SK286589B6 - Substancie na použitie v liečbe psoriázy - Google Patents
Substancie na použitie v liečbe psoriázy Download PDFInfo
- Publication number
- SK286589B6 SK286589B6 SK991-2002A SK9912002A SK286589B6 SK 286589 B6 SK286589 B6 SK 286589B6 SK 9912002 A SK9912002 A SK 9912002A SK 286589 B6 SK286589 B6 SK 286589B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- psoriasis
- diacerein
- treatment
- arthritis
- ritchie
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Opisuje sa použitie diacereinu alebo jeho farmaceuticky prijateľného derivátu na výrobu farmaceutického preparátu na liečbu psoriázy alebo ochorení sňou spojených, ako je napríklad psoriatická artritída.
Description
Vynález sa týka substancií na použitie v liečbe psoriázy a ochorení s ňou združených.
Doterajší stav techniky
Psoriáza je heterogénne, chronické zápalové ochorenie kože neznámej etiológie.
Pre valencia psoriázy v svetovej populácii je odhadovaná na zhruba 2 až 3 % a vyskytuje sa od minimálnych lézií na lakťoch a kolenách až po veľké množstvá lézií po celej pokožke, pričom muži a ženy sú postihnutí rovnako.
Psoriáza sa môže vyskytnúť na akejkoľvek časti pokožky, ako sú napríklad lakte, kolená, vlasová časť hlavy a nechty.
U väčšiny pacientov má psoriasis vulgaris miernu až strednú intenzitu a postihuje menej než 20 % kože.
Klasická psoriáza sa objavuje ako papuly a plaky s vrstvami šupín, pričom jednotlivé lézie erytematózne pokryté vrstvou striebristo bielych šupín sú ostro demarkované od okolitej kože.
Psoriáza sa však vyskytuje v celom rade tvarov a môže sa vyskytnúť i združená s niekoľkými formami zápalovej artritídy, zahŕňajúcej aj asymetrickú oligoartritídu, symetrickú artritídu, spondylo artritídu a artridu mutilans.
Je napríklad odhadované, že sa psoriatická artritída vyskytuje u 2,7 až 7 % všeobecnej psoriatickej populácie a u väčšiny prípadov sa psoriatická artritída objavuje niekoľko rokov po psoriáze.
Histologický je psoriáza charakterizovaná epidermálnou hyperproliferaciou/hyperpláziou vyplývajúcou z infiltrácie zápalových keratinocytov v dermis, zvýšenou vaskularizáciou a uvoľňovaním asociovaných prozápalových cytokínov, ako sú napríklad IL-1, IL-6, IL-8 a TNF-a.
Etiopatogenéza psoriázy a s ňou spojenej artritídy (PsA) nie je celkove vysvetlená, ale je všeobecne prijímané, že dôležitú úlohu v rozvoji a expresii týchto ochorení majú faktory genetické, imunologické a enviromentálne.
Genetická úloha v etiológii a patogenéze psoriázy a s ňou spojenej psoriatickej artritídy je silno podporená štúdiami s dvojčatami, autora Espinoza L. R., ktoré sú uverejnené v „Procedings of the XiX ILAR Congress of Rheumatology 1997, Singapor, str. 262-263“.
Výskum v tejto oblasti tiež naznačuje priamu úlohu imunitného systému v patogenéze psoriázy a s ňou spojenej psoriatickej artritídy.
Predovšetkým prítomnosť CD4+ a CD8+ lymfocytov v koži a v synoviálnej membráne ukazuje, že tieto bunky participujú na týchto ochoreniach.
Okrem toho dôkazom úlohy imunitného systému, obzvlášť T buniek je účinok imunosupresívnych látok na zápalový psoriatický proces aj v koži aj v synoviu, a existuje niekoľko imunosupresívnych látok, zahrňujúcich methotrexát a cyklosporín A, ktoré veľmi účinne kontrolujú aktivitu pri psoriáze a s ňou spojenej psoriatickej artritíde.
Espinoza ďalej ukázal, že psoriatické fibroblasty sa môžu podieľať významným spôsobom na zápalových a proliferatívnych zmenách pozorovaných pri psoriáze a s ňou spojenej psoriatickej artritide.
Psoriatické fibroblasty v koži aj v synoviu majú alterácie DNA bunky a v odpovediach rastových faktorov, spôsobujú zvýšenie expresie B-receptorov rastového faktora odvodeného od doštičiek (PDGF), zvýšenie produkcie interleukinu IL-Ιβ, interleukinu IL-8 (IL-8) a PDGF a ďalej konštitutívne exprimujú interleukin 6 (IL-6).
To ukazuje, že IL-Ιβ, IL-6 a IL-8, ktoré sú prozápalovými cytokínmi, sú exprimované pri psoriáze a s ňou spojenej psoriatickej artritíde.
Ďalej boli zistené v synoviálnej tekutine pacientov trpiacich psoriázou a s ňou spojenou artritídou vysoké hladiny tumor nekrotízujúceho faktora (TNF-α), IL-1, IL-6 a IL-8.
V súčasnosti dostupné liečebné modality pre psoriázu môžu byť rozdelené do troch hlavných kategórií: topika, foto a systémová terapia (cyklosporín, methotrexát, perorálne retinoidy).
O veľkom počte farmaceutických preparátov jestvujú záznamy, že majú rôzne stupne úspešnosti a často vyvolávajú nežiaduce vedľajšie účinky.
Okrem toho v súčasnosti dostupné liečebné postupy na psoriázu nie sú schopné vyliečiť ochorenie a cieľom týchto liečebných postupov je iba znížiť intenzitu a rozsah kožných lézií.
Pred týmto vynálezom neexistovala žiadna účinná liečba psoriázy alebo psoriázy a s ňou spojených ochorení, ako je napríklad psoriatická artritída.
Ak vezmeme do úvahy potencionálnu závažnosť psoriázy a s ňou spojených ochorení, a relatívne vysokú prevalenciu vo všeobecnej populácii, a ak vezmeme do úvahy fakt, že psoriáza bola zaznamenaná a študovaná od začiatku 19. storočia, existuje dlhodobo významná potreba účinnej liečby psoriázy a s ňou združených ochorení.
Cieľom predkladaného vynálezu je teda poskytnúť substanciu na použitie v liečbe psoriázy a s ňou združených ochorení.
Podľa predkladaného vynálezu bol tento cieľ dosiahnutý ako výsledok neočakávaných objavov, že diacerein môže byt užitočný v liečbe psoriázy a s ňou združených ochorení.
Podstata vynálezu
Diacerein, tiež nazývaný diacerhein, diacetylrhein alebo 4,5-bis(acetyloxy)-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-antracén karboxylová kyselina (pozri tiež Merck Index, 12. vydanie, 1996, produkt č. 3003, strany 501-502) je antrachinonový derivát s nasledujúcou štruktúrou
a je známy na použitie v liečbe reumatoidnej artritídy a osteoartritídy, ako je napríklad opísané v US-A-4244968 (prof. CA Friedmann), EP-B-0 520 414 (Madaus AG) a EP-B-0 636 602 (Laboratoire Medidom SA).
Boli navrhnuté rozličné preparáty s derivátmi diacereinu na parenterálnu alebo perorálnu aplikáciu.
Výhodný preparát na perorálnu aplikáciu je napríklad opísaný v EP-A-0 264 989.
Zatiaľ čo diacerein a jeho deriváty boli navrhnuté na liečbu reumatoidnej artritídy a osteoartritídy, obidve seropozitívne na reumatoidný faktor, neboli uvažované pred predkladaným vynálezom na liečbu psoriázy a pridružených ochorení, ako je napríklad psoriatická artritída seronegatívna na reumatoidný faktor.
Mechanizmus pôsobenia diacereinu a rhein derivátov v liečbe psoriázy a s ňou spojenej artritídy (PsA) nie je celkom jasný, ale bolo dokázané, že diacerein a jeho aktívny metabolit rhein inhibuje syntézu a aktivitu prozápalových katabolických cytokínov z IL-1 rodiny, obzvlášť IL-Ιβ, a antagonistu receptora IL-1 (IL-lra), a tiež bolo preukázané, že inhibujú IL-6 a ďalšie cytokíny, ako sú napríklad TNF-α a LIF.
Predpokladá sa teda, že uvedené účinky diacereinu na cytokíny sú jedným z možných dôvodov jeho účinnosti v liečbe psoriázy, pretože v synoviálnej tekutine pacientov trpiacich psoriázou a psoriatickou artritídou sú exprimované vysoké hladiny TNF-α, IL-1, IL-6 a IL.8.
Podľa jedného aspektu sa predkladaný vynález týka použitia diacereinu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu na výrobu farmaceutického preparátu na liečbu psoriázy a ochorení s ňou združených.
Podľa iného aspektu sa predkladaný vynález týka použitia diacereinu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu alebo na výrobu farmaceutického preparátu na liečbu psoriázy.
Podľa ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka použitia diacereinu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu na výrobu farmaceutického preparátu na liečbu psoriázy a psoriatickej artritídy.
Podľa ešte ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka použitia diacereinu na výrobu farmaceutického preparátu na liečbu psoriázy.
Podľa ešte ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka použitia diacereinu na výrobu farmaceutického preparátu na liečbu psoriázy a psoriatickej artritídy.
Podľa ešte ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka spôsobu liečby psoriázy zahŕňajúceho aplikáciu farmaceutického preparátu obsahujúceho účinné množstvo diacereinu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu.
Podľa ešte ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka spôsobu liečby psoriázy alebo psoriatickej artritídy zahŕňajúceho podanie farmaceutického preparátu obsahujúceho účinné množstvo diacereinu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu.
Predkladaný vynález uspokojuje dlho pociťovanú potrebu poskytnutím obzvlášť účinnej liečby psoriázy a pridružených chorôb použitím diacereinu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu.
Výhoda použitia diacereinu je tá, že diacerein, ktorý sa už intenzívne používa pri liečbe osteoartritídy a reumatoidnej artritídy, a bol predmetom extenzívnych toxikologických štúdií, je dobre tolerovaný a nemá karcinogénny potenciál, ako je o ňom známe.
Ďalšou výhodou diacereinu je, že diacerein neovplyvňuje tvorbu prostaglandinu PGE2, a preto nemá gastrotoxický potenciál, ako bolo preukázané.
Ďalšie výhody predkladaného vynálezu sa objavia v nasledujúcom detailnom opise.
Diacerein, ktorý môže byť použitý v predkladanom vynáleze, môže byť akýkoľvek diacerein, s čistotou dostatočnou na použitie vo farmaceutickom preparáte.
Podľa Merck Indexu, 12. vydanie, môže byt diacerein syntetizovaný podľa autorov A.Tschirch,
K.Heuberger, Árch. Pharm. 240, 596 (1902); V.K. Murty et al., Tetraherdon 23,515 (1967).
Známymi liečivými preparátmi obsahujúcimi diacerein sú napríklad Artrodar®, Art50®, Zondar50®, Fisiodar®, Artrofast®, Verboril®, Matrix®, Cartivix® a Artrolyt® (komerčne dostupné vo Francúzsku, Taliansku, Grécku, Portugalsku, Izraeli, Brazílii, Argentíne a Peru, od výrobcu Laboratoire Medidom S. A. (Ženeva) alebo prostredníctvom licencií tejto spoločnosti), tieto preparáty sú komerčne dostupné na liečbu osteoartritídy.
Niekoľko postupov prípravy diacereinu s vysokou farmaceutickou čistotou na základe extrakcie alebo syntézy je chránených patentmi alebo patentovými prihláškami držanými alebo licencovanými spoločnosťou Laboratoire Medicom S. A. (Ženeva) (pozri napríklad EP-B-0 636 602 a EP-B-0 520 414).
Farmaceutický prijateľný derivát diacereinu, ktorý sa môže použiť v predkladanom vynáleze, môže byť akýkoľvek farmaceutický prijateľný derivát diacereinu, kde kyslá skupina diacereinu je vo forme soli alebo esteru.
Neobmedzujúce príklady diacereinových derivátov, ktoré môžu byť použité v predkladanom vynáleze, sú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín ako sú napríklad sodné soli, draselné soli, horečnaté soli, kalciové soli atď., a ester odvodený z C1-6 alkoholov, ako je napríklad ester odvodený z metanolu, etanolu atď.
Ale preferované je použitie diacereinu.
V predkladanom vynáleze je diacerein prednostne použitý na prípravu farmaceutického preparátu vo forme prijateľnej na perorálne podanie.
Farmaceutické preparáty, ktoré sú vo forme prijateľnej na perorálnu aplikáciu, sú napríklad sirupy, tablety, kapsuly atď.
Ak je farmaceutický preparát vo forme prijateľnej na perorálnu aplikáciu, je dávka prednostne v rozmedzí 30 - 200 mg za deň a prednostnej šie 100 mg za deň.
Denná dávka sa prednostne aplikuje aspoň dvakrát.
Obzvlášť účinná dávka diacereinu na perorálnu aplikáciu pri liečbe psoriázy je 100 mg dvakrát denne počas aspoň šiestich mesiacov.
Farmaceutický preparát obsahujúci diacerein alebo jeho farmaceutický prijateľné deriváty môžu byť poskytnuté vo forme krému alebo masti na topickú aplikáciu na časti pokožky postihnutej psoriázou, ako sú napríklad hyperkeratotické plaky.
Ak je farmaceutický preparát vo forme prijateľnej na topickú aplikáciu, sú dávky preparátu a počty aplikácií denne vhodne zvolené tak, aby boli efektívne.
Farmaceutický preparát obsahujúci diacerein alebo jeho farmaceutický prijateľné deriváty môžu byť pripravené jednoduchým zmiešaním diacereinu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu s konvečnými vhodnými excipientnými látkami a prípravou preparátu vo vhodnej galenickej forme alebo akoukoľvek vhodnou konvečnou metódou.
Na ilustráciu efektu predkladaného vynálezu bude predkladaný vynález teraz opísaný detailne s odkazom na príklady, zahŕňajúce testy in vitro, klinické skúšky a obrázky.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok IA predstavuje schému ukazujúcu životnosť keratinocytov za 24 hodín po in vitro liečbe diacereinom meranú metódou exklúzie trypanovej modrej.
Obrázok IB predstavuje schému ukazujúcu životnosť keratinocytov za 96 hodín po in vitro liečbe diacereinom meranú metódou exklúzie trypanovej modrej.
Obrázok 2A predstavuje schému ukazujúcu počet keratinocytov za 24 hodín po in vitro liečbe diacereinom.
Obrázok 2B predstavuje schému ukazujúcu počet keratinocytov za 96 hodín po in vitro liečbe diacereinom.
Obrázok 3A predstavuje schému ukazujúcu DNA syntézu (inkorporáciu 3H-thymidinu) za 24 hodín po in vitro liečbe diacereinom.
Obrázok 3B predstavuje schému ukazujúcu DNA syntézu (inkorporáciu 3H-thymidinu) za 46 hodín po in vitro liečbe diacereinom.
Obrázok 3C predstavuje schému ukazujúcu DNA syntézu (inkorporáciu 3H-thymidinu) za 72 hodín po in vitro liečbe diacereinom.
Obrázok 3D predstavuje schému ukazujúcu DNA syntézu (inkorporáciu 3H-thymidinu) za 96 hodín po in vitro liečbe diacereinom.
Obrázok 4A predstavuje grafické zobrazenie obsahu IL-1 metódou ELISA.
Obrázok 4B predstavuje grafické zobrazenie obsahu IL-1 metódou ELISA za 24 hodín po iradiácii UVB žiarením.
Obrázok 5A predstavuje grafické zobrazenie obsahu IL-6 metódou ELISA.
Obrázok 5B predstavuje grafické zobrazenie obsahu IL-6 metódou ELISA za 24 hodín po iradiácii UVB žiarením.
Obrázok 6A predstavuje grafické zobrazenie obsahu IL-8 metódou ELISA.
Obrázok 6B predstavuje grafické zobrazenie obsahu IL-8 metódou ELISA za 24 hodín po iradiácii UVB žiarením.
Obrázok 6C predstavuje grafické zobrazenie obsahu IL-8 metódou ELISA za 24 hodín po liečbe TNF-a.
Obrázok 7 predstavuje grafické zobrazenie obsahu TNF-α metódou ELISA za 24 hodín po iradiácii UVB žiarením.
Príklady uskutočnenia vynálezu
In vitro vyhodnotenie účinku diacereinu na proliferáciu keratinocytov a meraní uvoľňovania hlavných cytokínov z keratinocytov po liečbe diacereinom.
Materiál a metodika
V predkladaných testoch bol použitý čistý diacerein.
Kultúry keratinocytov
Ľudské epidermálne keratinocyty boli získané z predkožky separáciou epidermálnych vrstiev pomocou dispázy II (5 mg/ml počas 60 minút pri teplote 37 °C, Boehringer Manheim, Nemecko).
Epidermis bola inkubovaná v roztoku 0,25 % trypsín/0,02 % EDTA počas 20 minút pri teplote 37 °C a mechanicky disagregovaná.
Suspenzie epidermálnych buniek boli umiestnené (2,5 x 104/cm2) na bunky 3T3-J2 liečené mytomicínom C (2,4 x 104/cm2), ATCC, Rockville, MD, USA), a kultivované v humidifikovanej atmosfére s 5 % CO2 v keratinocytovom rastovom médiu: Dulbecco modifikované Eagle médium a Ham F12 média (3 : 1 zmes, Biochrom KG, Berlín, Nemecko) obsahujúce fetálne teľacie sérum (10 %, ICN Biomedicals, Aurora, Ohio), insulin (5 mg/ml, Sigma, St. Louis, MO, USA), transfemn (5 mg/ml, Sigma), adenin (0,18 mM, Sigma), hydrokortizon (0,4 mg/ml, Sigama), trijodothyrorin (20 pM, Sigma), cholera toxin (0,1 nM, Sigma), epidermálny rastový faktor (10 ng/ml, Sigma), 4 mM glutamin (Sigma) a penicilin/streptomycin (50 IU/ml, Biochrom).
Reziduálne 3T3-J2 bunky boli v subkonfluentných primárnych kultúrach oddelené pomocou 0,02 % EDTA a keratinocyty boli natrávené trypsínom pomocou roztoku 0,05 % trypsínu/0,02 % EDTA a (v hustote 5xl03 buniek/cm2) znova umiestnené 3T3-J2 bunky liečené mytomicínom.
Subkonfluentné sekundárne kultúry boli natrávené trypsínom, ako je uvedené a znova umiestnené do pre experimetami definovaného média bez séra (KGM, Clonetics, Corp., San Diego, CA, USA).
Životnosť buniek bola hodnotená exklúziou trypanovej modrej.
UV-B žiarenie
UV-B žiarením bolo pôsobené pomocou batérie lámp /TL 20W/12RS UV-B Philips Medical) pred a po liečbe diacereinom.
V ďalších experimentoch bolo pôsobené UVB žiarením len po pridaní diacereinu.
Pred ožiarením boli bunky jedenkrát premyté pomocou PBS a ožiarené v prítomnosti PBS.
Na kontrolu sa v identických periódach urobilo simulované ožiarenie ako bolo namerané pomocou prístroja Intemationa Light Research Rádiometer (Newburyport, MA).
Stanovenie bunkovej proliferácie
Normálne ľudské keratinocyty (9000 buniek/jamka) boli kultivované na 96-jamkových doštičkách v KGM a predliečené diacereinom alebo samotným riediacim činidlom.
Bunky boli počítané pri 24, 48 a 96 hodinách. Navyše bola prevedená inkorporácia 3H-thymidinu (1 pCi/jamky, Amersham-Pharmacia Biotech, Rainham, UK) 12 hodín pred žobraním buniek a bunky boli zbierané v čase 24,48,72 a 96 hodín.
Inkorporovaná rádioaktivita bola určená pomocou β-počítača.
SK 286589 Β6
Stanovenie metódou ELISA
Kvantifikácia hladín cytokínov bola prevedená kvantitatívnou dvojmiestnou enzýmovou imunoanalýzou podľa inštrukcií výrobcu s použitím ELISA kitov pre IL-1, IL-6, IL-8 a TNF-a.
Koncentrácia vzorky bola určená absorbanciou pri 450 nm s nastavením korekcie vlnovej dĺžky pri 540 nm.
Výsledky a diskusia
1. Životnosť keratinocytov pomocou exklúzie trypanovej modrej
Aby bolo možné rozumieť účinkom diacereinu na ľudské keratinocyty, bola hodnotená možná alterácia vitálnych parametrov pomocou exklúzie trypanovej modrej.
Ako je uvedené na obr. 1A a obr. 1B, nespôsobilo zvýšenie dávok diacereinu žiadnu významnú alteráciu životnosti keratinocytov s výnimkou dávok 100 a 200 μΜ po 96 hodinách.
Je teda preukázané, že diacerein neovplyvňuje vitálne parametre keratinocytov.
2. Stanovenie priliferácie keratinocytov
Aby bolo možné zhodnotiť terapeutický účinok diacereinu na psoriázu, boli poskytnuté kultivovaným keratinocytom zvyšujúce sa dávky lieku a keratinocyty boli zrátané.
Ako je vidieť na obrázku 2A, počet buniek sa značne znížil po 24 hodinách liečenia pri použití dávok medzi 10 a 200 μΜ (p< 0,05).
Na druhej strane, ako je vidieť na obrázku 2B, 96 hodín po liečbe bol spozorovaný jasný pokles počtu keratinocytov v závislosti od dávky v rozsahu 5 až 100 μΜ diacereinu (p< 0,05) (obr. 2A a B).
Toto zistenie sa potvrdilo výrazným účinkom diacereinu na syntézu DNA.
Obzvlášť inkorporácia 3H thymidinu bola významne a v závislosti od dávky znížená pridaním diacereinu po 24 (10 až 200 μΜ), 48 ((1 až 200 μΜ), 72 a 96 (0,1 až 200 |xM) hodinách po liečbe (obrázky 3 A, 3B, 3C a3D).
Súhrnne vzaté ukazujú tieto údaje, že diacerein je účinný inhibítor proliferácie keratinocytov.
3. Uvoľňovanie IL-1 podľa ELISA testu
IL-1 je konštitutívne exprimovaný na ľudských keratinocytoch. Uvoľňovanie IL-1 bolo merané po pridaní zvyšujúcich sa dávok diacereinu.
Ako je vidieť na obrázku 4A, neovplyvňoval diacerein za normálnych podmienok konštitutívnu hladinu IL-1 na keratinocytoch.
Pretože je známe, že UV svetlo je najsilnejším stimulom uvoľňovania cytokínov, boli keratinocyty ožiarené UVB svetlom buď pred, alebo po liečbe diacereinom.
Ako je vidieť na obr. 4B, zatiaľ čo UVB spôsobilo obrovské zvýšenie uvoľňovania IL-1, zabránil diacerein tomuto účinku 24 hodín po ožiarení.
Ako je vidieť na obr. 4B, diacerein sa ukázal ako obzvlášť účinný, keď bol aplikovaný pred UVB ožiarením.
Je ukázané, že k zníženiu uvoľňovania IL-1 takmer na východiskovú úroveň bolo potrebné iba 0,1 μΜ.
4. Uvoľňovanie IL-6 podľa ELISA testu
Na ľudských keratinocytoch nie sú za normálnych okolností detekované žiadne konštitutívne hladiny IL-6.
Z tohto dôvodu bolo uvoľňovanie IL-6 stimulované pomocou UVB ožiarenia.
Zatiaľ čo diacerein neovplyvňoval hladiny IL-6 za bazálnych podmienok (obr. 5A), spôsobil zníženie uvoľňovania IL-6 indukované UVB za 24 hodín po ožiarení.
Diacerein bol významne účinnejší, keď bol pridaný pred i po ožiarení UVB svetlom.
V tomto prípade bolo skutočne pozorované významné zníženie uvoľňovania IL-6 dávkou 1 μΜ, zatiaľ čo 5 μΜ diacereinu bolo nevyhnutné na zníženie IL-6, keď bol liek aplikovaný len pred UVB (obr. 5B).
5. Uvoľňovanie IL-8 podľa ELISA testu
Podobne ako IL-6 bol IL-8 za normálnych okolností diacereinom neovplyvnený (obr.6A).
Ale keď bolo uvoľňovanie IL-8 zvýšené iradiáciou UVB svetlom, spôsobil diacerein (5-100 μΜ) významné zníženie hladín cytokínov za 24 hodín.
Tiež v tomto prípade bol diacerein omnoho účinnejší, keď bol podaný pred i po iradiácii UVB svetlom (obr. 6B).
Pretože TNF-α je silný induktor IL-8 na keratinocytoch a má dôležitú úlohu v patogenéze psoriázy, bol účinok diacereinu na IL-8 tiež hodnotený po stimulácii keratinocytov pomocou TNF-a.
Iba vysoké dávky diacereinu (50 - 200 μΜ) boli schopné znížiť uvoľňovanie IL-8 v keratinocytoch indukované pomocou TNF-α (obr. 6C).
SK 286589 Β6
6. TNF-α uvoľňovanie podľa ELISA
Ako je uvedené, má TNF-α veľký význam v patomechanizmoch psoriázy. Z tohto dôvodu sme chceli vyhodnotiť účinok diacereinu na uvoľňovanie tohto cytokínu z ľudských keratinocytov.
Diacerein znížil uvoľňovanie TNF-α indukovaný UVB svetlom len pri vysokých dávkach (50 - 200 μΜ) (obr. 7).
Uvedené in vitro testy jasne ukazujú, že diacerein môže účinkovať na dvoch najdôležitejších patogenetických faktoroch vedúcich k rozvoju psoriatických lézií, čo sú proliferácie keratinocytov a alterácie siete cytokínov. Tieto testy preukázali, že terapeutické hladiny diacereinu silno inhibujú proliferáciu keratinocytov spôsobom závislým od dávky a navyše, že už 0,1 μΜ diacereinu znížilo uvoľňovanie IL-1 na takmer východiskové hodnoty.
Tieto testy ďalej preukázali, že diacerein významne znížil uvoľňovanie IL-6, IL-8 a TNF-α, vyvolané UVB ožiarením, čo sú všetko faktory majúce úlohu v patomechanizmoch psoriázy.
Klinické skúšky preukazujúce účinnosť a bezpečnosť farmaceutického preparátu obsahujúceho diacerein v liečbe psoriázy a psoriatickej artritídy.
Cieľom tejto štúdie bolo posúdiť účinnosť a bezpečnosť diacereinu v liečbe psoriázy s miernou až stredne ťažkou psoriatickou artritídou.
Testovaný farmaceutický preparát
Skúmaný liek, Artrodar® (Laboratoire Medidom SA (Ženeva)) je tvrdá želatínová kapsula s veľkosťou 1.
Jednotkové zloženie obsiahnuté v každej kapsule je nasledujúce:
Diacerein 50,0 mg
Laktóza monohydrát 214,5 mg
Kroskarmelóza sodná 11,5 mg
Polyvidon K30 11,5 mg
Koloidálny silikon dioxid 11,5 mg Magnézium stearát 1,2 mg
Obal kapsuly má nasledujúce zloženie:
Telo: nepriehľadné biele (002)
Titan dioxid 2,3041 mg
Viečko: nepriehľadné tmavo zelené (819)
FD a C modrá č. 2 0,4106 mg
Žltý oxid železa 0,0272 mg
Titan dioxid 0,5434 mg
Testovaní pacienti
Boli testovaní desiati pacienti spĺňajúci všetky indikované inkluzné a exkluzné kritéria.
Inkluzné kritéria
Pacienti mužského alebo ženského pohlavia nad 18 rokov veku s kožným postihnutím definovaným indexom Psoriasis Area and Severity Index (PAŠI) (<ako 15);
- trvalo negatívny latexový test alebo ELISA test na reumatoidné faktory;
stanovená diagnóza mierne alebo stredne ťažkej psoriatickej artritídy s trvaním aspoň 3 mesiace charakterizovanej oligoartritídou (< ako 4 postihnuté kĺby) a/alebo spondylo-artritídou;
- normálne hodnoty hematologických a biochemických vyšetrení (sedimentácia krvi za 1 hodinu pod 30 mm, biele krvinky s diferenciálom leukocytov, červené krvinky, hemoglobín (nad 11 mg/dl), krvné doštičky, kreatinín, transaminázy, alkalická fosfatáza, bilirubín);
- normálne alebo terapeuticky kontrolované hodnoty krvného tlaku;
- zlyhanie reakcie na topickú liečbu (zahŕňajúcu emolientné látky a uhoľný decht) a fototerapiu;
- dôkaz lekársky povolenej antikoncepčnej metódy u žien v reprodukčnom veku;
- písomný informovaný súhlas od každého pacienta.
Exkluzné kritéria
- pacient pod 18 rokov veku
- pozitívny reumatoidný faktor (RF) alebo antinukleáme protilátky (ANA) nad 1 : 80;
SK 286589 Β6
- anamnéza zápalovej črevnej choroby alebo dôkaz ďalšieho reumatologického ochorenia;
- preukázaná individuálna citlivosť k diacereinu alebo akýmkoľvek zložkám v kapsule;
- chronické ochorenie, ktoré by podľa názoru výskumného pracovníka obmedzilo úspešnú účasť v skúške;
- liečba pomaly účinkujúcimi liekmi a/alebo kortikosteroidmi začiatkom mesiaca pred začiatkom štúdie;
- pacient, ktorý by podľa názoru výskumného pracovníka vyhovel protokolu.
Liečba
Liečba bola 2 x 50 mg kapsulami preparátu Artrodar® (každá kapsula obsahuje 50 mg diacereinu) užívanými perorálne denne počas 6 mesiacov.
Jedna kapsula bola užívaná popoludní po obede, zatiaľ čo ďalšia bola užívaná večer po večeri.
Súbežná medikäcia
Neboli povolené žiadne pomaly účinkujúce lieky modifikujúce ochorenie užívané na psoriatickú artritídu, alebo kortikosteroidy, v priebehu jedného mesiaca pred začiatkom štúdie a v priebehu štúdie.
Liečba NSAID, analgetikami a inými liekmi bola udržovaná konštantná počas štúdie a použité dávky boli každý týždeň zaznamenané.
Kritéria účinnosti
Boli hodnotené nasledujúce kritériá na začiatku a v pravidelných intervaloch v priebehu štúdie:
- Index PAŠI (Fredriksson a Petterson, 1978) i na posúdenie kožného postihnutia.
- Bolesť pri aktivite (cieľový kĺb) posudzovaná s použitím VAS.
- Ritchieho artikulámy index.
Pacient sa považoval za reagujúceho na liečbu, pokiaľ u neho došlo k zlepšeniu závažnosti psoriázy v skóre PAŠI.
Bezpečnostné kritériá
Zaznamenávali sa všetky nežiaduce účinky pozorované výskumným pracovníkom alebo hlásené lekárom.
Výsledky podľa sumárnych údajov z tabuľky 1 a individuálnych údajov z tabuľky 2
Do štúdie boli zahrnutí celkom 10 pacienti s miernou až stredne ťažkou psoriatickou artritídou:
- Traja pacienti dokončili základnú návštevu - neboli dostupné žiadne dáta týkajúce sa účinnosti v čase, keď sa napísala táto správa.
- Jeden pacient užíval liek počas 1 mesiaca.
- Šesť pacientov užívalo liek dlhšie než 1 mesiac.
K dispozícii sú teda údaje pre 7 pacientov, ktorí užívali liek počas aspoň 1 mesiac, a ktoré sú prezentované v tabuľke 1 (sumárne dáta). Hrubé dáta pre každého pacienta sú uvedené v tabuľke 2 (jednotlivé dáta).
Zo siedmich pacientov, ktorí užívali diacerein dlhšie než 1 mesiac, všetci reagovali na liečbu, pokiaľ bola posudzovaná psoriáza (zníženie v skóre PAŠI):
- 4 pacienti reagovali po 1 mesiaci,
- 2 pacienti reagovali po 2 mesiacoch,
-1 pacient reagoval po 3 mesiacoch:
Jeden z týchto pacientov vypadol zo štúdie po 1 mesiaci liečby kvôli hnačke. Ale príznaky psoriázy a artritídy sa výrazne zlepšili v priebehu 1-mesačnej liečby a preto môže byť tento pacient hodnotený ako reagujúci na liečbu.
Zo zostávajúcich 3 pacientov sa u jedného nepreukázalo žiadne zlepšenie psoriázy, pretože tento pacient dokončil iba 1 mesiac liečby, zatiaľ čo zostávajúci dvaja pacienti uskutočnili len východiskové vyšetrenia.
Tabuľka 1 - Sumárne dáta
SK 286589 Β6
| Iniciály : pacienta | Pohlavie | Dátum narodenia | Vek (roky) | Diagnóza | Ti vanie psoriázy | Výsledky | Odpoveď |
| MP | M | 24.5.52 | 47 | Psonatická artritis | Neznáme i | Po 3 mesiacoch liečby Diacerienom sa rozsah a závažnosť psoriázy významne znížili. Psoriáza sa ďalej zlepšila. Po 4 mesiacoch liečby bola zistená mierna psoriáza (miernu erytém) na prednej časti vlasatej časti hlavy. Na zadnej časti vlasatej časti hlavy bol pozorovaný mierny erytém a stredne ťažká deskvamácia. Psoriáza prakticky zmizla z kolenu a ľavého lakťa. Po 5 mesiacoch liečby bola prítomná mierna psoriáza (mierna - erytém) n prednej časti vlasaté časti hlavy. Na zadnej časii vlasaté časii hlavy bol pozorovaný mierny erylém a deskvamácia. Na ľavom lakti bola len mierna infiltrácia. Neboli pozorované žiadne vedľajšie účinky, | Áno 1 |
| EM | M | 26 2 59 | 41 | Psor i:ii iek;i artritis | 21 rokov | Po 2 mesiacoch liečby diaceíeinom psoriáza | Ano |
| zmizla. Asi za 1 mesiac sa psoriáza znova objavila na dolných končatinách a vlasatej času hlavy (s miernejšou intenzitou než na začiatku) Pri ďalše náviteve bol stav psoriázy rovnaký ako pri predchádzajúcej návšteve Neboli pozorované Žiadne nežiaduce účinky | |||||||
| F0 | M | 30 11.30 | 69 | ľsoriai ickj aririhs | 5rokov | Mierna až stredne závažná psoriáza na zápästiach, faktoch, vlasatej Časii hlavy, zadku., pravom stehne. Po 1 mesiaci liečby Diaceremom sa závažnosť psoriázy zlepšila z mierne závažnej n miernu. Po ďalšom mesiaci liečby bola závažnosť psoriázy posúdená ako mierna. Neboli zaznamenané žiadni ďalšie nežiaduce ťičinkv. | Áno |
| QB | M | 19 11 49 | 50 | Psdihitickíi a· trií is | 5 rokov | Na začiatku bola psoriáza mierneho charakiert vo vlasatej časii hlavy Po 1 mesiaci lieCby Diacereinom sa závažnosť psoriázy zlepšila zo stredne závažnej na miernu ľacicm prestal vžívať (žiacerem kvôli hnačke. Avšak u pacienta došlo k zlepšeniu psoriázy a aiiitidy za jeden mesiac | Ano |
| AA | M | 03.02.25 | 75 | Psoriatická artritis | 6 mesiacov | Na začiatku bola psoriázou postihnuti vlasatá časť hlavy (20%) Postihnutá oblasť. Stredne ťažký erytém a infiltrácia, mierna deskvamácia. Ingvinálna a análna oblasť tiež postihnutá so stredn ťažkým erytémom a infiltráciou, deskvamáciou. Pacient nahlásil, že vysadil liečbu Diacereinom po 4 týždňoch, pretože jeho príznaky zmizly. Avšak jeho psoriáza sa vrátila zi 3 týždne neskoršie v miernej forme v rovnakých oblastiach, ako je zmienené vyššie. Lekár znova navrho liečbu Diacereinom. | Áno |
| IB | M | 05.02.35 | 65 | Psoriatická artritis | 12 rokov | Na začiatku bola psoriáza mierna až stredne závažná na vlasatej časti hlavy, pravej gluteálnej a prednej časti obidvoch nôh. Po 1 mesiaci liečby diacereinom sa závažnosť psoriázy znížila. Po ďalšom mesiaci liečby nebola pozorovaná žiadna deskvamácia V postihnutých oblastiach bola pozorovaná mierna infiltrácia. | Áno |
| AL | M | 07.01.27 | 73 | Psoriatická artritis | 52 rokov | Na začiatku bola psoriáza mierna až stredne závažná na vlasatej časti hlavy, lakťoch a kolenách. Na rukách bola onychopatia. Vlasatí časť hlavy: 10% oblasti postihnutá Stredne ťažký erytém a infiltrácia, mierna deskvamácia | Nie, pretože liečba trvala len 1 mesiac |
| Lakte; Postihnuté menej ako 30% oblasti. Stredne ťažký erytém a infiltrácia, deskvamácia. Kolená: postihnuté menej ako 30% oblasti. Stredne ťažký erytém a infiltrácia, deskvamácia. Po 1 mesiaci liečby Diacereinom bol stav psoriázy nezmenený. Neboli spozorované žiadne nežiadúce vlastnosti | |||||||
| IM | F | 20 06.29 | 70 | Psoriatická aiiriiis | 10 rokov | Na začiatku bola psoriáza mierna až stredne závažná na vlasatej časti hlavy, pravom stehne a v sakrálnej oblasti. Vlasatá časť hlavy: 10% oblasti postihnutá. Stredne ťažký erytém a infiltrácia, mierna deskvamácia. Pravé stehno: postihnuté 10% oblasti. Strední ťažký erytém a infiltrácia, mierna deskvamácia. Sakrálna oblasť: Stredne ťažký erytém a infiltrácia, deskvamácia. | Len úvodná návšteva |
| A B | F | 06.08.47 | 53 | Psoriatická anritis | 1 roky | Na začiatku mal pacient psoriatickú onychopatiu | |
| SI | M | 26.10.70 | 29 | Psoriatická antitis | 6 rokov | Na začiatku mal pacient stredne ťažkú psoriázu vo vlasatej časti hlavy. |
Tabuľka 2. Individuálne dáta
| Iniciály pacienta | Dátum narodenia | Vek (roky) | Nález |
| MP (muž) | 24.05.52 | 47 | Diagnóza : Mierna PsA : 1. návšteva marec 2000. Pacient na vlasatej časti hlavy, lakťoch a pravom kolene od júna 2000. AH 20%; EH 2: IH: 2 DH : 2 AU 30%; EU 2: IU : 2 DU : 2 AL 20%; EL 2: IL : 2 DL: 2 Skóre PAŠI = 9,6 Artritis: niekoľko kĺbov ( od decembra 1999 ) s opuchmi. Bolesť podľa VAS -- 60 mm. |
| 2. návšteva 06.06.2000: Psoriáza sa výrazne zmiernila v rozsahu aj v závažnosti. Vlasatá Časť hlavy: AH 10%; (Predná) EH 1 : IH : 1 DH : 1 (Zadná) EH 2 : IH : 2 DH : 2 Lakte : (Ľavý sup.est) EU 1 : IU : 1 DU : 1 (Pravý + ľavý ext.záhyb) El1 2 : IU : 2 DU : 2 Pravé koleno EL 1 : ÍL : 1 DL : 1 Skóre PAŠI = 6,6 Bolesť a opuch kĺbov sa nezlepšili Bolesť podľa VAS= 50 mm | |||
| 3. návšteva 03.07.2000: Psoriáza sa ďalej zlepšipla Bol pozorovaný erytém a stredne závažná deskvamácia na zadnej časti vlasatej časti hlavy. Psoriáza sa zlepšila na kolene a v ľavom lakti. Vlasatá časť hlavy: (Predná) EH 0 : IH : 0 DH : 0 (Zadná) EH 2 : IH : 2 DH : 2 Lakte: (Ľavý sup.ext) EU 0 : IU : l DU : 1 (Pravý + ľavý ext.záhyb) EU 2 : IU : 2 DU : 2 Pravé koleno ELO: IL : 1 DL : 0 Skóre PASI= 5.0 Opuchy kĺbov sa znížili vo všetkých kĺboch. Bolesť podľa VAS = 40 mm | |||
| 4. návšteva 18.08.2000: Bol pozorovaný mierny erytém a deskvamácia na zadnej časti vlasatej časti hlavy. Na ľavom lakti bola zistená len mierna infiltrácia. Vlasatá časť hlavy: (Predná) EH 0 : IH : 0 DH : 0 (Zadná) EH 1 : IH : 1 DH : 1 Lakeť: (Ľavý) EU 0 : IU : l DU : 0 Skóre PAŠI =0,9 mm Z hľadiska artropatie len mierna bolesť v MTF kĺbe. | |||
| EM (muž) | 26.02.59 | 42 | Diagnóza: Mierna až stredne ťažká PsA: 1. návšteva 17.04.2000. 1 Psoriáza (od 1979). Postihnuté dolné končatiny, pravý gluteus. lakte a vlasatá časť hlavy. |
SK 286589 Β6
| AH menej než 10%; EH 1 : IH : 1 DH : 1 AU 30%; EU 2 : IU : 2 DU : 1 AL 20%; EL 1 : IL : 2 DL : 1 Skóre PAŠI = 8.1 Artritis: pravý kĺb s opuchom (Ritchie 3) a bolesť podľa VAS - 50 mm | ||||
| 2. návšteva 0.06.2000. Po 2 mesiacoch liečby psoriáza v júni vymizla. | ||||
| 3. návšteva 19.07.2000. Psoriáza sa znova objavila na dolných končatinách a vlasatej časti hlavy ( s nižšou intenzitou než pri úvodnej návšteve). AH 10%; EH 1 : lil l DH : 1 AL 30%; EL 1 : íl.: 2 Dl. : I Skóre PAŠI = 3.9 Artritis: pravý kĺb s opuchom (Ritchie 3) a bolesť podľa VAS = 50 mm | ||||
| 4. návšteva 29,08.2000. Stav psoriázy ako 19.07 2000. Pravé koleno nebolo opuchnuté (Ritchie 0) a nebola bolesť (VAS 1 cm) | ||||
| ['B (muž) | 30.11.30 | 69 | Diagnóza: Psorialická artritída: 1. návšteva 22.06.2000. Psoriáza od 1995, mierna až stredne ťažká na zápästiach, lakťoch, vlasatej časti hlavy, sedacích svaloch, pravom stehne. AH menej než 10%; EH 2 : II I : 2 DH : 1 AU menej než 30%, EU 2 : 11! :2 DU : 2 AL menej než 30%; EL 2 : 11:2 DL : 1 Skóre PAŠI - 6,9 Artritis: od decembra 1999, pravé a ľavé zápästie, (Ritchie 2) Postihnutie palca na pravej nohe (opuchnutý). Bolesť podľa VAS = 80 mm | |
| 2. návšteva 20.07.200 na miernu EH 1 : 1H : 2 DH EU 1 ; IU : 1 DU EL 1 : IL : 1 DL Skóre PAŠI - 6,9 Artritis: Opuch palca | Pravé zápästie: zlepšen Ľavé zápästie: zlepšen | ) Psoriáza sa výrazne zlepšila zo stredne ťažkej 1 l 1 navej nohy zmizol. ie z Ritchie 2 na 1. ie z Ritchie 2 na 0. | |||
| 3. návšteva 24.08.200 Psoriáza sa zlepšila na EH 1 : 111 :l DH EU 1: IU : 1 DU EL 1 : IL : 1 DL Skóre PAŠI ~ 3,9 Ľavé zápästie : Ritchie Bolestivosť IFP kĺbov Ranné stuhnutie - 30 n | 0. miernu. 1 1 1 0 zmizla, linut. | |||
| 013 (muž) | 19.11.49 | 50 | Diagnóza: Psorialická artritída: l. návšteva 16 06.2000. Psoriáza od 1995. stredne ťažká na vlasatej časti hlavy. AH 10%; EH 2: IH ,. 2 DH : 2 Skóre PAŠI = 0,6 Artritis: 2. MCF, dx, Ritchie 2. Bolesť podľa VAS = 80 mm | |
| 2. náváteva 20.07.200 miernu. AH 10%; EH 1 : Π | 3. Psoriáza sa zlepšila zo stredne ťažkej na : 1 DH : 1 |
| Skóre PAŠI = 0,1 Artritis: 2. MCF, dx, zlepšenie z Ritchie 1 naRitchieO. Pacient zastavil užívanie Diacereinu kvôli hnačke. U pacienta však došlo k zlepšeniu psoriázy a atritidy za jeden mesiac. | |||
| ΛΑ (muž) | 03.02.25 | 75 | Diagnóza: Psoriatická artritída: 1. návšteva 08.06.2000. Psoriáza od januára 2000. Postihnuté vlasatá časť hlavy, oblasť pod bradou, ingvinálna oblasť a análna oblasť. Vlasatá časť hlavy: AH 20%; EH 2: IH : 2 DH : 2 Oblasť pod bradou: EU 2: IU : 2 DU : 2 Ingvinálna oblasť a análna oblasť: EL 2 : IL : 2 DL : 2 Skóre PAŠI = 4,8 Artritis: TMC sx, Ritchie 1. Tibiotarasálny klb sx (Ritchie 2) opuchnutý. Rameno sx (Ritchie 1) Bolesť podľa VAS = 40 mm |
| 2. návšteva 18.08.2000. Pacient nahlásil, že vysadil liečbu Diacereinom v strede júla, pretože jeho príznaky vymizly. Neskoršie došlo k relapsu psoriázy v miernej forme v rovnakých oblastiach ako je zmienené vyššie. | Psoriáza: Ľ1 II Dl Skóre PAŠI = 2,4 Artritis: TMC sx zlepšený z Ritchie 1 na 0. Tibiotarsálny kĺb sx zlepšený z Ritchie 2 na 0. Rameno sx: zlepšené z Ritchie 1 na 0. Lekár navrhol opätovnú liečbu Diacereinom. | |||
| IB (muž) | 05.02.35 | 65 | Diagnóza: Psoriatická artritída: 1. návšteva 08.06.2000. Psoriáza: od 1988. Vlasatá časť hlavy: AH 10%; EH 2: IH : 2 DH : 2 Pravá časť sedacieho svalu: A 30%; E 2 : 1 : 2 D: 2 ( Predná oblasť na obidvoch nohách: AĽ 30%; EL 2 : IL : 2 DL : 2 Skóre PAŠI “ 13,6 Artritis: od 1982 Ľavé rameno, Ritchie 1. Ľavé bedro: Ritchie 2. TMC dx: Ritchie 1 Bolesť podľa VAS = 50 mm |
| 2. návšteva 13.07.2000. Psoriáza: Závažnosť psoriázy sa zlepšila po jednom mesiaci liečby Vlasatá časť hlavy: AH 10%. E 1: 1:1 D: 1 Pravá časť sedacieho svalu; A 30%, EI: IL:1 DL:I |
SK 286589 Β6
| Skóre PAŠI = 6,7 1 Artritis: Ľavé rameno: Nezmenené Ľavé bedro: Nezmenené TMC dx: Zlepšené z Ritchie 1 na 0 Bolesť podľa VAS = 50 mm | |||
| 3. návšteva 30.08.2000 Psoriáza: Stav psoriázy sa významne zlepšil po dvoch mesiacoch liečby V postihnutých oblastiach nebol spozorovaný žiadny erytém alebo deskvamácia. Prítomná len mierna infiltrácia. Vlasatá časť hlavy: i EH 0 : IH : 2 DH : 0 Pravý sedací sval: E0 : 1:1 D:0 Predná oblasť na obidvoch nohách: EL 0: ÍL : 1 DL . 0 Skóre PAŠI = 2,2 Artritis: Ľavé rameno: Nezmenené Ľavé bedro: Nezmenené TMC dx: Zlepšené z Ritchie 1 na 0 Bolesť podľa VAS = 50 mm | |||
| AL (muž) | 17.01.27 | 73 | Diagnóza: Psoriatická artritída 1. návšteva 12.06.2000. Psoriáza: od 1948 Ruky : Onychopatia Vlasatá časť hlavy: AH 10%; EH 2: 1H : 2 DH : 1 Lakte: AU pod 30%; EU 2 : 111:2 DU : 2 Kolená: AL 30%; EL 2 : IL : 2 DL : 2 Skóre PAŠI = 10.1 Artritis: od februára 2000 Bilaterálne bolesti kolien (Ritchie 1) Tibiotarsálny kĺb dx (Ritchie?) Bolesť podľa VAS = 60 mm |
| 2. návšteva 14.07.2000 Psoriáza: stav nezmenený. Artritis: Bez bolestí kĺbov do doby 2 dní pred druhou návštevou. Potom bolesti klien (bilaterálne) (Ritchie 1). Bolesť podľa VAS = 50 mm | |||
| IM (F) | 20.06 29 | 70 | Diagnóza: Psoriatická artritída. 1. návšteva 07.06.2000 Psoriáza: od 1990. Vlasatá časť hlavy: AH 10%; EH 2: IH:2 DH : 2 Pravé stehno: A 10%; EU 2: IU : 2 DU : 2 Sakrálna oblasť: Ľ2: 12 D2 Skóre PAŠI = 4,8 Artritis: od 1990 Krčná chrbtica: Ritchie 2. |
| IFP 3. prst pravej ruky (Ritchie 2) mierne opuchnutý. I a II MCF ľavá ruka (Ritchie 1) sub-bursálne Bolesť podľa VAS = 50 mm | |||
| Λ B (žena) | 06.08.47 | 53 | Diagnóza: Psoriatická artritída. 1. návšteva 31.08. 2000 Psoriatická onychopatia: ruky od 1998 Artritis: od 1995. Pravé zápästie, ává a pravá ruka. Pravý tibiotarsálny kĺb chúlostivý a veľmi bolestivý (Ritchie 2-3) , Bolesť podľa VAS = 70 mm |
| SI (muž) | 26.10.70 | 29 | Diadnóza: Psoriatická artritída. 1. návšteva 28.08.2000. Psoriáza: od 1994 Vlasatá časť hlavy: AH 20%; EH 2 : IH : 2 DH : 2 Skóre PAŠI * 1,2 |
| Artropatia: (od 1996) IFP rúk (Ritchie 1) Pravé rameno (Ritchie 1) Tendinitís pravej nohy (mediálne) Bolesť podľa VAS - 50 mm Ranne stuhnutie - 90 minút |
Závery
Zo siedmich pacientov (vrátane pacienta, ktorý liečbu vysadil), ktorí užívali diacerein počas jedného mesiaca alebo viac, reagovali všetci (100 %) na liečbu.
Jediný zaznamenaný nežiaduci účinok bola hnačka u jedného pacienta, ktorá spôsobila ukončenie liečby u tohto pacienta.
Pri posudzovaní týchto výsledkov bolo preukázané, že diacerein je prekvapivo účinný v liečbe psoriázy a pridružených ochorení.
Claims (9)
1. Použitie diacereinu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu na výrobu farmaceutického preparátu na liečbu psoriázy a s ňou združených ochorení.
2. Použitie diacereinu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu podľa nároku 1 na výrobu farmaceutického preparátu na liečbu psoriázy.
3. Použitie diacereinu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu podľa nároku 1 na výrobu farmaceutického preparátu na liečbu psoriázy a psoriatickej artritídy.
4. Použitie diacereinu podľa nároku 1 na výrobu farmaceutického preparátu na liečbu psoriázy.
5. Použitie diacereinu podľa nároku 1 na výrobu farmaceutického preparátu na liečbu psoriázy alebo psoriatickej artritídy.
6. Použitie podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 5, kde farmaceutický preparát je vo forme prijateľnej naperorálnu aplikáciu.
7. Použitie podľa patentového nároku 6, kde farmaceutický preparát obsahuje dávku zodpovedajúcu dennej perorálnej dávke 30 - 200 mg diacereinu.
8. Použitie podľa patentového nároku 7, kde dávka je 100 mg denne v aspoň dvoch aplikáciách.
9. Použitie podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 5, kde farmaceutický preparát je vo forme krému alebo masti na topickú aplikáciu na častiach pokožky postihnutej psoriázou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH532000 | 2000-01-12 | ||
| PCT/IB2001/000005 WO2001051044A2 (en) | 2000-01-12 | 2001-01-08 | Substances for use in treating psoriasis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9912002A3 SK9912002A3 (en) | 2003-02-04 |
| SK286589B6 true SK286589B6 (sk) | 2009-01-07 |
Family
ID=4291590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK991-2002A SK286589B6 (sk) | 2000-01-12 | 2001-01-08 | Substancie na použitie v liečbe psoriázy |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6844365B2 (sk) |
| EP (1) | EP1248608B1 (sk) |
| JP (1) | JP4912554B2 (sk) |
| CN (1) | CN1187045C (sk) |
| AR (1) | AR026801A1 (sk) |
| AT (1) | ATE254913T1 (sk) |
| AU (1) | AU776324B2 (sk) |
| BR (2) | BRPI0107493B8 (sk) |
| CA (1) | CA2396111C (sk) |
| CZ (1) | CZ301129B6 (sk) |
| DE (1) | DE60101309T2 (sk) |
| DK (1) | DK1248608T3 (sk) |
| ES (1) | ES2210120T3 (sk) |
| IL (2) | IL150390A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02006610A (sk) |
| PL (1) | PL212010B1 (sk) |
| PT (1) | PT1248608E (sk) |
| RU (1) | RU2266740C2 (sk) |
| SK (1) | SK286589B6 (sk) |
| TR (1) | TR200400228T4 (sk) |
| WO (1) | WO2001051044A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200205148B (sk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020128317A1 (en) * | 2001-01-23 | 2002-09-12 | Laboratories Negma | Treatment of pathological conditions characterized by an increased IL-1 level |
| CN1321636C (zh) * | 2002-12-30 | 2007-06-20 | 北京大学第一医院 | 大黄酸在抑制血管生成中的应用 |
| CN102961746B (zh) | 2005-05-16 | 2016-06-15 | 艾伯维生物技术有限公司 | TNFα抑制剂治疗腐蚀性多关节炎的用途 |
| EP2666472A3 (en) * | 2006-04-10 | 2014-04-02 | Abbott Biotechnology Ltd | Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis |
| US20080085912A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives and methods of treating diseases |
| EP2060562A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-20 | Laboratoire Medidom S.A. | Dioxoanthracene sulphonate derivatives |
| WO2009133430A1 (en) * | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Wockhardt Research Centre | Topical compositions of rhein or diacerein |
| CN101537002B (zh) * | 2009-04-24 | 2012-02-29 | 安士制药（中山）有限公司 | 具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物及其制备和用途 |
| KR101567925B1 (ko) * | 2010-04-08 | 2015-11-10 | 티더블유아이 바이오테크놀로지 인코포레이티드 | 당뇨병 보조치료요법으로서 디아세레인을 사용하는 방법 |
| US20180311199A1 (en) * | 2016-01-12 | 2018-11-01 | Lawrence Chan | Combination treatment for inflammatory diseases |
| CN106236729A (zh) * | 2016-07-31 | 2016-12-21 | 合肥远志医药科技开发有限公司 | 一种双醋瑞因胶囊制剂及其制备方法 |
| CN106692109A (zh) * | 2017-01-02 | 2017-05-24 | 佛山市腾瑞医药科技有限公司 | 一种微孔膜控释包衣双醋瑞因微丸及其制备方法 |
| CA3049450A1 (en) * | 2017-01-19 | 2018-07-26 | Twi Biotechnology, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for preventing or treating immunoinflammatory dermal disorders |
| CN106619555A (zh) * | 2017-02-14 | 2017-05-10 | 佛山市腾瑞医药科技有限公司 | 一种双醋瑞因速释微丸制剂、制备方法 |
| CN106667954A (zh) * | 2017-02-14 | 2017-05-17 | 佛山市腾瑞医药科技有限公司 | 一种双醋瑞因软胶囊制剂及其制备工艺 |
| CN106727360A (zh) * | 2017-02-16 | 2017-05-31 | 佛山市腾瑞医药科技有限公司 | 一种双醋瑞因固体分散体制剂及其制备方法 |
| BR112020019347A2 (pt) * | 2018-03-29 | 2021-02-17 | S.I.S Shulov Innovative Science Ltd. | composições farmacêuticas para inibição de citocinas inflamatórias |
| WO2021011538A1 (en) * | 2019-07-15 | 2021-01-21 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Capsule dosage forms, methods of preparation and methods of use thereof |
| CN112755013A (zh) * | 2021-02-22 | 2021-05-07 | 北京市中医研究所 | 大黄酸作为s100a8的抑制剂在炎症性疾病中的制药应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA761627B (en) * | 1976-03-16 | 1978-01-25 | C Friedmann | Improvements in or relating to the treatment of arthritis |
| IT1197316B (it) * | 1986-10-01 | 1988-11-30 | Proter Spa | Formulazione galenica ad uso orale di derivati della reina a lento rilascio per impiego terapeutico |
| IT1264545B1 (it) | 1993-07-30 | 1996-10-02 | Medidom Lab | Procedimento per la preparazione della diacereina |
| IT1282381B1 (it) | 1996-04-29 | 1998-03-20 | Trans Bussan S A | Nuove formulazioni di diacereina, ottenute per inclusione del principio attivo in idrogel polisaccaridi |
| IT1283771B1 (it) | 1996-07-31 | 1998-04-30 | Medidom Lab | Procedimento per la preparazione di derivati della reina |
| IT1283772B1 (it) | 1996-07-31 | 1998-04-30 | Medidom Lab | Procedimento per la preparazione di reina e diacereina |
| JP4049406B2 (ja) * | 1996-10-15 | 2008-02-20 | 正規 小菅 | 津液改善剤及びそれを含有する経口投与用組成物 |
| JP4018764B2 (ja) * | 1996-10-18 | 2007-12-05 | 正規 小菅 | 津液改善用皮膚外用剤 |
| JPH10129556A (ja) | 1996-10-28 | 1998-05-19 | Fumiaki Mori | 盗難防止自転車 |
| FR2757397B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-03-05 | Mazal Pharma | Composition pharmaceutique a base de rheine ou de diacerheine a biodisponibilite amelioree |
| IT1297038B1 (it) | 1997-12-30 | 1999-08-03 | Medidom Lab | Procedimento per la preparazione di reina e suoi diacilderivati |
-
2001
- 2001-01-05 AR ARP010100050A patent/AR026801A1/es unknown
- 2001-01-08 CZ CZ20022382A patent/CZ301129B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 DE DE60101309T patent/DE60101309T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 AT AT01900029T patent/ATE254913T1/de active
- 2001-01-08 TR TR2004/00228T patent/TR200400228T4/xx unknown
- 2001-01-08 AU AU22132/01A patent/AU776324B2/en not_active Expired
- 2001-01-08 WO PCT/IB2001/000005 patent/WO2001051044A2/en active IP Right Grant
- 2001-01-08 PL PL356784A patent/PL212010B1/pl unknown
- 2001-01-08 MX MXPA02006610A patent/MXPA02006610A/es active IP Right Grant
- 2001-01-08 EP EP01900029A patent/EP1248608B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 DK DK01900029T patent/DK1248608T3/da active
- 2001-01-08 RU RU2002121546/15A patent/RU2266740C2/ru active
- 2001-01-08 JP JP2001551468A patent/JP4912554B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 CA CA002396111A patent/CA2396111C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 BR BRPI0107493A patent/BRPI0107493B8/pt unknown
- 2001-01-08 IL IL15039001A patent/IL150390A0/xx active IP Right Grant
- 2001-01-08 PT PT01900029T patent/PT1248608E/pt unknown
- 2001-01-08 CN CNB018036953A patent/CN1187045C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 ES ES01900029T patent/ES2210120T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 BR BR0107493-8A patent/BR0107493A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 SK SK991-2002A patent/SK286589B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-02 US US09/798,355 patent/US6844365B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-06-25 IL IL150390A patent/IL150390A/en unknown
- 2002-06-26 ZA ZA200205148A patent/ZA200205148B/en unknown
-
2004
- 2004-07-28 US US10/900,740 patent/US20050004045A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286589B6 (sk) | Substancie na použitie v liečbe psoriázy | |
| US20210322407A1 (en) | Use of Trimetazidine in Preparation of Drugs for Preventing and Treating Liver Diseases | |
| Cheng et al. | The effect of fish-oil dietary supplement on the progression of mesangial IgA glomerulonephritis | |
| CN109908140A (zh) | 生物素治疗多发性硬化的用途 | |
| Lewis et al. | Dose effects of chlorpromazine on human sleep | |
| EP0502048A1 (en) | USE OF CAFFEINE IN THE TREATMENT OF INFECTIONS RELATING TO HERPES "BUTTON OF FEVER". | |
| Rossi et al. | A double-blind comparison between diclofenac sodium and ibuprofen in osteoarthritis | |
| JP2000336034A (ja) | ケモカイン産生促進剤 | |
| US11564901B2 (en) | Compositions and methods of use of phorbol esters | |
| CN111000983A (zh) | 一种新的重组人白细胞介素-1受体拮抗剂的药用用途 | |
| Sperryn et al. | Double-blind comparison of aspirin and 4-(acetamido) phenyl-2-acetoxy-benzoate (benorylate) in rheumatoid arthritis. | |
| Lam et al. | Reducing meal-stimulated acid secretion versus reducing nocturnal acid secretion for healing of duodenal ulcer | |
| Hullin | Absorption of lithium from controlled-release preparations. | |
| WO2023137440A2 (en) | Method of administering upadacitinib to avoid adverse drug interactions and effects | |
| Barde | Psoriasis and lichen planus | |
| TW202116297A (zh) | 組合療法之方法、組成物與套組 | |
| TW202245783A (zh) | 一種吡咯并嘧啶類化合物的應用 | |
| CN117860765A (zh) | 麦角甾醇在制备治疗和/或预防银屑病药物中的应用 | |
| Cream | ALDARA®(imiquimod) Cream, 5% | |
| CN118059095A (zh) | 一种香草木宁碱在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用 | |
| WO2023204754A1 (en) | Treatment of autoimmune skin disease | |
| EP3980021A1 (en) | Methods of treating and/or preventing psoriasis | |
| Tablets et al. | Pr TEVA-TERAZOSIN | |
| Swinson | Polymyalgia arteritica | |
| Golding | Polymyalgia arteritica |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20210108 |