JP2001322929A - チオレドキシン誘導物質 - Google Patents
チオレドキシン誘導物質Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】チオレドキシンを誘導しうるチオレドキシン誘
導物質の提供。 【解決手段】上気道粘膜、肝臓、胃、血管、リンパ及び
神経からなる群から選ばれる少なくとも１種においてチ
オレドキシンを誘導し得るチオレドキシン誘導物質。特
に好ましくは一般式（Ｉ）で表される化合物が挙げられ
る： Ｈ〔ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２〕ｎ−Ｒ１
（Ｉ） 〔式中、Ｒ１はＯＨ、（ＣＨ２）−アシル基またはヒド
ロキシアルキル基を示す。ｎは２〜６の整数を示す。〕
アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ビ
バロイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、バルミト
イル基、ステアロイル基、オレオイル基、ベンゾイル基
等の炭素数１〜１８のアシル基が挙げられる。
導物質の提供。 【解決手段】上気道粘膜、肝臓、胃、血管、リンパ及び
神経からなる群から選ばれる少なくとも１種においてチ
オレドキシンを誘導し得るチオレドキシン誘導物質。特
に好ましくは一般式（Ｉ）で表される化合物が挙げられ
る： Ｈ〔ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２〕ｎ−Ｒ１
（Ｉ） 〔式中、Ｒ１はＯＨ、（ＣＨ２）−アシル基またはヒド
ロキシアルキル基を示す。ｎは２〜６の整数を示す。〕
アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ビ
バロイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、バルミト
イル基、ステアロイル基、オレオイル基、ベンゾイル基
等の炭素数１〜１８のアシル基が挙げられる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、チオレドキシン誘
導物質、該誘導物質を含む医薬組成物に関する。
導物質、該誘導物質を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及びその課題】細胞内の酸化還元制御因子
の有力な候補としてチオレドキシン（以下、「ＴＲＸ」
という）が注目されている。ＴＲＸは生体内に普遍的に
存在するタンパク質で、２つのシステインを有する部位
−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−を活性中心に有
し、活性中心にあるジチオールの可逆的な酸化を通して
酸化還元反応に関わる多面発現性の細胞性因子である。
の有力な候補としてチオレドキシン（以下、「ＴＲＸ」
という）が注目されている。ＴＲＸは生体内に普遍的に
存在するタンパク質で、２つのシステインを有する部位
−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−を活性中心に有
し、活性中心にあるジチオールの可逆的な酸化を通して
酸化還元反応に関わる多面発現性の細胞性因子である。
【０００３】従って、ＴＲＸを誘導すれば細胞内で引き
起こされる各種の酸化還元現象に基づく病的状態または
その前段階の状態から、細胞、組織、器官等を保護し得
ることが期待される。
起こされる各種の酸化還元現象に基づく病的状態または
その前段階の状態から、細胞、組織、器官等を保護し得
ることが期待される。
【０００４】しかしながら、現在までのところ、TRXを
誘導しうる物質は知られていなかった。
誘導しうる物質は知られていなかった。
【０００５】本発明は、TRXを誘導しうるチオレドキシ
ン誘導物質、及び該誘導物質を有する医薬組成物を提供
することを目的とする。
ン誘導物質、及び該誘導物質を有する医薬組成物を提供
することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、チオレドキシ
ン誘導物質及び該誘導物質を有する医薬組成物を提供す
るものである。 項１． 上気道粘膜、肝臓、胃、血管、リンパ及び神経
からなる群から選ばれる少なくとも１種においてチオレ
ドキシンを誘導し得るチオレドキシン誘導物質。 項２． イソプレノイド系化合物である項１に記載のチ
オレドキシン誘導物質。 項３． ゲラニルゲラニルアセトン（ＧＧＡ）からなる
項１に記載のチオレドキシン誘導物質。 項４． 項１または２に記載のチオレドキシン誘導物質
を含む医薬組成物。 項５． 上気道粘膜保護剤、二日酔いを含む肝細胞障害
ないし疾患の予防ないし治療剤、動脈硬化、心筋梗塞、
脳梗塞、虚血再灌流障害及び臓器移植に伴う疾患を含む
血管系疾患の予防ないし治療剤、エイズ及び細菌感染症
を含むリンパ系疾患の予防ないし治療剤、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病及び老人性痴呆を含む神経系疾患
の予防ないし治療剤を包含する項４に記載の医薬組成
物。
ン誘導物質及び該誘導物質を有する医薬組成物を提供す
るものである。 項１． 上気道粘膜、肝臓、胃、血管、リンパ及び神経
からなる群から選ばれる少なくとも１種においてチオレ
ドキシンを誘導し得るチオレドキシン誘導物質。 項２． イソプレノイド系化合物である項１に記載のチ
オレドキシン誘導物質。 項３． ゲラニルゲラニルアセトン（ＧＧＡ）からなる
項１に記載のチオレドキシン誘導物質。 項４． 項１または２に記載のチオレドキシン誘導物質
を含む医薬組成物。 項５． 上気道粘膜保護剤、二日酔いを含む肝細胞障害
ないし疾患の予防ないし治療剤、動脈硬化、心筋梗塞、
脳梗塞、虚血再灌流障害及び臓器移植に伴う疾患を含む
血管系疾患の予防ないし治療剤、エイズ及び細菌感染症
を含むリンパ系疾患の予防ないし治療剤、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病及び老人性痴呆を含む神経系疾患
の予防ないし治療剤を包含する項４に記載の医薬組成
物。
【０００７】
【発明の実施の形態】チオレドキシン誘導物質は、本発
明で初めて見出されたものである。該誘導物質は、上気
道粘膜、肝臓、血管内皮細胞、リンパ球、神経細胞、胃
粘膜上皮細胞の少なくとも１つにおいて、ＴＲＸを誘導
することができる物質である。
明で初めて見出されたものである。該誘導物質は、上気
道粘膜、肝臓、血管内皮細胞、リンパ球、神経細胞、胃
粘膜上皮細胞の少なくとも１つにおいて、ＴＲＸを誘導
することができる物質である。
【０００８】このようなチオレドキシン誘導物質として
は、例えばイソプレノイド系化合物が好ましく例示され
る。イソプレノイド系化合物としては、イソプレンユニ
ット（CH3-C(CH3)=CH-CH2）を有する化合物であれば特
に限定されず、各種のイソプレノイド系化合物（誘導体
を含む）が包含され、好ましくはモノテルペン系化合
物、セスキテルペン系化合物、ジテルペン系化合物、ト
リテルペン系化合物が挙げられ、特に好ましくは一般式
（Ｉ）で表される化合物が挙げられる：
は、例えばイソプレノイド系化合物が好ましく例示され
る。イソプレノイド系化合物としては、イソプレンユニ
ット（CH3-C(CH3)=CH-CH2）を有する化合物であれば特
に限定されず、各種のイソプレノイド系化合物（誘導体
を含む）が包含され、好ましくはモノテルペン系化合
物、セスキテルペン系化合物、ジテルペン系化合物、ト
リテルペン系化合物が挙げられ、特に好ましくは一般式
（Ｉ）で表される化合物が挙げられる：
【０００９】
【化１】
【００１０】〔式中、Ｒ1はＯＨ、（ＣＨ2）−アシル基
またはヒドロキシアルキル基を示す。ｎは２〜６の整数
を示す。〕 アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピ
バロイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミト
イル基、ステアロイル基、オレオイル基、ベンゾイル基
等の炭素数１〜１８のアシル基が挙げられる。
またはヒドロキシアルキル基を示す。ｎは２〜６の整数
を示す。〕 アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピ
バロイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミト
イル基、ステアロイル基、オレオイル基、ベンゾイル基
等の炭素数１〜１８のアシル基が挙げられる。
【００１１】ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキ
シメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ
プロピル基、２−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシ
ヘキシル、２−ヒドロキシオクチル、２−ヒドロキシデ
シル、２−ヒドロキシドデシル、２−ヒドロキシヘキサ
デシル、２−ヒドロキシオクタデシル等の炭素数１〜１
８のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
シメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ
プロピル基、２−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシ
ヘキシル、２−ヒドロキシオクチル、２−ヒドロキシデ
シル、２−ヒドロキシドデシル、２−ヒドロキシヘキサ
デシル、２−ヒドロキシオクタデシル等の炭素数１〜１
８のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
【００１２】好ましいチオレドキシン誘導物質として
は、下記のゲラニルゲラニルアセトン（ＧＧＡ）が例示
される：
は、下記のゲラニルゲラニルアセトン（ＧＧＡ）が例示
される：
【００１３】
【化２】
【００１４】チオレドキシン誘導物質は公知の化合物で
あるか、例えば特開昭６２−１００１３号公報、特開平
６−１９２０７３号公報などの公知の方法に従い、公知
の化合物から容易に調製できる。
あるか、例えば特開昭６２−１００１３号公報、特開平
６−１９２０７３号公報などの公知の方法に従い、公知
の化合物から容易に調製できる。
【００１５】本発明のチオレドキシン誘導物質は、酸化
に伴う疾患ないし障害の予防作用を発揮するために、飲
料を含む食品（例えば健康食品、特定保健用食品、食品
添加物を含む）として、摂取することもできる。
に伴う疾患ないし障害の予防作用を発揮するために、飲
料を含む食品（例えば健康食品、特定保健用食品、食品
添加物を含む）として、摂取することもできる。
【００１６】チオレドキシン誘導物質は、特に上気道粘
膜障害、二日酔いを含む肝障害、動脈硬化、心筋梗塞、
脳梗塞、虚血再灌流障害及び臓器移植に伴う疾患を含む
血管系疾患、エイズ及び感染症を含むリンパ系疾患、ア
ルツハイマー病、パーキンソン病及び老人性痴呆を含む
神経系疾患の予防ないし治療用の医薬ないし食品として
有用である。
膜障害、二日酔いを含む肝障害、動脈硬化、心筋梗塞、
脳梗塞、虚血再灌流障害及び臓器移植に伴う疾患を含む
血管系疾患、エイズ及び感染症を含むリンパ系疾患、ア
ルツハイマー病、パーキンソン病及び老人性痴呆を含む
神経系疾患の予防ないし治療用の医薬ないし食品として
有用である。
【００１７】本発明のチオレドキシン誘導物質は、心血
管系、リンパ系、神経系、肝臓、上気道粘膜などにおい
て、過酸化水素、スーパーオキサイドなどの活性酸素に
よる障害を効果的に予防できる。
管系、リンパ系、神経系、肝臓、上気道粘膜などにおい
て、過酸化水素、スーパーオキサイドなどの活性酸素に
よる障害を効果的に予防できる。
【００１８】本発明のチオレドキシン誘導物質を医薬と
して用いるに当たっては、予防又は治療目的に応じて各
種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例え
ば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれ
でも良く、これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用
の製剤方法により製造できる。
して用いるに当たっては、予防又は治療目的に応じて各
種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例え
ば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれ
でも良く、これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用
の製剤方法により製造できる。
【００１９】経口用固形製剤を調整する場合は、本発明
チオレドキシン誘導物質に賦形剤、必要に応じて結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた
後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤等を製造することができる。そのような添加剤とし
ては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例え
ば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブ
ドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶
セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン
液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスター
チ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラッ
ク、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩
壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カ
ンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳
糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、
ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤として
は、酸化チタン、酸化鉄等を、矯味・矯臭剤としては白
糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
チオレドキシン誘導物質に賦形剤、必要に応じて結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた
後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤等を製造することができる。そのような添加剤とし
ては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例え
ば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブ
ドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶
セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン
液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスター
チ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラッ
ク、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩
壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カ
ンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳
糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、
ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤として
は、酸化チタン、酸化鉄等を、矯味・矯臭剤としては白
糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
【００２０】経口用液体製剤を調整する場合は、本発明
チオレドキシン誘導物質に矯味剤、緩衡剤、安定化剤、
矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エ
リキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・
矯臭剤としては上記に挙げられたもので良く、緩衡剤と
してはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラ
ガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
チオレドキシン誘導物質に矯味剤、緩衡剤、安定化剤、
矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エ
リキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・
矯臭剤としては上記に挙げられたもので良く、緩衡剤と
してはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラ
ガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００２１】注射剤を調整する場合は、本発明チオレド
キシン誘導物質にｐＨ調節剤、緩衡剤、安定化剤、等張
化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内
及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合
のｐＨ調節剤及び緩衡剤としてはクエン酸ナトリウム、
酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安
定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオ
グリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤と
しては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられ
る。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が
例示できる。
キシン誘導物質にｐＨ調節剤、緩衡剤、安定化剤、等張
化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内
及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合
のｐＨ調節剤及び緩衡剤としてはクエン酸ナトリウム、
酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安
定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオ
グリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤と
しては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられ
る。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が
例示できる。
【００２２】坐剤を調整する場合は、本発明チオレドキ
シン誘導物質に当業界において公知の製剤用担体、例え
ば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂
肪酸トリグリセライド等を、さらに必要に応じてツイー
ン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法
により製造することができる。
シン誘導物質に当業界において公知の製剤用担体、例え
ば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂
肪酸トリグリセライド等を、さらに必要に応じてツイー
ン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法
により製造することができる。
【００２３】軟膏剤を調整する場合は、本発明チオレド
キシン誘導物質に通常使用される基剤、安定剤、湿潤
剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混
合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白
色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコ
ール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パ
ラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、
パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
キシン誘導物質に通常使用される基剤、安定剤、湿潤
剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混
合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白
色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコ
ール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パ
ラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、
パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００２４】貼付剤を製造する場合は、通常の支持体に
前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗
布すれば良い。支持体としては、綿、スフ、化学繊維か
らなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、
ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当
である。
前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗
布すれば良い。支持体としては、綿、スフ、化学繊維か
らなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、
ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当
である。
【００２５】上記の各投与単位形態中に配合されるべき
本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状によ
りあるいはその剤型等により一定ではないが、一般に投
与単位形態あたり経口剤では約１〜１０００ｍｇ、注射
剤では約０．１〜５００ｍｇ、坐剤では約１〜１０００
ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する
薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年
齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通
常成人１日あたり約０．１〜１０００ｍｇとすれば良
く、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて投与する
のが好ましい。
本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状によ
りあるいはその剤型等により一定ではないが、一般に投
与単位形態あたり経口剤では約１〜１０００ｍｇ、注射
剤では約０．１〜５００ｍｇ、坐剤では約１〜１０００
ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する
薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年
齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通
常成人１日あたり約０．１〜１０００ｍｇとすれば良
く、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて投与する
のが好ましい。
【００２６】
【実施例】以下に、実施例を示して本発明を更に具体的
に説明する。 実施例１ マウス血管内皮細胞(F-2)をＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ−
１２培地（２０％ウシ胎児血清、１００μｇ／ｍｌのス
トレプトマイシン及び１００Ｕ／ｍｌのペニシリンを含
む）の１：１混合物中３７℃、５％ＣＯ2下で培養し
た。次いで、該細胞を３ｍｌの培地を用い、６ウェルの
培養プレートで３×１０5細胞／ウェルで終夜培養し
た。各ウェルに各種濃度（０．１μＭ、１μＭ）のゲラ
ニルゲラニルアセトン（ＧＧＡ）またはエタノール（最
終濃度０．１％ｖ／ｖ）を加え、さらに２４時間インキ
ュベートした。
に説明する。 実施例１ マウス血管内皮細胞(F-2)をＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ−
１２培地（２０％ウシ胎児血清、１００μｇ／ｍｌのス
トレプトマイシン及び１００Ｕ／ｍｌのペニシリンを含
む）の１：１混合物中３７℃、５％ＣＯ2下で培養し
た。次いで、該細胞を３ｍｌの培地を用い、６ウェルの
培養プレートで３×１０5細胞／ウェルで終夜培養し
た。各ウェルに各種濃度（０．１μＭ、１μＭ）のゲラ
ニルゲラニルアセトン（ＧＧＡ）またはエタノール（最
終濃度０．１％ｖ／ｖ）を加え、さらに２４時間インキ
ュベートした。
【００２７】インキュベートした細胞を集め、溶解し
た。細胞ライゼートを３分間１００℃に維持し、12%SDS
ポリアクリルアミドゲル電気泳動を行い（各レーン当た
り５μｇの蛋白質）、ＰＶＤＦ転移膜（Millipore Bedf
ord, MA, USA)に移した。ブロッキング緩衝液（０．０
５％Tween20を含むPBS中５％スキムミルク）中でブロッ
ク後、膜を１時間抗マウスTRX抗体とインキュベート
し、次いでペルオキシダーゼ共役抗ウサギ免疫グロブリ
ン抗体（アマーシャム・ファルマシア・バイオテック）
とインキュベートした。結合型ペルオキシダーゼを製造
業者の仕様書に従い増強化学蛍光分析(ECL,アマーシャ
ム・ファルマシア・バイオテック）した。
た。細胞ライゼートを３分間１００℃に維持し、12%SDS
ポリアクリルアミドゲル電気泳動を行い（各レーン当た
り５μｇの蛋白質）、ＰＶＤＦ転移膜（Millipore Bedf
ord, MA, USA)に移した。ブロッキング緩衝液（０．０
５％Tween20を含むPBS中５％スキムミルク）中でブロッ
ク後、膜を１時間抗マウスTRX抗体とインキュベート
し、次いでペルオキシダーゼ共役抗ウサギ免疫グロブリ
ン抗体（アマーシャム・ファルマシア・バイオテック）
とインキュベートした。結合型ペルオキシダーゼを製造
業者の仕様書に従い増強化学蛍光分析(ECL,アマーシャ
ム・ファルマシア・バイオテック）した。
【００２８】各サンプル中のＴＲＸ量をコンピューター
で計算する濃度計でバンド密度を分析することにより評
価した。結果を図１（Ａ）に示す。
で計算する濃度計でバンド密度を分析することにより評
価した。結果を図１（Ａ）に示す。
【００２９】また、１０μＭのＧＧＡを用い、０〜１５
時間インキュベートした結果を図１（Ｂ）に示す。
時間インキュベートした結果を図１（Ｂ）に示す。
【００３０】図１に示されるように、ＧＧＡは濃度及び
時間依存的にＴＲＸを誘導し、その誘導活性は０．１％
ｖ／ｖのエタノールよりも強力であった。 実施例２ マウス血管内皮細胞(F-2)に代えてヒト正常末梢血リン
パ球を用い、ＧＧＡの濃度を（０．１μＭ、１μＭ、１
０μＭ、１００μＭ）にした以外は実施例１と同様にし
て蛋白質レベルのＴＲＸ発現を調べた。結果を図２に示
す。
時間依存的にＴＲＸを誘導し、その誘導活性は０．１％
ｖ／ｖのエタノールよりも強力であった。 実施例２ マウス血管内皮細胞(F-2)に代えてヒト正常末梢血リン
パ球を用い、ＧＧＡの濃度を（０．１μＭ、１μＭ、１
０μＭ、１００μＭ）にした以外は実施例１と同様にし
て蛋白質レベルのＴＲＸ発現を調べた。結果を図２に示
す。
【００３１】図２に示されるように、ＧＧＡは濃度依存
的にＴＲＸを誘導し、その誘導活性は０．１％ｖ／ｖの
エタノールよりも強力であった。 実施例３ マウス血管内皮細胞(F-2)に代えてラット神経細胞株(PC
-12)を用い、ＧＧＡの濃度を（０．１μＭ、１μＭ、１
０μＭ）にした以外は実施例１と同様にして蛋白質レベ
ルのＴＲＸ発現を調べた。結果を図３に示す。
的にＴＲＸを誘導し、その誘導活性は０．１％ｖ／ｖの
エタノールよりも強力であった。 実施例３ マウス血管内皮細胞(F-2)に代えてラット神経細胞株(PC
-12)を用い、ＧＧＡの濃度を（０．１μＭ、１μＭ、１
０μＭ）にした以外は実施例１と同様にして蛋白質レベ
ルのＴＲＸ発現を調べた。結果を図３に示す。
【００３２】図３に示されるように、ＧＧＡは濃度依存
的にＴＲＸを誘導し、その誘導活性は０．１％ｖ／ｖの
エタノールよりも強力であった。 実施例４ マウス血管内皮細胞(F-2)に代えてラット胃粘膜上皮細
胞(RGM-1、RIKEN細胞バンク)を用い、ＧＧＡの濃度を
（０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ）にした以外は実施例
１と同様にして蛋白質レベルのＴＲＸ発現を調べた。結
果を図４に示す。
的にＴＲＸを誘導し、その誘導活性は０．１％ｖ／ｖの
エタノールよりも強力であった。 実施例４ マウス血管内皮細胞(F-2)に代えてラット胃粘膜上皮細
胞(RGM-1、RIKEN細胞バンク)を用い、ＧＧＡの濃度を
（０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ）にした以外は実施例
１と同様にして蛋白質レベルのＴＲＸ発現を調べた。結
果を図４に示す。
【００３３】図４に示されるように、ＧＧＡは濃度依存
的にＴＲＸを誘導し、その誘導活性は０．１％ｖ／ｖの
エタノールよりも強力であった。 実施例５ マウス血管内皮細胞(F-2)に代えてラット初代培養肝細
胞を用い、ＧＧＡの濃度を（０．１μＭ、１μＭ）にし
た以外は実施例１と同様にして蛋白質レベルのＴＲＸ発
現を調べた。結果を図５、図６に示す。上記実施例と同
様に、肝細胞株においてもＧＧＡはＴＲＸを誘導した。
ラット初代培養肝細胞において、ＧＧＡを０．１μＭ、
１μＭを添加し１２時間後のＴＲＸ誘導は、ＴＮＦα１
００ng/mlと同程度であることが判る（図５）。また、
ＧＧＡ（１μＭ）によるＴＲＸ誘導作用は、抗酸化剤で
あるＮＡＣ（Ｎ−アセチルシステイン）２０μＭ存在下
でも減少しないことが示された（図６）。このことは、
ＴＲＸが酸化ストレスで誘導されたのではないことを示
す。 実施例６ マウス血管内皮細胞(F-2)に代えてヒト気管上皮細胞
（ＢＥＣ）株を用い、ＧＧＡの濃度を（０．１μＭ、１
μＭ、１０μＭ）にした以外は実施例１と同様にして蛋
白質レベルのＴＲＸ発現を行うと、上気道粘膜細胞株に
おいてもＧＧＡはＴＲＸを誘導する。
的にＴＲＸを誘導し、その誘導活性は０．１％ｖ／ｖの
エタノールよりも強力であった。 実施例５ マウス血管内皮細胞(F-2)に代えてラット初代培養肝細
胞を用い、ＧＧＡの濃度を（０．１μＭ、１μＭ）にし
た以外は実施例１と同様にして蛋白質レベルのＴＲＸ発
現を調べた。結果を図５、図６に示す。上記実施例と同
様に、肝細胞株においてもＧＧＡはＴＲＸを誘導した。
ラット初代培養肝細胞において、ＧＧＡを０．１μＭ、
１μＭを添加し１２時間後のＴＲＸ誘導は、ＴＮＦα１
００ng/mlと同程度であることが判る（図５）。また、
ＧＧＡ（１μＭ）によるＴＲＸ誘導作用は、抗酸化剤で
あるＮＡＣ（Ｎ−アセチルシステイン）２０μＭ存在下
でも減少しないことが示された（図６）。このことは、
ＴＲＸが酸化ストレスで誘導されたのではないことを示
す。 実施例６ マウス血管内皮細胞(F-2)に代えてヒト気管上皮細胞
（ＢＥＣ）株を用い、ＧＧＡの濃度を（０．１μＭ、１
μＭ、１０μＭ）にした以外は実施例１と同様にして蛋
白質レベルのＴＲＸ発現を行うと、上気道粘膜細胞株に
おいてもＧＧＡはＴＲＸを誘導する。
【図１】ＧＧＡによるマウス血管内皮細胞(F-2)でのＴ
ＲＸ誘導結果を示す。
ＲＸ誘導結果を示す。
【図２】ＧＧＡによるヒト正常末梢血リンパ球でのＴＲ
Ｘ誘導結果を示す。
Ｘ誘導結果を示す。
【図３】ＧＧＡによるヒト神経細胞株(PC-12)でのＴＲ
Ｘ誘導結果を示す。
Ｘ誘導結果を示す。
【図４】ＧＧＡによるラット胃粘膜上皮細胞(RGM-1)で
のＴＲＸ誘導結果を示す。
のＴＲＸ誘導結果を示す。
【図５】ＧＧＡによるラット初代培養肝細胞でのＴＲＸ
誘導結果を示す。
誘導結果を示す。
【図６】ＧＧＡによるラット初代培養肝細胞でのＴＲＸ
誘導結果を示す。
誘導結果を示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 25/16 25/16 25/28 25/28 31/04 31/04 31/18 31/18 Ｃ０７Ｃ 33/02 Ｃ０７Ｃ 33/02 49/203 49/203 Ｚ (72)発明者 増谷 弘 京都府京都市左京区聖護院川原町53 京都 大学ウイルス研究所内 (72)発明者 廣田 喜一 京都府京都市左京区聖護院川原町53 京都 大学ウイルス研究所内 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 CA08 CB12 MA01 ZA15 ZA16 ZA36 ZA45 ZA59 ZA75 ZB33 ZB35 4H006 AA01 AA03 AB20 FC70 FE11
Claims (5)
- 【請求項１】上気道粘膜、肝臓、胃、血管、リンパ及び
神経からなる群から選ばれる少なくとも１種においてチ
オレドキシンを誘導し得るチオレドキシン誘導物質。 - 【請求項２】イソプレノイド系化合物である請求項１に
記載のチオレドキシン誘導物質。 - 【請求項３】ゲラニルゲラニルアセトン（ＧＧＡ）から
なる請求項１に記載のチオレドキシン誘導物質。 - 【請求項４】請求項１または２に記載のチオレドキシン
誘導物質を含む医薬組成物。 - 【請求項５】上気道粘膜保護剤、二日酔いを含む肝細胞
障害ないし疾患の予防ないし治療剤、動脈硬化、心筋梗
塞、脳梗塞、虚血再灌流障害及び臓器移植に伴う疾患を
含む血管系疾患の予防ないし治療剤、エイズ及び細菌感
染症を含むリンパ系疾患の予防ないし治療剤、アルツハ
イマー病、パーキンソン病及び老人性痴呆を含む神経系
疾患の予防ないし治療剤を包含する請求項４に記載の医
薬組成物。
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP2000143720A JP4632480B2 (ja) | 2000-05-16 | 2000-05-16 | チオレドキシン誘導物質 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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-
2000
- 2000-05-16 JP JP2000143720A patent/JP4632480B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| WO2007114230A1 (ja) | 2006-03-30 | 2007-10-11 | Kyoto University | チオレドキシン産生促進剤 |
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