TW202302110A - 包含ｊａｋ３／ｊａｋ１／ｔｂｋ１選擇性抑制劑的藥物組合物及其醫藥用途 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑的一種新用途。本發明通過動物實驗證明，JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑對自身免疫性皮膚病，尤其對斑禿及炎症性皮膚病，如特應性皮炎具有顯著的治療和改善作用。
Description
本發明涉及藥物技術領域，具體涉及一種包含JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑的藥物組合物及其醫藥用途。
自身免疫性皮膚病是由於免疫系統對自身抗原發生免疫反應導致免疫失衡從而引起皮膚損傷的一類皮膚疾病。自身免疫性皮膚病不僅有很多種，而且許多免疫性疾病也包括它們的皮膚症狀。
一般來說，診斷的大部分是由四種疾病構成：牛皮癬，通常涉及非常瘙癢的鱗狀皮膚；硬皮病，主要影響內層皮膚組織，會導致手和腳附近皮膚增厚；水皰症，其特徵通常是充滿膿液的大水泡；斑禿：主要影響頭皮，會導致脫髮。由於免疫系統十分複雜，絕大多數的自身免疫性皮膚病病因不明，疾病進程複雜，治療困難。
自身免疫性皮膚病中表現為皮膚發炎的一類皮膚疾病為自身免疫紊亂導致的炎症性皮膚病。自身免疫紊亂導致的炎症性皮膚病臨床表現多樣，可引起多種類型的皮膚損害，患者可出現皮膚發紅、腫脹、乾燥或發氧，也可能有皮膚起泡、滲出液體、結疤或者脫屑，包括接觸性皮炎、特應性皮炎、脂溢性皮炎、神經性皮炎、蟲咬皮炎等。
特應性皮炎(atopic dermatitis，AD)又名特應性濕疹、特發性皮炎、特異性皮炎，曾稱為“異位性皮炎”、“遺傳過敏性皮炎”，是一種慢性、復發性、典型的炎症性皮膚病。病因尚不明確，可能與遺傳、免疫、環境因素、皮膚屏障功能異常有關。常見臨床表現有皮
膚乾燥、濕疹樣皮疹、劇烈瘙癢等，病情嚴重時可對日常生活造成不良影響。根據是否合併其他過敏性疾病，可將特應性皮炎分為單純型和混合型兩種。單純型皮炎僅表現為皮炎。又可分為內源型和外源型，外源型患者有血清總IgE升高、特異性IgE水準升高和外周血嗜酸性粒細胞升高，而內源型上述變化不明顯或缺如。內源型特應性皮炎容易漏診。混合型皮炎除了有皮炎的表現外，還合併過敏性哮喘、過敏性鼻炎和過敏性結膜炎等。特應性皮炎(AD)是皮膚科常見疾病之一，通常初發於嬰幼兒期，1歲前內發病者約占全部患者的60%，以出生2個月後為多，有時也可成年發病，目前已成為全球一大公共衛生問題。在發達國家，本病兒童患病率可高達10%~20%。在我國，1998年學齡期青少年(6~20歲)的總患病率為0.70%，2002年10城市學齡前兒童(1~7歲)的患病率為2.78%。近30餘年全球AD的發病呈逐漸升高的趨勢，發展中國家患病率明顯增加，可能與城市化、工業化有關。我國近20年來特應性皮炎的患病率也在逐步上升。
斑禿(alopecia areata，AA)俗稱“鬼剃頭”，為一種突然發生的局限性斑片狀脫髮，脫髮區邊界清楚、無瘢痕、無炎症反應。病因尚不完全清楚，目前多認為與情緒應激、內分泌、遺傳和自身免疫等有關。基本病因：1、免疫功能紊亂：人體免疫系統的主要任務是識別和抵抗外界微生物的侵襲。但在某些情況下，免疫系統中的T淋巴細胞，功能紊亂，不能分辨正常細胞，攻擊毛囊，產生特異性免疫反應，破壞正常毛囊的結構，導致毛髮生長異常、色素產生減少和斑狀脫髮。2、遺傳：有研究顯示，25%的斑禿患者有家族史。基因完全相同的同卵雙胞胎，其同時患斑禿的幾率遠遠大於異卵雙胞胎，這些都提示其與遺傳有關。誘發因素：1、精神心理因素：睡眠障礙、沮喪、抑鬱、焦慮等引起的精神應激，常會誘發或加重斑禿。2、影響免疫的基礎疾病：如果患有以下疾病，也會影響人體免疫功能，出現斑禿的可能性會比普通人群高。包括：特應性皮炎、自身免疫性甲狀腺
疾病、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎(橋本病)、亞急性甲狀腺炎等、白癜風、紅斑狼瘡、乾燥綜合征、糖尿病、唐氏綜合征等。3、其他：病毒感染、使用某些藥物、疫苗接種等多種因素，都可能引起免疫功能紊亂，從而誘發斑禿。
WO2016041472A1公開了一種作為選擇性JAK3和/或JAK1激酶抑制劑的芳雜環化合物通式結構，並公開了一系列具體化合物的具體結構，包括：N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-三氟甲基苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-二甲胺基苯甲醯胺；N-(3-(2-(3-丙烯醯胺基-4-氟-苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲醯，進一步的還公開了上述化合物的激酶活性資料。目前尚未發現有上述化合物可用於治療自身免疫性皮膚病，如斑禿、炎症性皮膚病(如特應性皮炎)的相關報導。
有鑑於此，本發明的目的在於提供一種JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑的新用途。
為了實現上述發明目的，本發明提供如下技術方案：
JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑在製備治療/預防/改善自身免疫性皮膚病的藥物中或在治療/預防/改善自身免疫性皮膚病中的應用。
優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑選自下述化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體：N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基
-4-氨基)丙基)-4-三氟甲基苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-二甲胺基苯甲醯胺；N-(3-(2-(3-丙烯醯胺基-4-氟-苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲醯。
優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑為N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體。
優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑為N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺。
優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑的製劑單位劑量為20-600mg。
優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑的用藥劑量為20-600mg/次/天。
與之相對應的，本發明的目的還在於提供一種可用於治療/預防/改善自身免疫性皮膚病的藥物組合物。為了實現上述發明目的，本發明提供如下技術方案：
一種治療/預防/改善自身免疫性皮膚病的藥物組合物，包含治療有效量的JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑。優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑選自下述化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體：N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-三氟甲基苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-二甲胺基苯甲醯胺；N-(3-(2-(3-丙烯醯
胺基-4-氟-苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲醯。
優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑為N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體。
優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑為N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺。
優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑的製劑單位劑量為20-600mg。
優選的，所述藥物組合物還包括藥學上可接受的輔料。優選的，所述藥學上可接受的輔料選自潤滑劑、黏合劑、填充劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、矯味劑、乳化劑、助懸劑、稀釋劑、膠凝劑、崩解劑、pH調節劑、增溶劑的一種或兩種以上。本領域技術人員知曉，這些輔料可根據合適的劑型適當選擇，並視具體需要改變其含量。
在一個方面，所述藥物組合物可以為注射劑、片劑、丸劑、錠劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、顆粒劑、散劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑及緩釋製劑以及任何其他合適的劑型。
在一個方面，本發明的藥物可口服施用。
在一個方面，本發明的藥物可腸胃外施用，例如經腹膜內、肌內、動脈內、靜脈內、皮下、皮內等途徑。
本發明的另一個實施方案為，上述可用於治療/預防/改善自身免疫性皮膚病的藥物組合物在製備治療/預防/改善自身免疫性皮膚病的藥物，或在治療/預防/改善自身免疫性皮膚病中的應用。
與之相對應的，本發明的發明目的還在於提供包含上述任意一種可用於治療/預防/改善自身免疫性皮膚病的藥物組合物的藥盒。
與之相對應的，本發明的發明目的還在於提供一種治療/預防/改善自身免疫性皮膚病的治療方法，包括向有需要的個體施用治療/預防/改善有效量的JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑，優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑選自下述化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體：N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-三氟甲基苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-二甲胺基苯甲醯胺；N-(3-(2-(3-丙烯醯胺基-4-氟-苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲醯。
優選的，所述化合物選自N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體。
優選的，所述化合物選自N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺。
優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑的用藥劑量為20-600mg/次/天。
優選的，本發明中所述自身免疫性皮膚病為炎症性皮膚病，優選為特應性皮炎。
優選的，本發明中所述自身免疫性皮膚病為斑禿。
定義：
本發明所述的“可藥用鹽”或“藥學上可接受的鹽”是指JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑與藥學上可接受的酸進行反應制得的酸加成鹽，或者其中具有酸性基團的化合物和藥學上可接受的堿反應生成的鹽。其中，所述的藥學上可接受的酸較佳的選自無機酸(如鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸等)，和有機酸(如草酸、馬來酸、富馬酸、
蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或苯甲酸等)；所述藥學上可接受的堿較佳的選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鉀、氨水或碳酸氫銨等。
本發明中，所述立體異構體包括構象異構體，對映異構體和非對應異構體。
本發明中，所述“治療/預防/改善有效量”是指用藥介於最小有限量和極量之間，並能對機體產生明顯效應而不引起毒性反應的劑量。
本發明的有益效果：本發明通過動物實驗證明，JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑對自身免疫性皮膚病，尤其對斑禿及炎症性皮膚病，如特應性皮炎具有顯著的治療和改善作用。
圖1為實施例1試驗終點的大體觀察檢測分析統計結果(脾臟體重比、耳厚度)。
圖2為實施例1試驗終點的血清和組織病理檢測分析統計結果(IgE、耳表皮厚度、耳表皮肥大細胞數量)。
圖3為實施例2給藥期間各實驗組的斑禿面積變化率曲線圖。
圖4為實施例2給藥期間各實驗組小鼠背部斑禿部位的毛髮生長情況和斑禿面積變化情況的對比圖片。
圖5為實施例2試驗終點各實驗組小鼠的脾臟重量和脾體比對比統計結果。
圖表中，“*”代表模型與空白對比，“#”代表給藥組與模型對比。“*”和“#”代表p<0.05，“**”和“##”代表p<0.01，“****”代表p<0.0001。
本發明公開了JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑對自身免疫性皮膚病，尤其是斑禿及炎症性皮炎，如特異性皮炎的治療/預防
/改善作用。本領域技術人員可以借鑒本文內容，對本發明進行若干改進和修飾。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明所述應用和藥用組合物已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和範圍內對本文所述應用和藥用組合物進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。
以下通過具體試驗對本發明所提供的技術方案做進一步具體說明。
除非另有定義，否則本文中使用的所有技術和科學術語均具有與本領域一般技術人員通常所理解的含義相同的含義。
實驗部分：
試驗材料：
供試品：JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑(N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺)，由深圳微芯生物科技股份有限公司合成。
DNCB(2,4-dinitrochlorobenzene)，購自Sigma。配製：1%DNCB：稱取1g DNCB粉末加入到100ml丙酮-橄欖油溶液(4：1)中，混勻；0.5%DNCB：稱取0.5g DNCB粉末加入到100ml丙酮-橄欖油溶液(4：1)中，混勻。
實施例1 JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑對特異性皮炎症狀的治療和改善作用
藥物配置：準確稱取適量供試品粉末置於樣品配製管中，加入純化水超聲至樣品完全溶解，配置成5mg/ml的濃度(以活性成分計)，配製後15min內施用。
實驗動物：Balb/c小鼠，購自四川省中醫藥科學院，共27隻。
實驗方法：
分組：將Balb/c小鼠(共27隻)隨機分為三組，每組9隻，分別為空白組、模型組和給藥組。
造模：在模型組和給藥組小鼠在腹部塗抹300μl 1%DNCB，7d後每隔一天進行0.5%DNCB耳朵塗抹，持續31d。
給藥：造模12d後進行給藥，給藥組：給藥劑量和頻率：50mg/kg(以活性成分計)，一天兩次；模型組：給予等劑量的溶媒。給藥週期為3周(12d-31d)，給藥方式：口服灌胃。
造模及給藥信息見下圖。
檢測指標及檢測方法：
(1)大體觀察：耳厚度、脾臟體重比：試驗終點，稱量小鼠的體重，測量小鼠的左右耳厚度，而後對小鼠進行大體解剖，對小鼠的脾臟進行稱重，計算小鼠的脾臟體重比。
(2)血清：IgE。試驗終點，對小鼠的眼眶采血，檢測小鼠血清的總IgE(酵素免疫分析(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,ELISA)法)。
(3)組織病理：耳朵HE染色(測耳表皮厚度)和甲苯胺藍染色(耳表皮肥大細胞數量)。
耳朵HE染色：固定小鼠耳組織經全自動脫水機脫水和包埋後進行切片。切片脫蠟至水後蘇木精染色直到出現藍色為止；洗脫後伊紅染色封片，最後鏡檢和圖像採集。
甲苯胺藍染色：小鼠耳組織載玻片防脫片處理後切片，
常規脫蠟至水；放入經預熱至50℃的1%甲苯胺藍水溶液中，並在56℃溫箱中染20min；蒸餾水洗；70%酒精浸泡1min；95%酒精分化，鏡下控制，以尼氏小體顯示清晰為度；無水酒精迅速脫水；二甲苯透明，中性樹膠封固。以上標本均按脫水、修剪、包埋、切片、染色、封片等程式進行，最後鏡檢和圖像採集。
實驗結果：
實施例1的檢測統計結果見圖1和圖2。圖1中，A為各實驗組試驗終點脾臟體重比(slpeen body weight(%))的統計結果；B為各實驗組試驗終點左耳厚度(Left ear swelling(mm))的統計結果；C為各實驗組試驗終點右耳厚度(right ear swelling(mm))的統計結果。圖1顯示，DNCB造模後，模型組(vehicle)脾臟體重比(*)和耳厚度(****)顯著高於空白組，提示造模成功。供試品給藥後顯著降低了模型動物脾臟體重比(#)和耳厚度(#)，包括左耳和右耳，提示供試品有顯著緩解特異性皮炎的特徵。圖2中，A為各實驗組血清IgE(Serum IgE(ng/ml))的檢測分析統計結果；B為各實驗組的耳表皮厚度(Ear swelling(mm))的檢測分析統計結果；C為各實驗組耳表皮肥大細胞(Mast cells)數量的檢測分析統計結果。圖2顯示，DNCB造模後，血清IgE水準(****)、耳表皮厚度(****)和耳表皮肥大細胞數量(****)顯著高於空白組，提示造模成功；而給藥組顯著降低了血清IgE水準(##)、耳表皮厚度(#)和耳表皮肥大細胞數量(#)，提示供試品有顯著改善特異性皮炎的特徵。
實施例2 JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑對斑禿症狀的治療和改善作用
藥物配置：準確稱取適量供試品粉末置於樣品配製管中，加入純化水超聲至樣品完全溶解，配置成8mg/ml(以活性成分計)的濃度，配製後15min內施用。
實驗動物：自然斑禿C57BL/6J小鼠，雌性，12周齡，
16隻，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司。動物入選標準：斑塊狀、無痕脫髮小鼠，主要以背部脫髮和頭部脫髮為主。
實驗方法：
分組及標準：入組14隻C57BL/6J小鼠，模型組5隻(Vehicle)；給藥組9隻(供試品)。給藥組動物入組脫髮整體情況比模型組嚴重。
給藥信息：給藥組：單劑量：80mg/kg(以活性成分計)，一天兩次，連續給藥23d；模型組：給予等劑量的溶媒。給藥方式：口服灌胃。
檢測指標及檢測方法：
體重、斑禿面積變化率記錄：每週測2次，週一、週四，稱重及肉眼觀察。
脾臟大小、脾重：試驗終點，稱量小鼠的體重，而後對小鼠進行大體解剖，觀察小鼠的脾臟並稱重，計算小鼠的脾臟體重比。
實驗結果：
實施例2的指標檢測分析統計結果見圖3、圖4和圖5。圖3所示為給藥期間各實驗組的斑禿面積變化率(change rate of Alopecia areata(%)曲線圖；圖4所示為給藥期間各實驗組小鼠背部斑禿部位的毛髮生長情況和斑禿面積變化情況的圖片(D0表示第0天，D5表示第5天，其他亦同)。圖3、圖4顯示，模型組動物斑禿面積在給藥期間基本維持不變；給藥組出現了顯著改善斑禿面積的情況，給藥第19-23天達到了最佳藥效；給藥組的斑禿面積變化改善顯著優於模型組(vehicle)(**，p<0.01)。圖5所示為小鼠大體解剖後的脾臟稱重和脾體比計算統計結果。圖5所示為試驗終點各實驗組小鼠的脾臟重量(slpeen weight(mg))和脾體比(slpeen weight ratio(%))統計結果。圖5顯示，給藥組的脾臟重量以及脾體比顯著低於模型組(vehicle)(*，p<0.05)。結合供試品在正常動物中不降低脾臟重量，提示在該模
型中的脾臟重量下降與機制相關，供試品安全有效，且毒副作用小。
上述動物實驗證明，本發明提供的JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑對自身免疫性皮膚病，如特異性皮炎和斑禿具有顯著的治療和改善作用。
以上對本發明進行了詳細的介紹，具體應用了優選實施例對本發明的原理及實施方式進行了闡述，以上實施例的說明隻是用於幫助理解本發明的方法及其核心思想，包括最佳方式，並且也使得本領域的任何技術人員都能夠實踐本發明，包括製造和使用，以及實施任何結合的方法。應當指出，對於本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發明請求項的保護範圍內。本發明專利保護的範圍通過請求項來限定，並可包括本領域技術人員能夠想到的其他實施例。如果這些其他實施例具有不是不同於請求項文字表述的結構要素，或者如果它們包括與請求項的文字表述無實質差異的等同結構要素，那麼這些其他實施例也應包含在請求項的範圍內。
Claims (8)
- JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑在製備治療/預防/改善自身免疫性皮膚病的藥物中的應用；優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑選自下述化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體：N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-三氟甲基苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-二甲胺基苯甲醯胺；N-(3-(2-(3-丙烯醯胺基-4-氟-苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲醯；優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑為N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體；優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑為N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺；優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑的製劑單位劑量為20-600mg；優選的，所述自身免疫性皮膚病為炎症性皮膚病，優選為特應性皮炎；優選的，所述自身免疫性皮膚病為斑禿。
- JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑在治療/預防/改善自身免疫性皮膚病中的應用；優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑選自下述化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體：N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N- 甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-三氟甲基苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-二甲胺基苯甲醯胺；N-(3-(2-(3-丙烯醯胺基-4-氟-苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲醯；優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑為N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體；優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑為N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺；優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑的用藥劑量為20-600mg/次/天；優選的，所述自身免疫性皮膚病為炎症性皮膚病，優選為特應性皮炎；優選的，所述自身免疫性皮膚病為為斑禿。
- 一種治療/預防/改善自身免疫性皮膚病的藥物組合物，其特徵在於：所述組合物包含治療有效量的JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑。優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑選自下述化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體：N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-三氟甲基苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N- 甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-二甲胺基苯甲醯胺；N-(3-(2-(3-丙烯醯胺基-4-氟-苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲醯；優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑為N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體；優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑為N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺；優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑的製劑單位劑量為20-600mg。優選的，所述自身免疫性皮膚病為炎症性皮膚病，優選為特應性皮炎；優選的，所述自身免疫性皮膚病為斑禿。
- 如請求項3所述的藥物組合物，其中：所述藥物組合物還包括藥學上可接受的輔料，優選的，所述藥學上可接受的輔料選自潤滑劑、黏合劑、填充劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、矯味劑、乳化劑、助懸劑、稀釋劑、膠凝劑、崩解劑、pH調節劑、增溶劑的一種或兩種以上。
- 如請求項4所述的藥物組合物，其中：所述藥物組合物可以是片劑、丸劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、顆粒劑、散劑、溶液劑、糖漿劑、混懸劑、注射劑、錠劑及緩釋製劑。
- 請求項3至5任意一項所述的可用於治療/預防/改善自身免疫性皮膚病的藥物組合物在製備治療/預防/改善自身免疫性皮膚病的藥物，或在治療/預防/改善自身免疫性皮膚病中的應用；優選的，所述自身免疫性皮膚病為炎症性皮膚病，優選為特應性皮炎；優選的，所述自身免疫性皮膚病為斑禿。
- 一種藥盒，其特徵在於包含請求項3至5任意一項所述的可用於治療/預防/改善自身免疫性皮膚病的藥物組合物；優選的，所述自身免疫性皮膚病為炎症性皮膚病，優選為特應性皮炎；優選的，所述自身免疫性皮膚病為斑禿。
- 一種治療/預防/改善自身免疫性皮膚病的方法，包括向有需要的個體施用治療/預防/改善有效量的JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑，優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑選自下述化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體：N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-三氟甲基苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲醯胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-二甲胺基苯甲醯胺；N-(3-(2-(3-丙烯醯胺基-4-氟-苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲醯；優選的，所述化合物選自N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體；優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑為N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲醯胺；優選的，所述JAK3/JAK1/TBK1選擇性抑制劑的用藥劑量為20-600mg/次/天；優選的，所述自身免疫性皮膚病為炎症性皮膚病，優選為特應性皮炎；優選的，所述自身免疫性皮膚病為斑禿。
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