JP2022078204A - 免疫炎症性皮膚障害を予防または治療するための方法および医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
式(I)
実施例1.サイトカイン産生抑制試験
抗BP180免疫グロブリンG(IgG)刺激による、ヒト成人皮膚ケラチノサイト、HaCaT細胞からの、BP関連炎症促進性サイトカイン、IL-6またはIL-8の産生を低減するジアセレインまたはベルベリンの効果を試験した。BPならびに他の種々の皮膚障害の治療によく使われるコルチコステロイドである、プロピオン酸クロベタゾールを陽性対照として用いた。
国立台湾大学病院(NTUH)皮膚科で治療された患者は、典型的な臨床所見ならびに直接免疫蛍光法(DIF)顕微鏡による真皮-表皮接合部でのIgGおよび/またはC3の線状沈着の検出または酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)(MBL Co Ltd、名古屋、日本)によるBP180-NC16Aに対する循環IgG自己抗体の検出の証拠書類に基づいたBPの確定診断がなければならない。
BP180-NC16A発現プラスミドを、Hiroshi Shimizu教授およびWataru Nishie教授(北海道大学大学院医学研究科皮膚科学分野、札幌、日本)から親切に提供を受けた。NC16Aドメイン(77アミノ酸)をコードする構築物をpGEX-6P1ベクターのMCS内に挿入した。プラスミドをDH5aコンピテント細胞中に形質転換した後、DNAを抽出し、配列がヒトBP180 NC16Aであることを確認した。大量のNC16Aタンパク質を得るために、プラスミドを導入することによりBL21を形質転換した後、Overnight Express Autoinductionシステム(Novagen)を用いて、製造業者の説明書に従い、NC16Aドメインタンパク質を発現させた。
健康な血液ドナー由来のIgG(健康-IgG)およびBPと診断された患者由来のIgG(BP-IgG)の全血清IgGを、Hitrap Protein A HPカラム(GE Healthcare Life Sciences)を用いて単離した。免疫グロブリンを0.1MのNaPi、pH8.0(平衡化)、0.1Mのクエン酸ナトリウム、pH6.0(洗浄)、および0.1Mのクエン酸ナトリウム、pH3.0(溶出)を用いて溶出した。その後、濃縮した免疫グロブリンをBP180-NC16Aタンパク質と結合したCNBr活性化セファロースカラム(GE Healthcare Life Sciences)によりさらに溶出し、濃縮したNC16Aに反応性の特異的IgGが単離できる(プロテインA Elu-NC16A-Elu)。親和性精製したBP IgG調製物の免疫反応性を、抗BP180-NC16A ELISA(MBL Co Ltd、名古屋、日本)により確認した。
HaCaT細胞(CLS Cell Lines Service,Germany)を、4.5g/Lのグルコース、2mKのL-グルタミンおよび10%ウシ胎仔血清を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で培養した。細胞を24または12ウェルプレートに播種し、以下のアッセイのために、80%コンフルエンスまで増殖させた。
継代#3~6(100μl培地中の3000細胞/ウエル)の指数増殖期細胞を96ウェルプレートに一晩播種して細胞付着(80%集密度)を行わせた後、異なる濃度のジアセレイン(0.1、1、10μM)またはベルベリン(0.1、1、10μM)またはプロピオン酸クロベタゾール(0.1、1、10μM)、および2mg/mLの健康-IgG、BP-IgG、または特異的-IgGに、37℃で48時間、曝露した。
以前の試験に基づいて、サイトカイン測定を実施した。手短に説明すると、細胞を培地単独でまたは2mg/mLの精製BP-IgG、または特異的-IgGと共にインキュベートし、ジアセレインまたはベルベリンまたはプロピオン酸クロベタゾール(0.1、1、および10μM)の非存在下または存在下で培養し、インキュベーションの48時間後に培養上清を収集し、-20℃での分析のために保存した。細胞培養上清中のIL-6およびIL-8レベルをELISA(BD Biosciences)により製造業者の説明書に従って分析した。
IL-6およびIL-8メッセンジャーRNA(mRNA)レベルを、以前に報告したように、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)を用いて定量した。BP IgG処理HaCaT細胞をジアセレインまたはベルベリンまたはプロピオン酸クロベタゾールと共にまたはそれらなしで、48時間培養した。製造業者の説明書に従ってTRizol試薬(Life Technologies)を用いて、培養したHaCaT細胞から全RNAを単離した。製造業者の説明書に従って、1μgのRNAをRevert Aid First Strand cDNA Synthesis Kit(Thermo Scientific)と共にインキュベートすることにより、相補性DNA(cDNA)を単離RNAから逆転写した。SYBR(登録商標)Select Master Mix(Life Technologies)を用いて、Mastercycler(Eppendorf)により定量RT-PCRを実施した。PCR混合物には、0.5μMの各順方向および逆方向プライマーを含めた。各反応混合物を、50℃で2分間および95℃で2分間、続けて、95℃で15秒間および60℃で1分間の40サイクルに供した。データを、ハウスキーピング遺伝子グリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素(GAPDH)に対して正規化した。RT-PCRに使用したプライマーは以下の通りである:IL-8メッセンジャーRNA(mRNA)、順方向、5’-ACC GGA AGG AAC CAT CTC AC-3’、および逆方向、5’-AAA CTG CAC CTT CAC ACA GAG-3’およびIL-6メッセンジャーRNA(mRNA)、順方向、5’-GGT ACA TCC TCG ACG GCA TCT-3’、および逆方向、5’-GTG CCT CTT TGC TGC TTT CAC-3’、およびGAPDH、順方向、5’-ACA ACT TTG GTA TCG TGG AAG G-3’、および逆方向、5’-GCC ATC ACG CCA CAG TTT-3’。
データをスチューデントのt検定 または一元配置分散分析(ANOVA)を用いて分析した。P<0.05の場合に、統計的に有意な差異を示すと見なした。
合計13人の対象をこの試験の間に動因した。その内の6人は正常対照であり、その他の7人の対象は、最初に水疱性類天疱瘡(BP)を有すると診断された。7人のBP患者の内の1人(症例番号12)は、陰性のDIF/IIF所見のために、スクリーニング不適格症例であった。症例番号1、2、3、4、および13は、BP180 NC16Aに対する循環IgG自己抗体がELISAで分析して上昇した。
BP180は、ヘミデスモソームの重要な成分であり、ヘミデスモソームは、皮膚の基底膜へのケラチノサイトの付着状態を保つ。BP180の損傷は、ケラチノサイトの不十分な付着に繋がることがあり、また、皮膚障害または水疱形成疾患と関連する。BP180の内部移行は、水疱性類天疱瘡の病態形成における重要な役割と見なされており、したがって、この疾患の評価のための尺度となり得る。次の試験を実施して、ベルベリン、ジアセレインまたはレインのautoAb(BP-IgG)誘導BP180内部移行およびBP-IgGで処理したケラチノサイト中のヘミデスモソーム破壊に対する効果を評価した。
このBP180内部移行試験のために、実施例1で記載の手順に従って、BP患者由来および異なるIgGおよび薬剤(ジアセレインまたはベルベリン)で処理した細胞培養液由来のIgGの精製を実施した。
ベルベリン処理
対照ケラチノサイト(すなわち、IgGで処理なし)および健康な対象由来のIgGで処理したケラチノサイトでは、BP180の免疫蛍光法分析(鮮緑色)は、顕著な細胞質および膜局在化を示した(図5a)。対照的に、BP-IgGで処理した細胞中でのBP180の膜局在化は、有意に低下し、細胞質中でよりびまん性であるように見え、BP-IgG処理により誘導されたBP180内部移行およびヘミデスモソーム破壊の発生を示唆している(図5b)。ベルベリン濃度が増加するに伴い(0.1~10μM)、BP180の膜局在化が回復し、ベルベリン処理後のBP180内部移行の抑制およびヘミデスモソーム完全性の維持を示唆する(図5c)。
対照ケラチノサイト(すなわち、IgG処理なし)および健康-IgGで処理したケラチノサイトに比べて(図6a)、BP-IgGで処理したケラチノサイトの細胞質中で、細胞膜中のBP180分布が小さくなり、よりびまん性であるように見え、BP-IgG処理により誘導されたBP180内部移行の発生を示唆する(図6b)。ジアセレイン濃度が増加するに伴い(0.1~10μM)、BP180の膜局在化が回復し、ジアセレイン処理後の、BP180内部移行の抑制およびヘミデスモソーム完全性の維持を示唆する(図6c)。
Claims (16)
- 免疫炎症性皮膚障害の予防または治療方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量のベルベリンもしくは生物学的に等価なベルベリンの類似体または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記免疫炎症性皮膚障害が、急性熱性好中球性皮膚症、皮膚筋炎、剥離性皮膚炎、汗疱、好中球性汗腺炎、無菌性膿疱症、妊娠性そう痒性蕁麻疹様丘疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、ヘルペス状皮膚炎、妊娠性類天疱瘡、腸管関連皮膚炎性関節炎症候群、リウマチ性の好中球性皮膚症、手背の好中球性皮膚症、形質細胞限局性亀頭炎、亀頭包皮炎、ベーチェット病、遠心性環状紅斑、色素異常性固定性紅斑、多形性紅斑、環状肉芽腫、手皮膚炎、光沢苔癬、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、慢性単純性苔癬、棘状苔癬、貨幣状湿疹、壊疽性膿皮症、サルコイドーシス、角層下膿疱性皮膚症、じんま疹、掌蹠膿疱症、薬疹、急性汎発性発疹性膿疱症、接触性皮膚炎、および一過性棘融解性皮膚症からなる群より選択される、請求項1に記載方法。
- 前記免疫炎症性皮膚障害が水疱性類天疱瘡である、請求項1に記載の方法。
- 前記生物学的に等価なベルベリンの類似体が、ジャトロリジン、パルマチン、コプチシン、9-デメチルベルベリン、9-デメチルパルマチン、13-ヒドロイベルベリン、ベルベルビン、パルマトルビン、9-O-エチルベルベルビン、9-O-エチル-13-エチルベルベルビン、13-メチルジヒドロベルベリン N-メチル塩、テトラヒドロプロトベルベリンおよびそのN-メチル塩、ならびに9-ラウロイルベルベルビンクロリドからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩がベルベリンクロリドである、請求項1に記載の方法。
- ベルベリンもしくは生物学的に等価なベルベリンの類似体または薬学的に許容されるその塩が、主要な薬学的活性成分である、請求項1に記載の方法。
- ベルベリンもしくは生物学的に等価なベルベリンの類似体または薬学的に許容されるその塩が、唯一の薬学的活性成分である、請求項1に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 免疫炎症性皮膚障害の予防または治療方法であって、それを必要としている対象に、ジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、およびその塩またはエステルもしくはプロドラッグからなる群より選択される治療有効量の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記免疫炎症性皮膚障害が、急性熱性好中球性皮膚症、皮膚筋炎、剥離性皮膚炎、汗疱、好中球性汗腺炎、無菌性膿疱症、妊娠性そう痒性蕁麻疹様丘疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、ヘルペス状皮膚炎、妊娠性類天疱瘡、腸管関連皮膚炎性関節炎症候群、リウマチ性の好中球性皮膚症、手背の好中球性皮膚症、形質細胞限局性亀頭炎、亀頭包皮炎、ベーチェット病、遠心性環状紅斑、色素異常性固定性紅斑、多形性紅斑、環状肉芽腫、手皮膚炎、光沢苔癬、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、慢性単純性苔癬、棘状苔癬、貨幣状湿疹、壊疽性膿皮症、サルコイドーシス、角層下膿疱性皮膚症、じんま疹、掌蹠膿疱症、薬疹、急性汎発性発疹性膿疱症、接触性皮膚炎、および一過性棘融解性皮膚症からなる群より選択される、請求項9に記載方法。
- 前記免疫炎症性皮膚障害が水疱性類天疱瘡である、請求項9に記載の方法。
- 前記化合物がジアセレインである、請求項9に記載の方法。
- 前記化合物が主要な薬学的活性成分である、請求項9に記載の方法。
- 前記化合物が唯一の薬学的活性成分である、請求項9に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項9に記載の方法。
- 前記治療有効量の前記化合物が、1日当たりの基準で、10~200mgのジアセレインと等価である、請求項9に記載の方法。
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