JP2000336034A - ケモカイン産生促進剤 - Google Patents
ケモカイン産生促進剤Info
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- JP2000336034A JP2000336034A JP2000075862A JP2000075862A JP2000336034A JP 2000336034 A JP2000336034 A JP 2000336034A JP 2000075862 A JP2000075862 A JP 2000075862A JP 2000075862 A JP2000075862 A JP 2000075862A JP 2000336034 A JP2000336034 A JP 2000336034A
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- chemokine production
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Abstract
(57)【要約】
【課題】エイズ治療に有効なケモカイン産生促進剤を提
供する。 【解決手段】本発明ケモカイン産生促進剤の有効成分は
ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物である。 【効果】ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物はCD8
陽性T細胞由来のHIV抑制因子であるMIP-1α、MIP-1β、
RANTES等のケモカインの産生を促進する作用を有し、ま
たサルの免疫不全ウイルス（SIV）の感染・増殖を抑制
する効果が認められた。ワクシニアウイルス接種炎症組
織抽出物は極めて副作用の少ない薬剤として知られてお
り、これを有効成分として含有する本発明薬剤は、既存
のエイズ治療薬である逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ
阻害剤とは全く異なる新規な作用機序に基づくエイズ治
療剤として、且つ副作用もほとんど発現しない安全性の
高い薬剤として有用性の高いものである。
供する。 【解決手段】本発明ケモカイン産生促進剤の有効成分は
ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物である。 【効果】ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物はCD8
陽性T細胞由来のHIV抑制因子であるMIP-1α、MIP-1β、
RANTES等のケモカインの産生を促進する作用を有し、ま
たサルの免疫不全ウイルス（SIV）の感染・増殖を抑制
する効果が認められた。ワクシニアウイルス接種炎症組
織抽出物は極めて副作用の少ない薬剤として知られてお
り、これを有効成分として含有する本発明薬剤は、既存
のエイズ治療薬である逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ
阻害剤とは全く異なる新規な作用機序に基づくエイズ治
療剤として、且つ副作用もほとんど発現しない安全性の
高い薬剤として有用性の高いものである。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ワクシニアウイル
ス接種炎症組織抽出物の新規な薬理作用に関するもので
あり、具体的にはワクシニアウイルス接種炎症組織抽出
物を有効成分として含有するケモカイン産生促進剤に関
する。
ス接種炎症組織抽出物の新規な薬理作用に関するもので
あり、具体的にはワクシニアウイルス接種炎症組織抽出
物を有効成分として含有するケモカイン産生促進剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術】Cocchi等は、CD8陽性T細胞の培養上清中
に存在する抗HIV活性物質を精製し解析した結果、MIP-1
（macrophage inflammatory protein 1）α、MIP-1β、
RANTES（regulated on activation, normal T expresse
d and secreted）などのβケモカイン（CCケモカイン）
が主要な構成成分であることを明らかにした（1995年、
Science、270、1811頁）。βケモカインに対する抗体に
より、CD8陽性T細胞の培養上清中に存在する抗HIV活性
は中和され、またHIV-1、HIV-2及びSIVの複製は、遺伝
子組換えにより作製されたヒトMIP-1α、MIP-1β及びRA
NTESによって、濃度依存的に抑制された。
に存在する抗HIV活性物質を精製し解析した結果、MIP-1
（macrophage inflammatory protein 1）α、MIP-1β、
RANTES（regulated on activation, normal T expresse
d and secreted）などのβケモカイン（CCケモカイン）
が主要な構成成分であることを明らかにした（1995年、
Science、270、1811頁）。βケモカインに対する抗体に
より、CD8陽性T細胞の培養上清中に存在する抗HIV活性
は中和され、またHIV-1、HIV-2及びSIVの複製は、遺伝
子組換えにより作製されたヒトMIP-1α、MIP-1β及びRA
NTESによって、濃度依存的に抑制された。
【０００３】現在使用・開発されているエイズ治療薬
は、アジドチミジン等の逆転写酵素阻害剤とプロテアー
ゼ阻害剤が主であり、これらはウイルスそのものの増殖
を阻止する薬剤である。医療の現場ではこれらの薬剤を
組み合わせたカクテル療法が用いられており、ある程度
効果が認められている。このように、今のところエイズ
に対する効果的な治療法としては、カクテル療法のよう
に複数の薬剤を組み合わせて行う治療法が実施されてお
り、従って、既存の薬剤とは異なる作用機序に基づく新
規なエイズ治療剤が望まれている。上述したように、MI
P-1α、MIP-1β、RANTESはHIV抑制因子として注目され
つつあり、これらケモカインの産生を促進する物質は、
新たな作用機序に基づく抗HIV剤として期待されるもの
である。
は、アジドチミジン等の逆転写酵素阻害剤とプロテアー
ゼ阻害剤が主であり、これらはウイルスそのものの増殖
を阻止する薬剤である。医療の現場ではこれらの薬剤を
組み合わせたカクテル療法が用いられており、ある程度
効果が認められている。このように、今のところエイズ
に対する効果的な治療法としては、カクテル療法のよう
に複数の薬剤を組み合わせて行う治療法が実施されてお
り、従って、既存の薬剤とは異なる作用機序に基づく新
規なエイズ治療剤が望まれている。上述したように、MI
P-1α、MIP-1β、RANTESはHIV抑制因子として注目され
つつあり、これらケモカインの産生を促進する物質は、
新たな作用機序に基づく抗HIV剤として期待されるもの
である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ワクシ
ニアウイルス接種炎症組織抽出物の薬理活性に関して種
々の試験研究を行った結果、該物質がHIV抑制因子であ
るMIP-1α、MIP-1β、RANTESの産生を促進する作用を有
することを見い出した。
ニアウイルス接種炎症組織抽出物の薬理活性に関して種
々の試験研究を行った結果、該物質がHIV抑制因子であ
るMIP-1α、MIP-1β、RANTESの産生を促進する作用を有
することを見い出した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、新しい
作用機序に基づくエイズ治療剤として有用であり、既存
の逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤が呈するよう
な副作用を呈することのない安全性の高い医薬を提供す
ることにある。
作用機序に基づくエイズ治療剤として有用であり、既存
の逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤が呈するよう
な副作用を呈することのない安全性の高い医薬を提供す
ることにある。
【０００６】
【発明の実施の形態】ウイルス等の外界からの侵襲や内
的な病態状態の進行に対して、過剰反応に対する抑制作
用と機能低下に対する増強作用という二相性をもって生
体はその恒常性を維持し、生体機能を調整し正常化する
ために種々の生体機能調整物質を産生することが知られ
ている。例えばワクシニアウイルスを接種した炎症組織
において産生される生体機能調整物質、該物質を病態組
織から抽出する製造方法並びにそれらの薬理活性につい
ては種々報告されている（特公昭63-39572号公報、特公
昭63-25600号公報、特公平3-43279号公報、特許第25942
22号公報など）。
的な病態状態の進行に対して、過剰反応に対する抑制作
用と機能低下に対する増強作用という二相性をもって生
体はその恒常性を維持し、生体機能を調整し正常化する
ために種々の生体機能調整物質を産生することが知られ
ている。例えばワクシニアウイルスを接種した炎症組織
において産生される生体機能調整物質、該物質を病態組
織から抽出する製造方法並びにそれらの薬理活性につい
ては種々報告されている（特公昭63-39572号公報、特公
昭63-25600号公報、特公平3-43279号公報、特許第25942
22号公報など）。
【０００７】また実際の医薬品としてはワクシニアウイ
ルス接種家兎炎症皮膚抽出物製剤がある。この製剤は例
えば医療薬日本医薬品集（1998-99・第22版、日本医薬
情報センター編、薬業時報社発行）の1927-1928頁に記
載されているように、ワクシニアウイルスを接種した家
兎の炎症皮膚組織から抽出分離した非蛋白性の活性物質
を含有する薬剤であり、腰痛症、頸肩腕症候群、肩関節
周囲炎、変形性関節症、症候性神経痛、皮膚疾患（湿
疹、皮膚炎、じんま疹）に伴う掻痒、アレルギー性鼻
炎、スモン後遺症状の冷感、痛み、異常知覚等に対する
適応が認められており、皮下、筋注、静注用の注射剤並
びに錠剤が医療用医薬品として製造承認を受けて市販さ
れている。
ルス接種家兎炎症皮膚抽出物製剤がある。この製剤は例
えば医療薬日本医薬品集（1998-99・第22版、日本医薬
情報センター編、薬業時報社発行）の1927-1928頁に記
載されているように、ワクシニアウイルスを接種した家
兎の炎症皮膚組織から抽出分離した非蛋白性の活性物質
を含有する薬剤であり、腰痛症、頸肩腕症候群、肩関節
周囲炎、変形性関節症、症候性神経痛、皮膚疾患（湿
疹、皮膚炎、じんま疹）に伴う掻痒、アレルギー性鼻
炎、スモン後遺症状の冷感、痛み、異常知覚等に対する
適応が認められており、皮下、筋注、静注用の注射剤並
びに錠剤が医療用医薬品として製造承認を受けて市販さ
れている。
【０００８】本発明ケモカイン産生促進剤の有効成分は
上述したようなワクシニアウイルス接種炎症組織から抽
出した非蛋白性の生体機能調整物質であり、前記の医療
薬日本医薬品集にも掲載されているワクシニアウイルス
接種家兎炎症皮膚抽出物製剤は医薬品の製造承認を受け
市販されており入手可能である。また上述した特許公報
等の文献に記載されている種々のワクシニアウイルス接
種炎症組織抽出物が本発明物質として利用でき、それら
の製造方法や好ましい投与量なども文献中に説明されて
いる。例えば、本発明ケモカイン産生促進剤の有効成分
であるワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物は、非蛋
白性で、ニンヒドリン反応（アミノ酸）陽性、オルシノ
ール反応（ペントース）陽性、モリブデンブルー反応
（リン）陽性である。また、それが水溶液の場合は265
乃至275nmに紫外部吸収の極大があり、pH 6.0乃至8.3で
ある。
上述したようなワクシニアウイルス接種炎症組織から抽
出した非蛋白性の生体機能調整物質であり、前記の医療
薬日本医薬品集にも掲載されているワクシニアウイルス
接種家兎炎症皮膚抽出物製剤は医薬品の製造承認を受け
市販されており入手可能である。また上述した特許公報
等の文献に記載されている種々のワクシニアウイルス接
種炎症組織抽出物が本発明物質として利用でき、それら
の製造方法や好ましい投与量なども文献中に説明されて
いる。例えば、本発明ケモカイン産生促進剤の有効成分
であるワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物は、非蛋
白性で、ニンヒドリン反応（アミノ酸）陽性、オルシノ
ール反応（ペントース）陽性、モリブデンブルー反応
（リン）陽性である。また、それが水溶液の場合は265
乃至275nmに紫外部吸収の極大があり、pH 6.0乃至8.3で
ある。
【０００９】患者に対する投与方法は、注射剤による皮
下、筋注、静注投与並びに錠剤による経口投与が市販薬
剤では認められているが、その他疾患の種類に応じて、
その治療に最適な上記以外の剤形による投与方法も可能
である。投与量はワクシニアウイルス接種炎症組織抽出
物の種類によって適宜設定すべきであるが、市販製剤で
認められている投与量は、前記の医療薬日本医薬品集
（1927頁）によれば、基本的には内服では1日16ノイロ
トロピン単位（NU）、注射剤では1日3.6乃至7.2NUを投
与するよう医療用医薬品としては示されているが、疾患
の種類、重症度、患者の個人差、投与方法、投与期間等
によって適宜増減可能である。
下、筋注、静注投与並びに錠剤による経口投与が市販薬
剤では認められているが、その他疾患の種類に応じて、
その治療に最適な上記以外の剤形による投与方法も可能
である。投与量はワクシニアウイルス接種炎症組織抽出
物の種類によって適宜設定すべきであるが、市販製剤で
認められている投与量は、前記の医療薬日本医薬品集
（1927頁）によれば、基本的には内服では1日16ノイロ
トロピン単位（NU）、注射剤では1日3.6乃至7.2NUを投
与するよう医療用医薬品としては示されているが、疾患
の種類、重症度、患者の個人差、投与方法、投与期間等
によって適宜増減可能である。
【００１０】以下に、ワクシニアウイルス接種炎症組織
抽出物の新規な薬理作用に関する試験結果を示す。
抽出物の新規な薬理作用に関する試験結果を示す。
【００１１】
【実施例】（１）ケモカイン産生促進作用 正常で健康な無感染のアカゲザルから末梢血単核球（PB
MC）を常法に従って調製した。即ち、ヘパリン血を150
×gで10分間遠心し血漿を除いた後、細胞を除いた血漿
と同量の100U/mLペニシリン−100μg/mLストレプトマイ
シン、2mM L−グルタミンを添加したRPMI−1640（以
下、単に培地と言う）で再度懸濁した。血球懸濁液をFi
col-hypaque（Sigma Biochem.社製、St. Louis、MO）上
に重層し450×ｇで勾配遠心した。中間層の単核球を吸
引し、10％ウシ胎児血清を含む培地に再懸濁した。細胞
懸濁液の一部を計数し、PBMCの濃度を実験に必要な値に
合わせた。このように調製したPBMCを至適濃度のPHA-P
と各種濃度の被検物質（ワクシニアウイルス接種家兎炎
症皮膚抽出物製剤：商品名ノイロトロピン）を含む培地
中で2×106 cells/mLの細胞密度で培養した。培養は5％
二酸化炭素存在下、37℃で３日間行い、細胞洗浄後、同
一濃度の被検物質と共にSIVmac251を２時間感染させ
た。次いで、非結合ウイルスを除くため培養を洗浄し、
同じ濃度の被検物質を含む培地中で継続して培養した。
その後、同一の濃度の被検物質を含む培地で培地交換を
週に2回行い培養を維持した。10日間培養した後、培養
から得られた上清中のMIP-1α、MIP-1β、RANTESを酵素
免疫アッセイ法（EIA）によって測定した。結果の一例
を表１に示す。表中の％の値は、被検物質を投与しない
対照群におけるケモカイン量を100％として算出したも
のである。
MC）を常法に従って調製した。即ち、ヘパリン血を150
×gで10分間遠心し血漿を除いた後、細胞を除いた血漿
と同量の100U/mLペニシリン−100μg/mLストレプトマイ
シン、2mM L−グルタミンを添加したRPMI−1640（以
下、単に培地と言う）で再度懸濁した。血球懸濁液をFi
col-hypaque（Sigma Biochem.社製、St. Louis、MO）上
に重層し450×ｇで勾配遠心した。中間層の単核球を吸
引し、10％ウシ胎児血清を含む培地に再懸濁した。細胞
懸濁液の一部を計数し、PBMCの濃度を実験に必要な値に
合わせた。このように調製したPBMCを至適濃度のPHA-P
と各種濃度の被検物質（ワクシニアウイルス接種家兎炎
症皮膚抽出物製剤：商品名ノイロトロピン）を含む培地
中で2×106 cells/mLの細胞密度で培養した。培養は5％
二酸化炭素存在下、37℃で３日間行い、細胞洗浄後、同
一濃度の被検物質と共にSIVmac251を２時間感染させ
た。次いで、非結合ウイルスを除くため培養を洗浄し、
同じ濃度の被検物質を含む培地中で継続して培養した。
その後、同一の濃度の被検物質を含む培地で培地交換を
週に2回行い培養を維持した。10日間培養した後、培養
から得られた上清中のMIP-1α、MIP-1β、RANTESを酵素
免疫アッセイ法（EIA）によって測定した。結果の一例
を表１に示す。表中の％の値は、被検物質を投与しない
対照群におけるケモカイン量を100％として算出したも
のである。
【００１２】
【表１】
【００１３】（２）標的細胞へのSIV感染・増殖抑制作
用 表1に示した結果より本発明物質はHIV抑制因子であるMI
P-1α、MIP-1β、RANTESの産生を促進する作用が認めら
れた。そこで、上記（１）と同様の試験系を用いて、標
的細胞へのウイルス感染・増殖に対するワクシニアウイ
ルス接種炎症組織抽出物の効果を調べた。ウイルスの定
量は、細胞培養上清中のp27レベルを、p27EIA kit（Cou
lter Corp.社製、 Hialeah、FL）を用いて測定すること
によって行った。その結果、例えば上記被検物質（1μg
/mL）を用い、SIV感染後10日間培養した培養上清中のp2
7量は、対照群の1/10乃至1/4に減少しており、培養液中
の顕著なSIV量の低下が見られた。培養上清のp27レベル
測定に加え、上清のRT-PCRと細胞のQC-RT-PCRも行った
結果、上記p27レベルの結果を再現するものであり、本
発明物質のウイルス抑制作用は培養上清および細胞内両
方のウイルスRNAレベルにおいて観察された。
用 表1に示した結果より本発明物質はHIV抑制因子であるMI
P-1α、MIP-1β、RANTESの産生を促進する作用が認めら
れた。そこで、上記（１）と同様の試験系を用いて、標
的細胞へのウイルス感染・増殖に対するワクシニアウイ
ルス接種炎症組織抽出物の効果を調べた。ウイルスの定
量は、細胞培養上清中のp27レベルを、p27EIA kit（Cou
lter Corp.社製、 Hialeah、FL）を用いて測定すること
によって行った。その結果、例えば上記被検物質（1μg
/mL）を用い、SIV感染後10日間培養した培養上清中のp2
7量は、対照群の1/10乃至1/4に減少しており、培養液中
の顕著なSIV量の低下が見られた。培養上清のp27レベル
測定に加え、上清のRT-PCRと細胞のQC-RT-PCRも行った
結果、上記p27レベルの結果を再現するものであり、本
発明物質のウイルス抑制作用は培養上清および細胞内両
方のウイルスRNAレベルにおいて観察された。
【００１４】
【発明の効果】上記の薬理試験結果より明らかなよう
に、本発明物質はCD8陽性T細胞由来のHIV抑制因子であ
るMIP-1α、MIP-1β、RANTES等のケモカインの産生を促
進する作用を有する。またそれに関連して、サルの免疫
不全ウイルス（SIV）の感染・増殖を抑制する効果が認
められた。ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物は長
年にわたって市販・使用されている製剤もあり、極めて
副作用の少ない薬剤として知られている。これに対して
エイズ治療に現在使用されている逆転写酵素阻害剤やプ
ロテアーゼ阻害剤は重篤な副作用を呈するものであり、
エイズ治療の現場ではこれら既存の薬剤よりも副作用が
少なく安心して使用できる薬剤が望まれている。本発明
薬剤は新規な作用機序に基づく抗HIV剤であり、副作用
もほとんど発現しない安全性の高い薬剤として有用性の
高いものである。
に、本発明物質はCD8陽性T細胞由来のHIV抑制因子であ
るMIP-1α、MIP-1β、RANTES等のケモカインの産生を促
進する作用を有する。またそれに関連して、サルの免疫
不全ウイルス（SIV）の感染・増殖を抑制する効果が認
められた。ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物は長
年にわたって市販・使用されている製剤もあり、極めて
副作用の少ない薬剤として知られている。これに対して
エイズ治療に現在使用されている逆転写酵素阻害剤やプ
ロテアーゼ阻害剤は重篤な副作用を呈するものであり、
エイズ治療の現場ではこれら既存の薬剤よりも副作用が
少なく安心して使用できる薬剤が望まれている。本発明
薬剤は新規な作用機序に基づく抗HIV剤であり、副作用
もほとんど発現しない安全性の高い薬剤として有用性の
高いものである。
フロントページの続き (72)発明者 エム・エリック・ガーシュイン アメリカ合衆国、カリフォルニア95616、 デービス、カリフォルニア大学デービス校 医学部内 Ｆターム(参考） 4C087 AA01 AA02 BB48 BB63 MA52 MA66 NA14 ZC55
Claims (8)
- 【請求項１】 ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物
を有効成分として含有するケモカイン産生促進剤。 - 【請求項２】 ケモカインがMIP-1α、MIP-1β又はRANT
ESである請求項１記載のケモカイン産生促進剤。 - 【請求項３】 炎症組織が皮膚組織である請求項１又は
２記載のケモカイン産生促進剤。 - 【請求項４】 ウサギの炎症皮膚組織である請求項３記
載のケモカイン産生促進剤。 - 【請求項５】 有効成分の抽出物が、非蛋白性で、ニン
ヒドリン反応陽性、オルシノール反応陽性、モリブデン
ブルー反応陽性である請求項１乃至４のいずれか一項記
載のケモカイン産生促進剤。 - 【請求項６】 エイズ治療薬である請求項１乃至５のい
ずれか一項記載のケモカイン産生促進剤。 - 【請求項７】 注射剤である請求項１乃至６のいずれか
一項記載のケモカイン産生促進剤。 - 【請求項８】 経口剤である請求項１乃至６のいずれか
一項記載のケモカイン産生促進剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000075862A JP2000336034A (ja) | 1999-03-19 | 2000-03-17 | ケモカイン産生促進剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7512299 | 1999-03-19 | ||
| JP11-75122 | 1999-03-19 | ||
| JP2000075862A JP2000336034A (ja) | 1999-03-19 | 2000-03-17 | ケモカイン産生促進剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000336034A true JP2000336034A (ja) | 2000-12-05 |
Family
ID=26416264
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000075862A Pending JP2000336034A (ja) | 1999-03-19 | 2000-03-17 | ケモカイン産生促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000336034A (ja) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP2008524234A (ja) * | 2004-12-17 | 2008-07-10 | 日本臓器製薬株式会社 | Ｈｉｖ感染症の治療方法 |
| WO2009028605A1 (ja) | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Kyushu University, National University Corporation | 抗がん剤による末梢神経障害の予防又は軽減剤 |
| WO2011111770A1 (ja) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | 日本臓器製薬株式会社 | 慢性前立腺炎、間質性膀胱炎及び／又は排尿障害の改善又は治療剤 |
| WO2011162317A1 (ja) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | 日本臓器製薬株式会社 | 被検物質の判定又は評価方法 |
| US8568789B2 (en) | 2004-12-01 | 2013-10-29 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Dried product and a process for manufacturing the product |
| US9884077B2 (en) | 2013-04-30 | 2018-02-06 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Extract and preparation containing said extract |
| US10711292B2 (en) | 2010-10-14 | 2020-07-14 | Nikkon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for promoting the synthesis of collagen and proteoglycan in chondrocytes |
| US11207354B2 (en) | 2016-09-23 | 2021-12-28 | Osaka University | Schwann cell differentiation promoting agent and a peripheral nerve regeneration promoting agent |
-
2000
- 2000-03-17 JP JP2000075862A patent/JP2000336034A/ja active Pending
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