JP2003519653A

JP2003519653A - 乾癬の治療用の物質

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Publication number: JP2003519653A
Application number: JP2001551468A
Authority: JP
Inventors: グイド、ディ、ナポリ
Original assignee: Laboratoire Medidom SA
Current assignee: Laboratoire Medidom SA
Priority date: 2000-01-12
Filing date: 2001-01-08
Publication date: 2003-06-24
Anticipated expiration: 2021-01-08
Also published as: DK1248608T3; BRPI0107493B8; WO2001051044A3; US20020143057A1; RU2266740C2; SK286589B6; TR200400228T4; US6844365B2; US20050004045A1; AR026801A1; WO2001051044A2; CZ20022382A3; PL356784A1; ZA200205148B; JP4912554B2; EP1248608A2; CN1187045C; CN1395484A; DE60101309T2; MXPA02006610A

Abstract

(57)【要約】乾癬、または乾癬性関節炎などのそれと関連した疾病の治療用医薬組成物の製造のための、ジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体の使用が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は乾癬およびそれと関連した疾病の治療に用いる物質に関する。

【０００２】

【従来の技術】

乾癬は病因が知られていない、皮膚の異質性、慢性炎症性疾患である。

【０００３】世界人口における乾癬の罹患率は２〜３％前後とされ、肘および膝の最小病巣
から皮膚中に散在した多数の病巣まで様々であり、男性、女性とも同じように罹
患する。

【０００４】乾癬は肘、膝、頭皮および爪などの外皮のいずれの部分にも発生し得る。

【０００５】ほとんどの患者では、尋常性乾癬は軽度から中度で、皮膚の20%未満が罹患し
ている。

【０００６】通常の乾癬は鱗片層を持つ丘疹や斑のように見え、個々の病巣は隣接する皮膚
とは形状的にはっきり区別できる銀白鱗片の層で覆われた紅斑である。

【０００７】しかしながら、乾癬は種々のパターンで生じ、非対称オリゴ関節炎、対称関節
炎、脊椎関節炎および破壊性関節炎をはじめとするいくつかの形態の炎症性関節
炎を伴うことがある。

【０００８】例えば、乾癬性関節炎は乾癬人口全体の２．７〜７％に生じると見られ、ほと
んどの場合、乾癬の数年後に乾癬性関節炎が見られる。

【０００９】組織学上、乾癬は、血管分布の増加およびＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およ
びＴＮＦ−αなどの関連の炎症性サイトカインの放出による真皮における炎症性
ケラチノサイトの浸潤による上皮の過増殖／過形成を特徴とする。

【００１０】乾癬およびその関連関節炎（ＰｓＡ）の原因病理論はまだ包括的に説明されて
いないが、これらの疾患の発症および発現には遺伝的要因、免疫学的要因、およ
び環境要因が重要な役割を果たしていることは広く認められている。

【００１１】乾癬およびその関連の乾癬性関節炎の病因論および病原論における遺伝子の役
割は"Proceedings of the XIX ILAR Congress of Rheumatology 1997, Singapor
e, pp 262-263"の中でEspinoza L.R.の２つの研究により強く支持されている。

【００１２】本分野の研究はまた、乾癬および関連の乾癬性関節炎の病原論における免疫系
の直接的関係を示唆している。

【００１３】まず、皮膚および滑膜にＣＤ４＋およびＣＤ８＋リンパ球が存在することはこ
れらの細胞がこれらの疾病に関与していることを示している。

【００１４】また、免疫系、特にＴ細胞の役割に関する証拠は、皮膚および滑膜双方の炎症
性乾癬のプロセスにおける免疫抑制剤の作用によって示され、メトトレキサート
およびシクロスポリンＡをはじめとするいくつかの免疫抑制剤は乾癬およびその
関連の乾癬性関節炎の活動を極めて有効に制御する。

【００１５】また、Espinozaは、乾癬性繊維症が乾癬およびその関連の乾癬性関節炎に見ら
れる炎症性・増殖性変化への重要な過程で関与している可能性があることを示し
た。

【００１６】皮膚および滑膜の乾癬性繊維症はＤＮＡ細胞周期および増殖因子応答に変化を
示し、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）−β受容体の発現、ならびにインターロ
イキンＩＬ−１β、インターロイキン−８（ＩＬ−８）およびＰＤＧＦの産生を
高め、さらにインターロイキン−６（ＩＬ−６）を構成的に発現する。

【００１７】このことは、乾癬およびその関連の乾癬性関節炎では炎症性サイトカインであ
るＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８が発現することを示す。

【００１８】さらに、乾癬および関連の関節炎患者の滑液では、高レベルの腫瘍壊死因子（
ＴＮＦ−α）、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８が見出されている。

【００１９】乾癬に対して現在利用できる物理療法としては、局所療法、光療法および全身
療法（シクロスポリン、メトトレキサート、経口レチノイド）の３つの主なカテ
ゴリーに分類できる。

【００２０】

【発明が解決しようとする課題】

乾癬の治療に用いられる医薬組成物の多くは様々な成功の程度で報告され、望
ましくない副作用を伴う場合も多い。

【００２１】また、現在利用できる乾癬の治療法はこの疾病を治癒することはできず、３つ
の療法の目的は皮膚病巣の重篤度を軽減し、その範囲を小さくすることに過ぎな
い。

【００２２】本発明まで、乾癬、および乾癬性関節炎などの関連症状の有効な治療法はなか
った。

【００２３】乾癬および関連疾患の潜在的な重篤性と一般人口における比較的高い罹患率を
考え、さらに乾癬は１９世紀初期以来報告および研究されてきたことを考えると
、乾癬およびそれと関連した疾患の有効な治療法には実に長きにわたる必要性が
ある。

【００２４】従って本発明の目的は、乾癬およびそれと関連した疾患の治療に用いる物質を
提供することである。

【００２５】

【課題を解決するための手段】

本発明によれば、この目的は、乾癬およびそれと関連した疾患の治療にジアセ
レインが有用であるという予期せぬ発見の結果として達成された。

【００２６】ジアセレイン(diacerein)は、diacerhein、ジアセチルレインまたは４，５−
ビス（アセチルオキシ）−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−２−アン
トラセンカルボン酸（The Merck Index, Twelfth Edition, 1996, Product No.
3003, pp501-502参照）とも呼ばれ、以下の構造

【化１】を有するアントラキノン誘導体であり、例えばＵＳ−Ａ−４，２４４，９６８(P
rof. C.A. FRIEDMANN)、ＥＰ−Ｂ−０５２０４１４(MADAUS AG)およびＥＰ−Ｂ
−０６３６６０２(LABORATOIRE MEDIDOM S.A.)に記載のように慢性関節リウマチ
および骨関節炎の治療おけるその使用が知られている。

【００２７】ジアセレイン誘導体の非経口または経口投与向けの種々の製剤が提案されてい
る。

【００２８】経口投与向けの有利な製法は例えばＥＰ−Ａ−０２６４９８９に記載されてい
る。

【００２９】ジアセレインおよびその誘導体は慢性関節リウマチおよび骨関節炎（いずれも
リウマチ因子に対して血清反応陽性）の治療向けに考えられているが、本発明以
前にはそれらは、リウマチ因子に対して血清反応陰性の乾癬および乾癬性関節炎
などの関連症状の治療に向けて考えられたことはなかった。

【００３０】乾癬およびその関連関節炎(PsA)の治療におけるジアセレインおよびレイン誘
導体の機構は完全には明らかになっていないが、ジアセレインおよびその活性代
謝物レインはＩＬ−１系の炎症性異化作用サイトカイン、特にＩＬ−β、および
ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）の合成および活性を阻害するこ
とが示されており、また、ＩＬ−６ならびにＴＮＦ−αおよびＬＩＦなどの他の
サイトカインを阻害することも示されている。

【００３１】このように、乾癬および乾癬性関節炎患者の滑液で高レベルのＴＮＦ−α、Ｉ
Ｌ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８の発現が見られることから、サイトカインに対
するジアセレインの上記作用は乾癬の治療におけるその有効性に関する可能性の
ある理由の一つであると推測される。

【００３２】一つの態様によれば、本発明は、乾癬およびそれに関連した疾病の治療用医薬
組成物の製造のためのジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体または
レインの使用に関する。

【００３３】もう一つの態様によれば、本発明は、乾癬の治療用医薬組成物の製造のための
ジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体またはレインの使用に関する
。

【００３４】なおもう一つの態様によれば、本発明は、乾癬および乾癬性関節炎の治療用医
薬組成物の製造のためのジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体また
はレインの使用に関する。

【００３５】なおもう一つの態様によれば、本発明は、乾癬の治療用医薬組成物の製造のた
めのジアセレインの使用に関する。

【００３６】なおもう一つの態様によれば、本発明は、乾癬および乾癬性関節炎の治療用医
薬組成物の製造のためのジアセレインの使用に関する。

【００３７】なおもう一つの態様によれば、本発明は、有効量のジアセレインもしくはその
医薬上許容される誘導体またはレインを含んでなる医薬組成物を投与することを
含む、乾癬の治療方法に関する。

【００３８】なおもう一つの態様によれば、本発明は、有効量のジアセレインもしくはその
医薬上許容される誘導体またはレインを含んでなる医薬組成物を投与することを
含む、乾癬および乾癬性関節炎の治療方法に関する。

【００３９】本発明はジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体またはレインの使
用による、乾癬および関連の疾病の特に有効な治療を提供することで長きにわた
る必要性を満たすものである。

【００４０】ジアセレインを用いる利点は、ジアセレインは骨関節炎および慢性関節リウマ
チの治療にすでに広く用いられていて包括的な毒性研究の課題であったことから
十分な耐性を有し、かつ、発癌の可能性が示されていないということである。

【００４１】ジアセレインのその他の利点としては、プロスタグランジンＰＧＥ２の産生に
作用しないことが示されていることから、胃毒性の可能性がないということであ
る。

【００４２】本発明のその他の利点は以下の詳細な説明の中で明示されている。

【００４３】本発明で使用できるジアセレインは医薬組成物で用いるのに十分な純度を有す
るいずれのジアセレインであってもよい。

【００４４】ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ第１２版によれば、ジアセレインはA. Tschirch, K.
Heuberger, Arch. Pharm. 240, 596 (1902); V.K. Murty et al., Tetrahedron
23, 515 (1967)に従って合成すればよい。

【００４５】ジアセレインを含有する公知の製剤としては、例えば、Ａｒｔｒｏｄａｒ（登
録商標）、Ａｒｔ５０（登録商標）、Ｚｏｎｄａｒ５０（登録商標）、Ｆｉｓｉ
ｏｄａｒ（登録商標）、Ａｒｔｒｏｆａｓｔ（登録商標）、Ｖｅｒｂｏｒｉｌ（
登録商標）、Ｍａｔｒｉｘ（登録商標）、Ｃａｒｔｉｖｉｘ（登録商標）および
Ａｒｔｒｏｌｙｔ（登録商標）（LABORATOIRE MEDIDOM S.A.（ジュネーブ）また
はその認可者によりフランス、イタリア、ギリシア、ポルトガル、イスラエル、
ブラジル、アルゼンチンおよびペルーで市販。これらの製剤は骨関節炎の治療向
けに市販されている）がある。

【００４６】医薬上高純度のジアセレインの抽出または合成を通じたいくつかの製造方法は
LABORATOIRE MEDIDOM S.A.（ジュネーブ）または同社に認可された者が保有する
特許または特許出願によって保護されている（例えば、ＥＰ−Ｂ−０６３６６０
２およびＥＰ−Ｂ−０５２０４１４参照）。

【００４７】本発明で使用できるジアセレインの医薬上許容される誘導体は、ジアセレイン
の酸基が塩またはエステルの形態である限り、医薬上許容されるいずれのジアセ
レイン誘導体であってもよい。

【００４８】限定されるものではないが、本発明で使用できるジアセレイン誘導体の例とし
ては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカ
リ金属またはアルカリ土類金、およびメタノール、エタノールなどに由来するエ
ステルなどのＣ_１−Ｃ_６アルコールに由来するエステルがある。

【００４９】しかしながら、ジアセレインの使用が好ましい。

【００５０】本発明では、ジアセレインを用いて経口投与に許容される形態の医薬組成物を
製造することが好ましい。

【００５１】経口投与に許容される形態にある医薬組成物としては、例えばシロップ剤、錠
剤、カプセル剤などがある。

【００５２】医薬組成物が経口投与に許容される形態であるとき、用量は好ましくは一日３
０〜２００ｍｇの範囲であり、より好ましくは一日１００ｍｇである。

【００５３】一日用量は好ましくは少なくとも二回で投与する。

【００５４】乾癬治療のための経口投与の特に有効なジアセレイン用量は少なくとも６ヶ月
間、一日二回１００ｍｇである。

【００５５】ジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体またはレインを含んでなる
医薬組成物はまた、過角化病斑など乾癬に罹患した外皮部分に局所適用するクリ
ーム剤および軟膏の形態で提供してもよい。

【００５６】医薬組成物は局所投与に許容される形態であるとき、組成物の用量および一日
適用回数は有効なように便宜に選択する。

【００５７】ジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体またはレインを含んでなる
医薬組成物は、ジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体またはレイン
と通常の適当な賦形剤とを単に混合し、適当な常法のいずれかにより適当な剤形
の組成物とすることで製造すればよい。

【００５８】本発明の効果を説明するため、以下、in vitro試験および臨床試験を含む実施
例、ならびに図面を参照して本発明を詳細に説明する。

【００５９】実施例ケラチノサイトの増殖に対するジアセレインの作用のin vitro評価およびジアセレイン処理時のケラチノサイトからの主要サイトカインの放出の測定材料および方法本試験では純粋なジアセレインを用いた。

【００６０】ケラチノサイトの培養ヒト上皮ケラチノサイトは、上皮シートのジスパーゼII（５ｍｇ／ｍｌ、３７
℃にて６０分; Boehringer Mannheim, Germany）分離により包皮から得た。この上皮を０．２５％トリプシン／０．０２％ＥＤＴＡ中で３７℃にて２０分
間インキュベートし、機械的に解離させた。

【００６１】この上皮細胞懸濁物をマイトマイシンＣで処理した３Ｔ３−Ｊ２細胞（２．４
×１０^４／ｃｍ^２）（ＡＴＣＣ, Rockville, MD, USA）上にプレーティングし、
ケラチノサイト増殖培地：ウシ胎児血清（１０％, JCN Biomedicals, Aurora, O
hio）、インスリン（５ｍｇ／ｍｌ, Sigma, St.Louis, MO, USA）、トランスフ
ェリン（５ｍｇ／ｍｌ, Sigma）、アデニン（０．１８ｍＭ, Sigma）、ヒドロコ
ルチゾン（０．４ｍｇ／ｍｌ, Sigma）、トリヨードチニン（２０ｐＭ, Sigma）
、コレラ毒（０．１ｎＭ, Sigma）、上皮増殖因子（１０ｎｇ／ｍｌ, Sigma）、
４ｍＭグルタミン(Sigma)およびペニシリン／ストレプトマイシン（５０ＩＵ／
ｍｌ, Biochrom）を含有するダルベッコの改変イーグル培地およびハムのＦ１２
培地（３：１混合物, Biochrom KG, Berlin, Germany）中、５％ＣＯ_２加湿雰囲
気下で培養した。

【００６２】密集前の一次培養物残渣３Ｔ３−Ｊ２を０．０２％ＥＤＴＡで分離させ、ケラ
チノサイトを０．０５％トリプシン／０．０２％ＥＤＴＡでトリプシン処理し、
マイトマイシンＣで処理した３Ｔ３−Ｊ２細胞（２．４×１０^４／ｃｍ^２）上に
５×１０^３／ｃｍ^２の密度で再プレーティングした。

【００６３】密集前の二次培養物を上記のようにトリプシン処理し、規定の血清フリー培地
（ＫＧＭ, Clonetics Corp., Sans Diego, CA, USA）に実験用として再プレーテ
ィングした。

【００６４】細胞の生存率はトリパンブルー排除によって評価した。

【００６５】ＵＶ−Ｂ光ＵＶ−Ｂ光は一連のランプ（ＴＬ２０Ｗ／１２ＲＳＵＶ−Ｂ Philios Medic
al）を用いてジアセレイン処理の前後に照射した。他の実験ではＵＶＢ照射はジアセレイン処理後のみに行った。照射前に細胞をＰＢＳで一度洗浄し、ＰＢＳの存在下で照射した。対照はInternational Light Research Radiometer (Newburyport, MA)によっ
て測定した同時間の間、偽照射を行った。

【００６６】細胞増殖アッセイ正常ヒトケラチノサイト（９０００細胞／ウェル）を９６ウェルプレートにて
ＫＧＭ中で増殖させ、ジアセレインまたは希釈剤単独で前処理した。２４、４８および９６時間後に細胞を数えた。さらに、細胞を回収する１２時
間前に^３Ｈ−チミジン（１μＣｉ／ウェル, Amersham-Pharmacia Biotech, Rain
ham, UK）組み込みを行い、２４、４８、７２および９６時間で細胞を回収した
。組み込まれた放射活性はβ−カウンターで測定した。

【００６７】ＥＬＩＳＡアッセイサイトカインレベルの定量は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦ−
α用のＥＬＩＳＡキットを用い、製造者の説明書に従って定量的二部位酵素免疫
アッセイによって行った。サンプル濃度は４５０ｎｍにおける吸光度により、補正波長セット５４０ｎｍ
として測定した。

【００６８】結果および考察１．トリパンブルー排除によるケラチノサイトの生存率ヒトケラチノサイトに対するジアセレインの作用を理解するため、生命パラメ
ーターのあり得る変化をトリパンブルー排除により評価した。

【００６９】図１Ａおよび１Ｂに示されるように、９６時間の１００および２００μＭの用
量以外では、ジアセレインの用量を増してもケラチノサイトの生存率の有意な変
化は起こらなかった。

【００７０】従って、ジアセレイン用量はケラチノサイトの生命パラメーターに影響を及ぼ
さないことが分かる。

【００７１】２．ケラチノサイト増殖アッセイ乾癬におけるジアセレインの治療効果を評価するため、培養ケラチノサイトに
増加量の薬剤を与え、ケラチノサイトを計数した。

【００７２】図２Ａに示されるように、１０〜２００μＭの間の用量を用いた場合に限り、
処理２４時間後に細胞数が有意に減少した（ｐ＜０．０５）。

【００７３】他方、図２Ｂに示されるように、処理９６時間後ではジアセレイン５μＭから
始めて１００μＭまではケラチノサイト数において明らかな用量依存的減少は見
られなかった（ｐ＜０．０５）（図２ＡおよびＢ）。

【００７４】この発見はＤＮＡ合成におけるジアセレインの著しい効果によって確認された
。特に、^３Ｈ-チミジン組み込みは、処理２４時間（１０〜２００μＭ）、４８
時間（１〜２００μＭ）、７２時間および９６時間（０．１〜２００μＭ）後の
ジアセレイン添加によって顕著かつ用量依存的に減少した（図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ
および３Ｄ）。

【００７５】これらのデータを考え合わせると、ジアセレインがケラチノサイト増殖の有効
な阻害剤であることを示す。３．ＥＬＩＳＡアッセイによるＩＬ−１放出ＩＬ−１はヒトケラチノサイトで構成的に発現する。増加量のジアセレインを
添加した後にＩＬ−１の放出を測定した。

【００７６】図４Ａに示されるように、通常の条件下でジアセレインはケラチノサイトにお
けるＩＬ−１の構成的レベルに影響を及ぼさなかった。

【００７７】ＵＶ光はサイトカイン放出の最も有効な刺激となることが知られていることか
ら、ジアセレイン処理の前後いずれかにケラチノサイトにＵＶＢを照射した。

【００７８】図４Ｂに示されるように、ＵＶＢはＩＬ−１放出に顕著な増加をもたらしたが
、ジアセレインは照射２４時間後にこの作用を妨げた。

【００７９】特に図４Ｂに示されるように、ジアセレインをＵＶＢ照射前に投与した場合に
はより有効であることが分かった。

【００８０】わずか０．１μＭの薬剤でＩＬ−１放出はほとんど基準レベルにまでダウンレ
ギュレートすることができたことが示される。

【００８１】４．ＥＬＩＳＡアッセイによるＩＬ−６放出通常、ヒトケラチノサイトでは構成的レベルのＩＬ−６が検出されることはな
い。

【００８２】従って、ＩＬ−６放出はＵＶＢ照射により刺激した。ジアセレインは基本条件下でＩＬ−６レベルに影響を及ぼさなかったが（図５
Ａ）、照射２４時間後にＵＶＢにより誘導されたＩＬ−６放出の減少をもたらし
た。

【００８３】ジアセレインはＵＶＢ光前後双方で加えた場合に、より著しい効果があった。

【００８４】この場合、実際、１μＭ量ではＩＬ−６放出の有意な減少が見られたが、薬剤
をＵＶＢ前のみに投与した場合、５μＭジアセレインはＩＬ−６のダウンレギュ
レーションに必要とはされなかった。

【００８５】５．ＥＬＩＳＡアッセイによるＩＬ−８放出ＩＬ−６と同様、ＩＬ−８は通常条件下ではジアセレインの影響を受けなかっ
た（図６Ａ）。

【００８６】しかし、ＩＬ−８放出がＵＶＢ照射によってアップレギュレートされた場合、
ジアセレイン（５〜１００μＭ）は２４時間時点でサイトカインレベルの有意な
低下をもたらした。

【００８７】この場合もまた、ジアセレインはＵＶＢ照射の前後双方に与えた場合により効
果が高かった（図６ｂ）。

【００８８】ＴＮＦ−αはケラチノサイトにおけるＩＬ−８の有効な誘導剤であって乾癬の
病因に重要な役割を果たすことから、ＴＮＦ−αでケラチノサイトを刺激した後
のＩＬ−８におけるジアセレインの効果も評価した。

【００８９】高用量のジアセレイン（５０〜２００μＭ）のみがケラチノサイトにおけるＴ
ＮＦ−αによって誘導されたＩＬ−８放出をダウンレギュレートすることができ
た（図６Ｃ）。６．ＥＬＩＳＡアッセイによるＴＮＦ−α放出上記のように、ＴＮＦ−αは乾癬の病理機構において最も関連のあるものであ
る。従って発明者らは、ヒトケラチノサイトからのこのサイトカインの放出にお
けるジアセレインの効果を評価しようとした。

【００９０】ジアセレインは高用量（５０〜２００μＭ）でのみＵＶＢによって誘導された
ＴＮＦ−α放出をダウンレギュレートした。

【００９１】上記in vitro試験は、ジアセレインが乾癬病巣の発達をもたらす最も重要な２
つの病因因子、すなわちケラチノサイト増殖とサイトカインネットワークの変化
に作用し得ることを明らかに示している。

【００９２】これらの試験は、治療レベルのジアセレインが用量依存的にケラチノサイトの
増殖を有効に阻害し、さらに、わずか０．１μＭのジアセレインがＩＬ−１放出
をほとんど基準レベルまでにダウンレギュレートしたことを示した。

【００９３】さらにこれらの試験は、ジアセレインがＵＶＢによって誘導された、総て乾癬
の病理機構に関わるＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦ−αの放出を有意にダウン
レギュレートしたことを示した。

【００９４】乾癬および乾癬性関節炎の治療におけるジアセレイン含有医薬組成物の効力および安全性を示す臨床試験本試験の目的は軽度から中度の乾癬性関節炎を伴う乾癬の治療におけるジアセ
レインの効力および安全性を評価することであった。

【００９５】供試医薬組成物調査薬剤Ａｒｔｒｏｄａｒ（登録商標）(Laboratoire Medidom S.A.(ジェノバ
))は１型ゼラチンカプセルである。各カプセルに含まれる単位処方は以下の通りである：ジアセレイン５０．０ｍｇラクトース一水和物２１４．５ｍｇクロスカーメロースナトリウム１１．５ｍｇポリビドンＫ３０１１．５ｍｇコロイド状二酸化珪素１１．５ｍｇステアリン酸マグネシウム１．２ｍｇカプセル剤皮は以下の通りである：ボディー：オパーク・ホワイト（００２）二酸化チタン２．３０４１ｍｇキャップ：オパーク・ダークグリーン（８１９）ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２０．４１０６ｍｇイエロー酸化鉄０．０２７２ｍｇ二酸化チタン０．５４３４ｍｇ

【００９６】供試患者以下に示す「含む、含まない」の基準の総てを満たす１０人の患者を試験した
。「含む」基準：以下の条件を有する１８歳以上の男女患者・乾癬領域・重篤度指数（ＰＡＳＩ）（＜１５）によって定義される罹患皮膚を
有する者、・ラテックス試験またはＥＬＩＳＡでリウマチ因子に関して継続的に陰性の者、・オリゴ関節炎（＜４罹患関節）および／または脊椎関節炎と特定されて少なく
とも３ヶ月の軽度〜中度の乾癬性関節炎と診断された者、・血液学および臨床化学値（ＥＳＲ１ｈ＜３０ｍｍ、白血球分類計数を伴うＷＢ
Ｃ、ＲＢＣ、Ｈｂ（＞１１ｍｇ／ｄｌ）、血小板、クレアチニン、トランスアミ
ナーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、ビリルビン）が正常値の者、・血圧が正常値または薬剤管理される者、・局所療法（エモリエントおよびコールタールを含む）および光線療法に応答し
ない者、・妊娠可能な年齢の女性については医学的に認可される避妊法を適用したことが
明らかである者、・インフォームド・コンセントが得られた者。「含まない」基準：・１８歳に満たない患者、・リウマチ因子（ＲＦ）陽性または抗核抗体（ＡＮＡ）＞１：８０の者、・炎症性腸疾患の病歴、または別のリウマチ性疾患の形跡がある者、・ジアセレインまたはカプセル内のいずれかの成分に個々に感受性が確認された
者、・調査者の判断で本試験の参加ができない慢性疾患を有する者、・試験開始前１ヶ月の間に遅効性薬剤および／またはコルチコステロイド治療を
受けた者、・調査者の判断で、本プロトコールに従う患者。

【００９７】治療治療は６ヶ月間、一日Ａｒｔｒｏｄａｒ（登録商標）の２×５０ｍｇカプセル
（各カプセルは５０ｍｇジアセレインを含有）を服用することとした。午後昼食後に１カプセルを服用し、晩夕食後にもう１個を服用することとした
。

【００９８】併用医療乾癬性関節炎の遅効性疾病改善薬またはコルチコステロイド類は本試験の開始
前１ヶ月および本試験中は投与しなかった。ＮＳＡＩＤ、鎮痛薬その他の薬剤治療は試験中も一定に継続し、使用量を毎週
記録した。

【００９９】効力の基準以下のものを基準時および本試験中定期的に評価した。・罹患皮膚を評価するためのＰＡＳＩ指数(Fredriksson and Petterson, 1978)¹ ・活動期の痛み（対象関節）（ＶＡＳを用いて評価）、・リッチィー関節指数。患者がＰＡＳＩスコアにおいて乾癬の重篤度に改善を示した場合に治療応答者
とみなした。

【０１００】安全性基準調査者が観測したか、医師が報告した副作用は総て記録した。

【０１０１】表１の概要データおよび表２の個別データによる結果軽度〜中度の乾癬性関節炎を有する患者計１０人を本試験に含めた。・３人の患者は基準状態での来院で終わり、本報告を記載した時点で効力に関す
るデータは得られなかった。・１人の患者が１ヶ月間薬剤を服用した。・６人の患者が１ヶ月以上薬剤を服用した。従って少なくとも１ヶ月薬剤を服用した７人の患者についてデータが得られ、
表１（概要データ）に示されている。各患者の生データは表２に挿入されている
（個別データ）。１ヶ月以上ジアセレインを服用した７人の患者の総てで、乾癬要素に関する限
り治療に対する応答があった（ＰＡＳＩスコアの低下）。・４人の患者で１ヶ月後に応答・２人の患者で２ヶ月後に応答・１人の患者で３ヶ月後に応答

【０１０２】３人の患者のうち１人は下痢により治療１ヶ月後に本試験を中断した。しかし
、１ヶ月の治療中、乾癬も関節炎症状も著しく改善されたことから、この患者は
応答者とみなすことができる。

【０１０３】残りの３患者のうち１人は１ヶ月治療だけで終わったので、乾癬の状態には改
善は見られなかったが、残りの２患者は基準状態での来院のみで終わった。

【０１０４】

【表１】

【０１０５】

【表２】

【０１０６】結論１ヶ月以上ジアセレインを服用した７人の患者（中断患者を含む）では総て（
１００％）が治療に応答した。報告された唯一の副作用は１患者での下痢であり、これによりこの患者は試験
を中断した。上記の結果を考えると、ジアセレインは驚くことに乾癬および関連の疾患の治
療に有効であることが示された。

【図面の簡単な説明】

【図１Ａ】トリパンブルー色素排除法によって測定される、in vitroジアセレイン処理２
４時間後のケラチノサイトの生存率を示す図である。

【図１Ｂ】トリパンブルー色素排除法によって測定される、in vitroジアセレイン処理９
６時間後のケラチノサイトの生存率を示す図である。

【図２Ａ】 in vitroジアセレイン処理２４時間後のケラチノサイト総数を示す図である。

【図２Ｂ】 in vitroジアセレイン処理９６時間後のケラチノサイト総数を示す図である。

【図３Ａ】 in vitroジアセレイン処理２４時間後のＤＮＡ合成（^３Ｈ−チミジンの組み込
み）を示す図である。

【図３Ｂ】 in vitroジアセレイン処理４６時間後のＤＮＡ合成（^３Ｈ−チミジンの組み込
み）を示す図である。

【図３Ｃ】 in vitroジアセレイン処理７２時間後のＤＮＡ合成（^３Ｈ−チミジンの組み込
み）を示す図である。

【図３Ｄ】 in vitroジアセレイン処理９６時間後のＤＮＡ合成（^３Ｈ−チミジンの組み込
み）を示す図である。

【図４Ａ】ＥＬＩＳＡ法によるＩＬ−１含量を示すグラフである。

【図４Ｂ】ＵＶＢ照射２４時間後のＥＬＩＳＡ法によるＩＬ−１含量を示すグラフである
。

【図５Ａ】ＥＬＩＳＡ法によるＩＬ−６含量を示すグラフである。

【図５Ｂ】ＵＶＢ照射２４時間後のＥＬＩＳＡ法によるＩＬ−６含量を示すグラフである
。

【図６Ａ】ＥＬＩＳＡ法によるＩＬ−８含量を示すグラフである。

【図６Ｂ】ＵＶＢ照射２４時間後のＥＬＩＳＡ法によるＩＬ−８含量を示すグラフである
。

【図６Ｃ】ＴＮＦ−α処理２４時間後のＥＬＩＳＡ法によるＩＬ−８含量を示すグラフで
ある。

【図７】ＵＶＢ照射２４時間後のＥＬＩＳＡ法によるＴＮＦ−α含量を示すグラフであ
る。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年２月７日（２００１．２．７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図４Ａ

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図４Ａ】

【手続補正２】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図４Ｂ

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図４Ｂ】

【手続補正３】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図５Ａ

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図５Ａ】

【手続補正４】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図５Ｂ

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図５Ｂ】

【手続補正５】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図６Ａ

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図６Ａ】

【手続補正６】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図６Ｂ

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図６Ｂ】

【手続補正７】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図６Ｃ

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図６Ｃ】

【手続補正８】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図７】

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１４年２月１３日（２００２．２．１３）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３０】乾癬およびその関連関節炎(PsA)の治療におけるジアセレインおよびその誘導
体の機構は完全には明らかになっていないが、ジアセレインおよびその活性代謝
物レインはＩＬ−１系の炎症性異化作用サイトカイン、特にＩＬ−β、およびＩ
Ｌ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）の合成および活性を阻害すること
が示されており、また、ＩＬ−６ならびにＴＮＦ−αおよびＬＩＦなどの他のサ
イトカインを阻害することも示されている。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３２】一つの態様によれば、本発明は、乾癬およびそれに関連した疾病の治療用医薬
組成物の製造のためのジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体の使用
に関する。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３３】もう一つの態様によれば、本発明は、乾癬の治療用医薬組成物の製造のための
ジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体の使用に関する。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３４】なおもう一つの態様によれば、本発明は、乾癬および乾癬性関節炎の治療用医
薬組成物の製造のためのジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体の使
用に関する。

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３７】なおもう一つの態様によれば、本発明は、有効量のジアセレインもしくはその
医薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物を投与することを含む、乾癬の
治療方法に関する。

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３８】なおもう一つの態様によれば、本発明は、有効量のジアセレインもしくはその
医薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物を投与することを含む、乾癬お
よび乾癬性関節炎の治療方法に関する。

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３９】本発明はジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体の使用による、乾
癬および関連の疾病の特に有効な治療を提供することで長きにわたる必要性を満
たすものである。

【手続補正９】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００５５】ジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物は
また、過角化病斑など乾癬に罹患した外皮部分に局所適用するクリーム剤および
軟膏の形態で提供してもよい。

【手続補正１０】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００５７】ジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物は
、ジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体と通常の適当な賦形剤とを
単に混合し、適当な常法のいずれかにより適当な剤形の組成物とすることで製造
すればよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C206 CB29 DA18 MA01 MA48 MA72 NA14 ZA89

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】乾癬およびそれに関連した疾病の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレイ
ンもしくはその医薬上許容される誘導体またはレインの使用。
【請求項２】乾癬の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインもしくはその医薬上許容
される誘導体またはレインの使用。
【請求項３】乾癬および乾癬性関節炎の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインもし
くはその医薬上許容される誘導体またはレインの使用。
【請求項４】乾癬の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインの使用。
【請求項５】乾癬および乾癬性関節炎の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインの使
用。
【請求項６】医薬組成物が経口投与に許容される形態である、請求項１〜５のいずれか一項
に記載の使用。
【請求項７】医薬組成物が一日経口投与ジアセレイン３０〜２００ｍｇに相当する用量を含
んでなる、請求項６に記載の使用。
【請求項８】用量が少なくとも２回の投与で一日１００ｍｇである、請求項７に記載の使用
。
【請求項９】医薬組成物が乾癬に罹患している外皮の部分への局所適用のためのクリーム剤
または軟膏の形態である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】有効量のジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体またはレインを含
んでなる医薬組成物を投与することを含む、乾癬の治療方法。
【請求項１１】有効量のジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体またはレインを含
んでなる医薬組成物を投与することを含む、乾癬および乾癬性関節炎の治療方法
。
【請求項１２】医薬組成物が経口投与に適した形態である、請求項１０または１１に記載の方
法。