CN117136059A

CN117136059A - 包含jak3/jak1/tbk1选择性抑制剂的药物组合物及其医药用途

Info

Publication number: CN117136059A
Application number: CN202280027374.5A
Authority: CN
Inventors: 黄圣健; 鲁先平; 潘德思; 赵一如; 张倩; 钟华
Original assignee: Shenzhen Chipscreen Biosciences Co Ltd
Current assignee: Shenzhen Chipscreen Biosciences Co Ltd
Priority date: 2021-04-22
Filing date: 2022-04-20
Publication date: 2023-11-28
Also published as: AU2022263067A1; BR112023021870A2; TW202302110A; EP4327812A1; CA3216017A1; JP2024514347A; WO2022222948A1

Abstract

公开了JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂的一种新用途。通过动物实验证明，JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂对自身免疫性皮肤病，尤其对斑秃及炎症性皮肤病，如特应性皮炎具有显著的治疗和改善作用。

Description

包含JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂的药物组合物及其医药用途

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种包含JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂的药物组合物及其医药用途。

背景技术

自身免疫性皮肤病是由于免疫系统对自身抗原发生免疫反应导致免疫失衡从而引起皮肤损伤的一类皮肤疾病。自身免疫性皮肤病不仅有很多种，而且许多免疫性疾病也包括它们的皮肤症状。一般来说，诊断的大部分是由四种疾病构成：牛皮癣，通常涉及非常瘙痒的鳞状皮肤；硬皮病，主要影响内层皮肤组织，会导致手和脚附近皮肤增厚；水疱症，其特征通常是充满脓液的大水泡；斑秃：主要影响头皮，会导致脱发。由于免疫系统十分复杂，绝大多数的自身免疫性皮肤病病因不明，疾病进程复杂，治疗困难。

自身免疫性皮肤病中表现为皮肤发炎的一类皮肤疾病为自身免疫紊乱导致的炎症性皮肤病。自身免疫紊乱导致的炎症性皮肤病临床表现多样，可引起多种类型的皮肤损害，患者可出现皮肤发红、肿胀、干燥或发氧，也可能有皮肤起泡、渗出液体、结疤或者脱屑，包括接触性皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、神经性皮炎、虫咬皮炎等。

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)又名特应性湿疹、特发性皮炎、特异性皮炎，曾称为″异位性皮炎″、″遗传过敏性皮炎″，是一种慢性、复发性、典型的炎症性皮肤病。病因尚不明确，可能与遗传、免疫、环境因素、皮肤屏障功能异常有关。常见临床表现有皮肤干燥、湿疹样皮疹、剧烈瘙痒等，病情严重时可对日常生活造成不良影响。根据是否合并其他过敏性疾病，可将特应性皮炎分为单纯型和混合型两种。单纯型皮炎仅表现为皮炎。又可分为内源型和外源型，外源型患者有血清总IgE升高、特异性IgE水平升高和外周血嗜酸性粒细胞升高，而内源型上述变化不明显或缺如。内源型特应性皮炎容易漏诊。混合型皮炎除了有皮炎的表现外，还合并过敏性哮喘、过敏性鼻炎和过敏性结膜炎等。特应性皮炎(AD)是皮肤科常见疾病之一，通常初发于婴幼儿期，1岁前内发病者约占全部患者的60％，以出生2个月后为多，有时也可成年发病，目前已成为全球一大公共卫生问题。在发达国家，本病儿童患病率可高达10％～20％。在我国，1998年学龄期青少年(6～20岁)的总患病率为0.70％，2002年10城市学龄前儿童(1～7岁)的患病率为2.78％。近30余年全球AD的发病呈逐渐升高的趋势，发展中国家患病率明显增加，可能与城市化、工业化有关。我国近20年来特应性皮炎的患病率也在逐步上升。

斑秃(alopecia areata，AA)俗称″鬼剃头″，为一种突然发生的局限性斑片状脱发，脱发区边界清楚、无瘢痕、无炎症反应。病因尚不完全清楚，目前多认为与情绪应激、内分泌、遗传和自身免疫等有关。基本病因：1、免疫功能紊乱：人体免疫系统的主要任务是识别和抵抗外界微生物的侵袭。但在某些情况下，免疫系统中的T淋巴细胞，功能紊乱，不能分辨正常细胞，攻击毛囊，产生特异性免疫反应，破坏正常毛囊的结构，导致毛发生长异常、色素产生减少和斑状脱发。2、遗传：有研究显示，25％的斑秃患者有家族史。基因完全相同的同卵双胞胎，其同时患斑秃的几率远远大于异卵双胞胎，这些都提示其与遗传有关。诱发因素：1、精神心理因素：睡眠障碍、沮丧、抑郁、焦虑等引起的精神应激，常会诱发或加重斑秃。2、影响免疫的基础疾病：如果患有以下疾病，也会影响人体免疫功能，出现斑秃的可能性会比普通人群高。包括：特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、慢性淋巴细胞性甲状腺炎(桥本病)、亚急性甲状腺炎等、白癜风、红斑狼疮、干燥综合征、糖尿病、唐氏综合征等。3、其他：病毒感染、使用某些药物、疫苗接种等多种因素，都可能引起免疫功能紊乱，从而诱发斑秃。

WO2016041472A1公开了一种作为选择性JAK3和/或JAK1激酶抑制剂的芳杂环化合物通式结构，并公开了一系列具体化合物的具体结构，包括：N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-三氟甲基苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-二甲胺基苯甲酰胺；N-(3-(2-(3-丙烯酰胺基-4-氟-苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲酰，进一步的还公开了上述化合物的激酶活性数据。目前尚未发现有上述化合物可用于治疗自身免疫性皮肤病，如斑秃、炎症性皮肤病(如特应性皮炎)的相关报道。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂的新用途。

为了实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂在制备治疗/预防/改善自身免疫性皮肤病的药物中或在治疗/预防/改善自身免疫性皮肤病中的应用。

优选的，所述JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂选自下述化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体：N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-三氟甲基苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-二甲胺基苯甲酰胺；N-(3-(2-(3-丙烯酰胺基-4-氟-苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲酰。

优选的，所述JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂为N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体。

优选的，所述JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂为N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲酰胺。

优选的，所述JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂的制剂单位剂量为20-600mg。

优选的，所述JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂的用药剂量为20-600mg/次/天。

与之相对应的，本发明的目的还在于提供一种可用于治疗/预防/改善自身免疫性皮肤病的药物组合物。为了实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

一种治疗/预防/改善自身免疫性皮肤病的药物组合物，包含治疗有效量的JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂。优选的，所述JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂选自下述化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体：N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-三氟甲基苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-二甲胺基苯甲酰胺；N-(3-(2-(3-丙烯酰胺基-4-氟-苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲酰。

优选的，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。优选的，所述药学上可接受的辅料选自润滑剂、粘合剂、填充剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、胶凝剂、崩解剂、pH调节剂、增溶剂的一种或两种以上。本领域技术人员知晓，这些辅料可根据合适的剂型适当选择，并视具体需要改变其含量。

在一个方面，所述药物组合物可以为注射剂、片剂、丸剂、锭剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂及缓释制剂以及任何其他合适的剂型。

在一个方面，本发明的药物可口服施用。

在一个方面，本发明的药物可肠胃外施用，例如经腹膜内、肌内、动脉内、静脉内、皮下、皮内等途径。

本发明的另一个实施方案为，上述可用于治疗/预防/改善自身免疫性皮肤病的药物组合物在制备治疗/预防/改善自身免疫性皮肤病的药物，或在治疗/预防/改善自身免疫性皮肤病中的应用。

与之相对应的，本发明的发明目的还在于提供包含上述任意一种可用于治疗/预防/改善自身免疫性皮肤病的药物组合物的药盒。

与之相对应的，本发明的发明目的还在于提供一种治疗/预防/改善自身免疫性皮肤病的治疗方法，包括向有需要的个体施用治疗/预防/改善有效量的JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂，优选的，所述JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂选自下述化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体：N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲酰胺；N-(3-(5-氯 -2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-三氟甲基苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-二甲胺基苯甲酰胺；N-(3-(2-(3-丙烯酰胺基-4-氟-苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲酰。

优选的，所述化合物选自N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体。

优选的，所述化合物选自N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲酰胺。

优选的，本发明中所述自身免疫性皮肤病为炎症性皮肤病，优选为特应性皮炎。

优选的，本发明中所述自身免疫性皮肤病为斑秃。

定义：

本发明所述的″可药用盐″或″药学上可接受的盐″是指JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂与药学上可接受的酸进行反应制得的酸加成盐，或者其中具有酸性基团的化合物和药学上可接受的碱反应生成的盐。其中，所述的药学上可接受的酸较佳的选自无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸等)，和有机酸(如草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或苯甲酸等)；所述药学上可接受的碱较佳的选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钾、氨水或碳酸氢铵等。

本发明中，所述立体异构体包括构象异构体，对映异构体和非对应异构体。

本发明中，所述″治疗/预防/改善有效量″是指用药介于最小有限量和极量之间，并能对机体产生明显效应而不引起毒性反应的剂量。

本发明的有益效果：本发明通过动物实验证明，JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂对自身免疫性皮肤病，尤其对斑秃及炎症性皮肤病，如特应性皮炎具有显著的治疗和改善作用。

附图说明

图1为实施例1试验终点的大体观察检测分析统计结果(脾脏体重比、耳厚度)。

图2为实施例1试验终点的血清和组织病理检测分析统计结果(IgE、耳表皮厚度、耳表皮肥大细胞数量)。

图3为实施例2给药期间各实验组的斑秃面积变化率曲线图。

图4为实施例2给药期间各实验组小鼠背部斑秃部位的毛发生长情况和斑秃面积变化情况的对比图片。

图5为实施例2试验终点各实验组小鼠的脾脏重量和脾体比对比统计结果。

图表中，″ ^＊″代表模型与空白对比，″#″代表给药组与模型对比。“*”和“#”代表p＜0.05，“**”和″##″代表p＜0.01，″ ^＊＊＊＊″代表p＜0.0001。

具体实施方式

本发明公开了JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂对自身免疫性皮肤病，尤其是斑秃及炎症性皮炎，如特异性皮炎的治疗/预防/改善作用。本领域技术人员可以借鉴本文内容，对本发明进行若干改进和修饰。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述应用和药用组合物已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述应用和药用组合物进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

以下通过具体试验对本发明所提供的技术方案做进一步具体说明。

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域一般技术人员通常所理解的含义相同的含义。

实验部分：

试验材料：

供试品：JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂(N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲酰胺)，由深圳微芯生物科技股份有限公司合成。

DNCB(2，4-dinitrochlorobenzene)，购自Sigma。配制：1％DNCB：称取1g DNCB粉末加入到100ml丙酮-橄榄油溶液(4∶1)中，混匀；0.5％DNCB：称取0.5g DNCB粉末加入到100ml丙酮-橄榄油溶液(4∶1)中，混匀。

实施例1 JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂对特异性皮炎症状的治疗和改善作用

药物配置：准确称取适量供试品粉末置于样品配制管中，加入纯化水超声至样品完全溶解，配置成5mg/ml的浓度(以活性成分计)，配制后15min内施用。

实验动物：Balb/c小鼠，购自四川省中医药科学院，共27只。

实验方法：

分组：将Balb/c小鼠(共27只)随机分为三组，每组9只，分别为空白组、模型组和给药组。

造模：在模型组和给药组小鼠在腹部涂抹300μl 1％DNCB，7d后每隔一天进行0.5％DNCB耳朵涂抹，持续31d。

给药：造模12d后进行给药，给药组：给药剂量和频率：50mg/kg(以活性成分计)，一天两次；模型组：给予等剂量的溶媒。给药周期为3周(12d-31d)，给药方式：口服灌胃。

造模及给药信息见下图。

检测指标及检测方法：

(1)大体观察：耳厚度、脾脏体重比：试验终点，称量小鼠的体重，测量小鼠的左右耳厚度，而后对小鼠进行大体解剖，对小鼠的脾脏进行称重，计算小鼠的脾脏体重比。

(2)血清：IgE。试验终点，对小鼠的眼眶采血，检测小鼠血清的总IgE(ELISA法)。

(3)组织病理：耳朵HE染色(测耳表皮厚度)和甲苯胺蓝染色(耳表皮肥大细胞数量)。

耳朵HE染色：固定小鼠耳组织经全自动脱水机脱水和包埋后进行切片。切片脱蜡至水后苏木精染色直到出现蓝色为止；洗脱后伊红染色封片，最后镜检和图像采集。

甲苯胺蓝染色：小鼠耳组织载玻片防脱片处理后切片，常规脱蜡至水；放入经预热至50℃的1％甲苯胺蓝水溶液中，并在56℃温箱中染20min；蒸馏水洗；70％酒精浸泡1min；95％酒精分化，镜下控制，以尼氏小体显示清晰为度；无水酒精迅速脱水；二甲苯透明，中性树胶封固。以上标本均按脱水、修剪、包埋、切片、染色、封片等程序进行，最后镜检和图像采集。

实验结果：

实施例1的检测统计结果见图1和图2。图1中，A为各实验组试验终点脾脏体重比(slpeen body weight(％))的统计结果；B为各实验组试验终点左耳厚度(Left ear swelling(mm))的统计结果；C为各实验组试验终点右耳厚度(right ear swelling(mm))的统计结果。图1显示，DNCB造模后，模型组(vehicle)脾脏体重比( ^＊)和耳厚度( ^＊＊＊＊)显著高于空白组，提示造模成功。供试品给药后显著降低了模型动物脾脏体重比(#)和耳厚度(#)，包括左耳和右耳，提示供试品有显著缓解特异性皮炎的特征。图2中，A为各实验组血清IgE(Serum IgE(ng/ml))的检测分析统计结果；B为各实验组的耳表皮厚度(Ear swelling(mm))的检测分析统计结果；C为各实验组耳表皮肥大细胞(Mast cells)数量的检测分析统计结果。图2显示，DNCB造模后，血清IgE水平( ^＊＊＊＊)、耳表皮厚度( ^＊＊＊＊)和耳表皮肥大细胞数量( ^＊＊＊＊)显著高于空白组，提示造模成功；而给药组显著降低了血清IgE水平(##)、耳表皮厚度(#)和耳表皮肥大细胞数量(#)，提示供试品有显著改善特异性皮炎的特征。

实施例2 JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂对斑秃症状的治疗和改善作用

药物配置：准确称取适量供试品粉末置于样品配制管中，加入纯化水超声至样品完全溶解，配置成8mg/ml(以活性成分计)的浓度，配制后15min内施用。

实验动物：自然斑秃C57BL/6J小鼠，雌性，12周龄，16只，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。动物入选标准：斑块状、无痕脱发小鼠，主要以背部脱发和头部脱发为主。

实验方法：

分组及标准：入组14只C57BL/6J小鼠，模型组5只(Vehicle)；给药组9只(供试品)。给药组动物入组脱发整体情况比模型组严重。

给药信息：给药组：单剂量：80mg/kg(以活性成分计)，一天两次，连续给药23d；模型组：给予等剂量的溶媒。给药方式：口服灌胃。

检测指标及检测方法：

体重、斑秃面积变化率记录：每周测2次，周一、周四，称重及肉眼观察。

脾脏大小、脾重：试验终点，称量小鼠的体重，而后对小鼠进行大体解剖，观察小鼠的脾脏并称重，计算小鼠的脾脏体重比。

实验结果：

实施例2的指标检测分析统计结果见图3、图4和图5。图3所示为给药期间各实验组的斑秃面积变化率(change rate of Alopecia areata(％)曲线图；图4所示为给药期间各实验组小鼠背部斑秃部位的毛发生长情况和斑秃面积变化情况的图片(D0表示第0天，D5表示第5天，其他亦同)。图3、图4显示，模型组动物斑秃面积在给药期间基本维持不变；给药组出现了显著改善斑秃面积的情况，给药第19-23天达到了最佳药效；给药组的斑秃面积变化改善显著优于模型组(vehicle)( ^＊＊，p＜0.01)。图5所示为小鼠大体解剖后的脾脏称重和脾体比计算统计结果。图5所示为试验终点各实验组小鼠的脾脏重量(slpeen weight(mg))和脾体比(slpeen weight ratio(％))统计结果。图5显示，给药组的脾脏重量以及脾体比显著低于模型组(vehicle)( ^＊，p＜0.05)。结合供试品在正常动物中不降低脾脏重量，提示在该模型中的脾脏重量下降与机制相关，供试品安全有效，且毒副作用小。

上述动物实验证明，本发明提供的JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂对自身免疫性皮肤病，如特异性皮炎和斑秃具有显著的治疗和改善作用。

以上对本发明进行了详细的介绍，具体应用了优选实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的

任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用，以及实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有不是不同于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。

Claims

JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂在制备治疗/预防/改善自身免疫性皮肤病的药物中的应用；

优选的，所述JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂选自下述化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体：N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-三氟甲基苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-二甲胺基苯甲酰胺；N-(3-(2-(3-丙烯酰胺基-4-氟-苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲酰；

优选的，所述JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂为N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体；

优选的，所述JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂为N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲酰胺；

优选的，所述JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂的制剂单位剂量为20-600mg；

优选的，所述自身免疫性皮肤病为炎症性皮肤病，优选为特应性皮炎；

优选的，所述自身免疫性皮肤病为斑秃。
JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂在治疗/预防/改善自身免疫性皮肤病中的应用；

优选的，所述JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂选自下述化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体：N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-三氟甲基苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-二甲胺基苯甲酰胺；N-(3-(2-(3-丙烯酰胺基-4-氟-苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲酰；

优选的，所述JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂为N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体；

优选的，所述JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂为N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲酰胺；

优选的，所述JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂的用药剂量为20-600mg/次/天；

优选的，所述自身免疫性皮肤病为炎症性皮肤病，优选为特应性皮炎；

优选的，所述自身免疫性皮肤病为为斑秃。
一种治疗/预防/改善自身免疫性皮肤病的药物组合物，其特征在于：所述组合物包含治疗有效量的JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂。

优选的，所述JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂选自下述化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体：N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-三氟甲基苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-二甲胺基苯甲酰胺；N-(3-(2-(3-丙烯酰胺基-4-氟-苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲酰；

优选的，所述JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂为N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体；

优选的，所述JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂为N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲酰胺；

优选的，所述JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂的制剂单位剂量为20-600mg。

优选的，所述自身免疫性皮肤病为炎症性皮肤病，优选为特应性皮炎；

优选的，所述自身免疫性皮肤病为斑秃。
根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料，优选的，所述药学上可接受的辅料选自润滑剂、粘合剂、填充剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、胶凝剂、崩解剂、pH调节剂、增溶剂的一种或两种以上。
根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物可以是片剂、丸剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、糖浆剂、混悬剂、注射剂、锭剂及缓释制剂。
权利要求3至5任意一项所述的可用于治疗/预防/改善自身免疫性皮肤病的药物组合物在制备治疗/预防/改善自身免疫性皮肤病的药物，或在治疗/预防/改善自身免疫性皮肤病中的应用；优选的，所述自身免疫性皮肤病为炎症性皮肤病，优选为特应性皮炎；

优选的，所述自身免疫性皮肤病为斑秃。
一种药盒，其特征在于包含权利要求3至5任意一项所述的可用于治疗/预防/改善自身免疫性皮肤病的药物组合物；优选的，所述自身免疫性皮肤病为炎症性皮肤病，优选为特应性皮炎；优选的，所述自身免疫性皮肤病为斑秃。
一种治疗/预防/改善自身免疫性皮肤病的方法，包括向有需要的个体施用治疗/预防/改善有效量的JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂，优选的，所述JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂选自下述化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体：N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-三氟甲基苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲酰胺；N-(3-(5-氯-2-(4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基氨基)嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-二甲胺基苯甲酰胺；N-(3-(2-(3-丙烯酰胺基-4-氟-苯基氨基)-5-氯嘧啶基-4-氨基)丙基)-4-氟苯甲酰；

优选的，所述化合物选自N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体；

优选的，所述JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂为N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-(N-甲基丙烯酰胺基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)丙基)-4-氰基苯甲酰胺；

优选的，所述JAK3/JAK1/TBK1选择性抑制剂的用药剂量为20-600mg/次/天；

优选的，所述自身免疫性皮肤病为炎症性皮肤病，优选为特应性皮炎；

优选的，所述自身免疫性皮肤病为斑秃。