JP5043828B2 - チオレドキシン産生促進剤 - Google Patents
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Description
(a)ワクシニアウイルスを接種し発痘させたウサギ、マウス等の皮膚組織等を採取し、発痘組織を破砕し、水、フェノール水、生理食塩液またはフェノール加グリセリン水等の抽出溶媒を加えた後、濾過または遠心分離することによって抽出液(濾液または上清)を得る。
(b)前記抽出液を酸性のpHに調整して加熱し、除蛋白処理する。次いで除蛋白した溶液をアルカリ性に調整して加熱した後に濾過または遠心分離する。
(c)得られた濾液または上清を酸性とし活性炭、カオリン等の吸着剤に吸着させる。
(d)前記吸着剤に水等の抽出溶媒を加え、アルカリ性のpHに調整し、吸着成分を溶出することによってワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物を得ることができる。その後、所望に応じて、適宜溶出液を減圧下に蒸発乾固または凍結乾燥することによって乾固物とすることもできる。
健康な成熟家兎の皮膚にワクシニアウイルスを接種し、発痘した皮膚を剥出し、これを破砕してフェノール水を加えた。次いでこれを加圧濾過し、得られた濾液を塩酸でpH5に調整した後、90〜100℃で30分間加熱処理した。濾過して除蛋白した後、水酸化ナトリウムでpH9とし、さらに90〜100℃で15分間加熱処理した後濾過した。濾液を塩酸で約pH4.5に調整し、2%の活性炭を加えて2時間撹拌した後、遠心分離した。採取した活性炭に水を加え、水酸化ナトリウムでpH10とし、60℃で1.5時間撹拌した後、遠心分離濾過して上清を得た。採取した活性炭に再び水を加え、水酸化ナトリウムでpH11とし、60℃で1.5時間撹拌した後、遠心分離して上清を得た。両上清を合せて、塩酸で中和し、ワクシニアウイルス接種家兔炎症皮膚抽出物を得た。以下の薬理試験では実験に適した濃度に適宜調整して使用した。
健康な成熟家兎の皮膚にワクシニアウイルスを接種し感染させた後、発痘した皮膚を無菌的に剥出しこれを細切した後フェノール加グリセリン水を加え、ホモゲナイザーで磨砕し乳状とした。次いでこれを濾過し、得た濾液を塩酸で弱酸性(pH4.5乃至5.5)に調整した後、100℃で加熱処理し濾過した。濾液を水酸化ナトリウムで弱アルカリ性(pH8.5乃至10.0)とし、さらに100℃で加熱処理した後濾過した。濾液を塩酸で約pH4.5とし、約1.5%の活性炭を加えて1乃至5時間撹拌した後濾過した。濾取した活性炭に水を加え水酸化ナトリウムでpH9.4乃至10に調整し、3乃至5時間撹拌した後、濾過し濾液を塩酸で中和した。
健康な成熟家兎の皮膚にワクシニアウイルスを接種し、活性化させた後、活性化した皮膚を無菌的に剥出し、これを細切して水を加え、ホモゲナイザーで磨砕し乳状物とした。次いでこれを加圧濾過し、得られた濾液を塩酸でpH5.0に調整した後、流通蒸気下100℃で加熱処理した。濾過して除蛋白した後、水酸化ナトリウムでpH9.1とし、さらに100℃で加熱処理した後濾過した。濾液を塩酸でpH4.1に調整し、活性炭2%を加えて2時間撹拌した後濾過した。濾液は更に活性炭5.5%を加えて2時間攪拌した後濾過した。最初に濾取した活性炭に水を加え、水酸化ナトリウムでpH9.9とし、60℃で1.5時間撹拌した後濾過した。最初の活性炭及び次の活性炭に水を加え、水酸化ナトリウムでpH10.9とし、60℃で1.5時間撹拌した後濾過した。濾液を合わせ塩酸で中和した後、分子量100の膜を用いた電気透析法で脱塩処理を行い、減圧下に乾固した。
ヒト肺胞上皮由来の細胞株A549細胞をチオール除去DMEM培地(以下、特に明記しない場合は、該培地は無血清培地である)下で、被験物質を添加し16時間、前培養した。さらに0.3 mM H2O2(最終濃度)を添加し6時間培養した後、LDH assay(Roche Diagnostics社)にて培養上清中のLDH(乳酸脱水素酵素)を測定し、細胞のviabilityの指標とした。過酸化水素障害に対する本発明抽出物の細胞保護効果を調べた結果の一例を図1に示す。
A549細胞に無血清培地下でH2O2刺激を加えると、細胞傷害を引き起こすが、本発明抽出物を添加し、前培養することにより、細胞傷害が濃度依存性に有意に抑制された。また、同時に無血清刺激による細胞傷害に対しても抑制効果が認められた。
A549細胞をチオール除去DMEM培地下で、被験物質(0.01 U/mL)を添加し16時間、前培養した。さらに喫煙抽出物質を添加し6時間培養した後、LDH assayにて培養上清中のLDHを測定し、細胞のviabilityの指標とした。なお、喫煙抽出物質(cigarette smoke extract, CSE)は、たばこ煙発生装置SG-200(柴田科学)を用いて作製した。すなわち、タバコ(ケンタッキー・リサーチシガレット2R4F)10本分の煙を10mLのチオール除去DMEM (10% HEPES添加)に通過させたものを100% CSEとし、実験に適した濃度に適宜希釈して使用した。喫煙抽出物質刺激に対する本発明抽出物の細胞保護効果を調べた結果の一例を図2に示す。
本発明抽出物を添加し、前培養することにより、CSEによる細胞傷害が有意に抑制され、その効果はNAC(N−アセチルシステイン、0.1 mM)と同等であった。
Chamber slide上に培養したA549細胞に対し、チオール除去DMEM培地下で被験物質を添加し10時間、前培養した後、さらにH2O2添加し24時間培養した。また、比較のため、ウシ胎児血清(FCS)添加培地下でも同様にA549細胞を培養した。Hoechst 33342及びヨウ化プロピジウムにて染色し、蛍光顕微鏡で細胞死を評価した。本発明抽出物の抗アポトーシス作用を調べた結果の一例を図3に示す。
本発明抽出物は無血清刺激及びH2O2刺激によるアポトーシスを抑制した。(図3の蛍光顕微鏡写真中、高輝度の小型の核を有する細胞がアポトーシスである。)
A549細胞をチオール除去DMEM培地下で、被験物質(0.01 U/mL)を添加し16時間、前培養し、さらに0.3 mM H2O2(最終濃度)を添加し3時間培養した。次に、トリプシン処理後、oxidant反応性蛍光基質CM-H2DCFDA(Molecular Probe社)を添加し20分間培養した。フローサイトメトリー(FACSCalibur、BD bioscience社)にて緑色蛍光を測定した。酸化ストレスにより蛍光輝度が上昇した細胞を陽性細胞として、結果を陽性細胞率で判定した。本発明抽出物の抗酸化作用を調べた結果の一例を表1に示す。
無血清及びH2O2刺激等の酸化ストレスによる細胞の陽性細胞率上昇が、本発明抽出物により有意に抑制された。
A549細胞をチオール除去DMEM培地下で、被験物質を添加し9時間培養した。RNAを抽出し、RT-PCR法により、チオレドキシンのmRNA発現を測定した(ABI社7300 リアルタイムPCRシステム)。本発明抽出物の遺伝子レベルでのチオレドキシン産生促進作用を調べた結果の一例を図4に示す。
本発明抽出物のチオレドキシン産生促進効果は、遺伝子レベルにおいて濃度依存的に認められた。
A549細胞をチオール除去DMEM培地下で、被験物質を添加し培養した。細胞溶解物中のチオレドキシン発現量を、ウエスタンブロット法により測定した。本発明抽出物の蛋白レベルでのチオレドキシン産生促進作用を示す結果の一例を図5に示す。
本発明抽出物のチオレドキシン産生促進効果は、蛋白レベルにおいて濃度依存性に認められた。
なお、ヒト肺線維芽細胞株のWI38を用いた場合にも、A549細胞と同様の細胞保護作用、チオレドキシン産生促進作用等が本発明抽出物に認められた。
C57BL/6J雄性マウス(8週齢)を3日間喫煙曝露し(day1-3)、被験物質投与(day0-3、100NU/kg/day、i.p.)の効果を検討した。喫煙曝露は、たばこ煙発生装置SG-200(柴田科学)を用いて行い、1日1時間全身曝露した。最終喫煙24時間後に、マウスを瀉血致死させ、10%中性緩衝ホルマリンにて伸展固定肺標本を作製した。肺標本は、HE染色及びssDNA免疫染色し、炎症・傷害を評価した。本発明抽出物の組織保護作用(in vivo)を調べた結果の一例を図6に示す。
喫煙曝露により、(1) 細気管支の細胞死、血管周囲間質の浮腫・炎症細胞浸潤(HE染色)、(2) 細気管支、肺胞、小血管のアポトーシス(ssDNA免疫染色)が引き起こされるが、本発明抽出物の投与により、これらの肺炎症・傷害が抑制される傾向が認められた(図6のssDNA免疫染色の顕微鏡写真中、黒色に濃染する核を持つ細胞がアポトーシスである)。
上記薬理試験7と同様に、8週齢のC57BL6マウスに対し、たばこ煙を1日1時間計3日間、たばこ煙発生装置SG-200(柴田科学)を用いて曝露させた。マウスは被験物質投与群(n=3、喫煙30分前に1NU/kg腹腔内投与)と生理食塩水投与群(n=3)に分け、最終喫煙曝露24時間後に気管支肺胞洗浄(BAL)を施行し、BAL液の中の好中球数を比較検討した。BALは生理食塩水1mLで計5回行い、得られた細胞からサイトスピン標本を作製し、DiffQuik染色の後、細胞数をカウントした。本発明抽出物の炎症細胞浸潤抑制作用(in vivo)を調べた結果の一例を図7に示す。本発明抽出物の投与により、喫煙曝露による炎症細胞(好中球)の浸潤が有意に(p<0.05)抑制された。
Claims (12)
- ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物を有効成分として含有するチオレドキシン産生促進剤。
- ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物を有効成分として含有する肺細胞保護剤。
- ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療剤。
- 炎症組織がウサギの皮膚組織である請求項1に記載の剤。
- 注射剤である請求項1又は4に記載の剤。
- 経口剤である請求項1又は4に記載の剤。
- 炎症組織がウサギの皮膚組織である請求項2に記載の剤。
- 注射剤である請求項2又は7に記載の剤。
- 経口剤である請求項2又は7に記載の剤。
- 炎症組織がウサギの皮膚組織である請求項3に記載の剤。
- 注射剤である請求項3又は10に記載の剤。
- 経口剤である請求項3又は10に記載の剤。
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