemplo 38 : 1-Etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(te-tra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-pirazo-lo[3,4-b] piridin-4-amina

Um método alternativo de preparar o Exemplo 38 é agora descrito:

Uma mistura de Intermediário 30 (0,325 g, 2,5 mmoles), TBTU (0,803 g, 2,5 mmoles) e DlPEA (1,75 ml, 10,04 mmoles) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi agitada a 20°C durante 20 minutos. Uma suspensão de Intermediário 19 312 ΡΕ1581532 (1,024 g, 3,00 mmoles) em N,N-dimetilformamida foi adicionada e a mistura de reacção agitada durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo aplicado aos cartuchos de SPE (2 x 50 g, aminopropilo). Os cartuchos foram eluídos com diclorometano:metanol (0 a 100% de metanol em 17 minutos a 25 ml/min). As fracções apropriadas foram evaporadas a vácuo e o resíduo dissolvido em tetra-hidrofurano (10 ml). Reagente de Burgess (0, 746 g, 3,13 mmoles) foi adicionado e a mistura de reacção foi aquecida ao refluxo durante 2,5 horas. Reagente de Burgess adicional (0,284 g) foi adicionado e o aquecimento continuado durante 1,5 hora. O solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi aplicado a um cartucho de SPE (sílica, 100 g) e eluído com ciclo-hexano: acetato de etilo (gradiente de 0 a 100% de acetato de etilo em 25 minutos a 25 ml/min) seguido pelo acetato de etilo depois acetato de etilo:metanol (4:1). As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o Exemplo 38 como um sólido branco (0,503 g). A LCMS mostrou MH+ = 399, TRet = 2,67 min, ΤΗ RMN (400 MHz em CDC13, 27°C, δ ppm) 9,14 (br m, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,01 (s, 1H) , 4,52 (q, 2H), 4,24 (m, 2H) , 4,10 (m, 4H) , 3,64 (m, 4H) , 3,27 (m, 1H), 2,25 - 1,96 (m, 6H), 1,85 (m, 2H), 1,53 (t, 3H).

Exemplo 40A: 2-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-5-il]-4,5-di-hidro-l,3-oxazole-4-carboxilato de metilo ΡΕ1581532 313

I Jis. /—CCLMe 0 Intermediário 33 (0,055 g, 0,14 mmol) e reagente de Burgess (0,037 g, 0,16 mmol) foram colocados em suspensão em THF (2 ml) e aguecidos ao refluxo durante 4 horas. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo aplicado a um cartucho de SPE (sílica, 2 g), que foi eluido com ciclo-hexano:acetato de etilo (1:2). A concentração a vácuo produziu o Exemplo 40A (0,03 g). A LCMS mostrou MH+ = 3 74, Tret = 2,7 8 min.

Exemplo 41: 2-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b] piridin-5-il]-1,3-oxazole-4-carboxilato de metilo

O composto do Exemplo 41 foi sintetizado usando a seguinte via, reagentes e solventes: ΡΕ1581532 314

Reagente de Buigesst JHF

U

Numa forma de realização, um procedimento detalhado adequado para as primeiras duas etapas é dado acima em "Intermediário 33" e "Exemplo 40A". Em uma forma de realização, um procedimento detalhado adequado para sintetizar o Exemplo 41 a partir do Exemplo 40A é como segue: 0 Exemplo 40A (0,023 g, 0,062 mmol) e DBU (0,028 g, 0,18 mmol) foram dissolvidos em tetracloreto de carbono/acetonitrilo/piridina (2:3:3, 1,6 ml) e agitados na temperatura ambiente sob azoto durante 48 horas. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado pela HPLC autoprep direccionada pela massa para produzir o Exemplo 41 (0,0017 g). A LCMS mostrou MH+ = TRET = 9,2 4 min. 372 315 ΡΕ1581532

Exemplo 42: l-Etil-5-(4-metil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2- il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piri-din-4-amina

O Intermediário 34 (0, 095 g, 0,27 mmol) e rea- gente de Burgess (0,071 g, 0,30 mmol) foram dissolvidos em THF (2 ml) e aquecidos ao refluxo durante 4 horas. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo aplicado a uma SPE (sílica, 5 g), que foi eluída com acetato de etilo para produzir o Exemplo 42 (0,045 g) . A LCMS mostrou MH+ = 330, Tret = 2,84 min.

Exemplo 43: l-n-Propil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

O Exemplo 43 foi sintetizado de acordo com o seguinte esquema de reacção: ΡΕ1581532 316

Na,. ΒΟΗ —»—-—..........

1(1) NBS, CC14, refluxo (li) Na2C03, THF aquoso NH£ BÕ <€....................>, puro (nenhum solvente)

NaH, OUf, CHâCHsCHzl

NaOH, EtOH aquoso

HjNNHCÍOJCH. DMF» EDO, HG87 V

Exemplo 43

Intermediário 40 317 ΡΕ1581532

As condições detalhadas que podem ser usadas para as primeiras seis reacções do Intermediário 1 ao Intermediário 40 são dadas nas sínteses de "Intermediário" mais acima para os Intermediários 35, 36, 37, 38, 39 e 40. O Exemplo 43 pode ser fabricado a partir do Intermediário 40 usando um processo similar àquele descrito para os Exemplos 1, 2, 3, usando um número similar ou o mesmo número de moles de reagentes e/ou volumes de solventes. A LCMS mostrou MH+ = 343, TreT = 2,70 min.

Exemplo 44: l-Etil-5-[5-(tetra-hidrofuran-2-il)-1,3,4-oxa-diazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

Uma solução de ácido tetra-hidro-2-furóico = ácido 2-(tetra-hidrofurano)carboxílico (comercialmente

disponível da Sigma-Aldrich) (0,012 ml, 0,12 mmol) , TBTU (0, 039 g, 0,12 mmol) e DIPEA (0,084 ml, 0,48 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob azoto. 0 Intermediário 19 (0,045 g, 0,12 mmol) foi adicionado e a 318 ΡΕ1581532

reacção agitada durante 2 dias. A mistura foi concentrada a vácuo depois o residuo aplicado a um cartucho de SPE (aminopropilo, 5 g) , que foi eluido com metanol. As frac-ções que contiveram o material desejado foram concentradas a vácuo. Metade do material parcialmente purificado foi dissolvido em THF (0,1 ml) e tratado com reagente de Burgess (0,015 g, 0,06 mmol) . A mistura foi aquecida sob condições de microondas a 120°C (100 W) durante 5 minutos. A mistura foi depois concentrada a vácuo e aplicada a um cartucho de SPE (silica, 0,5 g) . O cartucho foi eluido com diclorometano:metanol (19:1), as fracções que contiveram o material desejado foram concentradas a vácuo. A amostra foi depois dividida entre diclorometano e água, a fase orgânica foi evaporada para dar o Exemplo 44 (0,0065 g) . A LCMS mostrou MH+ = 385, TREi = 2,69 min.

Exemplo 45: l-Etil-5-[5-(dimetilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piri-din-4-amina

O Intermediário 86 (0,113 g, 0,28 mmol) e Rea gente de Burgess (0,133 g, 0,56 mmol) em THF (1 ml) foram aquecidos no microondas 5 minutos a 120°C SmithCreator 319 ΡΕ1581532

Microwave. A amostra foi evaporada a vácuo e o resíduo purificado pela autoprep direccionada pela massa HPLC. A LCMS mostrou MH+ = 358; TTEr = 2,57 min

Exemplo 46: l-Etil-5-(5-metil-l,2,4-triazol-3-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

Uma solução do Intermediário 19 (0,1 g, 0,29 mmol), diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,74 mmol) e clo- ridrato de acetimidato de metilo (0,095 g, 0,87 mmol, comercialmente disponível da Aldrich) em etanol (3 ml) foi aquecida sob refluxo. Depois de 17 horas, a mistura de reacção foi evaporada a um resíduo oleoso que foi dividido entre diclorometano (10 ml) e água (2 ml) . As fases foram separadas e a fase orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e evaporada a um sólido ceroso (0,053 g) . A purificação de uma porção deste sólido (0,025 g) pela HPLC autoprep direccionada pela massa produziu o Exemplo 46 (0,005 g) . A LCMS mostrou MH+ = 328; TREi = 2,25 min.

Exemplo 47: N-(l-Acetilpiperidin-4-il)-l-etil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-lH-pirazolo[3,4-b] piridin-4-amina 320 ΡΕ1581532

Uma mistura de Intermediário 41 (0,049 mg, 0,14 mmol), Intermediário 9 (0,051 g, 0,68 mmol), etóxido de sódio (0,13 ml, solução a 21% em etanol, comercialmente disponível da Aldrich) e peneiras moleculares 4 Â em pó (0,3 g) em etanol (2 ml) foram aquecidas a 80°C durante 16 horas sob azoto. A mistura foi esfriada e filtrada e o filtrado concentrado a vácuo. 0 resíduo foi aplicado a um cartucho de SPE (sílica, 5 g) e eluído com ciclo-hexano, ciclo-hexano:acetato de etilo (1:1) e depois acetato de etilo. As fracções desejadas foram combinadas e evaporadas para dar o Exemplo 47 (0,005 g). A LCMS mostrou MH+ = 370; Tret = 2,7 7 min

Exemplo 48: N-(l-Acetilpiperidin-4-il)-l-etil-5-[3-(morfo-lin-4-ilmetil)—1,2,4-oxadiazol-5-il]-lH-pirazolo[3,4—b]-piridin-4-amina

321 ΡΕ1581532 0 Exemplo 48 foi preparado a partir do Intermediário 41 e Intermediário 24 usando um método análogo àquele para o Exemplo 47. A LCMS mostrou MH+ = 455; TREt = 2,59 min.

Exemplo 49: l-Etil-5-[(4R)-4-fenil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-amina

Reagente de Burgess (0,189 g, 0,79 mmol) foi adicionado às porções, em 3 min, a uma solução agitada de Intermediário 42 (0,293 g, 0,72 mmol) em tetra-hidrofurano seco (13 ml) na temperatura ambiente sob azoto. A solução resultante foi aquecida a 70°C sob azoto durante 4 h. A mistura de reacção foi evaporada para dar um sólido branco amarelado que foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e aplicada a um cartucho de SPE (sílica, 10 g) . O cartucho foi eluído sequencialmente com um gradiente de acetato de etilo-éter de petróleo (1:8, 1:4, 1:2, 1:1, 1:0). As fracções que contiveram o produto desejado foram combinadas e evaporadas para produzir o Exemplo 49 como um sólido 322 ΡΕ1581532 cristalino branco (0,169 g) . A LCMS mostrou MH+ = 392; TRET = 3,31 min.

Exemplo 50: l-Etil-5-[(4S)-4-fenil-4,5-di-hidro-l, 3-oxazol-2 — i1]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-amina

0 Exemplo 50 foi preparado a partir do Inter mediário 43 usando um método análogo àquele para o exemplo 49. A LCMS mostrou MH+ = 3 92; TRET = 3,3 2 min.

Exemplo 51: l-Etil-5-[(4S)-4-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

'N N

O Exemplo 51 foi preparado a partir do 323 ΡΕ1581532

Intermediário 44 usando um método análogo àquele para o Exemplo 49. A LCMS mostrou MH+ = 406; TREt = 3,38 min.

Exemplo 52; l-Etil-5-[(4R)-4-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

O Exemplo 52 foi preparado a partir do Interme diário 45 usando um método análogo àquele para o Exemplo 49. A LCMS mostrou MH+ = 406; Tret = 3,38 min.

Exemplo 53: l-Etil-5-[(4S,5R)-5-metil-4-fenil-4,5-di-hidro-1,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-amina

O Exemplo 53 foi preparado a partir do Inter- 324 ΡΕ1581532 mediário 46 usando um método análogo àquele para o Exemplo 49. A LCMS mostrou MH+ = 406; TRET = 3,3 7 min.

Exemplo 54: l-Etil-5-[(5R)-5-fenil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]pi-ridin-4-amina

0 Exemplo 54 foi preparado a partir do Intermediário 47 usando um método análogo àquele para o Exemplo 49. A LCMS mostrou MH+ = 3 92; TRET = 3,2 9 min.

Exemplo 55: l-Etil-5-[(5S)-5-fenil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]pi-ridin-4-amina

O Exemplo 55 foi preparado a partir do Intermediário 48 usando um método análogo àquele para o Exemplo 49. A LCMS mostrou MH+ = 392; TkeT = 3,2 9 min. 325 ΡΕ1581532

Exemplo 56: 5-(4,4-Dimetil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il)-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piri-din-4-amina

0 Exemplo 56 foi preparado a partir do Intermediário 49 usando um método análogo àquele para o Exemplo 49. A LCMS mostrou MH+ = 344; TRET = 2,95 min.

Exemplo 57: Ácido 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il-amino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazole-4-carbo-xílico

Uma solução de hidróxido de litio (0,12 g, 5,2 mmoles) em água (6 ml) foi adicionada a uma suspensão do Exemplo 41 (0,48 g, 1,3 mmol) em metanol (20 ml) e a mistura resultante aquecida a 50°C durante 2 horas. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo dissolvido em água (50 326 ΡΕ1581532 ml) , esfriado em um banho de gelo e acidificado ao pH 3 pela adição de ácido clorídrico aquoso. 0 precipitado foi filtrado, lavado com água e secado a vácuo a 40°C para da o Exemplo 5 7 como um sólido branco (0,3 g) . a LCMS mostrou MH+ = 358; TRET = 2,62 min

Exemplo 58: 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)- lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(1-metiletil)-í, 3-oxa-zole-4-carboxamida

Uma mistura do Exemplo 57 (0, 05 g, 0,14 mmol) , HOBT (0,023 g, 0,17 mmol), EDC (0,038 g, 0,2 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada a 20°C durante 20 minutos. Isopro-pilamina (0,013 ml, 0,15 mmol) foi adicionada e a mistura de reacção agitada durante a noite. O solvente foi concentrado a vácuo e o resíduo dissolvido em DCM. A fase orgânica foi lavada com água depois solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio. As fases aquosas foram extraídas com DCM e as fases orgânicas combinadas

concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado a um cartucho de SPE (aminopropilo, 2 g) e eluído com MeOH, fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas a vácuo. O 327 ΡΕ1581532 resíduo foi ainda purificado pela cromatografia em SPE (sílica, 0,5 g) eluindo com ciclo-hexano:acetato de etilo (2:1 seguido por 1:1) para dar o Exemplo 58 como um sólido branco (0,012 g) . A LCMS mostrou MH+ = 399; TREt = 2,78 min Similarmente preparado usando o mesmo número ou números similares de moles de reagentes e/ou volumes de solventes foi o seguinte: NR10RU amina de partida ião ΜΗ* Tret (inin) Exemplo 59 r~\ Mòrfolina 426 2,56

Exemplo de Referência 60: l-Etil-N-metil-5-(5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-amina

O Intermediário de Referência 53 (0,076 g, 0,21 mmol) em oxicloreto de fósforo (3 ml) foi aquecido a 120°C durante 3 horas depois evaporado a vácuo. O resíduo foi dividido entre DCM e água e a fase orgânica concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC autoprep direc-cionada pela massa para produzir o Exemplo de Referência 60 (0, 027 g) . A LCMS mostrou MH+ = 343; TRET = 2,34min 328 ΡΕ1581532

Exemplo 61: trans-4-{[l-Etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo-[3,4-b] piridin-4-il]aminojciclo-hexanol

0 Intermediário 54 (0,072 g, 0,63 mmol), o Intermediário 12 (0,150 g, 0,57 mmol) e diisopropiletilamina (0,51 ml) em acetonitrilo (3 ml) foram aquecidos a 85°C durante 18 horas depois evaporada a vácuo. O resíduo foi dividido entre DCM e água e a fase orgânica concentrada a vácuo. O resíduo foi purificada pela HPLC autoprep direccionada pela massa para produzir o Exemplo 61 (0,004 g) . A LCMS mostrou MH+ = 343; TRET = 2. 48 min

Similarmente preparado usando o mesmo número ou números similares de moles de reagentes e/ou volumes de solventes foram os seguintes: NRÚÚ3 Amina ϊύϊΛΜ (ao invés do Intermediário 54) ião MH* ΤρΒΓ (min) Exemplo 62 / \ V""Q Intermediário 55 329 2,59 Exemplo 63 Intermediário 56 341 2,53 Exemplo de Referência 64 \”™\ /—v Intermediário de Referência 57 371 2,60 329 ΡΕ1581532

Exemplo 65: 5-[5-(1,1-Dimetiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-6-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-amina

0 Intermediário 61 (0,266 g, 0,56 mmol) em oxicloreto de fósforo (10 ml) foi aquecida a 120°C durante 1,5 horas depois evaporada a vácuo. O resíduo foi dividido entre DCM e água e a fase orgânica concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado em um cartucho de SPE (sílica, 5 g) eluindo com ciclo-hexano:acetato de etilo (2:1, 1:1 depois 2:3) para produzir o Exemplo 65 (0, 042 g) . A LCMS mostrou MH+ = 3 85; TREt = 3,05 min.

Exemplo 66: l-Etil-6-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

O Intermediário 64 (0,05 g, 0,11 mol) e Reagente de Burgess (0,053 g, 0,22 mol) em uma mistura de THF/DMF (1 ml, 1:1) foram aquecidos sob condições de microondas a 120°C (120 W) durante 5 minutos. As misturas de reacção foram aquecidas a 330 ΡΕ1581532 150 °C por quatro intervalos de 10 minutos com uma porção adicional de reagente de Burgess (0,025 g) que é adicionado depois do primeiro e terceiro períodos de aquecimento em microondas adicional. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo e purificada por SPE (sílica, 0,5 g) eluindo com ciclo-hexano, ciclo-hexano:acetato de etilo (2:3 depois 1:4) depois acetato de etilo. As fracções que contiveram o material desejado foram evaporadas a vácuo para produzir o Exemplo 66 (0,010 g) . A LCMS mostrou MH+ = 413; Tret = 2,63 min.

Exemplo 67: 5-(5-Ciclobutil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b] piridin-4-amina

O Intermediário 65 (0,05 g, 0,13 mmol) e Reagente de Burgess (0,07 g, 0,3 mmol) em THF (2 ml) foram aquecidos a 80°C durante 7 horas. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo e uma outra porção de Reagente de Burgess (0,07 g, 0,3 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionada e a mistura de reacção submetida a refluxo durante 18 horas. A reacção foi concentrada a vácuo e dividida entre DCM e água. As fases foram separadas usando uma frita hidrofóbica (Whatman PTFE Filter Media com Alojamento de Polipropileno tamanho de poro de 5 μΜ). A fase orgânica foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado pela HPLC autoprep direc- 331 ΡΕ1581532

cionada pela massa para produzir o Exemplo 67 (0,018 g) . A LCMS mostrou MH+ = 369; TRET = 3,03 min.

Similarmente preparados usando os mesmos números ou números similares de moles de reagentes e/ou volumes de solventes foram os seguintes:

332 ΡΕ1581532

Exemplo 77: 1-Etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5- [5-(te-tra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

Procedimento Alternativo:

Reagente de Burgess (0,168 g, 0,74 mmol) foi adicionado à solução do Intermediário 75 (0,141 g, 0,33 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml). A mistura de reacção foi aquecida ao refluxo durante 1,5 horas depois evaporada. O resíduo foi aplicado a um cartucho SPE (sílica, 10 g) e eluído com ciclo-hexano:acetato de etilo (gradiente de 0 a 100% de acetato de etilo em 15 minutos a 15 ml/min) seguido por acetato de etilo depois acetato de etilo:metanol (4:1). As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o Exemplo 77 como um sólido branco (0,099 g) . A LCMS mostr ou MH+ = 413, Tret = 2, 72 min. 1 H RMN (400 MHz em CDC13 2 7 °C, δ ppm) 9,12 (br m, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H) 4, 52 (q, 2H) , , 4, 245 (m, 1H) , 4, 08 (m, 2H) , 4, 00 (m, 2H) 3,67 (m, r 2H) , 3,44 (m, 2H) , 2,91 (m, 2H) , 2,20 (m, 3H) 1, 93 1,70 (m, 4H) , 1,57 1,40 (m, 5H) . 333 ΡΕ1581532

Exemplo 81: 5-[4-(l-acetil-4-piperidinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

0 intermediário 79 (0,18 mmol) e Reagente de Burgess (0,14 g, 0,6 mmol) em THF (0,75 ml) foram aquecido a 80°C sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas. A reacção foi concentrada usando uma corrente de azoto e o resíduo dissolvido em DCM (8 ml). A solução foi agitada com água e as fases separadas usando uma frita hidrofóbica (Whatman). A fase orgânica foi concentrada em vácuo e o material foi purificado pela HPLC autoprep direccionada à massa para produzir o Exemplo 81 (0,005 g). A LCMS mostrou MH+ = 440; TRET = 2,52 min.

Exemplo 82: l-Etil-5-{3-[(4-metil-l-piperazinil)metil]- 1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-4-amina 334 ΡΕ1581532

Uma mistura de Intermediário 16 (0,064 g, 0,2 mmol), Intermediário 80 (0,172 g, 1 mmol), uma solução de etóxido de sódio em EtOH (0,19 ml, solução a 21%) e peneiras moleculares 4 Á em pó (0,38 g) em EtOH (2 ml) foram agitadas a 82°C sob uma atmosfera de azoto durante 18 horas. A mistura de reacção foi filtrada, o solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi aplicado a um cartucho de SPE (sílica, 2 g) . O cartucho foi eluido com (i) ciclo-hexano, (ii) ciclo-hexano:acetato de etilo (4:1, 3:2, 1:1, 2:3, 1:4), (iii) EtOAc, (iv) MeOH e (v) solução aquosa a 10% de NH3 em MeOH para produzir o Exemplo 82 como um sólido branco (0,038 g) . A LCMS mostrou MH+= 427; TRET = 2,10 min.

Similarmente preparado a partir do Intermediário 16, usando os mesmos números ou números similares de moles de reagentes e/ou volumes de solventes, foram os seguintes: 335 ΡΕ1581532 R* Intermediário de Partida (ao invés do Intermediário 80) MB* Tbet (min) Exemplo 83 1 ^ Intermediário 81 398 2,34 Exemplo 84 /_>o Intermediário 82 426 2,6

Exemplos 85 a 96 - várias 5-{3-[substituído]-1,2,4-oxadia-zol-5-il}-l-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazo-lo[3,4-b] piridin-4-aminas

Os Exemplos 85 a 96 podem ser preparados a partir do Intermediário 16 usando um processo similar àquele descrito para qualquer um dos Exemplos de 28 a 31 ou de 82 a 84, usando um número similar ou o mesmo número de moles de reagentes e/ou volumes de solventes.

Alternativamente, os Exemplos de 85 a 90 e Exemplos 95 e 96 (todos amidas) podem ser preparados a partir do composto de ácido carboxilico correspondente Intermediário 83, pela activação da porção de ácido carboxilico (para o Exemplo usando um agente de ligação tal como EDC, HATU ou mais preferivelmente TBTU) e reagindo o ácido carboxilico activado com a amina apropriada R10Ri:lNH.

Esta reacção, os reagentes preferidos e a estrutura do Intermediário 83 são mostrados no esquema seguinte (o Intermediário 83 tem a mesma estrutura como o Exemplo 84 mas Rx da cadeia lateral de 1,2,4-oxadiazole é -CH2- C(O)OH): ΡΕ1581532 336

Intermediário 17

(i) TBTU, HOBT, DÍPEA, DÍVSF

Intermediário $3 .............................j»· (iii) 1,1 ’-carbonildiimidazo] (CDI), 100 graus C

hidrólise, por exemplo (i) TFA, CH2CL2 ou preferivelmente (ii) HC1 anidro em dioxano

CO*H

Exemplas 85-91 and @5*96 / (i) TBTU, HOBT, DIPEA,DMF;

ou ntais preferivelmente cloreto de ρξ*1 oxalila DMF, DCM -----

Como mostrado no esquema acima, o Intermediário 83 pode ser preparado pela hidrólise do composto de éster t-butílico correspondente Intermediário 84 (em que o Rx da cadeia lateral de 1,2,4-oxadiazole é -CH2-C(0)-0-tBu). 0

Intermediário 84 pode ser preparado a partir do Intermediário 17 e do Intermediário 85 como mostrado no esquema acima. A preparação do Intermediário 85 foi mostrado mais no inicio.

Em uma forma de realização alternativa, os Exemplos de 85 a 90 e os Exemplos 95 a 96 podem ser preparados a partir da reacção de ácido carboxilico Intermediário 83 com R10RnNH como mostrado acima, mas o Intermediário 83 (em que Rx da cadeia lateral de 1,2,4-oxadiazole é -CH2-C(0)0H) pode ser preparado a partir do Exemplo 84, pela 337 ΡΕ1581532 hidrolisação da ligaçao amida dentro de Rx no Exemplo 84 para formar o ácido carboxílico Intermediário 83.

Os números de exemplo e as estruturas correspondentes dos Exemplos 85 a 96 são como segue:

Exemplo 85: 2-{5-l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b] piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-fenilacetamida

Procedimento Geral para os Exemplos 85 a 90: N,N-Dimetilformamida (0,1 ml) foi adicionado às gotas a uma mistura agitada de Intermediário 83 (0, 525 g, 1,40 mmol) e cloreto de oxalilo (0,18 ml, 2,1 mmoles) em diclorometano (15 ml) a 0°C sob uma atmosfera de azoto. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora.

Uma aliquota da solução acima (1,1 ml) foi adicionada a uma solução da amina R10R1:1NH (0,6 mmol) em diclorometano (0.5 ml). A mistura de reacção foi deixada repousar na temperatura ambiente durante 2 horas depois 338 ΡΕ1581532 aplicada a um cartucho de SPE (aminopropilo, 2 g) . 0 cartucho foi eluído com clorofórmio depois acetato de etilo/metanol (9:1). As fracções que contiveram o produto foram concentradas e o resíduo purificado pelo cartucho de SPE (sílica, 5 g) eluindo com diclorometano, éter, acetato de etilo depois acetato de etilo/ metanol (9:1). As fracções desejadas foram concentradas para produzir os exemplos dados abaixo.

Número do Exemplo nr10r1:l Fonte da Amina de Partida R10R1:LNH MH* Tret (min) 85 Sigma-Aldrich 448 2,98 86 Sigma-Aldrich 476 2,97 87 Sigma-Aldrich 440 2,81 88 S igma-Aldr ich 461 2,90 89 S igma-Aldr ich 400 2,51 90 S igma-Aldr ich 400 2,51

Exemplo 92: l-Etil-5-{3-[1-(4-morfolinil)etil]-1,2,4-oxa-diazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-amina 339 ΡΕ1581532

Uma mistura de Intermediário 16 (0,059 g, 0,2 mmol), Intermediário 121 (0,161 g, 1,54 mmol), uma solução de etóxido de sódio em EtOH (0,21 ml, solução a 21%) e peneiras moleculares 4 Â pulverizadas (0,43 g) em EtOH (1,5 ml) foram agitadas a 82°C sob um atmosfera de azoto durante 18 horas. A mistura de reacção foi filtrada e o resíduo purificado pela HPLC autoprep direccionada pela massa para produzir o Exemplo 92 (0, 007 g) . A LCMS mostrou MH+ = 428;

Tret = 2,46 min.

Exemplo 93 : 5-[3-(Ciclo-hexilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]- 1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-amina

Uma mistura de Intermediário 16 (0,098 g, 0,31 mmol), Intermediário 122 (0,24 g, 0,93 mmol), uma solução 340 ΡΕ1581532 de etóxido de sódio em EtOH (0,21 ml, solução a 21%) e peneiras moleculares 4 Ã em pó (0,43 g) em EtOH (1,5 ml) foram agitadas a 82°C sob uma atmosfera de azoto durante 18 horas. A mistura de reacção foi filtrada e o resíduo purificado pela HPLC autoprep direccionada pela massa para produzir o Exemplo 93 (0, 079 g) . A LCMS mostrou MH+ = 411;

Tret = 3,80 min.

Exemplo 95 : l-Etil-5-{3-[2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]- 1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

Procedimento Geral para o Exemplo 95 a 96: N,N-Dimetilformamida (0,1 ml) foi adicionado às gotas a uma mistura agitada do Intermediário 83 (0,525 g, 1,40 mmol) e cloreto de oxalilo (0,18 ml, 2,1 mmoles) em diclorometano (15 ml) a 0°C sob uma atmosfera de azoto. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora.

Uma alíquota da solução acima (1,1 ml) foi 341 ΡΕ1581532 adicionada a uma solução da amina R10Ri:lNH (0,6 mmol) em diclorometano (0,5 ml). A mistura de reacção foi deixada repousar na temperatura ambiente durante 2 horas depois aplicada a um cartucho de SPE (aminopropilo, 2 g) . O cartucho foi eluido com clorofórmio depois acetato de etilo/metanol (9:1). As fracções que contiveram o produto foram concentradas e o resíduo purificado pelo cartucho de SPE (sílica, 5 g) eluindo com diclorometano, éter, acetato de etilo depois acetato de etilo/metanol (9:1). As fracções desejadas foram concentradas para produzir os exemplos dados abaixo.

Numero do NR10RU Fonte da Amina de Partida MEÍ*· Tret (min) Exemplo R10R1:INH 95 / \ V/ Sigma-Aldrich 442 2,51 96 /Λ Η H— 'ΤΎΎ\^ j? Sigma-Aldrich 455 2,08

Exemplos 97 a 125 - várias 5-{5-[substituído]-1,3,4-oxadia-zol-2-il}-l-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo-[3,4-b] piridin-4-aminas

Os Exemplos de 97 a 125 podem ser fabricados 342 ΡΕ1581532 usando os processos similares àqueles descritos para qualquer um dos Exemplos 9, 14, 32 a 40, 44 a 45, 60 a 64, 65 e 66 e 67 a 81, usando um número similar ou o mesmo número de moles de reagentes e/ou volumes de solventes.

Exemplo 97 : 1-Etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(1H-1,2,3-triazol-l-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-amina

Procedimento Geral para a preparação dos Exemplos de 97 a 125:

Uma mistura do Intermediário de diacil-hidrazida (um dos Intermediários de 89 a 114) e Reagente de Burgess (2 equivalentes) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foi aquecida em um microondas durante 10 minutos a 120°C a 150 Watts. A solução resultante foi concentrada a vácuo e dividida entre clorofórmio e água. A fase orgânica foi separada usando uma frita hidrofóbica (Whatman PTFE Filter Media com Alojamento de Polipropileno tamanho de poro de 0,5 μΜ) depois concentrada. O resíduo foi purificado pela HPLC auto-prep direccionada à massa. 343 ΡΕ1581532

Visto que ácido fórmico ou ácido trifluoroacético são usados nos solventes no procedimento de HPLC auto-prep direccionado à massa (ver a secção "Métodos de Máquina" mais acima), alquns dos Exemplos foram isolados como o sal de formato ou sal de trifluoroacetato como mostrado abaixo. Os números de exemplo e estruturas correspondentes dos Exemplos 97 a 125 são como segue:

ΡΕ1581532 344 (continuação)

345 ΡΕ1581532 (continuação) 117 (romã o sal de trifluoro acetato) --Λ. 106 424 I 2,80....... 118 1 1 ......... 107 | 400 | 2,43 .................................i______________________________ j 1ÍS j (como o sal de | trifluoro ae et ato) ô 108 454 2,63 120 í m 419 3,20 121 1»« ' w 405 3,41 122 / 111 í 1 1 419 3,53 123 1 Π2 410.......... 3,65........ lis ! | w 114 ..........-J 3,30 j 483/485 [

Exemplos 126 a 147 - várias 5-{4-[substituído]-oxazol-2-il}-l-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b] piridin-4-aminas

Os Exemplos de 126 a 147 (todos amidas) podem ser preparados pela reacção do Exemplo 57 e a amina apropriada para formar a ligação de amida usando um processo similar àquele descrito para o Exemplo 58, excepto que HATU é preferivelmente usado ao invés de EDO como agente de ligação e usando um número similar ou o mesmo número de moles de reagentes e/ou volumes de solventes como no Exemplo 58. 346 ΡΕ1581532

Exemplo 126: 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(fenilmetil)-1,3-oxazole-4-carboxamida

Procedimento Geral para os Exemplos 126 a 147:

Uma mistura do Exemplo 57 (0,014 g, 0,04 mmol) , diisopropiletilamina (0,0017 ml, 0,096 mmol) e HATU (0,016 g, 0,042 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,4 ml) foi deixada repousar durante 10 minutos. A solução resultante foi adicionada à amina apropriada R10R1:1NH (0,05 mmol) e a mistura agitada pela sindicação. Depois de agitar durante 18 horas o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi aplicado a um cartucho de SPE (aminopropilo, 0,5 g) e o cartucho eluído com clorofórmio (1,5 ml) seguido pelo acetato de etilo:metanol (9:1, 2 ml). As fracções apropriadas foram evaporadas a vácuo e o resíduo purificado pela HPLC auto-prep direccionada à massa. Os números de exemplo e as estruturas correspondentes dos Exemplos 126 a 147 são como segue:

ΡΕ1581532 347 j Exemplo | Número ! NR10Rn Fonte da Aininn de Partida NR10RnNH w£ Tmt (toin) 126 Sigma^ Akirich 447 3,14 1.27 /p"\...... w/ X Sigma- Aldricfe 477 3,16 128 xK \=/ Sigrns- Aldriçfa. : 461 .............._........_. 3,26 129 *wflw \aJ Skpm- I 46 i 55 S Áldtóeb | 3,36

I 133 | ^ ^ / M&erk Seieatifsc 475 [ 3.55 | \ | ** | 135 í Má, /Γ~Χχ Mairíx Séfenifísí wh Ffaafe-Baagr 475 3,46 4 ^ 1 .......// x>s J IKwAyi' V / w Sigam- Áklrkh 461 3,21 ;i 136 | P, #~\ l | m 1 >,.....<.· <>—q í 1 1 / \sm/ \ I | 137 ~}~ *\f~\ | %m»« f 475 ! / \_/ | Aiárísà. | 3.22 332 348 ΡΕ1581532 (continuação)

Exemplo 148 : 2-{5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilami-no)-lH-pirazolo[3,4-b] piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) acetamida ΡΕ1581532 349

Exemplo 148,

NR10R 11 ΝΗ· Ο /

Procedimento Geral para os Exemplos 148 a 155 e para a preparação alternativa do Exemplo 84: N,N-Dimetilformamida (0,1 ml) foi adicionado às gotas a uma mistura agitada do Intermediário 83 e cloreto de oxalilo (0,18 ml, 2,1 mmoles) em diclorometano (15 ml) a 0°C sob uma atmosfera de azoto. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora.

Uma aliquota da solução acima (1,1 ml) foi adicionada a uma solução da amina R10RnNH (0,6 mmol) em diclorometano (0,5 ml). A mistura de reacção foi deixada repousar na temperatura ambiente durante 2 horas depois aplicada a um cartucho de SPE (aminopropilo, 2 g) . O cartucho foi eluido com clorofórmio depois acetato de etilo/metanol (9:1). As fracções que contiveram o produto foram concentradas e o resíduo purificado pelo cartucho de SPE (sílica, 5 g) eluindo com diclorometano, éter, acetato de etilo depois acetato de etilo/metanol (9:1). As fracções desejadas foram concentradas para produzir os exemplos dados abaixo. 35 Ο ΡΕ1581532

Exemplo 157 : 6-{5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilami- no)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-piperidinona 351 ΡΕ1581532

Procedimento geral para os Exemplos 157 e 158:

Uma mistura do intermediário de diacil-hidrazida 104 ou 105 e Reagente de Burgess (2 equivalentes) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foi aquecida em um microondas durante 10 minutos a 120°C a 150 Watts. A solução resultante foi concentrada a vácuo e dividida entre clorofórmio e água. A fase orgânica foi separada usando-se uma frita hidrofóbica (Whatman PTFE Filter Media com Alojamento de Polipropileno, tamanho de poro 5 μΜ) depois concentrada. O residuo foi purificado pela HPLC auto-prep direccionada à massa.

r................. Número do | Exemplo rY Intermediário de Diocil liidiazida | MH* %et (mia) I 157 n νΎ^ο Intermediário 104 | 411 2,45 158 --Λ'' |J X VM Intermediário 105 409 2,3S 352 ΡΕ1581532

Exemplo 159: N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilami-no)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-iljmetil)acetamida

Procedimento Geral para os Exemplos 159 a 165: 0 cloreto do ácido carboxílico R17C(0)C1 apropriado (0,12 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de Intermediário de amina 118 (0,1 mmol) e diisopropiletil- amina (0,3 mmol) em clorofórmio (1 ml) na temperatura ambiente. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura de reacção foi aplicada a um cartucho de SPE (aminopropilo, 2 g) e o cartucho foi eluido sequencialmente com clorofórmio, acetato de etilo e metanol. As fracções que contiveram o produto desejado foram combinadas e sopradas sob azoto. O resíduo resultante foi ainda purificada em um cartucho SPE (sílica, 1 g) eluindo com um gradiente de 30 a 100% de acetato de etilo em éter de petróleo. As fracções apropriadas foram combinadas e os solventes foram evaporados para produzir o produto. 353 ΡΕ1581532

Exemplo 166: N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilami-no)-lH-pirazolo-[3,4-b] piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-iljmetil) metanossulfonamida

354 ΡΕ1581532

Procedimento Geral para os Exemplos 166 a 172: 0 cloreto de sulfonilo apropriado R18S(0)2C1 (0,12 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do Intermediário de amina 118 (0,1 mmol) e piridina (0,2 mmol) em clorofórmio (1 ml) na temperatura ambiente. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura de reacção foi aplicada a um cartucho de SPE (aminopropilo, 2 g) e o cartucho foi eluido sequencialmente com clorofórmio, acetato de etilo e metanol. As fracções que contiveram o produto desejado foram combinadas e sopradas sob azoto. O resíduo resultante foi ainda purificado em um cartucho SPE (sílica, 1 g) eluindo com um gradiente de 30 a 100% de acetato de etilo em éter de petróleo. As fracções apropriadas foram combinadas e os solventes foram evaporados para produzir o produto.

355 ΡΕ1581532 pNíimern do | Exempla ΐ | | Rl* Fonte de Cloreto de Snlfoiula R18S(0}2C1 Mt Tasr (mia) : 166 CHj 1______________ -R—-----------. Sigma- Aldrich 422 2,59 167 h^TS \sss/ Sigrna- Aldriek 484 3,00 ! : _ „ .......1 168 Sigma* Alârích. 498 3,04 | 169 K Sigirta- Aldricfe 450 2,79 170 Sigraa- ASdricà 450 1 2,83 | ϋ ] 171 , Array Biophartna lae 448 ................ 2,69 j | ] 172 Avocado 490 2,93 |

Exemplo 173: 1-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilami-no)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)-2-pirrolidinona

Uma solução do Intermediário 119 (45 mg, 0,1 mmol) em dimet ilf ormamida seca (2 ml) foi adicionada ao hidreto de sódio (60% dispersão em óleo mineral, 4,4 mg, 0,11 mmol) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 16 horas, a mistura de reacção foi 356 ΡΕ1581532 diluída com água (2 ml) e extraída com clorofórmio (3x5 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio anidro e evaporados para dar o produto bruto. A purificação do produto bruto em um cartucho de SPE (sílica, 2 g) usando um gradiente de acetato de etilo em éter de petróleo produziu o Exemplo 173. A LCMS mostrou MH+ = 412, TRet = 2,59 min.

Exemplo 174: 1-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilami-no)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-iljmetil)-2-piperidinona

Uma solução de Intermediário 120 (46 mg, 0,1 mmol) em dimetilf ormamida seca (2 ml) foi adicionada ao hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 4,4 mg, 0,11 mmol) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 16 horas, a mistura de reacção foi diluída com água (2 ml) e extraída com clorofórmio (3x5 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio anidro e evaporada para dar o produto bruto. A purificação do produto bruto em um cartucho de SPE (sílica, 2 g) usando um gradiente de acetato de etilo em éter de petróleo produziu o Exemplo 174. A LCMS mostrou MH+ = 426, TRET = 2,66 min. 357 ΡΕ1581532

Exemplo 175: 5-{3-[(l-Acetil-4-piperidinil)metil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-l-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

Cloreto de acetilo (0,04 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do Intermediário 125 (0,033 mmol) e diisopropiletilamina (0,1 mmol) em clorofórmio (1 ml) na temperatura ambiente. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 1,5 hora, uma outra quantidade de cloreto de acetilo (0,04 mmol) e diisopropiletilamina (0,1 mmol) foram adicionados à mistura de reacção. Depois de 3,5 horas a mistura de reacção foi aplicada a um cartucho SPE (aminopropilo, 1 g) e o cartucho foi eluido sequencialmente com clorofórmio, acetato de etilo e metanol. As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e sopradas sob azoto. O resíduo resultante foi ainda purificado em um cartucho SPE (sílica, 1 g) eluindo com um gradiente de 30 a 100% de acetato de etilo em éter de petróleo para produzir o Exemplo 175. A LCMS mostrou MH+ = 454; TREt = 2,79 min.

Exemplo 176: l-Etil-5-(3-{[1-(3-metilbutanoil)-4-piperidi-nil]metil}-l,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina ΡΕ1581532 358

Cloreto de isovalerilo (0,04 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do Intermediário 125 (0,033 mmol) e diisopropiletilamina (0,1 mmol) em clorofórmio (1 ml) na temperatura ambiente. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 1,5 hora, a mistura de reacção foi aplicada a um cartucho SPE (aminopropilo, 1 g) e o cartucho foi eluido sequencialmente com clorofórmio, acetato de etilo e metanol. As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e sopradas sob azoto. O resíduo resultante foi ainda purificado em um cartucho SPE (sílica, 1 g) eluindo com um gradiente de 30 a 100% de acetato de etilo em éter de petróleo para produzir o Exemplo 176. A LCMS mostrou MH+ = 496; TRET = 3,17 min.

Exemplo 177: l-Etil-5-(3-{[1-(3-metilsulfonil)-4-piperidi-nil]metil}-l,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

359 ΡΕ1581532

Cloreto de metanossulfonilo (1,16 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do Intermediário 125 (0,033 mmol) e piridina (0,5 mmol) em clorofórmio (1 ml) na temperatura ambiente. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 31 horas, a mistura de reacção foi aplicada a um cartucho SPE (aminopropilo, 5 g) e o cartucho foi eluido sequencialmente com clorofórmio, acetato de etilo e metanol. As fracções contendo o produto desejado foram evaporadas a vácuo. O resíduo resultante foi ainda purificado em um cartucho SPE (sílica, 1 g) eluindo com um gradiente de 30 a 100% de acetato de etilo em éter de petróleo para produzir o Exemplo 176. A LCMS mostrou MH+ = 49 0; Tret = 2,9 7 min.

Exemplo 178:

Uma mistura do intermediário 16 (0,067 g, 0,26 mmol), o Intermediário de amidoxima 126 (0,255 g, 1,06 mmol), uma solução de etóxido de sódio em EtOH (0,87 ml, 21% de solução) e peneiras moleculares 4 À pulverizadas (0,68 g) em EtOH (2 ml) foi agitada a 82°C sob uma atmosfera de azoto durante 12 horas. A mistura de reacção foi filtrada e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi aplicada o um cartucho SPE (sílica, 5 g) e eluido com 360 ΡΕ1581532 acetato de etilo: ciclo-hexano (0 a 70% em incrementos de 10%). As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas, o resíduo foi purificado ainda pela HPLC auto prep direccionada à massa para dar o Exemplo 178 (0,011 g) . A LCMS mostrou MH+ = 495; Tret = 3,2 min.

Similarmente preparado usando os mesmos números ou números similares de moles de reagentes e/ou volumes de solventes foram os seguintes:

361 ΡΕ1581532 (continuação)

. títil-5-(5-etil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(te-

Exemplo 188: ^ -lH-pirazolo [3, 4-b]piridin-4-amina tra-hidro-2H-po.í& ^

Anidrido propiónico (0,015 ml, 0,12 mmol) foi adicionado ao Intermediário 138 (0,030 g, 0,1 mmol) em ácido acético glacial (1,5 ml) . A mistura de reacção foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas depois aquecida a 80°C durante 5 horas. 0 solvente foi concentrado 362 ΡΕ1581532 a vácuo e o resíduo aplicado a um cartucho de SPE (sílica, 1 g). 0 cartucho foi eluído com ciclo-hexano depois ciclo-hexano:acetato de etilo (7:3). As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o Exemplo 188 como um sólido branco (0,015 g) . A LCMS mostrou MH+ = 343; TRET = 2,92 min

Exemplo 189: 5-(5-{[4-(Dimetilamino) fenilo]metil}-l,2,4- oxadiazol-3-il)-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-4-amina

Ácido 4-(Dimetilamino)fenilacético (0,09 g, 0,504 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-diimida (0,097 g, 0,51 mmol) em diclorometano (1 ml) foram agitados na temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reacção foi concentrada depois o Intermediário 138 (0,07 g, 0,23 mmol) e diglima (1 ml) foram adicionados. Depois de agitar a 20°C durante 18 horas ácido acético glacial (0,07 ml) e diglima adicional (0,5 ml) foram adicionados e a mistura aquecida a 60°C durante 2 horas depois a 75°C durante 4 horas. A mistura de reacção foi aplicada a um 363 ΡΕ1581532 cartucho de SPE (SCX, 2 g) e o cartucho eluído com metanol depois amoníaco a 10% em metanol. As fracções de amoníaco metanólico foram evaporadas a vácuo e o resíduo purificado pela HPLC autoprep direccionada pela massa para produzir o Exemplo 189 como um sólido bege (0,004 g) . A LCMS mostrou MH+ = 448; TRET = 3,24 min.

Exemplo 190: l-Etil-5-(5-{[4-(metoxi)fenil]metil}-l,2,4- oxadiazol-3-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-amina

Preparado a partir do Intermediário 138 e ácido 4-metoxifenil-acético usando um processo similar àquele descrito para o Exemplo 189 usando um número similar ou o mesmo número de moles de reagentes e/ou volumes de solventes. A LCMS mostrou MH+= 435; Tret = 3,26 min

Exemplo 191: 5-(3,8-Dioxa-l-azaspiro[4,5]dec-l-en-2-il)-1- etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piri-din-4-amina 364 ΡΕ1581532

0 Exemplo 191 foi preparado a partir do Intermediário 139 usando um método análogo àquele para o Exemplo 49. A LCMS mostrou MH+ = 386, TREi = 2,71 min.

Lisboa, 21 de Julho de 2010

Claims (39)

1. ΡΕ1581532 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da Fórmula (I) ou um sal deste

   em que: R1 é alquilo Ci_3, fluoralquilo Ci_2 ou -(CH2)2OH; R2 é um átomo de hidroqénio (H), metilo ou fluoroalquilo Ci; R3 é cicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído das sub-fórmulas (aa), (bb) ou (cc):

   em que n1 e n2 independentemente são 1 ou 2; e Y é 0, S, S02 ou NR4; onde R4 é um átomo de hidrogénio (H), alquilo Ci-2, fluoroalquilo Ci-2, C(0)NH2, C(0)-alquilo Ci_2 ou C(0)-fluoroalquilo Ci; em que em R3 o grupo cicloalquilo C3-8 é opcionalmente 2 ΡΕ1581532 substituídos com um ou dois substituintes independentemente que são oxo (=0); OH; alcoxi Ci; fluoroalcoxi Ci; NHR21 em que R21 é um átomo de hidrogénio (H) ; alquilo Ci_2; fluoroalquilo Ci; -CH2OH; -CH2NHR22 em que R22 é H; -C(0)0R23 em que R23 é H; -C(0)NHR24 em que R24 é H; -C(0)R25 em que R25 é metilo; flúor; hidroxiimino (=N-OH); ou (alcoxi Ci_2)imino (=N-OR26 onde R26 é alquilo Ci_2) ; e em que qualquer substituinte OH, alcoxi, fluoroalcoxi ou NHR21 não é substituído no carbono R3 do anel unido (ligado) ao grupo -NH-da Fórmula (I); e em que em R3 o grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa) , (bb) ou (cc) está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes que são oxo (=0); e R3a é um átomo de hidrogénio (H) ; e em que Het é da sub-fórmula (i) , (ii), (iii) , (iv) ou (v) : >

   wMfJí V

   w^-x.A > \ V 0) ou 00 ou ou ou em que: w1, w2, W4 e W5 sao N ; e W3 é NRW; t—1 X X3 e X4 são N ou CRxj ; X2 é 0, S ou NRX; e X5 é CRX1RX2 ou CRX3 Rx4; t—1 Y2 e Y3 são CRY OU N; Y4 é 0, S ou NRY; e Y5 é CRY1RY2 ; Z1 e Z5 são 0, S ou NR2; e Z2, Z3 e Z4 são N ou CR2; 3 ΡΕ1581532 em que: Rw é um átomo de hidrogénio (H); Rx, Rx2, RY e RY2 independentemente são: um átomo de hidrogénio (H); alquilo Ci-s; cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo Ci_2 e/ou por um grupo oxo (=0) ; - (CH2) n2a-cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído, na porção -(CH2)n2a- ou na porção cicloalquilo C3^e, por um grupo alquilo Ci_2 ou opcionalmente substituído na porção cicloalquilo C3-6 por um grupo -CH2C (0) NHalquilo C1-2, em que n2a é 1, 2 ou 3; - (CH2) n3-S (0) 2-R5, -CH (alquilo Ci_2) -S (0) 2-R5, -CMe2-S (0) 2-R5 ou cicloalquilo C3-5 substituído no átomo de carbono de conexão por -S(0)2-R5, em que n3 é 1 ou 2; e R5 é alquilo C1-4, -NR15R16, fenilo, piridinilo ou benzilo ligados ao carbono (em que o fenilo e o benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um ou dois substituintes independentemente que são flúor, cloro, alquilo Ci_2, fluoroalquilo Ci, alcoxi Ci_2, fluoroalcoxi Ci ou OH e em que o piridinilo é opcionalmente substituído por um metilo, metoxi ΡΕ1581532 4 ou OH (incluindo qualquer um de seus tautó-meros)) ; em que R15 é H, alquilo C1-4, fenilo, benzilo (em que o fenilo e o benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um ou dois substituintes independentemente que são flúor, cloro, alquilo C1-2, f luoroalquilo Ci, alcoxi C1-2 ou fluoroalcoxi Ci) , CH(Me)Ph ou piridinilo ligado a carbono opcionalmente substituído por um metilo, metoxi ou OH (incluindo qualquer um de seus tautómeros); e R16 é H ou alquilo C1-2; ou em que R15 e R16 juntos são - (CH2) n3a-X3a_ (CH2)n3b- em que n3a e n3b independentemente são 2 ou 3 e X3a é uma ligação, -CH2-, 0 ou NR8a em que R8a é H ou alquilo Cl-2, acetilo, -S(0)2Me ou fenilo, e em que 0 anel formado por NR15R16 é opcionalmente substituído em um carbono do anel por um ou dois substituintes independentemente que são metilo ou oxo(=0); - (CH2) n4-NR6R7, -CH(al-quilo Ci_2) -NR6R7, -CMe2-NR6R7, ou cicloalquilo C3-5 substituído no átomo de carbono de conexão por -NR6R7, em que n4 é 0,1, 2 ou 3; e R6 e R7 independentemente são H, alquilo Ci_6/ cicloalquilo C3_6, -CH2-cicloalquilo C3_6, -C(0)R17, -S(0)2R18, fenilo, benzilo (em que o fenilo e o benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um ou dois substituintes independentemente que são flúor, cloro, ΡΕ1581532 5 alquilo Ci_2, f luoroalquilo Ci, alcoxi Ci_2 ou fluoroalcoxi Ci) ou piridinilo ligado a carbono opcionalmente substituído por um metilo, metoxi ou OH (incluindo qualquer um de seus tautómeros); e em que R17 e R18 independentemente são alquilo Ci-61 cicloalquilo C3_6, heteroarilo de 5 membros opcionalmente substituído que é furilo (furanilo) ou 1,3-oxazolilo ou isoxazolilo ou oxadiazolilo ou tienilo ou 1,3-tiazolilo ou isotiazolilo ou pirrolilo ou imidazolilo ou pirazolilo (todos independente e opcionalmente substituídos por um oxo e/ou um ou dois metilo) ou fenilo ou benzilo (em que o fenilo e o benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um ou dois substituintes independentemente sendo flúor, cloro, alquilo Ci_2, f luoroalquilo Ci, alcoxi Ci_2, fluoroalcoxi Ci ou OH) , ou piridinilo ligado a carbono opcionalmente substituído por um metilo, metoxi ou OH (incluindo qualquer um de seus tautómeros); ou R6 e R7 juntos são - (CH2) n5-X5- (CH2) n6- em que n5 e n6 independentemente são 2 ou 3 e X5 é uma ligação, -CH2-, 0 ou NR8 em que R8 é H, alquilo Ci_2, acetilo, -S(0)2Me ou fenilo e em que o anel formado por NR6R7 é opcionalmente substituído em um carbono do anel por um ou dois substituintes independentemente que são metilo ou oxo (=0); - (CH2) n7-0-R9; em que n7 é 0,1, 2 ou 3 e R9 é H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, -CH2-cicloalquilo ΡΕ1581532 6 C3~6f -C(0)R17, fenilo ou benzilo (em que o fenilo e o benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um ou dois de flúor, cloro, alquilo C1-2, f luoroalquilo Ci, alcoxi C1-2 ou fluoroalcoxi Ci) ; em que n7 é 0 apenas quando o - (CH2) n7-0-R9 é ligado a um átomo de carbono no anel Het; e em que n7 não é 0 quando Het é da sub-fórmula (v) (isto é, n7 não é 0 para Rx2 e para RY2) ; - (CH2) nn-C (0) -NR10Rn, -CH (alquilo Ci_2)-C(0)- NR10Rn, -CMe2-C (0) -NR10Rn, ou cicloalquilo C3-5 substituído no átomo de carbono de conexão por -C (0) -NR10Rn, em que n11 é 0, 1 ou 2; e em que R10 e R11 independentemente são: H; alquilo Ci-6; f luoroalquilo C1-4; alquilo C2-4 substituído por um OH ou -Oalquilo Ci_2 outro que não no ponto de conexão; cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído por um ou dois grupos meti-lo; -CH2-cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído por um metilo, grupos NH2 ou NHMe; - (CH2) n17-Het2; piridinilo ligado a carbono opcionalmente substituído por um metilo, metoxi ou OH (incluindo qualquer um de seus tautómeros); fenilo; benzilo; ou -CH (alquilo Ci_2)Ph [em que o fenilo, benzilo e -CH (alquilo Ci_2)Ph são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um ou dois substituintes independentemente que são: flúor, cloro, alquilo Ci_2, f luoroalquilo Ci, alcoxi C1-2, fluoroalcoxi Ci, 7 ΡΕ1581532 OH, -NR10aR10b (em que R10a é H ou alquilo Ci_2 e R10b é H, alquilo Ci-2, -C(0)-alquilo Ci—2 ou -S(0)2- alquilo Ci_2) , -C (0) -NR10cR10d (em que R10c e R10d independentemente são H ou alquilo C1-2) OU -S (0) 2-R10e (em que R10e é alquilo Ci-2, nh2, NHMe ou NMe2) ] , em que n17 é 0, 1 ou 2 e em que Het2 é um anel heterocíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros que contenham um átomo 0 ou S do anel ou um grupo NR27 do anel em que R27 é H, alquilo Ci-2, -C(0)Me, ou -S(0)2Me, em que o anel Het2 é opcionalmente substituído em um carbono do anel por um ou dois substituintes independentemente que são metilo ou oxo (=0); e em que quando n17 é 2 então o anel Het2 pode conter opcionalmente um átomo N adicional no anel na posição do anel Het2 ligada à porção -(CH2)n17-; contanto que, quando Het2 contém um átomo/grupo 0 ou S ou NR27 no anel e um átomo N adicional no anel, então o átomo/grupo O/S/NR27 do anel e o um átomo N adicional do anel não são directamente ligados entre si e são separados por mais do que um átomo de carbono; ou R10 e R11 juntos são - (CH2) n8-X6-(CH2) n9- em que n8 e n9 independentemente são 2 ou 3 e X6 é um ligação, -CH2-, 0 ou NR12 em que R12 é H, alquilo Ci_2, acetilo, -S(0)2Me ou fenilo e em que o anel formado por NR10Ri:l é opcionalmente substituído em um carbono do anel por um ou dois substituintes independentemente que são metilo ou oxo (=0); ΡΕ1581532 - (CH2) n12-C (0)-OR13 em que n12 é 0, 1 ou 2; e em que R13 é H, alquilo Ci-e, cicloalquilo C3-6, -CH2- cicloalquilo C3-6, fenilo ou benzilo (em que o fenilo e o benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um ou dois de (independentemente) flúor, cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo Ci, alcoxi Ci_2 ou fluoroalcoxi Ci) ; - (CH2) n13-C (O)-R13a em que n13 é 0, 1 ou 2; e em que R13 é um átomo de hidrogénio (H) , alquilo C1-6, f luoroalquilo Ci_2, cicloalquilo C3-6, -CH2-ciclo-alquilo C3-6, benzilo ou fenilo; em que o fenilo e o benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um ou dois de (independentemente) flúor, cloro, alquilo Ci_2, fluoroalquilo C2, alcoxi Ci-2 ou fluoroalcoxi C2; - (CH2) n14-Het1, -CH (alquilo Ci-2)-Het1, -CMe2-Het1 ou cicloalquilo C3-5 substituído no átomo de carbono de conexão por Het1, em que n14 é 0, 1 ou 2 e em que Het1 é um anel heterocíclico saturado de 6 ou 7 membros; em que o dito anel heterocíclico Het1 contém um átomo O ou S do anel e/ou um grupo NR14 do anel em que R14 é H, alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, benzilo, fenilo, -C (O) R19, ou -S (O) 2R19; em que R19, independente de qualquer outro R19, é alquilo Ci—6, cicloalquilo C3-6/· tienilo, furilo (fura- 9 ΡΕ1581532 nilo ou fenilo ou benzilo; em que o fenilo e o benzilo são independente e opcionalmente substituídos por um ou dois de (independentemente) flúor, metilo ou me-toxi; e em que o dito anel heterocíclico Het1 é opcionalmente substituído (em uma posição ou posições outras que não qualquer posição NR14) por um ou dois oxo (=0) e/ou um substituinte alquilo C1-4; contanto que, quando o anel heterocíclico Het1 contém um átomo de 0 ou S do anel e um grupo NR14 do anel então: (a) os átomos 0/S do anel e o grupo NR14 do anel não são directamente ligados entre si e (b) os átomos 0/S do anel e o grupo NR14 do anel são separados por mais do que um átomo de carbono a menos que Hetl contenha uma porção -NR14-C (0)-0- ou -NR14-C(0)-S- como parte do anel; ou - (CH2) n10-Ar, -CH (alquilo Ci-2>-Ar, -CMe2-Ar ou cicloalquilo C3_5 substituído no átomo de carbono de conexão por Ar, em que n1 é 0, 1 ou 2 e -C (0) -NRllcRlld (em que R llc e Rlld indepen- 1 Ar é fenilo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente que são flúor, cloro, bromo, alquilo C1-2, fluoroalquilo Ci-2r alcoxi C1-2, fluoro-alcoxi Ci-2r OH, -NRllaRllb (em que Rlla é H ou alquilo C1-2 e Rllb é H, alquilo Ci_2, -C(0)- alquilo C1-2 ou -S(0)2_alquilo C1-2), ciano, 10 ΡΕ1581532 dentemente são H ou (alquilo Ci_2) , -C (O)-ORlle em que Rlle é H ou alquilo C1-2, ou -S(0)2-Rllf (em que Rllf é alquilo C1-2, NH2, NHMe ou NMe2> ; ou o fenilo Ar é opcionalmente substituído em dois átomos Ar adjacentes do anel pelas duas extremidades de uma cadeia que é: -(CH2)4-, — (CH2) 3— OU -CH=CH-CH=CH-; ou (ii) Ar é um anel aromático heterociclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados de O, N ou S; e em que quando o anel heterociclico aromático Ar contém 2, 3 ou 4 heteroátomos, um é selec- cionado de 0, N e S e o(s) heteroátorno(s) remanescente (s) e/são N; e em que o anel heterociclico aromático Ar é opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente que são alquilo C1-4 ou OH (incluindo qualquer tautómero ceto de um anel aromático substituído em OH) ou o anel heterociclico aromático Ar é opcionalmente substituído em dois átomos adjacentes Ar do anel pelas duas extremidades de uma cadeia que é: -(CH2)4-, -(0Η2>3- ou -CH=CH-CH=CH-; RX1 e RY1 independentemente são um átomo de hidrogénio (H) , alquilo C1-2 ou fluoroalquilo Ci; Rx3 e Rx4 juntos são - (CH2) n15-X7- (CH2) n16- em que n15 e n16 independentemente são 1 ou 2 e X7 é uma ligação, 11 ΡΕ1581532 -CH2-, 0 ou NRX5 em que Rx5 é H, alquilo Ci-2, acetilo ou -S (0)2Me; e Rz é um átomo de hidrogénio (H); contanto que: quando R3 é o grupo heterociclico da sub-fórmula (bb), n1 é 1 e Y é NR4, então R4 não é alquilo Ci_2 ou fluroalquilo Ci_2; quando R3 é um grupo heterociclico de sub-fórmula (aa) e Y é NR4, então R4 não é C(0)NH2, C(0)-alquilo C2_2 ou C(0)-fluoroalquilo Ci; contanto que: quando R3 é o grupo heterociclico da sub-fórmula (cc) , então NR3R3a é de sub-fórmula (L) , (m) , (ml) ou (m2), em que o ponto de conexão ao -NH- do grupo NR3R3a à posição 4 da pirazolopiridina de fórmula (I) está sublinhado:

   e contanto que: quando R3 é cicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído, então qualquer substituinte OH, alcoxi, fluoro-alcoxi, -CH20H, -CH2NHR22, -C(0)OR23, C(0)NHR24, -C(0)R25 ou fluoro está na posição 3, 4 ou 5 do anel ciclo- 12 ΡΕ1581532 alquilo R3 (em que, nesta conexão, se presume que a posição 1 do anel cicloalquilo R3 seja o ponto de conexão ao -NH- na fórmula (I)).
2. 2. Um composto da fórmula (IA) ou um sal deste:

   R1 é alquilo C1-3, f luoroalquilo C1-2 ou -((¾) 2OH; R2 é um átomo de hidrogénio (H) , metilo ou fluo-roalquilo Ci; R3 é cicloalquilo C3_8 opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído da sub-fórmula (aa), (bb) ou (cc):

   em que n1 e n2 independentemente são 1 ou 2; e Y é 0, S, SO2 ou NR4; onde R4 é um átomo de hidrogénio (H) , alquilo Ci_2, f luoroalquilo C1-2, C(0)NH2, C(0)-alquilo Ci_2 ou C(0)- 13 ΡΕ1581532 fluoroalquilo Ci; em que em R3 o cicloalquilo C3-8 é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes que é oxo (=0), OH, alcoxi Ci, fluoroalcoxi Ci ou alquilo Ci_2; e em que qualquer substituinte OH, alcoxi ou fluoroalcoxi não é substituído no carbono R3 do anel unido (ligado) ao grupo -NH- da fórmula (IA); e em que em R3 o grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa) , (bb) ou (cc) está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes que são oxo (=0); e em que Het é das sub-fórmulas (i), (ii), (iii), (iv) ou (v) : W1-*1 . V^z' rt •-Λ// \ T ,Λ) \ < z4 , v<fi~y J \ \V (!) ou P) ou (iii) ou ou μ em que: w1, w2, W4 e W5 são N; e W3 é NRW; X1, X3 e X4 sao N ou CRX ; x2 é 0, S ou NRX; e X5 é CRX1RX2 ; Y1, Y2 e Y3 são CRY ou N ; y4 é 0, S ou NRY; e Y5 é CRY1RY2 ; Z1 e Z5 são 0, S ou NRZ; e z2, z3 e Z4 são N ou CRZ; em que: Rw é um átomo de hidrogénio (H); Rx, Rx2, RY e RY2 independentemente são: ΡΕ1581532 14 um átomo de hidrogénio (H); alquilo Ci_8; cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído por um grupo alquilo C1-2; - (CH2) n2a-cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído, na porção -(CH2)n2a- ou na porção cicloalquilo C3-6, por um grupo alquilo Ci-2, em que n2a é 1, 2 ou 3; - (CH2) n3-S02-R5 em que n3 é 1 ou 2 e R5 é alquilo Ci_3 ou -NH-alquilo Ci_2 ou fenilo; - (CH2) n4-NR6R7 em que n4 é 0, 1, 2 ou 3 e R6 e R7 independentemente são H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3—6, -CH2-cicloalquilo C3_6, -C (O)-alquilo Ci_2, -S02-alquilo Ci-2, fenilo ou benzilo (em que o fenilo ou benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um de flúor, cloro, alquilo C2-2, f luoroalquilo Ci, alcoxi Ci_2 ou fluoroalcoxi Ci) ; ou R6 e R7 juntos são - (CH2) n5-X5- (CH2) n6- em que n5 e n6 independentemente são 2 ou 3 e X5 é uma ligação, -CH2-, O ou NR8 em que R8 é H ou alquilo Ci_2; - (CH2) n7-0-R9; em que n7 éO, 1, 2ou3eR9éH ou alquilo C1-6; em que n7 é 0 apenas quando 0 - (CH2) n7-0-R9 é ligado a um átomo de carbono no anel Het; e em que n7 não é 0 quando Het é da sub-fórmula (v) (isto é, n7 não é 0 para Rx2 e para RY2) ; -C (O)-NR10Rn em que R10 e R11 independentemente são H, alquilo Ci-e, cicloalquilo C3-6, -CH2- ΡΕ1581532 15 cicloalquilo C3-6, fenilo ou benzilo (em que o fenilo ou benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um de flúor, cloro, alquilo C1-2, f luoroalquilo Ci, alcoxi C1-2 ou fluoroalcoxi Ci) ; ou R10 e R11 juntos são - (CH2) n8_X6_ (CH2) n9- em que n8 e n9 independentemente são 2 ou 3 e X6 é uma ligação, —CH2 —, 0 ou NR12 em que R12 é H ou alquilo Ci_2; -C(0)-0R13 em que R13 é H, alquilo Ci-e, cicloalquilo C3-6, -CH2-cicloalquilo C3-6, fenilo ou benzilo (em que o fenilo ou benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um de flúor, cloro, alquilo Ci_2, fluoroalquilo C2, alcoxi Ci_2 ou fluoroalcoxi Ci) ; -C(0)-R13a em que R13a é um átomo de hidrogénio (H) , alquilo C1-6, fluoroalquilo Ci_2, cicloalquilo C3-6, -CH2-cicloalquilo C3-6, benzilo ou fenilo; em que o fenilo ou benzilo são independente e opcionalmente substituídos no anel aromático por um de flúor, cloro, alquilo Ci_2, f luoroalquilo Ci, alcoxi C1-2 ou fluoroalcoxi Ci; um anel heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um átomo 0 no anel ou um grupo NR14 no anel em que R14 é H ou alquilo Ci_4, o dito anel heterocíclico sendo opcionalmente substituído (em uma posição ou posições outras que não qualquer posição NR14) por um oxo (=0) e/ou um alquilo C1-4 substituinte; ou -(CH2)n10-Ar em que n10 é 0, 1 ou 2 e 16 ΡΕ1581532 (i) Ar é fenilo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes que são flúor, cloro, alquilo Ci-2, f luoroalquilo Ci_2, alcoxi C1-2, fluoroalcoxi C1-2 ou ciano; ou (ii) Ar é um anel aromático heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccio-nados de 0, N ou S; e em que quando o anel aromático heterocíclico Ar contém 2 ou 3 heteroátomos, um é seleccionado de 0, N e S e o(s) heteroátomo(s) remanescente(s) são N; e em que o anel heterocíclico aromático Ar é opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo C1-4; RX1 e RY1 independentemente são um átomo de hidrogénio (H) , alquilo Ci—2 ou fluoroalquilo Ci; e Rz é um átomo de hidrogénio (H); contanto que: quando R3 é o grupo heterocíclico da sub-fórmula (bb), n1 é 1 e Y é NR4, então R4 não é alquilo Ci-2 ou fluoro-alquilo C1-2; quando R3 é um grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa) e Y é NR4, então R4 não é C(0)NH2, C(0)-alquilo Ci_2 ou C(0)-fluoroalquilo C2; contanto que: quando R3 é o grupo heterocíclico da sub-fórmula (cc), então NHR3 é de sub-fórmula (L), (m) ou (ml), 17 ΡΕ1581532 em que o ponto de conexão ao -NH- do grupo NHR3 à posição 4 da pirazolopiridina de fórmula (IA) está sublinhado:

   e contanto que: quando R3 é cicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído, então qualquer substituinte OH, alcoxi ou fluoroalcoxi está na posição 3, 4 ou 5 do anel cicloalquilo R3 (em que, nesta conexão, se presume que a posição 1 do anel cicloalquilo R3 seja o ponto de conexão ao -NH- na fórmula (IA)).
3. 3. Um composto ou sal tal como reivindicado na reivindicação 1 ou 2, em que R2 é um átomo de hidrogénio (H) ou metilo.
4. 4. Um composto ou sal tal como reivindicado na reivindicação 1, 2 ou 3, em que R1 é alquilo C2-3, fluoro- alquilo C2 ou -(CH2)20H.
5. 5. Um composto ou sal tal como reivindicado em qualquer reivindicação precedente, em que R1 é etilo, n-propilo, fluoroalquilo C2 ou -CH2CH2OH.
6. 6. Um composto ou sal tal como reivindicado em qualquer reivindicação precedente, em que R1 é etilo. 18 ΡΕ1581532
7. 7. Um composto ou sal tal como reivindicado em qualquer reivindicação precedente, em que em R3 existe um substituinte ou nenhum substituinte.
8. 8. Um composto ou sal tal como reivindicado em qualquer reivindicação precedente, em que onde o R3 é cicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído de sub-fórmula (aa), (bb) ou (cc).
9. 9. Um composto ou sal tal como reivindicado em qualquer reivindicação precedente, em que onde R3 é o grupo heterocíclico das sub-fórmulas (aa), (bb) ou (cc), então Y é 0 .
10. 10. Um composto ou sal tal como reivindicado em qualquer reivindicação precedente, em que onde R3 é o grupo heterocíclico das sub-fórmulas (aa), (bb) ou (cc), então R3 é o grupo heterocíclico da sub-fórmula (bb) e n1 é 1.
11. 11. Um composto ou sal tal como reivindicado em qualquer reivindicação precedente, em que em R3, o grupo heterocíclico das sub-fórmulas (aa) , (bb) ou (cc) é não substituído (em que, onde Y é NR4, R4 não é classificado como um substituinte).
12. 12. Um composto ou sal tal como reivindicado em qualquer reivindicação precedente, em que NHR3 ou NR3R3a é da sub-fórmula (a), (al), (b) , (c) , (c 1), (c 3), (c 4), (c 19 ΡΕ1581532 5) , (d) , (e), (f), (g), (gi), (g2), (g3), (g4), (h) , (i) , (j ) f (k) , (kl), (L), (m) , (ml) , , (m2), • (m3), (m5) , (n) , (o) , (ol) , (o2 ), (o3 ) , (o4) , (P) , (p2) , (p3) , (p5) , (p7 ) ou (q) , em que o ponto de conexão ao -NH- do grupo NHR3 ou NR3R3a à posição 4 da pirazolopiridina de fórmula (I) ou fórmula (IA) está sublinhado:

    20 ΡΕ1581532
13. 13. Um composto ou sal tal como reivindicado na reivindicação 11, em que NHR3 ou NR3R3a é da sub-fórmu-la (h) :

    íh) .
14. 14. Um composto ou sal tal como reivindicado na reivindicação 13, em que R1 é etilo.
15. 15. Um composto ou sal tal como reivindicado em qualquer reivindicação precedente, em que Het é das sub-fórmulas (i), (ii) ou (v) .
16. 16. Um composto ou sal tal como reivindicado na reivindicação 15, em que Het é da sub-fórmula (ia), (ib), (ic), (id), (ie), (if), (iq), (va), (vb) ou (iia):

    21 ΡΕ1581532
17. 17. Um composto ou sal tal como reivindicado na reivindicação 16, em que Het é das sub-fórmulas (ia), (ic) ou (id).
18. 18. Um composto que é: N-Ciclopentil-l-etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, N-Ciclopentil-l-etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]- 1.3.4- oxadiazol-2-il}-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, N-Ciclopentil-l-etil-5-(5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, N-Ciclopentil-l-etil-5-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, N-Ciclopentil-l-etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]- 1.3.4- tiadiazol-2-il}-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, N-Ciclopentil-l-etil-5-(5-isopropil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-Etil-5-(5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, N-Ciclo-hexil-l-etil-5-(5-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 22 ΡΕ1581532 N-Ciclo-hexil-l-etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-(S-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-(5-Terc-butil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-(5-Terc-butil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-ciclo-hexil-1-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-(5-Terc-butil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-ciclopentil-1- etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2- il}-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4— b]piridin-4-amina, N-Ciclo-hexil-l-etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-[3-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-{3-[(Dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1-etil-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin- 4- amina, 5- (5-Ciclopropil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 23 ΡΕ1581532 Ν-(l-Acetilpiperidin-4-il)-l-etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-ΙΗ-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-[5-(3-metiloxetan-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-{5-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-isopropil-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamida, 4 —{5 — [l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-l,3,4-oxadiazol-2-il}-1-metilpirrolidin-2-ona, 1-Etil-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-5-(5-tetra-hidro-2H-piran-4-il-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-[5-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-[5-(Terc-butoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-l-etil-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, ou 2 - [l-Etil-4 - (tetra-hidro-2íí-piran-4-ilamino) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazole-4-carboxilato de metilo; ou um sal destes. 19. Um composto que é: - 24 - ΡΕ1581532 2- [l-Etil-4 - (t et ra-hidro-2fí-piran-4-i lamino) -1H-pirazolo[3, 4—jb] piridin-5-il] - 4, 5-di-hidro-l, 3-oxazole-4-carboxilato de metilo, l-Etil-5-(4-metil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il)-N-(tetra-hidro-2ií-piran-4-il) -líí-pirazolo [3,4-b] piridin-4-amina, 1-(n-Propil)-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-[5-(tetra-hidrofuran-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-[5-(dimetilamino )-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-(5-metil-l,2,4-triazol-3-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, N-(1-Acetilpiperidin-4-il)-l-etil-5-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, ou N-(1-Acetilpiperidin-4-il)-l-etil-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-lH-pirazolo[3,4-b]piri-din-4-amina; ou um sal destes.
19. 20. Um composto que é: l-Etil-5-[(4R)-4-fenil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 25 ΡΕ1581532 l-Etil-5-[(4S)-4-fenil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1- Etil-5-[(4S)—4—(fenilmetil)-4,5-di-hidro-l, 3-oxazol- 2- il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1- Etil-5-[(4R)-4-(fenilmetil)-4,5-di-hidro-l,3-oxazol- 2- il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-[(4S,5R)-5-metil-4-fenil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-[(5R)-5-fenil-4,5-di-hidro-l, 3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3, 4- b]piridin-4-amina, 1- Etil-5-[(5S)-5-fenil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4- b]piridin-4-amina, 5-(4,4-Dimetil-4,5-di-hidro-l,3-oxazol-2-il)-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, Ácido 2- [l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-l,3-oxazole-4- carboxílico, 2- [l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(1-metiletil)-1,3-oxazole-4-carboxamida, l-Etil-5-[4-(4-morfolinilcarbonil)-l,3-oxazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 26 ΡΕ1581532 trans-A-{[l-Etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}ciclo-hexanol, l-Etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 4- {[l-Etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amino}ciclo-hexanona, 5- [5-(1,1-Dimetiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-l-etil-6 metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4— b]piridin-4-amina, l-Etil-6-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-(5-Ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-(tetra hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5 —{5 — [l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-pirrolidinona, N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)acetamida, l-Etil-5-[5-(1-meti1-2-piperidinil)-1,3,4-oxadiazol-2 il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-{5-[(4-metil-l,2,5-oxadiazol-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 27 ΡΕ1581532 3-{5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}ciclopentanona, l-Etil-5-[5-(tetra-hidro-3-furanil)-1,3, 4-oxadiazol-2 il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, (4S)-4-{5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il} 1,3-tiazolidin-2-ona, 5-[5-(2,2-Dimetilciclopropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1 etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, N-({5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-iljmetil)-N-metilacetamida, 1-Etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-[5-(1-metilciclobutil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5 - [5-(3-metil-5-isoxazolil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1- Etil-5-[5-(1-metil-lH-pirazol-5-il)-1,3,4-oxadiazol 2- il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-[5-(1-Acetil-4-piperidinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1 etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 28 ΡΕ1581532 l-Etil-5-{3-[(4-metil-l-piperazinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-[3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, ou l-Etil-5-{3-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina; ou um sal destes.
20. 21. Um composto que é: 2 — { 5 — [l-Etil-4 - (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-fenilacetamida, 2 -{ 5- [l-Etil-4 - (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-(1-feniletil)acetamida, 1- Etil-5-{3-[2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]-l,2,4-oxadiazol-5-il} -N- (t et ra-hidr o-2H-pir an-4-i 1) - lH-pirazolo [3,4-b]piridin-4-amina, 2- {5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-(fenilmetil)acetamida, 2 —{5 —[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N, iV-dimetilacetamida, 29 ΡΕ1581532 iV-Etil-2- { 5- [ l-etil-4 - (tetra-hidro-2fí-piran-4-ilamino)-lfí-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2, 4-oxadiazol-3-il}acetamida, l-Etil-5-{3-[l-(4-morfolinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2fí-piran-4-il)-lfí-pirazolo[3,4— b] piridin-4-amina, 5-[3-(Ciclo-hexilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-etil-N- (tetra-hidro-2fí-piran-4-il) -lfí-pirazolo [3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-{3-[2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}-N- (tetra-hidro-2fí-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-etil-5-{3-[2-(4-metil-l-piperazinil)-2-oxoetil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2fí-piran-4-il)-lfí-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 1-Etil-iV-(tetra-hidro-2fí-piran-4-il)—5—[5—(1H-1,2,3-triazol-l-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-{5-[(2,4-Dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il} -1-etil-iV- (tetra-hidro-2fí-piran-4-il) -lfí-pirazolo [3,4-b] piridin-4-amina, l-Etil-5-[5-(2-furanilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2fí-piran-4-il) - lfí-pirazolo [3,4-bJpiridin 4-amina, l-Etil-5-[5-(3-isoxazolilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] N- (tetra-hidro-2fí-piran-4-il) -lfí-pirazolo [3,4-b]piridin-4-amina, l-etil-5-(5-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-l,3,4-oxadiazol-2-il) -N- (tetra-hidro-2fí-piran-4-il) -lfí-pirazolo [3, 4-b] piridin-4-amina, 30 ΡΕ1581532 1-Etil-iV- (tetra-hidro-2H-piran-4-i1) -5- [ 5 - (1H-tetrazol-l-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-£>] piridin-4-amina, l-Etil-5-[5-(5-isotiazolilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] -N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazolo [3, 4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-{5-[(3-metil-5-isoxazolil)metil]-1,3, 4-oxadiazol-2-il} -N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5-(5-{[4-(Dimetilamino)fenil]metil}-1,3,4-oxadiazol-2-il) -1-etil-IV- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) -lií-pirazolo [3,4-jb] piridin-4-amina (1:1), 1- Etil-5-(5-[(2-meti1-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il) -N- (tetra-hidro-2ií-piran-4-il) - lií-pirazolo [3,4-£>] piridin-4-amina, 2- [1-({5-[1-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo [3,4-£>] piridin-5-il] -1,3,4-oxadiazol-2-il}metil) ciclopentil ] -iV-metilacetamida, N-{ 5- [ l-Etil-4 - (t et ra-hidr o-2ií-piran-4-i lamino) - lií-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)ciclopropanecarboxamida, l-Etil-5-{5-[(5-metil-3-isoxazolil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il} -N- (t et ra-hidr o-2ií-pir an-4-i 1) - lH-pirazolo [3, 4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-{5-[(5-metil-3-isoxazolil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-{5-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 31 ΡΕ1581532 5-{5-[(3,5-Dimetil-4-isoxazolil)metil]-1,3, 4-oxadiazol-2-il} -1-etil-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazolo [3, 4—jb]piridin-4-amina, N- (1- { 5- [ l-Etil-4 - (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}etil)acetamida, 5-{5-[(l-acetil-4-piperidinil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il} -1-etil-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-i1) -1H-pirazolo[3,4-£>] piridin-4-amina, l-Etil-5-{5-[(4-metilfenil)metil]-1,3, 4-oxadiazol-2-il} -N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazolo [3,4 — ώ]piridin-4-amina, 1- Etil-5-[5-(4-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il ] -N- (tetra-hidro-2íí-piran-4-il) -lií-pirazolo [3, 4-b] piridin- 4- amina, 5- [5-(3,4-Dimetilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N- (tetra-hidro-2íí-piran-4-il) -lií-pirazolo [3,4- t>] piridin-4-amina, 5-[5-(2,4-Dimetilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-etil-N- (tetra-hidro-2fí-piran-4-il) - lií-pirazolo [3,4— b]piridin-4-amina, 5-{5-[(4-Bromofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4— jb] piridin-4-amina, 2- [l-Etil-4- (t et ra-hidro-2íí-piran-4-i lamino) - lií-pirazolo [3, 4—jb] piridin-5-il ] -N- (f enilmetil) -1,3-oxazole-4-carboxamida, 2- [l-Etil-4 - (tetra-hidro-2ií-piran-4-ilamino) - lH-pirazolo [3, 4-b]piridin-5-il]-N-{ [4 — (metiloxi)fenil]metil}-1,3-oxazole-4-carboxamida, 32 ΡΕ1581532 2- [l-Etil-4 - (tetra-hidro-2fí-piran-4-i lamino) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-[(2-metilfenil)metil] 1.3- oxazole-4-carboxamida, 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-[(4-metilfenil)metil] 1.3- oxazole-4-carboxamida, 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-[(3-metilfenil)metil] 1.3- oxazole-4-carboxamida, N-[(4-Clorofenil)metil]-2-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3 oxazole-4-carboxamida, N-[(2,3-Dimetilfenil)metil]-2-[l-etil-4-(tetra-hidro 2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]- 1.3- oxazole-4-carboxamida, N-[(3,5-Dimetilfenil)metil]-2-[l-etil-4-(tetra-hidro 2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]- 1.3- oxazole-4-carboxamida, N-[(3,4-Dimetilfenil)metil]-2-[l-etil-4-(tetra-hidro 2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]- 1.3- oxazole-4-carboxamida, 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(l-feniletil)-l,3-oxazole-4-carboxamida, 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-{(IR)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-l,3-oxazole-4-carboxamida, 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-[(IR)-1-fenilpropil]- 1.3- oxazole-4-carboxamida, 33 ΡΕ1581532 2-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(4-metilfenil)-1,3-oxazole-4-carboxamida, 2- [l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-({4-[(metilsulfonil)amino]fenil}metil)-l,3-oxazole-4-carboxamida, 2- [l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-{ [4 — (metilsulfonil)fenil]metil}-l,3-oxazole-4-carboxamida N-(1-Acetil-4-piperidinil)-2-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazole-4-carboxamida, 2- [l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3-oxazole-4-carboxamida, 2- [l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-(tetra-hidro-2-furanilmetil)-1,3-oxazole-4-carboxamida, 2- [l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-[2-(4-meti1-1-piperazinil)etil]-1,3-oxazole-4-carboxamida, N-[1-(Aminometil)ciclo-hexil]-2-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5 il]-N-metil-1,3-oxazole-4-carboxamida, N-(2,6-Dimetilfenil)-2-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazole-4-carboxamida, 34 ΡΕ1581532 Ν-[4-(Aminocarbonil)fenil]metil}-2-[l-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3-oxazole-4-carboxamida, 2 - { 5- [ l-Etil-4 - (t et ra-hidr o-2fí-piran-4-i lamino) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-(t et ra-hidr o-2fí-piran-4-i 1) acetamida, 5-{3-[2-(2,6-Dimetil-4-morfolinil)-2-oxoetil]-1, 2,4-oxadiazol-5-il} -1-etil-IV- (tetra-hidro-2fí-piran-4-il) -lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-{3-[2-(4-metil-l-piperidinil)-2-oxoetil]-1,2, 4-oxadiazol-5-il} -N- (tetra-hidro-2lí-piran-4-il) -lfí-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 2 — { 5 — [l-Etil-4 - (tetra-hidro-2fí-piran-4-ilamino) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}-l,2,4-oxadiazol-3-il}-N-[1-meti1-2-(metiloxi)etil]acetamida, 5- {3-[2-(3,5-Dimetil-l-piperidinil)-2-oxoetil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-etil-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-{3-[2-(3-metil-l-piperidinil)-2-oxoetil]- 1.2.4- oxadiazol-5-il}-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lfí-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 2 — { 5 — [l-Etil-4 - (t et ra-hidr o-2íí-piran-4-i lamino) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-3-piridinilacetamida, 6- {5-[l-Etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-piperidinona, l-Etil-5-{5 - [ (3-metil-lH-1,2,4-triazol-5-il)metil]- 1.3.4- oxadiazol-2-il} -N- (tetra-hidro-2fí-piran-4-il) -lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 35 ΡΕ1581532 Ν- ( { 5 - [l-Etil-4 - (tetra-hidro-2fí-piran-4-ilamino) -1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il] -1,2, 4-oxadiazol-3-il}metil)acetamida, N- ( { 5 - [l-Etil-4 - (tetra-hidro-2fí-piran-4-ilamino) -1H-pirazolo [3,4-jb]piridin-5-il] -1,2, 4-oxadiazol-3-11}metil)benzamida, N- ({ 5 - [l-Etil-4 - (tetra-hidro-2fí-piran-4-ilamino) -1H-pirazolo [3,4-jb]piridin-5-il] -1,2, 4-oxadiazol-3-il}metil)-2-fenilacetamida, N- ({ 5 - [l-Etil-4 - (tetra-hidro-2fí-piran-4-ilamino) -1H-pirazolo [3,4-jb]piridin-5-il] -1,2, 4-oxadiazol-3-il}etil)-2-metilpropanamida, N- { 5- [l-Etil-4 - (tetra-hidro-2fí-piran-4-ilamino) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-ilImetil)-3-metilbutanamida, N- ({ 5- [ l-Etil-4- (tetra-hidro-2lí-piran-4-ilamino) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-ilImetil)ciclo-hexanocarboxamida, N- ( { 5 - [l-Etil-4 - (tetra-hidro-2íí-piran-4-ilamino) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-iljmetil)-2-furanocarboxamida, N- ( { 5- [l-Etil-4- (tetra-hidro-2íí-piran-4-ilamino) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)metanossulfonamida, N- ({5- [l-Etil-4- (tetra-hidro-2lí-piran-4-ilamino) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)benzenossulfonamida, N- ({ 5- [l-Etil-4 - (t et ra-hidr o-2íí-piran-4-i lamino) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-11jmetil)-1-fenilmetanossulfonamida, 36 ΡΕ1581532 Ν- ( { 5- [l-Etil-4- (t et ra-hidro-2fí-piran-4-i lamino) -ÍH-pirazolo[3,4-i>] piridin-5-il] -1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propanossulfonamida, N- ({5- [l-Etil-4 - (t et ra-hidro-2lí-piran-4-i lamino) -1H-pirazolo [3,4-jb]piridin-5-il] -1,2, 4-oxadiazol-3-11}metil)-1-propanossulfonamida, N- ({5 - [l-Etil-4 - (tetra-hidro-2fí-piran-4-i lamino) -1H-pirazolo [3,4-jb]piridin-5-il] -1,2, 4-oxadiazol-3-il}metil)ciclopropanossulfonamida, iV- ({ 5 - [l-Etil-4 - (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-iljmetil)-2-tiofenossulfonamida, 1- ({ 5 - [l-Etil-4 - (tetra-hidro-2fí-piran-4-ilamino) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-iljmetil)-2-pirrolidinona, 1- ( { 5- [l-Etil-4- (tetra-hidro-2ií-piran-4-ilamino) -1H-ρίτΒζο1ο[3,4-1)]piridin-5-il] -1,2,4-oxadiazol-3-iljmetil)-2-piperidinona, 5-{3-[(l-Acetil-4-piperidinil)metil]-1,2, 4-oxadiazol 5-il} -l-etil-N- (tetra-hidro-2ií-piran-4-il) -1H- pirazolo[3,4~b]piridin-4-amina, l-Etil-5-(3-{[1-(3-metilbutanoil)-4- piperidinil] metil} -1,2, 4-oxadiazol-5-il) -IV-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4- amina, l-Etil-5-(3-{[l-(metilsulfonil)-4-piperidinil]metil} 1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lií-pirazolo [ 3,4-b] piridin-4-amina, 37 ΡΕ1581532 l-Etil-5-{3-[l-(fenilsulfonil)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-5-il} -N- (tetra-hidro-2íí-piran-4-il) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-[3-(fenilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-(tetra-hidro-2fí-piran-4-il) -líí-pirazolo [3, 4-b] piridin-4-amina, l-Etil-5-[3-(l-feniletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) -líí-pirazolo [3, 4-b] piridin- 4- amina, l-Etil-5-(3-{ [4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2, 4-oxadiazol-5-il) -N- (tetra-hidro-2ií-piran-4-il) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 5- (3-{[4-(Dimetilamino)fenil]metil}-l,2,4-oxadiazol-5-il) -1-etil-N- (tetra-hidro-2ií-piran-4-il) -1H-pirazolo [3,4-£>] piridin-4-amina, 5-(3-{[3-(Dimetilamino)fenil]metil}-l,2,4-oxadiazol-5-il) -l-etil-W-(tetra-hidro-2fí-piran-4-il) -1H-pirazolo [3,4-1?]piridin-4-amina, 5-(3-{[4-(Dimetilamino)fenil]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il) -1-etil-lV-(tetra-hidro-2ií-piran-4-il) -lií-pirazolo [3, 4-1?] piridin-4-amina, l-Etil-5-{3-[(feniloxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2íí-piran-4-il) - lií-pirazolo [3, 4-1?] piridin-4-amina, 1-etil-N- (tetra-hidro-2íí-piran-4-il) -5- [3- (5,6,7,8-tetra-hidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il] - lií-pirazolo [3,4-1?] piridin-4-amina 38 ΡΕ1581532 l-Etil-5-{3-[(4-fenil-l-piperazinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il} -N- (tetra-hidro-2íí-piran-4-il) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, l-Etil-5-(5-etil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(tetra-hidro-2ií-piran-4-il) -lH-pirazolo [ 3,4-d] piridin-4-amina, 5-(5-{[4-(Dimetilamino)fenil]metil}-1,2,4-oxadiazol-3-il) -1-etil-IV- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) -1H-pirazolo[3,4-jb] piridin-4-amina, l-Etil-5-(5-{ [4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2, 4-oxadiazol-3-il) -N- (tetra-hidro-2íí-piran-4-il) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, ou 5-(3,8-Dioxa-l-azaspiro[4.5]dec-l-en-2-il)-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) -Ιϋ-pirazolo [3,4-jb]piridin- 4- amina; ou um sal destes.
21. 22. Um composto que é: l-Etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (o composto do Exemplo 14), 5- (5-Terc-butil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (o composto do Exemplo 17) , 1-Etil-5-{5-[(metilsulfonil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (o composto do Exemplo 23), l-Etil-5-[5-(3-metiloxetan-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (o composto do Exemplo 34), 39 ΡΕ1581532 l-Etil-5-{5-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4 —b]piridin-4-amina (o composto do Exemplo 35) , 1-Etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (o composto do Exemplo 38), também chamado: l-Etil-5-[5-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-ΙΗ-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (o composto do Exemplo 3 9), l-Etil-5- [5-(tetra-hidrofuran-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (o composto do Exemplo 44), 1-Etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-[5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (o composto do Exemplo 77), ou l-Etil-5-3-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (o composto do Exemplo 84) ; ou um sal destes.
22. 23. Um composto ou sal tal como reivindicado na reivindicação 22, que é l-etil-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il) -N- (tetra-hidro-2i7-piran-4-il) -lH-pirazolo [3,4-b]piridin-4-amina 40 ΡΕ1581532

    ou um sal deste.
23. 24. Um composto ou sal tal como reivindicado na reivindicação 18, que é 5-(5-ciclopropil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-l-etil-N-tetra-hidro-2H-piran-4-il-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

    ou um sal deste.
24. 25. Um composto ou sal tal como reivindicado na reivindicação 20, que é 1-etil-iV-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) -5-[5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] -lH-pirazolo [3, 4-£>] piridin-4-amina

    ou um sal deste.
25. 26. Um composto ou sal tal como reivindicado na reivindicação 21, que é 5-{5-[ (2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il) metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-l-etil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina 41 ΡΕ1581532

    ou um sal deste. na 5-
26. 27. Um composto ou sal tal como reivindicado reivindicação 21, que é 5-{5-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol· il) metil ] -1,3, 4-oxadiazol-2-il} -1-etil-IV- (tetra-hidro-2i7-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

    ou um sal deste farmaceuticamente aceitável. na 5-
27. 28. Um composto ou sal tal como reivindicado reivindicação 21, que é 5-{5-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-il) metil ] -1,3, 4-oxadiazol-2-il} -1-etil-IV- (tetra-hidro-2i7-piran-4-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina

    42 ΡΕ1581532
28. 29. Um composto ou sal deste farmaceuticamente aceitável tal como reivindicado em qualquer reivindicação precedente, para o uso como uma substância terapêutica activa num mamífero tal como um ser humano.
29. 30. Uma composição farmacêutica, que compreende um composto tal como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 28 ou um sal deste f armaceuticamente aceitável e um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
30. 31. Uma composição farmacêutica tal como reivindicada na reivindicação 30, que é adequada para e/ou adaptada para administração oral.
31. 32. Uma composição farmacêutica tal como reivindicada na reivindicação 30 ou 31, para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença inflamatória e/ou alérgica ou deterioração cognitiva num distúrbio neurológico num mamífero tal como um ser humano.
32. 33. O uso de um composto tal como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 28 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença inflamatória e/ou alérgica ou deterioração cognitiva num distúrbio neurológico num mamífero tal como um ser humano. 43 ΡΕ1581532 34. 0 uso de um composto tal como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 28 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de: asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) (por exemplo bronquite crónica e/ou enfisema), dermatite atópica, urticária, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, conjuntivite ver-nal, granuloma eosinofilico, psoriase, artrite reumatóide, choque séptico, colite ulcerativa, doença de Crohn, lesão de reperfusão do miocárdio e cérebro, glomerulonefrite crónica, choque endotóxico, sindrome da angústia respiratória do adulto, esclerose múltipla, deterioração cognitiva num distúrbio neurológico, depressão ou dor num ser humano.
33. 35. Uma composição farmacêutica tal como reivindicada na reivindicação 30, para uso no tratamento e/ou profilaxia de: asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) (por exemplo bronquite crónica e/ou enfisema), dermatite atópica, urticária, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, conjuntivite vernal, granuloma eosinofilico, psoriase, artrite reumatóide, choque séptico, colite ulcerativa, doença de Crohn, lesão de reperfusão do miocárdio e cérebro, glomerulonefrite crónica, choque endotóxico, sindrome da angústia respiratória do adulto, esclerose múltipla, deterioração cognitiva num distúrbio neurológico, depressão ou dor num ser humano.
34. 36. Um composto ou um sal deste farmacêutica- 44 ΡΕ1581532 mente aceitável, tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 28, para o tratamento e/ou profilaxia da depressão num ser humano.
35. 37. Um composto ou um sal deste farmaceuti- camente aceitável, tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 28, para o tratamento e/ou profilaxia da deterioração cognitiva num ser humano.
36. 38. Um composto ou um sal deste farmaceuti- camente aceitável, tal como reivindicado na reivindicação 37, em que a deterioração cognitiva é num distúrbio neurológico.
37. 39. Um composto ou um sal deste farmaceuti- camente aceitável, tal como reivindicado na reivindicação 38, em que o distúrbio neurológico é a doença de Alzheimer.
38. 40. O uso de um composto ou um sal deste farma- ceuticamente aceitável, tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 28, na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da depressão num ser humano.
39. 41. O uso de um composto ou um sal deste farma- ceuticamente aceitável, tal como reivindicados em qualquer uma das reivindicações de 1 a 28, na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da deterioração cognitiva num ser humano. 45 ΡΕ1581532 42. 0 uso de um composto ou um sal deste farma-ceuticamente aceitável, tal como reivindicado na reivi-dicação 41, em que a deterioração cognitiva é num distúrbio neurológico. 43. 0 uso de um composto ou um sal deste farma-ceuticamente aceitável, tal como reivindicado na reivindicação 42, em que o distúrbio neurológico é a doença de Alzheimer. Lisboa, 21 de Julho de 2010 1 ΡΕ1581532 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição OS 387S39S A * WO 883053? A US 3348546 A * WO 825002:1 A OS 3868746 A i WO 8534534 A US 38253S8 A * -WO 3962875 A yS 385S79S A * WO 0226722 A US 3833SS4 A > OS 4335121 A US 3755340 A * WO 0212286 At CA 3 >303419 * TO 03030993 A1 CH 5537-33 « EP 9308588 W US 3633586 A * TO 03061743 At GB 1417438 A i WO 8420679 A US 4115394 A :* EP 5:8407.4, D. E. Bays GB1511GS6Â É WO 80Q32SS5 A.. J. J. Ssbbssi IP 2002020356 A * WO 8042641 A, Yamsrfa EP 0076035 AI . « DE 3618142.. H. Rege WQQ20S8800A2 WO 8867702 A.; C. Zagsr WO 02050980 A * de -tmMsm WO 081S222 A :* WOS3S82188A GB 2242134  * WO 03S22S3S A WO 0012873 A » WO S3SS772 A., Rzeszstarsfci, WJ. WO 02086422 A * WO 02SSS8S8 A. L.WJoass WO 03024439 A :* WO 82182799 A. U. Se&atan WOO2Q784S0A ·* IÍS 4535680 A T. R. Atesa W0 0207S833A i WO 808GS4S9 A.. AMWSsqfs WO 03011274 A2 « EP 323864 A. J. mánBtwer WO 02S6884S A2: US4218886 A US 28020193333 AI * WO 9912833 A US 20S20S2312 AI * EP 1158744 A EP 415718 AI * W00201S31SA WO 3343855 A . WO 8605158 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição .* H Hoehn ei st J.-tfstãfmyst. (2;, 235^253 - T Bennt Arcl·*’ ésrmmmss, 4900 vs0 .387¾: 177--:88 » O.W D&íy ώ :st Pss., 1&S4. vsi, 4. 293-30S 42.4Í-56 « Sj! ScSeRorae eíáí. 0sxsrg\ K^:.Címs>L^MÚi. vsí 11.252S-2S31 « F. Bondava»* sàÁ J- *&&. 24 Síptefebef 2082. voí. 4Ç (2% 487S-48S? • S.S.ChakTsveíS «4 at tetísmA ''Ch^yWS^Si^·. 168 <2), 161-¾. *' β. Sah8ha sí st Sjff?í4sf4'Çs^oaaè* v4L m. (4). 555-055 " »: y«. j iMd vá. m, 1025-102? ♦ S.Yts.X 44. 1025-1027 ‘ ΕΝ»*»». J. vot. 1 <4). 333-42 ♦. τα Cm* etsi ÍB^ésmm7394, rt 594¾¾ 2237-2359 ♦ ai. 7elíah*dtx.<!}. 1S8SÍ 9SÍ, 4Ϊ (S>( 037-860 ♦ L.D. Ltsca. J Ώψ. Ctem-,.2062, *dl 87. S272ÍS274: 2 ΡΕ1581532 .» MLA.Gtembycz. fJriíps., FflbtóstjvíSOÇ,SMkSSSílSfSSU 193-212: * Z,Haang®taí 2001. vo; 5.432-4¾ * H.j Dytee ei si Btpsrt m Dfugo jar^-sry 2002;vd (1(1). 5-131 * C.Buraouf aí &t. Ciwnrt Ptesjfàaçe^®!QôS§?}, 2002 voi e (1-íK 1255-12¾ .; : * A.M.Boberty·. Ctifmnt Opmmii 0$sm SM. 1¾¾ <>11, 3 (4$. 465-473 » S.L. Woiás Ensefgtng £&1^ 2¾¾ :v^. S p), 389-315 » C.Bufnou? st sL GtwsRf. P!mmeéiMÉk& Design. 2022 vo! S t s4í, 1256-1220 » AM Bohetty. Cwml 1:985:. νώ!.. 3 $-4: , 4135-4 ? 3 * SLWaicte. E.awg^Dn^W^wàí&iS^ 3S9-310 .» 8.5«. Schmidtet af. 3. AXergjf & Cfòm^Ímmmis- Çt ("-.1, y J 17S14i 5-38-535 * C.Bumouf et ai. Can-ârtf Pfmmacet0%ss} Ossàjp. 2002. voi. 8 mi. 1285-1¾¾ * A.Kwnsret ai. ttsdmJ. Exp fiei.. 201¾¾¾¾. 35(14. 28-30 « B,T2f»pg et a!. Psychapharmaeetófàz$R&2080. vpi 150 (3S. 311-315 * Naurops^ííso^ams^ob^f, 2000, íét 23 pi, 135-204 * Egas-s βέ &5.Japaoes» J. Ríismsasoi,, 49S7( v«!:,7S (3). 275-3,1 * J... Zhu es. si, CM3 Dmg ffeviens. 2051. vçi 7 (4)< 357-393 * 0'úem»& Expmtõpíf^n m inWsSgsiksml Bmgs. 2305.· <?»L S (Sj. S21-S2S * H.T. 2hs«g si ai. Oo- tofee?· 2002, «5 7714), 387-985 * &.M. ifcLaftgbiítt st ai. A teí 5ík, rcírafars-s^si-01e, sA^SP-spesiSc p5©sp5sd!esi€mae ifom imam fersm: ctersng .s^esprgsSsmofsDNA.. OsGschsrfsc^ CtKSS«íSfiSBSCfií «4 («($»£&&$£ fKOiSitV sslá 1ÍS3L4SÍ dÈsfsteSsR -a? mf^A: 4· SM, Çftsoí, 1983. %·1&, 288, 0475-8470··; * P. A. Bsacka;· st a). : soísiso?· of a cDNA snosdng a bunsp reâpm!ivsçnsÉ&fec>iiifc AMP phesbodésÍ3>.: rase {POE ÍVDj. Sfess.í 1894, yd 13S-; 2S3-256 71 i1. Ct&y j P, ríeíèn», ÁòSvsíÍdí sbii^iá^íeín ®f fe« f eb.rssi sG^-spedSc pisssísbsíSissiBtsse: by ssv iisd gHSiBCisiSB, £uf. J. Siscfrs-m , 1894., vcl 188,. 283-268 * Á.Taffei®f.:PufÉss#M®ffefí¥Ír!fi!reSKs4cS34Pp:is3s-phtstííssisfssSy Msfeefef&? Emymòkísy, 4§§4 j vd. 238, 3-12 * Sdv-ssbivs si sá1 Efseis óf ppsoipum ,e« cysiic GJ3P bydfoiysii: by ihe bovlne refirísi rcxi cyciii: Qy P phsspísQdteílersse SiteOsfirs .!, 1^5, >d. SOS, 853-558 » A, JRsbibhís^si «t aL Esie&® êKfeiced by irsnidíors of [FÉiElVffeOíBfefsial. ^»jRt90annscatc@r. 1988(4-¾ 3:8(289-287 * 'Íi8ffi!$immxifog¥, 213&í i vof. 45.468485 .« S.P. Ritey. Ciísst. 2005, wA, 1:17 >;5). 251s-285s * 53i»y S.5 , Csrapsnson of 5se síRiclaca! ar.O iíifíaíq-ínaSow feálisss^sí CQfSí Ss5 Ssibmá. C6esfc2Ò£S?? voi. 117 iSi. 251s-28Qa * H&wsií RE; Jenicins LP ; 7feí0í»g LE; Ό. totàotim of m^mfmlased ptsMBnafy-easjaapltlBst and weaàxoçfúKa fcy seigcisve srsbsIsSoís of ρϋε»ρίκ>(1&. «sidras» iypss 3 m& 4m browfo .hterofay rafe., Pi>f-msmf-Phsmms^ogy.; 1385, vos. 8:63-88 ; 1 Spantí 3; Chspsnsfj R. ; Fi«e J:; Jors1® H; Hísmí-oer W &ung TT; Minnãrazzt SS,: C-otrssjsaíisaa of PDÈ^Sftíiliíds, Roííprafjí 3,10 SB 257495í#Vi%s 15 á fsí fóoási aípiim-i^sry Be^spbsfsa. '0mm^e^,.áM:.JÍm^mdíds.. 2001, vot. 14, 157-164 » Bn4erw<so3 OGí Os Bom RR ;: BocJsraowicz S : fKf&b E:P; Rtanaa 04 J' J41» JC; Roomte ASS; Asteta JL t Hay 0W ; éfiswet1 OE. SS 238563, s p36 K-1AR1. sfsbSsaor, rsditses snentfsyAsiís., iafiam-fBatoí>' cyk&fcnes, 53i4P-S< anâfibrosisin ion^.A/ff 3 Piiyssa! Lw$ CeS &4ot Ptoyisiat.. 20S8, wctt. 279, LS9S-L802 * m&m 3A 4 CsHíial, SS, í Hsasiip, RJ. MaiSpie cy-í^cB^?1«^dBpbo^^&^4femstó(Afeíí3^p55a®3í; 1SS4 . voí 46,3^-4£S i» Spsmi 3 x 'Ctoqptèm R; F&» J; 4»w H; K.re«t-iar.1ll; Kmttf W: íSiníiicestii JS: SampagisBOt ssf 'PSp 4 ísíhitiiteís, Roisprata and SB 25749S iAfâa2}. ktsnk mpé^ ci‘ puin>o?isry neufeí^bilis. .PmmaGokwf sod Tnm^mi^ígs, 2051;, wi 14. 157-184 * TátodmR; HassgawsS; fáorfts SS ; Msísunags T.FIca ift tsis is apatagoas ic eajssis, 3r: arsisíâf ?npd-ef m eíBesfe resesrm. PimmaG@K»gp. Emch&mi&by im4 SsÀí»v»f 1891. ¥01,4:5(817rS21 * JékMáH % Hasegattsa S; Hk»its tt; M«j1f Á; Uw» A,; Ysmstoaaa) A ; Siaístmaga 7. Meu?sp;hs?f;is-cófegical ?T3«cií3íssfife cf esnesis: i, Effecss d asi-8s?t(sí5c dfug&OR nsstean-;aaâ spíSísoífSíins-itsdBcaíi pis» in rats.: 5feif? E5xí Exp Q7f5 Pfrsrm&col., 1985. voi, 17 4SK £58-585 1 íí. et si. SsolaS!à!S 5dá >d?sf^e#Sidi # çEíM4s s^oding POE5A, 8'biw «G5^$$ÍPgi;, dS&SF-speciSc 3'S'-cyeite sacfesísáe ptesjphoái-«tteras-e G-e-is 1988. vo! 218,139-147 2 * H, Cosi»: P. Gr&fistm. Ciarastaraafcoa of a neval pcten t and s^ec >0t nhj&tot sftypé Vpbos phodsesis-rese. &<1 í>em Pbammtf1, 4885. mi. 50: 4577-1555 3 ΡΕ1581532 * Tafesda & ; Hsssgâwa S ; SSoffta Rí ; Horss A , Uso A.; YssHatodafsi Â; MstetineSâ f..N1a»epRanm?· csESogscs® jcnedtsròsKs sr errtesís;. ss. Eíf-scss of an-tfenvsfe: Orugs an áspÊa&vtrafccsa P®a 3a rats.Atel» 199S, voi. 1719>,64?-S52 * Z. Dsga-SiatFsn. J. fc^aàí 8¾¾¾ 2S01. vá. 560, 26:-273 * B-HastMínst®, OígsoK Pme98g--&tmmà >má Be- m&pmmt 2882, vá. ©:. 78 * Aastes D!» QifeCÍ? 1388 VOÍ. £4. S4& * PAtW. J. Afím: Císsíb. Slx\. 1331 vol.53, ι S36 * J. Qrg. Cfe®«v 1597, vci §2, 5144 » J. kS6d. CJfel 1933. vá. 3«: 2300 * Sy^feíS. 197Í.2SS * έϋΓ J Afei. ctt&m.. 1032. ws$ 37. SS1 * ftídSs/íJ. Ofeífey, 2002, voí 4SB. 1033 * J. tâenS. Cfcew 4999. vá 42, 2370 « K.. Arsftswa. Cfitrr, Fmm 8uft 137 7, vj& 30¾). 1041 ....... «· J. dmfi, Soe, P&rô&i Tfân«í(, 5893, vot.,4, 741-8 * BuS, Gh&w. 3íx Jpn . 1035, vos 58 i2>. 785 * S.Borg. Ai etstape&i} Jifoà Cftem, 1393. fe '28 mvam aefB»W» st. sí. Safei, €mA €&mx tísmmm} 1955, vá. 20. 437 * SS.L, Ssas! dsa an st si Efe.giííxe Μ$ο>αη&: Cfíâfti ,isírf LeííefiS: 4996, vsMS )'S>), 565 * Ssbfamaniati 4. Cfg. Císw1 7581, \ώ: 46, 43784383. * Om S- TsPfeCfe, 1991, vá 47,4477-44 94 * Umsrtíát. Arca. Fí?®'!?' 1993, 317-318 * Ruis. J. Cvg. Gfex, '395 vos.êG. í «65-1673 * Troes. J Cm Cfef.. 1987, vá 017. €20 * Ssrteíifcm J.·Âfíi- Sfe?. Sor. 1955,>o; ?7 S88& « J. Oissj: Soe. . Paítea Tmns. 1. 1394, 537 * J.-."Cbem. Soa, Psdm.Tmm í, 1594. 537 * J Org. Gfssw.. 1385. vá 50.:11), 1853 * 4 4fea C.íseey 1994, vot 37 f 17). 2380 * K. Giwisis &í si J. ifeá. Císsai. 2001, vá. 44 sm :2®8 * m, 48 Ç14), 3t 1« * J.hted CáoíW, 1933. vá. 42 <151 2870 1 HJS.Hsnzs. £Sfc«!K,--S©í& 1&57. vc·?, ?§. 6230