WO2011111770A1 - 慢性前立腺炎、間質性膀胱炎及び／又は排尿障害の改善又は治療剤 - Google Patents

慢性前立腺炎、間質性膀胱炎及び／又は排尿障害の改善又は治療剤 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a novel pharmaceutical use of an extract of inflamed tissue inoculated with vaccinia virus, specifically, chronic prostatitis, interstitial cystitis and / or containing an extract of inflamed tissue inoculated with vaccinia virus as an active ingredient
  • the present invention relates to an agent for improving or treating dysuria.
  • Prostatitis syndrome which includes prostatitis due to various conditions, is a urological disease that is relatively common in adult men. This disease was once classified as acute bacterial prostatitis, chronic bacterial prostatitis, chronic nonbacterial prostatitis, and prostatodynia ( (Drach et al., 1978). Currently, the disease type classification newly proposed by the National Institute of Health (NIH) in 1999 has been widely used (Krieger et al.).
  • prostatitis syndrome is classified into Category I (acute bacterial prostatitis; Acute bacterial prostatitis), Category II (chronic bacterial prostatitis; Chronic bacterial prostatitis; CBP), Category III (chronic prostatitis / chronic pelvic pain) Syndrome (sometimes called chronic pelvic pain syndrome / prostate-related pain syndrome); Chronic prostatitis / chronic pelvic pain syndrome; CP / CPPS) and category IV (asymptomatic prostatitis; Asymptomatic inflammatory prostatitis) Is done.
  • Category I acute bacterial prostatitis
  • Acute bacterial prostatitis Acute bacterial prostatitis
  • Category II chronic bacterial prostatitis; Chronic bacterial prostatitis; CBP
  • Category III chronic prostatitis / chronic pelvic pain
  • Syndrome sometimes called chronic pelvic pain syndrome / prostate-related pain syndrome
  • Chronic prostatitis / chronic pelvic pain syndrome CP / CPPS
  • category IV asymptomatic prostatitis; A
  • the relationship between the old classification and the new classification is that the old classification acute bacterial prostatitis corresponds to the new classification category I, the old classification chronic bacterial prostatitis corresponds to the new classification category II, and the old classification acute non-bacteria Prostateitis and prostate pain have been grouped into a new category, Category III.
  • Category III is further inflammatory (Category IIIA) and non-inflammatory (Category IIIB).
  • Category IIIA inflammatory
  • Category IIIB non-inflammatory
  • CBP Category II
  • CP / CPPS Category III
  • interstitial cystitis there is a disease exhibiting lower urinary tract symptoms such as frequent urine called interstitial cystitis (IC). Many of these patients are women, and men are rare. In chronic prostatitis (Category III), 60% reported punctate hemorrhage due to dilatation of bladder pressure under anesthesia, and 84% were positive in the potassium test, which is a test for increased permeability of the urothelium. There is also a report that it has been shown, and it is assumed that it is related / overlapped with interstitial cystitis.
  • NIH chronic prostatic inflammation index
  • interstitial cystitis the interstitium is inflamed and the bladder muscles atrophy. Therefore, since the bladder does not swell and only urine can be collected in an amount that is less than half that in normal times, lower urinary tract symptoms such as frequent urination, increased urinary urgency, urgency, and bladder pain are exhibited.
  • chronic prostatitis (category III) and interstitial cystitis are often indistinguishable by subjective symptoms and urinary findings, and often overlap. Therefore, even if it is interstitial cystitis, it may be diagnosed as chronic prostatitis, or conversely, a patient who was initially diagnosed as chronic prostatitis may eventually be diagnosed as interstitial cystitis. Many.
  • Category III the pathogenesis is still unknown, and there is no definitive treatment. Therefore, it is assumed that Category III treatment is based on various causes and pathologies such as prostate fluid stagnation, autoimmunity and allergy, mycoplasma and chlamydia, sex hormone imbalance, and psychological factors. A wide variety of treatments are attempted.
  • antibacterial drugs new quinolone series, tetracycline series
  • ⁇ 1 blockers tetrazocine, tamsulosin, alfuzosin
  • plant preparations sernitine pollen extract
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs] celecoxib
  • anxiolytic drugs diazepam
  • Treatment with various drugs such as Chinese medicine, prostate massage, hyperthermia, acupuncture, transurethral microwave treatment, etc., all of which have an effective rate of about 50 to 60%.
  • interstitial cystitis is also a disease whose cause has not yet been elucidated.
  • Antibiotics are ineffective because they are not caused by bacteria. It is usually treated with a combination of several methods, such as bladder hydraulic dilatation, intravesical dimethyl sulfoxide (DMSO) injection, and drug therapy.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • An antidepressant, an antihistamine, etc. are used as a drug. Treatment is aimed at alleviating and eliminating symptoms, not aiming for complete cure.
  • the extract of inflammatory tissue inoculated with vaccinia virus which is an active ingredient of an agent for improving or treating chronic prostatitis, interstitial cystitis and / or dysuria according to the present invention (hereinafter referred to as “the drug of the present invention”) has an analgesic action.
  • Sedation, anti-stress action, anti-allergic action see Patent Document 1
  • immune promoting action, anti-cancer action see Patent Document 2
  • therapeutic effect on idiopathic thrombocytopenic purpura Patent Document 3 Reference
  • post-herpetic neuralgia cerebral edema, dementia, spinocerebellar degeneration, etc.
  • Patent Document 4 Raynaud's syndrome, diabetic neuropathy, SMON sequelae, etc.
  • Patent Document 5 Kallikrein production inhibitory effect, peripheral circulatory disorder improving action (see Patent Document 6), bone atrophy improving action (see Patent Document 7), monoxide effective for treatment of sepsis and endotoxin shock Elemental production inhibitory action (see Patent Document 8), treatment effect on osteoporosis (see Patent Document 9), Nef action inhibitory action and chemokine production inhibitory action (see Patent Documents 10 and 11), imaginary such as cerebral infarction Therapeutic effect on hematologic diseases (see Patent Document 12), therapeutic effect on fibromyalgia (see Patent Document 13), therapeutic effect on infectious diseases (see Patent Document 14), prevention or alleviation of peripheral neuropathy by anticancer agents (patent Document 15) is known.
  • the vaccinia virus-inoculated inflammatory tissue extract which is an active ingredient of the drug of the present invention, is effective in improving or treating chronic prostatitis, inter
  • JP-A-53-101515 JP-A-55-87724 pages 3, 5 and 6
  • Japanese Patent Laid-Open No. 1-265028 pages 1 and 2)
  • JP-A-1-319422 pages 3 and 4)
  • JP-A-2-28119 page 3)
  • JP 7-97336 A page 4)
  • JP-A-8-291077 Japanese Patent Laid-Open No. 10-194978 JP 11-80005 A (2nd and 3rd pages)
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-139777 JP 2000-336034 A Japanese Patent Laid-Open No. 2000-16942 International Publication WO 2004/039343 JP 2004-300146 A International Publication WO2009 / 028605
  • An object of the present invention is to provide a drug that is effective and effective in improving or treating chronic prostatitis, interstitial cystitis and / or dysuria.
  • the present inventor has found that inflammatory tissue extract inoculated with vaccinia virus has chronic prostatitis, interstitial bladder
  • the present invention has been completed by finding that it exhibits an excellent improvement or therapeutic effect on inflammation and / or dysuria.
  • Vaccinia virus inoculated inflammatory tissue extract has an excellent pharmacological action of improving or treating chronic prostatitis, interstitial cystitis and / or dysuria. Further, the drug of the present invention containing the extract as an active ingredient is a safe drug with few problems such as side effects, and is extremely useful.
  • the present invention relates to an agent for improving or treating chronic prostatitis, interstitial cystitis and / or dysuria, which contains an extract of inflamed tissue inoculated with vaccinia virus as an active ingredient.
  • various treatments are attempted in the treatment of chronic prostatitis because the etiology has not been elucidated, but the effective rate is about 50 to 60% in all cases. Therefore, it is basically assumed that a treatment method that is expected to be effective starts with 4 to 6 weeks as one course, and if it is ineffective, other treatments are performed.
  • various treatment methods such as bladder hydraulic dilatation and intravesical DMSO injection therapy are performed.
  • the drug of the present invention is useful as one option for various treatment methods for chronic prostatitis and interstitial cystitis, and other treatment methods as appropriate. Can also be used together.
  • vaccinia virus-inoculated inflammatory skin extract preparation As a commercially available preparation that can be used as the drug of the present invention, there is a rabbit skin inoculated vaccinia virus-inoculated inflammatory skin extract preparation. This preparation is extracted from inflamed skin tissue of rabbits inoculated with vaccinia virus, as described on pages 2978 to 2980 of the collection of ethical drugs in Japan (2010 edition, edited and published by the Japan Pharmaceutical Information Center). It contains a separated non-proteinaceous active substance.
  • Low back pain, cervical shoulder syndrome, symptomatic neuralgia, periarthritis, osteoarthritis, pruritus associated with skin diseases (eczema, dermatitis, urticaria), allergic rhinitis, cold feeling / abnormal perception of SMON aftereffects ⁇ Indications for pain, postherpetic neuralgia, etc. are approved, and injections and tablets for subcutaneous, intramuscular and intravenous injection are approved and sold as ethical drugs.
  • Inflammatory tissue extract inoculated with vaccinia virus used in the drug of the present invention is crushed inflamed tissue inoculated with vaccinia virus, added extraction solvent to remove tissue fragments, deproteinized, and adsorbed It can be obtained by adsorbing to an agent and then eluting the active ingredient.
  • the inflammatory tissue extract inoculated with vaccinia virus is produced, for example, by the following steps.
  • A) Collecting skin tissues such as rabbits and mice that have been inoculated with vaccinia virus and crushing them, crushing the tissue, and adding an extraction solvent such as water, phenol water, physiological saline or phenol-glycerin water After that, an extract (filtrate or supernatant) is obtained by filtration or centrifugation.
  • the extract is adjusted to an acidic pH, heated and deproteinized. Next, the deproteinized solution is adjusted to be alkaline and heated, followed by filtration or centrifugation.
  • the obtained filtrate or supernatant is acidified and adsorbed on an adsorbent such as activated carbon or kaolin.
  • an inflammatory tissue extract inoculated with vaccinia virus can be obtained by adding an extraction solvent such as water to the adsorbent, adjusting the pH to alkaline, and eluting the adsorbed components. Thereafter, if necessary, the eluate can be made into a dried product by evaporating to dryness or freeze-drying under reduced pressure.
  • vaccinia virus As animals for inoculating vaccinia virus to obtain inflamed tissues, various animals infected with vaccinia virus such as rabbits, cows, horses, sheep, goats, monkeys, rats and mice can be used. It is preferable that the skin is cut out.
  • extraction solvent distilled water, physiological saline, weakly acidic to weakly basic buffer, etc.
  • Stabilizers such as glycerin, bactericidal / preservatives such as phenol, sodium chloride, potassium chloride, chloride Salts such as magnesium may be added as appropriate.
  • extraction can be facilitated by disrupting the cell tissue by treatment with freeze-thaw, ultrasound, cell membrane lytic enzyme, surfactant or the like.
  • the resulting milky extract is filtered or centrifuged to remove tissue fragments, followed by deproteinization.
  • the deproteinization operation can be carried out by a commonly known method, and includes heat treatment, treatment with a protein denaturant such as an organic solvent such as acid, base, urea, guanidine, acetone, isoelectric precipitation, salting out. Etc. can be applied.
  • a protein denaturant such as an organic solvent such as acid, base, urea, guanidine, acetone
  • isoelectric precipitation salting out. Etc.
  • Etc. can be applied.
  • the insoluble protein that has been precipitated by a usual method for removing insoluble matters, for example, filtration using filter paper (cellulose, nitrocellulose, etc.), glass filter, celite, zeit filtration plate, etc., ultrafiltration, centrifugation, etc. Remove.
  • the active ingredient-containing extract thus obtained is adjusted to acidity, preferably pH 3.5 to 5.5, using an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or hydrobromic acid, and the adsorption operation to the adsorbent is performed.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or hydrobromic acid
  • usable adsorbents include activated carbon, kaolin, and the like.
  • the adsorbent can be obtained by adsorbing the active ingredient by removing the solution by filtration or centrifugation.
  • an elution solvent is added to the adsorbent, and the eluent is eluted at room temperature or appropriately heated or stirred, and the adsorbent is removed by a usual method such as filtration or centrifugation. Can be achieved by removing.
  • a basic solvent for example, water adjusted to a basic pH, methanol, ethanol, isopropanol or the like, or an appropriate mixed solution thereof can be used, preferably water adjusted to pH 9 to 12. Can be used.
  • the extract (eluate) thus obtained can be appropriately prepared in a form preferable as a drug substance or pharmaceutical preparation.
  • the pH of the solution can be adjusted to near neutral to obtain a drug substance for preparation, or it can be adjusted to a desired concentration by concentration / dilution.
  • sodium chloride can be added as an injectable preparation to make a solution isotonic with physiological saline.
  • Examples of administration methods to patients include subcutaneous administration, intramuscular administration, intravenous administration and the like in addition to oral administration, and the dosage can be appropriately set according to the type of inflammatory tissue extract inoculated with vaccinia virus.
  • the dose approved for commercial preparations is basically 16 NU / day for internal use and 3.6 to 7.2 NU / day for injections. However, it can be appropriately increased or decreased depending on the type of disease, severity of injury, individual differences among patients, administration method, administration period, etc.
  • NU neurotropin unit. Neurotropin unit is a chronic stress with a pain threshold lower than that of normal animals.
  • analgesic efficacy.1NU is the analgesic activity of a neurotropin preparation when the ED 50 value is 100 mg / kg It is an activity showing 1 mg of a component.
  • Example 1 The skin of healthy mature rabbits was inoculated with vaccinia virus, and the sprouted skin was exfoliated, crushed and added with phenol water. Next, this was filtered under pressure, and the obtained filtrate was adjusted to pH 5 with hydrochloric acid and then heat-treated at 90-100 ° C. for 30 minutes. After deproteinization by filtration, the solution was adjusted to pH 9 with sodium hydroxide, further heat-treated at 90-100 ° C. for 15 minutes, and then filtered. The filtrate was adjusted to about pH 4.5 with hydrochloric acid, added with 2% activated carbon, stirred for 2 hours, and then centrifuged.
  • Example 2 After vaccinia virus was inoculated and infected on the skin of healthy mature rabbits, the wrinkled skin was aseptically peeled and cut into pieces, added with glycerin-phenol water, and ground with a homogenizer to obtain a milky form. Next, this was filtered, and the obtained filtrate was adjusted to weak acidity (pH 4.5 to 5.5) with hydrochloric acid, and then heated at 100 ° C. and filtered. The filtrate was made weakly alkaline (pH 8.5 to 10.0) with sodium hydroxide, further heated at 100 ° C. and filtered.
  • weak acidity pH 4.5 to 5.5
  • hydrochloric acid hydrochloric acid
  • the filtrate was adjusted to about pH 4.5 with hydrochloric acid, about 1.5% activated carbon was added, and the mixture was stirred for 1 to 5 hours and filtered. Water was added to the filtered activated carbon, the pH was adjusted to 9.4 to 10 with sodium hydroxide, the mixture was stirred for 3 to 5 hours, filtered, and the filtrate was neutralized with hydrochloric acid.
  • Example 3 After inoculating and activating vaccinia virus on the skin of healthy mature rabbits, the activated skin is aseptically removed, chopped into water, added with water, and ground with a homogenizer to obtain a milky product. . Next, this was filtered under pressure, and the resulting filtrate was adjusted to pH 5.0 with hydrochloric acid and then heat-treated at 100 ° C. under flowing steam. The protein was removed by filtration, adjusted to pH 9.1 with sodium hydroxide, further heat-treated at 100 ° C., and then filtered. The filtrate was adjusted to pH 4.1 with hydrochloric acid, added with 2% activated carbon, stirred for 2 hours and filtered. The filtrate was further filtered with 5.5% activated carbon and stirred for 2 hours.
  • NIH-CPSI Japanese version
  • the effect of the drug of the present invention vaccinia virus-inoculated rabbit inflammatory skin extract produced in Example 1 on chronic prostatitis is examined. Therefore, clinical evaluation by NIH-CPSI was performed as follows.
  • NIH-CPSI questions are broadly divided into three categories: 4 items (items 1 to 4, total score: 0 to 21 points) related to pain and discomfort, and 2 items (items) related to urination symptoms (residual urine sensation and frequent urination) It is composed of a total score of 9 items: 5-6, total score: 0-10 points), 3 items related to QOL reduction (items 7-9, total score: 0-12 points). Means strong. The average value of the total score of each region and the total score of all items was calculated, and the values before and after administration of the test drug were compared to evaluate the clinical effect of the drug of the present invention.
  • NIH-CPSI neuropeptide-semiconductor
  • the drug of the present invention significantly reduces the average scores for each of the three areas of NIH-CPSI pain / discomfort, urination symptoms, and decreased QOL, thus improving the overall symptoms of chronic prostatitis. It was shown to be an effective therapeutic agent for this disease.
  • the NIH-CPSI score decreased by 2 weeks of administration, and a sufficient therapeutic effect was observed, but for patients who continued administration for a total of 6 weeks, NIH- The CPSI score was shown to decrease and increase effectiveness. There were no side effects in all cases.
  • NIH-CPSI has a therapeutic effect on the ⁇ 1 blocker tamsulosin, the antibacterial agent levofloxacin, NSAIDs, and the botanical preparation cernitine poren extract currently administered as a category III therapeutic agent, as in the above clinical evaluation.
  • NSAIDs the antibacterial agent levofloxacin
  • botanical preparation cernitine poren extract currently administered as a category III therapeutic agent, as in the above clinical evaluation.
  • the questionnaire consists of 4 questions related to symptoms [symptom score; IC Symptom Index] (total score: 0 to 20 points) and 4 questions related to problems felt by symptoms [problem score; IC Problem Index] (total score: 0 to 16) The higher the score, the stronger the symptom. For each case, the total score of the symptom score and the problem score was calculated, and the values before and after administration of the test drug were compared to evaluate the clinical effect of the drug of the present invention.
  • each score of symptom score and / or problem score of O'LearyLe & Sant interstitial cystitis questionnaire Decreased.
  • questions 1 to 3 are questions related to dysuria such as frequent urination and increased urinary urgency, but in particular, the total score from 3 to 1 in case 1, from 8 to 1 in case 3, In 4 (12 weeks of administration), symptoms improved significantly from 4 to 1, and in case 5 from 13 to 8.
  • case 4 it was shown that the effect is enhanced by continuous administration of the drug of the present invention for a long time.
  • the total score of the questionnaire decreased by administration of the drug of the present invention, it was shown that the drug of the present invention is an effective improvement / treatment agent for interstitial cystitis. There were no side effects in all cases.
  • the drug of the present invention has an excellent improvement / treatment action over the entire symptoms of chronic prostatitis and / or interstitial cystitis.
  • the drug of the present invention is useful as an agent for improving or treating dysuria.
  • Commercially available vaccinia virus inoculated rabbit inflammatory skin extract formulations have been used for many years and are recognized as very safe drugs. In the above clinical evaluation, no side effects were observed in all cases.
  • the drug of the present invention is effective as an agent for improving or treating chronic prostatitis, interstitial cystitis and / or dysuria, and has high safety and extremely high usefulness with few side effects.

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Abstract

本発明の目的は、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎及び／又は排尿障害の改善又は治療において、有用な薬剤を提供することにある。 本発明は、ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物の新規な医薬用途に関するものであり、該抽出物を有効成分として含有する慢性前立腺炎、間質性膀胱炎及び／又は排尿障害の改善又は治療剤に関する。該抽出物を有効成分とする本発明薬剤は慢性前立腺炎、間質性膀胱炎及び／又は排尿障害の改善又は治療剤として、有効性及び安全性の高い薬剤として非常に有用性の高いものである。

Description

慢性前立腺炎、間質性膀胱炎及び／又は排尿障害の改善又は治療剤
本発明は、ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物の新規な医薬用途に関するものであり、具体的にはワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物を有効成分として含有する慢性前立腺炎、間質性膀胱炎及び／又は排尿障害の改善又は治療剤に関する。
前立腺炎症候群（prostatitis syndrome）は種々の病態による前立腺炎を包括するもので、成人男性に比較的高い頻度でみられる泌尿器科疾患である。かつてこの疾患は、急性細菌性前立腺炎（Acute bacterial prostatitis）、慢性細菌性前立腺炎（Chronic bacterial prostatitis）、慢性非細菌性前立腺炎（Nonbacterial prostatitis）及び前立腺痛（Prostatodynia）に分類されていたが（Drachら、1978年）、現在は、1999年にアメリカ国立衛生研究所（National Institute of Health; NIH）により新たに提唱された病型分類が広く用いられるようになってきている（Kriegerら）。新しい分類によると、前立腺炎症候群は、カテゴリーI（急性細菌性前立腺炎; Acute bacterial prostatitis）、カテゴリーII（慢性細菌性前立腺炎; Chronic bacterial prostatitis; CBP）、カテゴリーIII（慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（慢性骨盤内疼痛症候群／前立腺関連疼痛症候群と呼ばれることもある）; Chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome; CP/CPPS）及びカテゴリーIV（無症候性前立腺炎; Asymptomatic inflammatory prostatitis）の4群に分類される。旧分類と新分類の関係は、旧分類の急性細菌性前立腺炎が新分類のカテゴリーIに、旧分類の慢性細菌性前立腺炎が新分類のカテゴリーIIにそれぞれ対応し、旧分類の急性非細菌性前立腺炎と前立腺痛が、新分類のカテゴリーIIIに一括された。カテゴリーIIIには、さらに炎症性のもの（カテゴリーIIIA）と非炎症性のもの（カテゴリーIIIB）がある。新分類のカテゴリーIVに対応する旧分類はなく、新たに設けられたものである。
本願において、単に「慢性前立腺炎」と記載したときは、上記新分類におけるカテゴリーII（CBP）とカテゴリーIII（CP/CPPS）を包含するものである。両者とも症状は共通しているが、頻度としてはカテゴリーIIIの方がカテゴリーIIより圧倒的に多いとされている。
一方、間質性膀胱炎（Interstitial cystitis; IC）という頻尿等の下部尿路症状を呈する疾患がある。こちらの患者の多くは女性で、男性はまれであるとされている。慢性前立腺炎（カテゴリーIII）では、その60％が麻酔下膀胱水圧拡張により点状出血を認めたとの報告や、尿路上皮の透過性亢進の検査であるカリウムテストで84％の症例が陽性を示したとの報告もあり、間質性膀胱炎との関連・重複が想定されている。
症状
慢性前立腺炎においては、会陰部、陰型、陰嚢、膀胱部に相当する下腹部の疼痛、射精痛等の骨盤部の疼痛、又は排尿痛、残尿感、頻尿といった排尿症状等の不定愁訴を典型的な症状とする。そして、この慢性前立腺炎の重症度と薬剤治療効果の判定のためには、NIHが定めた、痛み・不快感、排尿症状、生活の質（QOL）の三つの領域（ドメイン）の質問形式で構成された慢性前立腺炎症状インデックス（NIH Chronic Prostatitis Symptom Index; NIH‐CPSI）が用いられている。
一方、間質性膀胱炎では、間質が炎症を起こし、膀胱の筋肉が萎縮してしまう。そのため、膀胱が膨らまず、正常時の半分以下の量の尿しか溜めることができないため、頻尿、尿意亢進、尿意切迫感、膀胱痛などの下部尿路症状を呈する。上記のとおり、慢性前立腺炎（カテゴリーIII）と間質性膀胱炎は自覚症状や尿所見では鑑別できないことも多く、しばしば重複している。そのため、間質性膀胱炎であるのに、慢性前立腺炎と診断されたり、逆に、最初は慢性前立腺炎と診断されていた患者が最終的に間質性膀胱炎と診断されたりすることも多い。
治療
慢性前立腺炎のカテゴリーIIは、細菌感染が原因の可能性があるため、抗菌化学療法が主な治療法となる。しかし、実際には治療に抵抗する症例が多く、抗菌薬の継続あるいは変更を必要としたり、下記カテゴリーIIIの治療薬を併用する場合が多い。
一方、カテゴリーIIIについては、現在においてもその発症病因が不明であり、決定的な治療法が存在しない。従って、カテゴリーIIIの治療においては、前立腺液の鬱滞、自己免疫やアレルギーの関与、マイコプラズマやクラミジアの関与、性ホルモンバランス不調、心理的要因等の多様な原因や病態が背景にあることを想定し、多岐にわたる種々の治療法が試みられる。例えば、抗菌薬（ニューキノロン系、テトラサイクリン系）、α1遮断薬（テトラゾシン、タムスロシン、アルフゾシン）、植物製剤（セルニチンポーレンエキス）、非ステロイド性抗炎症薬〔NSAIDs〕（セレコキシブ）、抗不安薬（ジアゼパム）、漢方薬等の各種薬剤による治療、前立腺マッサージ、温熱療法、針治療、経尿道的マイクロ波治療等が挙げられるが、いずれも有効率は50～60％程度とされている。
なお、カテゴリーIIIの中には、複数の要因が合併している症例やカテゴリーIIからIIIへの移行例があるため、よりいっそうカテゴリーIIIの症状、治療が複雑なものとなる。このように慢性前立腺炎（カテゴリーII及びIII）は、各種治療に抵抗性を示す長期持続性の難治性疾患であり、臨床的に課題の多い疾患である。以上のような現状から、慢性前立腺炎に対して有効な薬剤が臨床現場で強く求められている。
他方、間質性膀胱炎もまた原因が未だ解明されていない疾患である。細菌によって起こるものではないため、抗生物質は効果がない。通常、膀胱水圧拡張術や膀胱内ジメチルスルホキシド（Dimethyl sulfoxide; DMSO）注入と薬物療法などいくつかの方法を組み合わせて治療される。薬物としては、抗うつ薬や抗ヒスタミン薬などが用いられる。治療は、完全に治癒することを目指すのではなく、症状の緩和、消失が目標とされる。
本発明に係る慢性前立腺炎、間質性膀胱炎及び／又は排尿障害の改善又は治療剤（以下「本発明薬剤」という。）の有効成分であるワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物については、鎮痛作用、鎮静作用、抗ストレス作用、抗アレルギー作用（特許文献１参照）、免疫促進作用、抗癌作用、肝硬変抑制作用（特許文献２参照）、特発性血小板減少性紫斑病に対する治療効果（特許文献３参照）、帯状疱疹後神経痛、脳浮腫、痴呆、脊髄小脳変性症等への治療効果（特許文献４参照）、レイノー症候群、糖尿病性神経障害、スモン後遺症等への治療効果（特許文献５参照）、カリクレイン産生阻害作用、末梢循環障害改善作用（特許文献６参照）、骨萎縮改善作用（特許文献７参照）、敗血症やエンドトキシンショックの治療に有効な一酸化窒素産生抑制作用（特許文献８参照）、骨粗鬆症に対する治療効果（特許文献９参照）、Ｎｅｆ作用抑制作用やケモカイン産生抑制作用に基づくエイズ治療効果（特許文献１０、１１参照）、脳梗塞等の虚血性疾患に対する治療効果（特許文献１２参照）、線維筋痛症に対する治療効果（特許文献１３参照）、感染症に対する治療効果（特許文献１４参照）、抗癌剤による末梢神経障害の予防又は軽減作用（特許文献１５参照）などが知られている。しかし、本発明薬剤の有効成分であるワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物が、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎及び／又は排尿障害の改善又は治療に有効であることは知られていない。
特開昭５３－１０１５１５号公報 特開昭５５－８７７２４号公報（第３、５、６頁） 特開平１－２６５０２８号公報（第１、２頁） 特開平１－３１９４２２号公報（第３、４頁） 特開平２－２８１１９号公報（第３頁） 特開平７－９７３３６号公報（第４頁） 特開平８－２９１０７７号公報 特開平１０－１９４９７８号公報 特開平１１－８０００５号公報（第２、３頁） 特開平１１－１３９９７７号公報 特開２０００－３３６０３４号公報（第２、３頁） 特開２０００－１６９４２号公報 国際公開ＷＯ２００４／０３９３８３号公報 特開２００４－３００１４６号公報 国際公開ＷＯ２００９／０２８６０５号公報
本発明の目的は、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎及び／又は排尿障害の改善又は治療に有効で且つ安全性が高い薬剤を提供することにある。
本発明者は、有効な治療法が求められている慢性前立腺炎及び間質性膀胱炎の薬剤治療について鋭意研究を行った結果、ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物が慢性前立腺炎、間質性膀胱炎及び／又は排尿障害に対して優れた改善又は治療効果を示すことを見出し、本発明を完成した。
ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物は、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎及び／又は排尿障害を改善又は治療するという優れた薬理作用を有する。また、該抽出物を有効成分として含有する本発明薬剤は、副作用等の問題点の少ない安全な薬剤であり、極めて有用性の高いものである。
本発明は、ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物を有効成分として含有する慢性前立腺炎、間質性膀胱炎及び／又は排尿障害の改善又は治療剤に関する。上述したとおり、慢性前立腺炎の治療においては、病因が解明されていないことからも、様々な治療法が試みられるが、いずれも有効率は50～60％程度とされている。そこで、有効性が期待される治療法を4～6週間を1コースとして始め、無効であれば他の治療を行っていくことが基本とされている。
また、間質性膀胱炎の治療においても、膀胱水圧拡張術、膀胱内DMSO注入療法などの種々の治療法が行われている。このように、患者個人によって適した治療法が異なることから、本発明薬剤は、慢性前立腺炎及び間質性膀胱炎の多岐にわたる治療法の一つの選択肢として有用であり、また適宜他の治療法との併用も可能である。
ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物に関しては、ワクシニアウイルスを接種した炎症組織において産生される生理活性物質であること、該物質を病態組織から抽出する方法並びにそれらの薬理活性等が上述のようにすでに種々報告されている（上記特許文献１乃至１５等参照）。
また、本発明薬剤として使用可能な市販されている製剤として、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液製剤がある。この製剤は、日本の医療用医薬品集〔2010年版、財団法人日本医薬情報センター編集・発行〕の2978乃至2980頁に記載されているように、ワクシニアウイルスを接種した家兎の炎症皮膚組織から抽出分離した非タンパク性の活性物質を含有するものである。腰痛症、頸肩腕症候群、症候性神経痛、肩関節周囲炎、変形性関節症、皮膚疾患（湿疹、皮膚炎、じんま疹）に伴う掻痒、アレルギー性鼻炎、スモン後遺症状の冷感・異常知覚・痛み、帯状疱疹後神経痛等に対する適応が認められており、皮下、筋注、静注用の注射剤並びに錠剤が医療用医薬品として承認を受けて販売されている。
以下、本発明薬剤の有効成分であるワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物を製造する方法等について説明する。
本発明薬剤に用いるワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物は、ワクシニアウイルスを接種して発痘した炎症組織を破砕し、抽出溶媒を加えて組織片を除去した後、除蛋白処理を行い、これを吸着剤に吸着させ、次いで有効成分を溶出することによって得ることができる。
ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物は、例えば、以下の工程で製造される。
（a）ワクシニアウイルスを接種し発痘させたウサギ、マウス等の皮膚組織等を採取し、発痘組織を破砕し、水、フェノール水、生理食塩液又はフェノール加グリセリン水等の抽出溶媒を加えた後、濾過又は遠心分離することによって抽出液（濾液又は上清）を得る。
（b）前記抽出液を酸性のpHに調整して加熱し、除蛋白処理する。次いで除蛋白した溶液をアルカリ性に調整して加熱した後に濾過又は遠心分離する。
（c）得られた濾液又は上清を酸性とし活性炭、カオリン等の吸着剤に吸着させる。
（d）前記吸着剤に水等の抽出溶媒を加え、アルカリ性のpHに調整し、吸着成分を溶出することによってワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物を得ることができる。その後、所望に応じて、適宜溶出液を減圧下に蒸発乾固又は凍結乾燥することによって乾固物とすることもできる。
ワクシニアウイルスを接種し炎症組織を得るための動物としては、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、サル、ラット、マウスなどワクシニアウイルスが感染する種々の動物を用いることができ、炎症組織としてはウサギの発痘皮膚組織が好ましい。
これら炎症組織を採取して破砕し、その1乃至5倍量の抽出溶媒を加えて乳化懸濁液とする。抽出溶媒としては、蒸留水、生理食塩水、弱酸性乃至弱塩基性の緩衝液などを用いることができ、グリセリン等の安定化剤、フェノール等の殺菌・防腐剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム等の塩類などを適宜添加してもよい。この時、凍結融解、超音波、細胞膜溶解酵素又は界面活性剤等の処理により細胞組織を破壊して抽出を容易にすることもできる。
得られた乳状抽出液を濾過又は遠心分離等によって組織片を除去した後、除蛋白処理を行う。除蛋白操作は、通常行われている公知の方法により実施でき、加熱処理、蛋白質変性剤、例えば、酸、塩基、尿素、グアニジン、アセトン等の有機溶媒などによる処理、等電点沈澱、塩析等の方法を適用することができる。次いで、不溶物を除去する通常の方法、例えば、濾紙（セルロース、ニトロセルロース等）、グラスフィルター、セライト、ザイツ濾過板等を用いた濾過、限外濾過、遠心分離などにより析出してきた不溶蛋白質を除去する。
こうして得られた有効成分含有抽出液を、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の酸を用いて酸性、好ましくはpH3.5乃至5.5に調整し、吸着剤への吸着操作を行う。使用可能な吸着剤としては、活性炭、カオリン等を挙げることができ、抽出液中に吸着剤を添加し撹拌するか、抽出液を吸着剤充填カラムに通過させて、該吸着剤に有効成分を吸着させることができる。抽出液中に吸着剤を添加した場合には、濾過や遠心分離等によって溶液を除去して、有効成分を吸着させた吸着剤を得ることができる。
吸着剤より有効成分を溶出（脱離）させるには、前記吸着剤に溶出溶媒を加え、室温又は適宜加熱して或いは撹拌して溶出し、濾過や遠心分離等の通常の方法で吸着剤を除去して達成できる。用いられる溶出溶媒としては、塩基性の溶媒、例えば塩基性のpHに調整した水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等又はこれらの適当な混合溶液を用いることができ、好ましくはpH9乃至12に調整した水を使用することができる。
このようにして得られた抽出物（溶出液）は、製剤用原体や医薬品製剤として好ましい形態に適宜調製することができる。例えば、溶液のpHを中性付近に調整して製剤用原体とすることもでき、また濃縮・希釈によって所望の濃度に合せることもできる。さらに注射用製剤として塩化ナトリウムを加えて生理食塩液と等張の溶液に調製することもできる。また、これら溶液を濃縮乾固又は凍結乾燥することによって、錠剤等の原料として利用できる固形物の形態に調製してもよい。
患者への投与方法としては、経口投与の他に皮下、筋肉内、静脈内投与等が挙げられ、投与量はワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物の種類によって適宜設定することができる。市販製剤で認められている投与量は、前記日本の医療用医薬品集（2978頁）によれば、基本的には内服では1日16NU、注射剤では1日3.6乃至7.2NUを投与するよう示されているが、疾患の種類、重傷度、患者の個人差、投与方法、投与期間等によって適宜増減可能である（NU：ノイロトロピン単位。ノイロトロピン単位とは、疼痛閾値が正常動物より低下した慢性ストレス動物であるSARTストレスマウスを用い、Randall-Selitto変法に準じて試験を行い、鎮痛効力のED50値をもって規定する。1NUはED50値が100 mg／kgであるときのノイロトロピン製剤の鎮痛活性含有成分1mgを示す活性である。）。
以下に、ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物の製造方法の具体例、並びに該抽出物の新規な薬理作用、すなわち慢性非細菌性前立腺炎及び間質性膀胱炎の改善・治療に関する臨床効果の評価を示すが、本発明はこれらの実施例の記載によって何ら制限されるものではない。
実施例１
健康な成熟家兎の皮膚にワクシニアウイルスを接種し、発痘した皮膚を剥出し、これを破砕してフェノール水を加えた。次いでこれを加圧濾過し、得られた濾液を塩酸でpH5に調整した後、90～100℃で30分間加熱処理した。濾過して除蛋白した後、水酸化ナトリウムでpH9とし、さらに90～100℃で15分間加熱処理した後濾過した。濾液を塩酸で約pH4.5に調整し、2％の活性炭を加えて2時間撹拌した後、遠心分離した。採取した活性炭に水を加え、水酸化ナトリウムでpH10とし、60℃で1.5時間撹拌した後、遠心分離濾過して上清を得た。採取した活性炭に再び水を加え、水酸化ナトリウムでpH11とし、60℃で1.5時間撹拌した後、遠心分離して上清を得た。両上清を合せて、塩酸で中和し、ワクシニアウイルス接種家兔炎症皮膚抽出物を得た。
実施例２
健康な成熟家兎の皮膚にワクシニアウイルスを接種し感染させた後、発痘した皮膚を無菌的に剥出しこれを細切した後フェノール加グリセリン水を加え、ホモゲナイザーで磨砕し乳状とした。次いでこれを濾過し、得た濾液を塩酸で弱酸性（pH4.5乃至5.5）に調整した後、100℃で加熱処理し濾過した。濾液を水酸化ナトリウムで弱アルカリ性（pH8.5乃至10.0）とし、さらに100℃で加熱処理した後濾過した。濾液を塩酸で約pH4.5とし、約1.5％の活性炭を加えて1乃至5時間撹拌した後濾過した。濾取した活性炭に水を加え水酸化ナトリウムでpH9.4乃至10に調整し、3乃至5時間撹拌した後、濾過し濾液を塩酸で中和した。
実施例３
健康な成熟家兎の皮膚にワクシニアウイルスを接種し、活性化させた後、活性化した皮膚を無菌的に剥出し、これを細切して水を加え、ホモゲナイザーで磨砕し乳状物とした。次いでこれを加圧濾過し、得られた濾液を塩酸でpH5.0に調整した後、流通蒸気下100℃で加熱処理した。濾過して除蛋白した後、水酸化ナトリウムでpH9.1とし、さらに100℃で加熱処理した後濾過した。濾液を塩酸でpH4.1に調整し、活性炭2％を加えて2時間撹拌した後濾過した。濾液は更に活性炭5.5％を加えて2時間攪拌した後濾過した。最初に濾取した活性炭に水を加え、水酸化ナトリウムでpH9.9とし、60℃で1.5時間撹拌した後濾過した。最初の活性炭及び次の活性炭に水を加え、水酸化ナトリウムでpH10.9とし、60℃で1.5時間撹拌した後濾過した。濾液を合わせ塩酸で中和した後、分子量100の膜を用いた電気透析法で脱塩処理を行い、減圧下に乾固した。
次に、上記実施例１で得られた本発明ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物を被験薬として用いた（１）慢性前立腺炎及び（２）間質性膀胱炎の改善・治療作用に関する臨床評価の結果の一例を示す。
（１）NIH‐CPSI・日本語版による慢性前立腺炎の臨床評価
本発明薬剤（実施例１で製造されたワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出物）の慢性前立腺炎に対する効果を調べるために、以下の通り、NIH‐CPSIによる臨床評価を行った。
新規に前立腺炎症候群のカテゴリーIII（旧分類の慢性非細菌性前立腺炎）と診断された患者49例に「ノイロトロピン錠4単位」（本発明薬剤である経口製剤の商品名）を被験薬として連日経口投与した（1回2錠、1日2回投与）。基本的には他の薬剤は併用しなかった。投与開始前、投与後2週間及び6週間の時点で、患者にNIH‐CPSI・日本語版の質問を行った。NIH‐CPSIの質問は大きく3領域に分類され、痛み・不快感に関する4項目（項目1～4、合計スコア：0～21点）、排尿症状（残尿感、頻尿）に関する2項目（項目5～6、合計スコア：0～10点）、QOL低下に関する3項目（項目7～9、合計スコア：0～12点）の合計9項目の合計スコアから構成されており、スコアが高いほど症状が強いことを意味する。各領域の合計スコア及び全項目の合計スコアの各々平均値を算出し、被験薬投与前後の値を比較して、本発明薬剤の臨床効果を評価した。なお、被験薬投与前後のスコアの比較において有意差の検定は、対応のあるt検定を用いた。また、NIH‐CPSI・日本語版については、日本医事新報　No.4463（2009年11月7日）の59頁に記載されたものと同様のものを用いた。症例数が痛み・不快感の評価項目のみ1例多いが、これは本症例の患者が痛み・不快感の評価項目のみに回答があったためである。上記臨床評価の結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
上記表1から明らかなように、慢性前立腺炎患者に本発明薬剤を投与することにより、NIH‐CPSIの全項目の合計スコアが有意に減少した。本発明薬剤は、NIH‐CPSIの痛み・不快感、排尿症状、QOL低下の3領域の各々の平均スコアについても、いずれも有意に減少させることから、慢性前立腺炎の症状を全般的に改善し、本疾患に対する有効な治療剤であることが示された。本発明薬剤の投与期間に関しては、2週間の投与によりNIH‐CPSIのスコアは減少し十分な治療効果が認められたが、継続して合計6週間の投与を行った患者については、さらにNIH‐CPSIのスコアが減少し、有効性が高くなることが示された。また、全症例において副作用は見られなかった。
管会瀬炎itis;tial現在、カテゴリーIIIの治療薬として投与されているα1遮断薬タムスロシン、抗菌剤レボフロキサシン、NSAIDs、植物製剤セルニチンポーレンエキスに関して、上記臨床評価と同様にNIH‐CPSIにより治療効果を評価した文献報告がある。これらの結果と比較しても、本発明薬剤は、カテゴリーIIIに対して、より優れた改善又は治療効果を有することが示された。
（２）O'Leary & Santの間質性膀胱炎質問票・日本語版による間質性膀胱炎の臨床評価
間質性膀胱炎と診断された患者4例に「ノイロトロピン錠4単位」を被験薬として連日経口投与した（1回2錠、1日2回投与）。基本的には他の薬剤や治療法は併用しなかった。間質性膀胱炎と診断された患者の症状を評価するための尺度としては、O'Leary & Santの間質性膀胱炎質問票が最も汎用されており、その日本語版の妥当性についても検証されている。そこで、本発明薬剤の投与開始前及び開始後において、患者に質問票に記入してもらった。当該質問票は症状に関する質問4項目〔症状スコア; IC Symptom Index〕（合計スコア：0～20点）と症状によって感じる問題に関する質問4項目〔問題スコア; IC Problem Index〕（合計スコア：0～16点）に分かれており、スコアが高いほど症状が強いことを意味する。各症例について、症状スコア及び問題スコアの各々合計スコアを算出し、被験薬投与前後の値を比較して、本発明薬剤の臨床効果を評価した。なお、O'Leary & Santの間質性膀胱炎質問票・日本語版については、「間質性膀胱炎診療ガイドライン」（日本間質性膀胱炎研究会 ガイドライン作成委員会編集、ブラックウェルパブリッシング株式会社発行：第１版）に記載されたものと同じものを用いた。上記臨床評価の結果を表2に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
上記表2に示したように、間質性膀胱炎患者に本発明薬剤を投与することにより、O'Leary & Santの間質性膀胱炎質問票の症状スコア及び／又は問題スコアの各合計スコアが減少した。症状スコアの質問４問のうち質問1乃至3は頻尿や尿意亢進等の排尿障害に関する質問であるが、特に、症例1では合計スコアが3から1へ、症例3では8から1へ、症例4（12週間投与）では、4から1へ、症例５では13から8へ顕著に症状が改善された。また、症例4では、本発明薬剤を継続して長期投与することによって効果が高くなることが示された。このように本発明薬剤投与によって質問票の合計スコアが減少することから、本発明薬剤は間質性膀胱炎に対する有効な改善・治療剤であることが示された。また、全症例において副作用は見られなかった。
上記臨床効果の評価より明らかなように、本発明薬剤は、慢性前立腺炎及び／又は間質性膀胱炎の症状全般に亘って優れた改善・治療作用を有することが認められた。また、慢性前立腺炎及び間質性膀胱炎の主症状である排尿障害を改善する効果が認められたことから、本発明薬剤は排尿障害の改善又は治療剤としても有用であることが示された。市販のワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液製剤は長年に亘って使用され、非常に安全性の高い薬剤として認められている。上記臨床評価においても、全症例において副作用は認められなかった。このように、本発明薬剤は、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎及び／又は排尿障害の改善又は治療剤として有効であり、副作用もほとんどない安全性の高い極めて有用性の高いものである。

Claims (9)

  1. 　ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物を有効成分として含有する慢性前立腺炎の改善又は治療剤。
  2. 　ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物を有効成分として含有する間質性膀胱炎の改善又は治療剤。
  3. 　ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物を有効成分として含有する排尿障害の改善又は治療剤。
  4. 　排尿障害が頻尿又は尿意亢進であるワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物を有効成分として含有する請求項３記載の改善又は治療剤。
  5. 　排尿障害が慢性前立腺炎又は間質性膀胱炎によるものであるワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物を有効成分として含有する請求項３又は４記載の改善又は治療剤。
  6. 炎症組織が皮膚組織である請求項１乃至５のいずれか一項に記載の改善又は治療剤。
  7. 炎症組織がウサギの炎症皮膚組織である請求項１乃至６のいずれか一項に記載の改善又は治療剤。
  8. 経口剤である請求項１乃至７のいずれか一項に記載の改善又は治療剤。
  9. 注射剤である請求項１乃至７のいずれか一項に記載の改善又は治療剤。
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